CN103285179A - 一种治疗急性咽炎的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗急性咽炎的中药制剂及其制备方法，它是由中药板蓝根、桑叶、射干、玄参、甘草和薄荷素油、可溶性淀粉制备而成，本发明主要对于滋阴润肺，消肿利咽有特殊疗效，用于风热喉痹，症见咽喉肿痛，吞咽不利，咽痒咳嗽，声音嘶哑，或伴发热恶寒，及急性咽炎见前述表现者，本发明药品临床使用安全，疗效确切，且无任何毒副作用，是一种安全可靠的中药制剂。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域，特别是涉及一种治疗急性咽炎的中药制剂及其制备方法。
背景技术
由于城市化步伐加快，空气质量恶化，环境污染日趋严重，我国咽炎发病率急剧上升。咽炎患者的发病呈人数多，范围广、发病急的特点，尤其是以急慢性咽喉炎为主。专家提示：急性咽炎向慢性咽炎转变的机率越来越高。慢性咽炎久治不愈，容易恶化为咽喉癌。由于咽炎引发的咽喉肿痛、咽痒、咽干、咳嗽、多痰、咽痛、咽部异物感等症状已经让患者的生活质量大打折扣，更为可怕的是咽炎可引发肾炎、胸膜炎、气管炎、肺炎等并发症，但是个别患者却没有对此引起高度警惕。对咽炎要早日选择合适的治疗方式彻底治愈，目前在临床上，基本上都是使用西药治疗该病症，很多患者认为咽炎既然是炎症，吃点消炎药就好了！如果长期服用西药消炎药、抗生素，会让人体产生抗药性，而且会对肝、肾造成损害。而西药的副作用多，在治疗该病例中还未见有很好疗效的中药制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种疗效好，又无任何毒副作用的治疗急性咽炎的中药制剂及其制备方法，该中药制剂滋阴润肺，消肿利咽，为患者提供了更多的用药选择。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：
按照重量份计算，本发明治疗急性咽炎的中药制剂是由中药原料板蓝根 490～290g 、桑 叶 490～290g、射 干340～180g、玄 参 340～180g 、甘 草 340～180g 、薄荷素油 3.5～1.5ml、可溶性淀粉 550～450g制备而成。
优选的，上述中药制剂是由板蓝根390.6g 、桑叶390.6g、射干260.4g、 玄 参 260.4g、甘草260.4g、薄荷素油2.5ml、可溶性淀粉500g制备而成。
本发明还提供了前述中药制剂的优选制备方法：以上五味药材，第一次加12.5重量倍的水，浸泡1小时后煎煮，第二、三次各加10重量倍的水煎煮，每次0.5小时，合并3次煎液，滤过，滤液常压浓缩至相对密度为1.35～1.40（60℃）的稠浸膏，置于0.06 Mpa，80℃减压干燥6～10h，干膏粉碎成细粉（过60目筛）与可溶性淀粉混合均匀，95%乙醇80～100ml制软材，14目筛制粒，60℃干燥，12目筛整粒，喷入薄荷素油，混匀，制成颗粒，分装，即得。
方中板蓝根清热解毒，清泻肺胃以利咽喉为君。桑叶疏散风热，清肺润燥，甘润益阴；射干苦能下泄，辛而善散，长于清热解毒，祛痰利咽，为治喉痹咽痛之要药，与桑叶俱为臣药。薄荷素油辛凉，疏散风热，清利头目、利咽为佐药。玄参性味甘、苦、咸，寒，归肺、肾经，既能滋阴降火、泻火解毒，又有良好的利咽散结之效；甘草甘，微寒。归心、肺、脾、胃经能清热解毒、化痰利咽，且调和诸药与玄参同为佐使之用。以上诸药滋阴润肺，消肿利咽。用于风热喉痹，症见咽喉肿痛，吞咽不利，咽痒咳嗽，声音嘶哑，或伴发热恶寒，及急性咽炎见前述表现者均有较好的临床疗效。
