CN101444567A - 一种中药口腔溃疡双层贴片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药口腔溃疡双层贴片，其中含药粘附层含有0.1～15mg的中药提取物、卡波普、木糖醇、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；不溶于水的保护层由乙基纤维素、食用色素组成；其中的中药提取物由吴茱萸8～12克，青黛15～20克，甘草5～10克，五倍子10～15克组成。本发明给出的双层贴片药物可充分改善局部溃疡组织，早日修复痊愈，以达到治疗的目的，此中成药对人体无毒无害，无须煎煮，服用方便。标本兼治，临床疗效显著，有效率达96％。

Description

一种中药口腔溃疡双层贴片及其制备方法

技术领域

本发明涉及治疗口腔疾病的药物，特别是涉及一种中药口腔溃疡双层贴片及其制备方法。

技术背景

复发性口腔溃疡，也称复发性口疮，是一种以周期性反复发作为特点的口腔粘膜局限性溃疡疾病。它的特点是反复发作、灼痛难忍，同时能引起多种并发症。不少患者随着病程的延长，溃疡面积增大，数目增多，疼痛加重，愈合期延长，间隔期缩短等，影响食和说话。对口腔溃疡的治疗方法虽然很多，但基本上都是对症治疗，目的主要是减轻疼痛或减少复发次数，但不能完全控制复发，所以预防本病尤为重要。中医理论认为复发性口腔溃疡是因七情内伤，素体虚弱，外感六淫之邪，致使肝郁气滞，郁热化火，心火炽盛，胃火上攻，心肾不交，虚火上炎熏蒸于口而发病。欲治愈此病，必须从根本上进行治疗。

目前，治疗口腔溃疡的药物包括西药：类固醇激素、抗生素、口服硫酸锌、含二性霉素B和四环素的糖浆、左旋咪唑及激光治疗等等，但由于疗效、不良反应等多方面因素的影响，满足不了多数患者的需求。另外，还包括含收敛杀菌药物漱口剂、金霉素油膏及一些药物的膜剂等等。其中的含漱剂作用时间更短；油膏难于涂上患处；膜剂虽可贴于溃疡面，但一般在5分钟左右即溶解消失，尚不够理想。中药包括：锡类散、冰硼散等散剂，特别是冰硼散对创面有强烈的刺激性，使用不便，而且将其涂于患处，会很快随唾液而流失，限制了其作用的发挥。因此开发新型、疗效高的治疗口腔溃疡药物及其新剂型就显得尤为重要。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种中药口腔溃疡双层贴片及其制备方法。

本发明的中药口腔溃疡双层贴片，一层为可溶性高分子组成含药的粘贴层，另一层为不溶性高分子组成的不含药的保护层。

本发明的技术方案如下：一种中药口腔溃疡双层贴片，由含药的粘附层和不溶于水的保护层组成，其中含药粘附层含有0.1～15mg中药提取物、卡波普、木糖醇、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；不溶于水的保护层由乙基纤维素、食用色素组成；其中的中药提取物由吴茱萸1.5～12克，青黛1.5～20克，甘草5～10克，五倍子10～15克组成。

本发明所述的中药口腔溃疡双层贴片，其中的中药提取物优选含量为0.5～5mg。

本发明所述的中药口腔溃疡双层贴片，其中的中药提取物更加优选含量为2-5mg。

本发明所述的中药口腔溃疡双层贴片，最佳的技术方案为：含药的粘附层含有中药提取物5mg、卡波普3mg、木糖醇8.5mg、低取代羟丙基纤维素8mg、羧甲基纤维素钠17mg、硬脂酸镁0.2mg、滑石粉0.6mg；不溶于水的保护层含有乙基纤维素0.5～1.5mg、食用色素1～2μg。

本发明所述的中药口腔溃疡双层贴片，中药提取物的制备为：将吴茱萸1.5～12克(优选1.5～5克)，青黛1.5～20克(优选1.5～3克)，甘草5～10克，五倍子10～15克，用60-95％乙醇回流，提取2-3次，滤液浓缩成浸膏，加水使浸膏成混悬液，经大孔树脂，水洗脱，洗脱液脱色后浓缩，以35％-95％乙醇醇沉，冰箱放置，过滤，滤饼真空干燥、粉碎过筛或喷雾干燥得到类白色细粉状提取物。

在生物粘附制剂的研究中，要使药物能长时间的粘附在粘膜位置，就要使用生物相容性的高分子材料，这种材料常常使药物释放很缓慢；但药物释放过缓会导致药物浓度低，影响疗效的发挥。因此，生物粘附制剂的研究需要解决粘附有效性和药物疗效这一对矛盾，一般较难于兼顾。

本发明处方工艺经反复研究筛选，选择了低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠和卡波普(Carbopol)三种不同性质的高分子材料为生物粘附剂和缓释材料，使贴片粘附在溃疡膜部位，达到定位给药的目的；同时使用木糖醇为致孔剂和填充剂，避免药物释放过缓；最后加入适量润滑剂和助流剂硬脂酸镁和滑石粉，制成双层片剂，很好的达到了既能有效粘附给药部位，又能在一定时间内(两餐之间3～4小时)完全释放药物的目的，同时避免了进食对给药的影响，由于所用的生物高分子材料有较强的粘附能力，在给药期间可饮水，不会影响的贴片的粘附。

本发明的中药口腔溃疡双层粘贴片含量为0.1～15mg，较好为0.5～5mg，最佳剂量为2-3mg。

权利要求中表述的处方是各辅料用量最佳配比，在各辅料现有用量的基础上增减10％的量也能达到较好的药物释放效果和定位粘附的能力。

双层设计，保护层选用了乙基纤维素这种常用的、在口腔pH条件下难溶解的高分子材料，减少了药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感，使患者更容易接受。

制备过程中采用的保护层高分子材料除乙基纤维素外，还可用其他在口腔pH条件下难溶解的高分子材料，如：丙烯酸树脂等，虽然效果上相似，但在成本上比使用乙基纤维素逊色。所述的色素一般为食用色素，可以是红色素、黄色素、蓝色素，优选黄色素。

本发明的中药口腔溃疡双层贴片通过如下方法制备：

(1)中药提取物的制备为：将吴茱萸8～12克，青黛1.5～20克，甘草5～10克，五倍子10～15克，用60-95％乙醇回流，提取2-3次，滤液浓缩成浸膏，加水使浸膏成混悬液，经大孔树脂，水洗脱，洗脱液脱色后浓缩，以35-95％乙醇醇沉，冰箱放置，过滤，滤饼真空干燥、粉碎过筛或喷雾干燥得到类白色细粉状提取物。

(2)中药提取物与木糖醇，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠混合，用30％乙醇制粒，干燥；加入处方量的卡波普(Carbopol)、滑石粉和硬脂酸镁，混匀后用平冲压片，再通过喷膜机将含有乙基纤维素和色素的溶液喷涂于药片表面制成保护层，自然干燥即可。

本发明所采用的各药材的理化性质如下：

吴茱萸：果实含挥发油为吴茱萸烯、罗勒烯、吴茱萸内酯、吴茱萸内酯醇等。还含吴茱萸酸。吴茱萸煎剂(100％)对霍乱弧菌有较强抑制效力(琼脂挖沟平板法)。10％水浸剂在试管内对絮状表皮癣菌有抑制作用；用于寒证之胃痛、腹痛、胃寒恶心、呕吐、吞酸。还可引火下行：治口舌生疮。

青黛：为菘蓝、马蓝、蓼蓝、草大青等叶中的色素。清热解毒，凉血消斑，清泻肝火，息风定惊.主治温毒发斑，吐血衄血，热毒疮疡，喉痹痄腮，咳痰带血，惊风抽搐。

甘草：甘草性平，味甘，有解毒、祛痰、止痛、解痉以至抗癌等药理作用。在中医上，甘草补脾益气，滋咳润肺，缓急解毒，调和百药。主治咽喉肿痛，痛疽疮疡，胃肠道溃疡以及解药毒、食物中毒等；蜜炙主治脾胃功能减退，大便溏薄，乏力发热以及咳嗽、心悸等。

五倍子：五倍子为漆树科落叶灌木或小乔木植物盐肤木，或同属植物青麸杨叶上寄生的虫瘿。功能敛肺涩肠，止血解毒。传统主要用于久咳、久痢、自汗、盗汗等症。现代药理研究表明，五倍子具收涩、抗菌、抗病毒等作用，可用于口舌生疮的治疗。

本产品参照中国药典2000版释放度测定方法，测定体外释放情况，结果表明，中药提取物双层口腔粘附片能持续释放3～4小时，可以长时间发挥药效，减轻溃疡带来的疼痛。

对本发明的产品通过光照(2500Lux)、高温(40℃、60℃)、室温等条件下放置各10天的影响因素试验，加速试验(40℃、RH75％)三个月和室温留样24个月的稳定性考察，其含药层性状、有关物质量、溶解性、含量等均无明显变化。