本发明主要功效： 滋阴润肺，消肿利咽。用于风热喉痹，症见咽喉肿痛，吞咽不利，咽痒咳嗽，声音嘶哑，或伴发热恶寒，及急性咽炎见前述表现者。
用法用量 开水冲服，一次1袋，一日3次。每袋装10g。
本发明商品名称：小清咽颗粒
实验一：制剂工艺研究
一、工艺路线的选择依据
（一）处方药物理化性质及药理研究
板蓝根（十字花科植物菘蓝Isatis indigotica Fort. 的干燥根）化学成分归纳起来有以下几类：(1)吲哚类化合物：靛蓝、靛玉红、靛苷、靛红、(E)-二甲氧羟苄吲哚酮、羟基靛玉红、吲哚-3-乙腈-6-O-β-D-葡萄糖苷、bisindigotin、4-羟基-3-吲哚醛等；(2)喹唑酮类化合物：依靛蓝酮、3羟苯基喹唑酮、青黛酮、色胺酮、2,3-二氢-1H-吡咯并(2,1-O)(1,4)苯并二氮杂罗-5,11(10H,11αH)-二酮、去氧鸭嘴花酮碱、依靛蓝双酮、2,4(1H,3H)喹唑二酮、板蓝根二酮B；(3)蒽醌类成分：大黄素、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷；(4)黄酮类成分：异牡荆苷、蒙花苷、新橙皮苷、甘草素、异甘草素；(5)木脂素类成分：丁香苷、(+)-异落叶松树脂醇、clemastanin B、板蓝根木脂素苷A；(6)含硫类化合物：表告依春、告依春、1-硫氰基-2-羟基-3-丁烯；此外还含有芥子苷类、有机酸类、氨基酸类、多糖类等多种成分。
板蓝根苦、寒。归肺、胃、心、肝经。具有清热，解毒，凉血的功效。主治流感，流脑，乙脑，肺炎，丹毒，热毒发斑，神昏吐衄，咽肿，痄腮，火眼，疮疹。本品善能清热解毒、清泻肺胃以利咽喉，不论肺胃热盛，或风热郁肺所致的咽喉红肿疼痛，均有良好的疗效。药理研究资料表明，板蓝根具有抗菌、抗病毒作用：板蓝根水浸液对枯草杆菌、金黄色葡萄球菌，八联球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒甲杆菌、痢疾（志贺氏、弗氏）杆菌、肠炎杆菌等都有抑制作用；对A型脑膜炎球菌之抑菌作用与大蒜、金银花相似。板蓝根多糖对致病性大肠埃希菌的细胞黏附具有抑制作用。板蓝根具有提高免疫功能作用：小鼠腹腔注射板蓝根多糖50mg/kg，可显着促进小鼠免疫功能，表现为：能显着增加正常小鼠脾重，还能明显增强抗体形成细胞功能，增强小鼠静脉注射碳粒廓清速率。
板蓝根水浸液具有的抗菌、抗病毒作用和板蓝根多糖，具有的提高机体免疫功能作用表明在本方中板蓝根采取水煎煮提取是合理的。
桑叶（桑科植物桑Morus alba L.的叶）化学成分归纳起来有以下几类：(1)黄酮及黄酮苷类：芸香苷、槲皮素、异槲皮苷、桑苷、山奈酚-3-O-(6"-O--乙酰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素-3,7-O-β-D-二吡喃葡萄糖苷、紫云英苷；(2)生物碱：左旋去氧野尻霉素、N-甲基-左旋去氧野尻霉素、fagomine、calystegin B2、胡芦巴碱、胆碱；(3)香豆素及其苷类：香柑内酯，伞形花内酯，东莨菪素，东莨菪苷，羟基香豆素、7-羟基香豆素；(4)甾体及三萜类化合物：牛膝甾酮、蜕皮甾酮、豆甾醇、菜油甾醇、羽扇豆醇、β-谷甾醇及其乙酰衍生物和β-香树脂醇等；(5)挥发油：酸性部分含乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、缬草酸、异缬草酸、已酸；酚性部分含水杨酸甲酯、愈创木酚、邻苯甲酚、间苯甲酚、对苯甲酚、丁香油酚等；(6)氨基酸及小肽：主要为谷氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、甘氨酸等；(7)有机酸及其他化合物：绿原酸、延胡索酸、棕榈酸、棕桐酸乙酯、叶酸、亚叶酸、维生素A、维生素B1、维生素B2、烟酸、维生素C、视黄醇、C28及C30～C34烷烃、昆虫变态激素、溶血素、多糖以及铜、锌、硼、锰、铁、钙等微量元素。
桑叶苦、甘，寒。归肺、肝经。具有疏散风热，清肺润肺，清肝明目的功效。主治风温发热，头痛，目赤，口渴，肺热咳嗽，风痹，瘾疹，下肢象皮肿。桑叶能辛散表邪，苦寒以清泄肺热，甘寒以凉润肺燥。苗医药理论认为茹刚（桑叶）味苦、甜，性冷。入热经。具有疏散风热，清肺，明目的功效。主治风热感冒，发热头痛，汗出恶风，咳嗽胸痛，肺燥干咳无痰，咽干口燥，目赤肿痛。《本草经疏》：“桑叶，甘所以益血，寒所以凉血，甘寒相合，故下气而益阴”。
药理研究资料表明，桑叶具有抗菌、抗病毒作用：鲜桑叶煎剂体外实验，对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、白喉杆菌和炭疸杆菌均有较强的抗菌作用，对大肠杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌也有一定的抗菌作用。桑叶体外试验对呼吸道合胞病毒（RSV）有直接灭活作用，对RSV侵入Hela细胞有阻断作用，对RSV在Hela细胞内增殖有抑制作用。此外桑叶水煎煮提取物对钩端螺旋体亦有一定的杀灭作用。桑叶还具有抗炎作用：桑叶水煎液灌胃对小鼠巴豆油致耳廓肿胀、角叉菜胶致足趾肿胀均有较强的抑制作用，还可抑制醋酸引起的小鼠腹腔液渗出，表现出较强的抗炎活性。
桑叶水煎煮提取物具有的抗菌、抗病毒，抗炎活性表明在本方中桑叶采取水煎煮提取是合理的。
射干（鸢尾科植物射干Belamcanda chinensis (L.)DC. 的干燥根茎）的根茎含异黄酮及其苷类化合物：鸢尾苷、野鸢尾苷、鸢尾黄素、野鸢尾苷元、射干异黄酮、次野鸢尾黄素、二甲基鸢尾黄酮、明宁京、白射干素、3',4',5,7-四羟基-8-甲氧基-异黄酮、德鸢尾素、染料木素、粗毛豚草素、茶叶花宁等；苯丙醇苷类化合物：射干素C；鸢尾醛型三萜化合物：iridotectorals A、B等；二环三萜类化合物：射干醛、16-O-acetyliso-iridogermanal；二苯乙烯类化合物：异丹叶大黄素、白藜芦醇、射干素B；尚含1,4-苯醌等成分。
射干苦，寒。归肺经。具有降火解毒，散血，消痰的功效。主治喉痹咽痛，咳逆上气，痰涎壅盛，瘰疬结核，疟母，妇女闭经，疮痈肿毒。窝达赊巴（射干）性冷，味苦，入热经。《苗族医药学》：“有降火，解毒，消炎的作用。主治咽喉肿痛”，清热解毒，祛痰利咽，消瘀散结。主治咽喉肿痛，痰壅咳喘，瘰疬结核，疟母癥瘕，痈肿疮毒。《本草纲目》：“射干，能降火，故古方治喉痹咽痛为要药”。《本草经疏》：“射干，苦能下泄，故善降；兼辛，故善散”。
药理研究资料表明，射干具有抗菌作用：射干水提物在5%的浓度即可对部分浅部真菌产生抑制作用。鸢尾黄素对发癣菌属皮肤真菌具有显著的抑制作用。射干对绿脓杆菌、淋球菌、肺炎球菌、结核杆菌具有抑制作用，特别对绿脓杆菌其水煎剂在体外具有较强的抑制作用。射干具有很强的抗病毒作用，射干水煎剂或注射液在鸡胚中可抑制流感病毒,在组织培养中可抑制或延缓流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒和疱疹病毒。射干提取物具有明显的抗炎及镇痛作用，对炎症早期和晚期均有显著的抑制作用。射干中鸢尾黄素可以抑制卵清蛋白诱导的大鼠被动皮肤过敏反应，具有抗过敏作用。射干提取物能明显增加小鼠气管酚红排泌量，表明射干提取物具有祛痰作用。射干能调节前列腺素水平,主要是抑制TXA2的合成和促进PGI2的生成，从而发挥其解痉平喘的药理效应。