对本发明的产品进行了粘膜刺激试验，采用中药提取物粘附片外敷对豚鼠口腔粘膜以及完整皮肤、破损皮肤的局部刺激实验，观察敷药后豚鼠口腔粘膜、皮肤反应。

结果：中药提取物口腔粘附片对豚鼠口腔粘膜及完整皮肤、破损皮肤敷药后，豚鼠口腔粘膜及背部皮肤未发现局部水肿及明显红斑反应，与自身对照一侧的皮肤相比，无明显差异。说明本品对粘膜没有刺激性。

本发明产品用于治疗口腔溃疡和粘膜炎，进行过共计120例病人的临床实验，实验采用随机对照法，试验组(中药提取物口腔粘附片)80例，对照组(安慰组，空白片)40例，剂量：一次1片(2mg/片)，一日4次。疗程：复发性口疮：4天，粘膜炎10天。结果：试验组与对照组总有效率分别为95.3％与31％。其中复发性口疮有效率分别为96％和38％，粘膜炎有效率分别为97％和30％。试验组与对照组相比，具有显著的疗效。具体是按以下步骤制备的：

1.吴茱萸8～12克，青黛15～20克，甘草5～10克，五倍子10～15克，经水煎煮1-3次，每次2-3小时，水提液浓缩至比重1.2-1.4时，高速离心；

2.离心液或浓缩干燥得粗提物；

3.大孔树脂，经水洗脱，洗脱液脱色后浓缩，以35％-95％乙醇醇沉，冰箱放置，过滤，滤饼真空干燥、粉碎过筛或喷雾干燥得到类白色细粉状提取物。

本发明的剂型和现有的膜剂、单层贴剂相比，具有如下的优点：

1、该产品具有一侧为含药的粘附层，另一层为不溶于水的保护层的双层设计的特点，可以减少药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附，尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感。

2、与现有剂型不同的是，该产品具有长达3-4小时持续释放的缓释作用，可长时间定位于病灶部位发挥药效，减轻溃疡带来的疼痛。使局部有较高的、较长时间的浓度而获得较好的疗效，从而减轻全身副作用。

3、本剂型经药理动物实验证实对粘膜无刺激性，又经初步临床实验证实，溃疡治疗率可高达96％以上，疗效显著，是目前较理想的治疗口腔溃疡的新剂型。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但不作为对本发明的限制.

实施例一

1.吴茱萸8克，青黛15克，甘草5克，五倍子10克，经水煎煮3次，每次2小时，水提液浓缩至比重1.2-1.4时，高速离心；2.离心液或浓缩干燥得粗提物；3.大孔树脂，经水洗脱，洗脱液脱色后浓缩，以95％乙醇醇沉，冰箱放置，过滤，滤饼真空干燥、粉碎过筛或喷雾干燥得到类白色细粉状提取物。

实施例二

将吴茱萸12克，青黛20克，甘草10克，五倍子15克，用75％乙醇回流，提取3次，滤液浓缩成浸膏，加水使浸膏成混悬液，经大孔树脂D301，水洗脱，洗脱液脱色后浓缩，以95％乙醇醇沉，冰箱放置，过滤，滤饼真空干燥、粉碎过筛或喷雾干燥得到类白色细粉状提取物。

实施例三

吴茱萸10克，青黛150克，甘草8克，五倍子15克，将吴茱萸10克，青黛150克，甘草8克，五倍子15克，用95％乙醇回流，提取2次，滤液浓缩成浸膏，加水使浸膏成混悬液，经大孔树脂D301，水洗脱，洗脱液脱色后浓缩，以95％乙醇醇沉，冰箱放置，过滤，滤饼真空干燥、粉碎过筛或喷雾干燥得到类白色细粉状提取物。

实施例四

制备中药提取物双层口腔粘附片(1000片)

中药提取物                  0.5g

卡波普                      3g

木糖醇                      8.5g

低取代羟丙基纤维素          8g

羧甲基纤维素钠              17g

硬脂酸镁                    0.2g

滑石粉                      0.8g

乙基纤维素                  0.5g

红色素                      1.5mg

制备工艺：

将处方量的中药提取物，木糖醇，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠分别过100目筛，充分混匀，经30目筛制粒，60℃烘干后，经30目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约40mg，含氨来呫诺0.5mg。将乙基纤维素0.8g用95％乙醇95ml溶解，加入色素1mg，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经自然干燥后，形成片剂的保护层。

按照中国药典2000版释放度测定方法检查中药提取物双层口腔粘附片的体外释放情况，结果如下：

表1 中药提取物口腔粘附片全释放曲线批号：07091101

 