射干水提取物具有抗菌、抗病毒、抗炎镇痛、抗过敏、祛痰解痉平喘作用表明在本方中射干采用水煎煮提取是合理的。
玄参（玄参科植物玄参Scrophularia ningpoensis Hemsl. 的干燥根）主要含环烯醚萜类成分：哈巴苷、士可玄参苷A、O-甲基梓醇、哈巴俄苷、6'-O-乙酰哈巴苷、异玄参苷元、京尼平苷、桃叶珊瑚苷、梓醇、异玄参苷A、B、iridoidlacton、acrophuloside B4、sibirioside A；苯丙素类成分：ningposides A、B、C、D、安格洛苷C、肉苁蓉苷D、F、毛蕊花糖苷；去咖啡酰基类：毛蕊花糖苷。此外，还含3-O-乙酰基-2-O-对羟基肉桂酰基-α-L-鼠李糖、肉桂酸、对甲氧基肉桂酸、4-羟基-3-甲氧基肉桂酸、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸、5-羟甲基糠醛、3-羟基-4-甲氧基苯甲酸、齐墩果酸、ursolonic acid。
玄参苦、甘、咸，寒。归心、胃、肾、肺经。具有清热凉血，泻火解毒，滋阴降火。主治热病烦渴，发斑，古蒸劳热，夜寐不宁，自汗盗汗，津伤便秘，吐血衄血，咽喉肿痛，痈肿，瘰疬。药理研究资料表明，玄参具有抗炎作用，玄参所含苯丙素类成分安格洛苷C和毛蕊花糖苷对大鼠腹腔中性白细胞中花生四烯酸（AA）代谢产物白三烯B4的产生有较强的抑制作用。玄参对金黄色葡萄球菌、白喉杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌、乙型链球菌、大肠杆菌O111型、福氏痢疾杆菌均有显著的抗菌作用。
玄参抗炎、抗菌活性成分环烯醚萜苷类及苯丙素类（成苷）均能溶于水，因此本方玄参选择水煎煮提取是合理的。
甘草（豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L. 的干燥根和根茎）主要含以五环三萜为苷元的三萜皂苷：甘草甜素、甘草次酸；其他的三萜皂苷：乌拉尔甘草皂苷A、B、甘乌内酯、乌拉内酯、甘草皂苷A3、B2、C2、D3、E2、F3、G2、H2、J2、K2；黄酮类化合物：甘草苷元、甘草苷、异甘草苷元、异甘草苷、新甘草苷、新异甘草苷、甘草西定、甘草利酮、芒柄花素、异芒柄花素、异甘草素葡萄糖洋芫荽糖苷、5-O-甲基甘草西定、甘草素-4'-芹糖基(1→2)葡萄糖苷、甘草素-7,4'-二葡萄糖苷；以及生物碱类、多糖类等化学成分。
甘草甘，微寒。归心、肺、脾、胃经。具有补心脾气，止咳祛痰平喘，缓急止痛，清热解毒，调和药性之功效。主治咽喉肿痛，消化性溃疡，痈疽疮疡，解药毒及食物中毒。药理研究资料表明，甘草具有抗呼吸道病原体作用，甘草及其多种有效成分在体外有抗金黄色葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌、枯草杆菌、白色葡萄球菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌、军团杆菌、卡他莫拉菌等多种呼吸道病原菌的作用。甘草水煎剂能抑制呼吸道合胞病毒；甘草酸对柯萨奇病毒3型亦有抑制作用；甘草甜素对严重急性呼吸气管综合征(SARS)病毒具有显著的抑制作用。甘草具有抗炎作用，甘草水煎液皮下注射对巴豆油诱发的小鼠耳廓肿胀、醋酸诱发的急性渗出炎症以及慢性肉芽组织增生的炎症均有明显的抑制作用。甘草具有平喘作用，甘草水煎剂相当于生药14～56 mg/l，能明显抑制组胺或乙酰胆碱引起的豚鼠离体气管条收缩。甘草黄酮、甘草及甘草浸膏灌胃对小鼠氨水引咳、二氧化硫引咳均有显著的镇咳作用，还能促进咽喉及支气管的分泌，表明甘草具有镇咳祛痰作用。
甘草水煎剂具有抗菌、抗病毒以及抗炎作用，因此本方甘草采用水煎煮提取是合理的。
薄荷素油（唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq. 的新鲜茎和叶经水蒸气蒸馏、冷冻、部分脱脑加工提取的挥发油）。薄荷挥发油中主要成分为左旋薄荷醇，还含左旋薄荷酮、异薄荷酮、胡薄荷酮、胡椒酮、胡椒烯酮、二氢香芹酮、乙酸薄荷酯、乙酸癸酯、乙酸松油酯、反式乙酸香芹酯、苯甲酸甲酯、α-蒎烯、β-蒎烯、β-侧柏烯、柠檬烯、右旋月桂烯、顺式-罗勒烯、反式-罗勒烯、莰烯、1,2-薄荷烯、反式-石竹烯、β-波旁烯、2-已醇、3-戊醇、3-辛醇、α-松油醇、芳樟醇、桉叶素、对伞花烃、香芹酚等。还含有黄酮类、有机酸、氨基酸以及其他成分等。
薄荷素油，辛，凉，无毒。具有疏风，清热的功效。主治外感风热，头痛目赤，咽痛，齿痛，皮肤风痒。现代药理研究表明，薄荷素油具有抗真菌、抗病毒作用，薄荷油、薄荷醇分别与核盘菌、匍茎根霉菌、毛霉菌共处于一个封闭系统中，均可以剂量依赖性地抑制这些真菌的生长和繁殖。在体外蚀斑抑制实验中，薄荷油对单纯疱疹病毒的两种亚型(HSV-1和HSV-2)均显示较强的抑制作用。薄荷醇的刺激作用导致气管产生新的分泌，使稠厚的黏液易于排出，具有祛痰作用。
薄荷素油为芳香挥发性成分，雾化喷洒于干燥的颗粒上，密闭放置过夜，待闷吸均匀后包装。
（二）基本工艺路线的确定
本方为中药复方，以颗粒剂应用于临床。根据传统用药习惯，采用水煎煮提取浓缩的方法制备颗粒剂，由于所得水提液浸膏粘稠，不易制粒，故加入可溶性淀粉作为辅料。其基本工艺路线为：以上五味药材加水煎煮提取→水提液浓缩，干燥得浸膏粉→加入适量可溶性淀粉、95%乙醇制粒→整粒，喷入薄荷素油→分装，成品。
二、药材前处理工艺研究
板蓝根、桑叶、射干、玄参、甘草、薄荷素油均为《中国药典》2010版一部收载品。方中药材均由贵阳中医学院第二附属医院韩云霞副主任药师鉴定。
板蓝根 本品为十字花科植物菘蓝Isatis indigotica Fort. 的干燥根。秋季采挖，除去泥沙，晒干。
桑 叶 本品为桑科植物桑Morus alba L. 的干燥叶。初霜后采收，除去杂质，晒干。
射 干 本品为鸢尾科植物射干Belamcanda chinensis (L.)DC. 的干燥根茎。春初刚发芽或秋末茎叶枯萎时采挖，除去须根和泥沙，干燥。
玄 参 本品为玄参科植物玄参Scrophularia ningpoensis Hemsl. 的干燥根。冬季茎叶枯萎时采挖，除去根茎、幼芽、须根及泥沙，晒或烘至半干，堆放3～6天，反复数次至干燥。
甘 草 本品为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycy-
rrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L. 的干燥根和根茎。春、秋二季采挖，除去须根，晒干。
薄荷素油 本品为唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq. 的新鲜茎和叶经水蒸气蒸馏、冷冻、部分脱脑加工提取的挥发油。
三、工艺条件的筛选
（一）提取工艺研究
1 药材吸水率的测定
称取1/2处方量药材（薄荷素油除外）共计30g，加10倍量水浸泡，浸泡不同时间，滤过，称湿药重量（至药材重量不再增加为止)，测定药材吸水率，公式如下（结果见表1-1）。