杯号释放率(％)时间(h)	1	2	3	4	5	6	X	RSD(％)
									1	22.4	21.8	23.0	19.9	19.1	20.2	21.4	8.9
2	51.3	52.2	54.1	51.9	56.9	57.1	55.6	2.7
									3	86.1	87.5	88.1	83.1	82.6	85.1	86.5	2.9
4	97.2	98.6	97.1	99.4	97.5	101.1	98.4	1.9
									5	100.1	99.1	98.6	100.2	99.4	102.1	100.2	1.4

结果表明该产品可持续缓慢释放药物4小时左右。

该贴片在健康志愿者口腔中黏附时间平均达到3.6小时(n＝5)。

实施例二：

制备中药提取物双层口腔粘附片(1000片)

中药提取物                    2g

卡波普                        4.2g

木糖醇                        7.5g

低取代羟丙基纤维素            8.1g

羧甲基纤维素钠                17g

硬脂酸镁                      0.3g

滑石粉                        0.8g

制备工艺：

将处方量的中药提取物，木糖醇，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠分别过100筛，充分混匀，经30目筛制粒，60℃烘干后，经30目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约42mg，含氨来呫诺2mg。将乙基纤维素0.8克用95％乙醇95ml溶解，加入色素1.5毫克，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经自然干燥后，形成片剂的保护层。

实施例三：

制备中药提取物双层口腔粘附片(1000片)

中药提取物                    5g

卡波普                        3.5g

木糖醇                        6.5g

低取代羟丙基纤维素            4.5g

羧甲基纤维素钠                17g

硬脂酸镁                      0.2g

滑石粉                        0.3g

乙基纤维素                    1.8g

黄色素                        2.9mg

制备工艺：

将处方量的中药提取物，木糖醇，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠分别过100目筛，充分混匀，经30目筛制粒，60℃烘干后，经30目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得，每片重约45mg，含氨来呫诺5mg。将乙基纤维素0.8克用95％乙醇95ml溶解，加入色素2mg，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经自然干燥后，形成片剂的保护层。

按照中国药典2000版释放度测定方法检查中药提取物双层口腔粘附片的体外释放情况，结果如下：

表3 中药提取物口腔粘附片全释放曲线批号：07091303

 

杯号释放率(％)时间(h)

1

2

3

4

5

6

X

RSD(％)

 

1	18.8	22.5	24.9	25.2	21.5	24.7	22.8	10.2
									2	44.1	51.4	55.4	52.2	53.1	56.1	53.3	6.3
3	76.0	76.6	81.5	84.2	77.5	80.3	79.4	4.5
									4	95.6	92.9	95.1	97.9	95.1	95.2	94.6	1.2
5	98.9	100.0	99.1	101.1	100.3	101.4	100.6	1.7

结果表明该产品可持续缓慢释放药物4小时左右。

该贴片在健康志愿者口腔中黏附时间平均达到3.3小时(n＝5)。

实施例四：

制备中药提取物双层口腔粘附片(2000片)

中药提取物                      10g

卡波普                          7.5g

木糖醇                          1.7g

低取代羟丙基纤维素              16g

羧甲基纤维素钠                  3.4g

硬脂酸镁                        0.4g

滑石粉                          1.5g

乙基纤维素                      1.1g

黄色素                          2.4mg

制备工艺：同实施例一.

Claims (5)

1、一种中药口腔溃疡双层贴片，由含药的粘附层和不溶于水的保护层组成，其中含药粘附层含有0.1～15mg的中药提取物、卡波普、木糖醇、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；不溶于水的保护层由乙基纤维素、食用色素组成；其中的中药提取物由吴茱萸1.5～12克，青黛15～20克，甘草5～10克，五倍子10～15克组成。

2、如权利要求1所述的中药口腔溃疡双层贴片，其中的中药提取物含量为0.5～5mg。

3、如权利要求1所述的中药口腔溃疡双层贴片，其中的中药提取物含量为2-5mg。

4、如权利要求1所述的中药口腔溃疡双层贴片，其中含药的粘附层含有中药提取物5mg、卡波普3mg、木糖醇8.5mg、低取代羟丙基纤维素8mg、羧甲基纤维素钠17mg、硬脂酸镁0.2mg、滑石粉0.6mg；不溶于水的保护层含有乙基纤维素0.5～1.5mg、食用色素1～2μg。

5、如权利要求1-4所述的中药口腔溃疡双层贴片，其中中药提取物的制备为：将吴茱萸1.5～12克，青黛15～20克，甘草5～10克，五倍子10～15克，用60-95％乙醇回流，提取2-3次，滤液浓缩成浸膏，加水使浸膏成混悬液，经大孔树脂，水洗脱，洗脱液脱色后浓缩，以35％-95％乙醇醇沉，冰箱放置，过滤，滤饼真空干燥、粉碎过筛或喷雾干燥得到类白色细粉状提取物。