由表1-1可知，药材吸水率为211.5%，为方便操作，以吸水率为250%计算，即药材吸水量为药材重的2.5倍。因此首次水提时应该多加2.5倍量的水。
2 浸泡时间的单因素考察
在满足药材吸水率的条件下，考察浸泡时间，对处方出膏率的影响, 以总固体物收率为考察指标，优选出对处方处膏率影响最大的浸泡时间。
试验方法和结果
2.1.1 样品制备
称取1/2处方量药材（薄荷素油除外）共计30g，首次加12.5倍量水，后2次加8倍量水，分别浸泡0 h、1h、3h以及浸泡过夜，煎煮3次，每次1h，过滤，合并滤液，药液定溶至800ml，备用。
总固体物收率测定
从上述滤液中各精密取两份10ml，至已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，照干燥失重测定法（《中国药典》2010年版一部附录Ⅸ G）测定，计算总固体物收率，公式如下（结果见表2-1，方差分析见表2-2）。
W为10ml滤液中固体物的重量，V为定容体积，Wt为样品投料重量。
单因素方差分析表明：P<0.05，说明不同的浸泡时间有显著性差异；同时，对于1h、3h、5h、浸泡过夜之间无显著性差异。根据节约成本的需要，选用浸泡时间为1h。
3 煎煮工艺的正交因素
在满足药材吸水率的条件下，浸泡1h，考察加水量、煎煮时间、煎煮次数三个影响煎煮效果的主要因素，按每个因素3水平，用L9(34)正交表安排试验（表3-1）。水煮工艺采用正交试验进行筛选（表3-2），以总固体物收率为考察指标，对提取工艺进行探讨。正交结果方差分析及因素水平分析见表3-3，表3-4。
3.1 试验方法和结果
3.1.1样品制备
称取1/2处方量药材（薄荷除外）30g，按正交试验表进行试验(表3-2)（第一次浸泡1h），药液滤过，浓缩定容至800ml。备用。
3.1.2总固体物收率测定
按照2.1.2方法测定。
3.2 结果分析
以总固体物收率为指标，从表3-3、表3-4分析可得：因素B有统计学意义，为主要因素，因素A、C无显著性影响，为次要因素。参考B因素水平的均数估计值，该试验指标总固体物得率高越好，因此选择B因素水平3；对于次要因素A、B，根据节约成本及生产需要选择A水平2，C水平1，则该处方提取最佳工艺条件为：A2B3C1，即药材浸泡1h，10倍量水煎煮3次（第一次多加2.5倍量水），每次0.5小时。
3.3 三批样品的工艺验证实验
取板蓝根、桑叶、射干、玄参、甘草药材，按最佳提取工艺条件A2B3C1提取，测定总固体物收率，结果表明（见表3-5）：总固体物收率平均值为31.88%，RSD=2.87%，说明工艺稳定可行。
4 浓缩与干燥
4.1 浸膏相对密度对浸膏干燥时间的影响
将3.5倍处方量药材210g按照最佳工艺提取，煎液滤过，备用。精密量取等量提取液，浓缩（传统工艺浓缩）至不同相对密度，于80℃干燥，观察干燥时间长短。 结果见表4-1。
试验结果表明：浸膏浓缩至相对密度为1.35-1.40时，干燥所用时间最短，且也易于操作，故选择将浸膏浓缩至相对密度为1.35-1.40。
4.2 干燥温度对浸膏干燥时间的影响
取上述提取液500ml，浓缩至相对密度为1.35-1.40，以不同温度干燥至恒重，观察干燥时间。见表4-2。
由表4-2可知，80℃减压0.06 Mpa干燥速度快，浸膏易于粉碎。干燥温度为90℃时，因其温度过高有可能引起其有效成分的改变，故不采纳。因此采用80℃减压干燥浸膏。
（二）制剂成型工艺研究
5 浸膏粉的制备
取处方量的药材，按照小清咽颗粒工艺研究优选的工艺进行提取、浓缩、减压干燥处理得干浸膏。干浸膏粉碎，过80目筛，得干膏浸粉，防潮备用。不同批次小清咽颗粒中药材出膏率实验数据，见表5。
结果：通过8批次的实验，其平均出膏率为29.98%。
6 润湿剂的选择
润湿剂的选择拟用水以及乙醇为润湿剂，通过预试验，结果以水为润湿剂时软材黏性较强，通过筛网较差，且极易结块，故决定选用一定量液体浓度的乙醇为润湿剂，通过对软材的软硬度与乙醇的浓度的关系预试验考查结合生产实际情况，确定乙醇的浓度为95%。
7 处方辅料优选
参考文献和结合预试验，选用可溶性淀粉、乳糖为辅料，这样使患有糖尿病的患者也可以服用此颗粒剂。根据出膏率及处方服用量的要求，浸膏粉与辅料用量应在1:0.8为宜。取5项下干浸膏粉，按表7-1取规定量的辅料（1:1）混匀，用适量的95%乙醇作润湿剂制软材，14目筛制粒，12目筛整粒，60℃以下干燥，测定颗粒的成型率、吸湿率和休止角，结合制粒的难易程度及颗粒吸湿后性状变化进行综合评定，结果见表7-2。颗粒的成型率、吸湿率和休止角测定方法及计算公式如下：
7.1 成型率测定
根据《中国药典》2010年版一部附录I C 项下对颗粒剂粒度要求，取颗粒20 g不能通过1号筛与能通过5号筛的总和不得超过15%。
7.2 吸湿率测定
在已干燥至恒重的5 ml扁称量瓶底部放入约1 g的颗粒，轻摇使其分布均匀，精密称定，称量瓶盖揭开，置于恒温恒湿箱（设定温度25℃，湿度75%）内，放置24 h，取出立即称定并计算吸湿率。
7.3 休止角测定
采用固定漏斗法，即将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜高度处，使漏斗下口距坐标纸的距离为H，小心地将颗粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到最下面漏斗药粉的圆锥体尖端接触到漏斗口为止，此时由坐标纸测出圆锥体底部的直径R，计算出休止角。
7.4 综合评分及结果分析
对上述测试结果进行综合评价，对于颗粒剂的制备，吸湿性及成型性较为重要，权重各占35分，溶化率及休止角各占15分。按下列公式计划综合评分。
根据表7-2的试验结果，参考综合评分，选用可溶性淀粉作为本制剂辅料。
8 颗粒临界相对湿度测定
分装环境湿度对颗粒灌装（分装）影响很大，有必要测定颗粒的临界相对湿度。分别精密称取颗粒(浸膏粉:可溶性淀粉，1:1)若干份(每份1 g)，平铺于已干燥恒重的5 ml称量瓶中，精密称定，分别放入恒温恒湿箱（设定湿度见表8-1）打开称量瓶盖，于25℃下保持48h后称重，测定样品的重量变化，计算吸湿率，结果表明颗粒的临界相对湿度约在62%。因此在制粒、分装及贮存时，环境湿度必须控制在62%以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。
9 处方日服用量确定
根据原临床处方生药量为60g，为成人每日常用量，按29.98%的出膏率，成人每日服用浸膏总量为17.99g。现按制剂处方量换算，成人每日服用颗粒量约32g，拟定日服3次，每次服用一袋，每袋10克。基本满足原临床处方日服生药量。
10 包装
将喷入薄荷素油的颗粒混匀，分装入药用复合塑料膜中密封保存，经初步稳定考察，室温(相对湿度控制在52%)下保存180天，颗粒仍保持良好流动性，无无吸潮、风化、僵硬、结块变味等现象。
11 中试
按拟订制备工艺条件进行三批放大10倍生产，对生产工艺指标进行全面考核，对药材和成品进行质量评定，考察本品制备工艺的合理性。由表11中数据显示，按所投料理论应生产1000袋（10g/袋）成品计，颗粒剂成品实际得率不低于85% 。工艺生产条件符合工厂大生产要求，可操作性较强，成品、药材、半成品质量可控，成品质量稳定。中试生产工艺参数及中试产品质量检验数据，见表11。
实验二：临床药效研究
1 试验目的
通过随机、开放、对照的设计，对小清咽颗粒治疗急性咽炎（急喉痹）的疗效及安全性进行临床观察。
2 试验设计
2.1 研究对象来源
本课题所选病例均为2002年2月至2006年8月贵州省贵阳中医学院第二附属医院门诊患者。
2.2 病例选择标准
2.2.1 西医诊断标准
病史：病毒与细菌感染均可引起本病。常有受凉、受热、受湿、过劳、烟
酒过度，以及各种物理化学等刺激诱因。症状：①主症 咽痛或吞咽痛，咽部干燥，灼热；②次症 全身不适感，发热，畏寒，四肢酸痛，食欲不振。检查：①咽部黏膜充血，颜色鲜红；②咽后壁淋巴滤泡和咽侧索红肿或咽粘膜脓点散在分布；③悬雍垂、软腭红肿；④咽拭子培养有致病菌或阴性。
诊断时，必须有急性发作病史，具备以上部分或全部症状，并有1项或1项以上检查所见阳性体征，即可诊断。
2.2.2 中医诊断标准
参考《中医临床诊疗术语》、《中医病症诊断疗效标准》、中医五版教材《中医耳鼻咽喉科学》。
（1）证候
①风热证
主症：咽痛，咽部干燥灼热，吞咽不利。
次症：发热，恶寒，口渴。
检查：咽粘膜红或鲜红，悬雍垂红肿，咽后壁淋巴滤泡增生。
舌象：舌边尖红苔薄白或薄黄。
脉象：浮数。
②肺胃实热证
主证：咽痛剧烈，痛连耳部，吞咽困难，咽部干燥，口渴多饮。
次症：发热，咳嗽，痰粘稠，头痛，大便干，小便黄赤。
检查：咽部鲜红，颌下有核。
舌象：舌淡红苔薄黄。
脉象：脉数有力。
2.2.3 症状体征量化观察表（见表 1 ）
2.3 纳入标准
①符合西医诊断标准。
②符合中医证候诊断标准。
③年龄范围18～65岁。
2.4 剔除标准
①因麻疹，猩红热，流感及粒细胞缺乏症，传染性单核细胞增多症，白血病等引起的咽部症状或炎症。
②妊娠及意向妊娠或哺乳期妇女。
③合并有心、肝、肾和造血系统严重原发性疾病，精神病患者。
3 观察指标
3.1 安全性观测
①一般体格检查。
②血、尿、便常规检查。
③心、肝、肾功能检查视具体情况而定。
④根据药物可能出现的毒性反应，做相应的安全性检查。
3.2 疗效性观测
①中医相关症状的观察（“四诊”包括症状舌脉等）。
②局部体征的观察（咽部症状，主要包括咽粘膜、悬雍垂红肿情况；咽后壁淋巴滤泡/或咽侧索红肿情况等）。
③白细胞总数及分类计数。
④体温的测试。
4 研究方法
4.1 研究对象分组
本课题共观察90例急性咽炎患者，均来自我院门诊患者，随机分为两组，2 组年龄最小18岁，最大61岁。治疗组60例，男性22例，女性38例，平均年龄（40.03±12.922）岁；对照组30例，男性9例，女性21例，平均年龄（42.30±12.619）岁。两组患者在性别、年龄、病程方面比较，无显著差异（P均>0.05）。
4.2 治疗方法
治疗组：小清咽颗粒按本院协定处方经提取、精制而成，每袋装10g，每包10袋。每次1袋，开水冲服，每日3次，由本院制剂室提供，批号020202、030701、040501、060802。
对照组：仅用与治疗组同类型（或相似）抗菌药物治疗。
治疗组与对照组患者入院后，根据急性发作时的感染情况，配合选用抗菌药物和抗病毒类药物，口服或静脉滴注。抗菌药物首选青霉素类，抗病毒药物在需要的情况下可选用利巴韦林或无环鸟苷注射液等。
治疗期间均要求患者禁声、休息，禁烟、酒、辛辣之品，多饮水，进流质软食。
5 疗效判定
根据积分法，以症状分级量化中主症和次症量化积分值下降率判定症候疗效。计算公式如下：
5.1 评定标准
①临床控制用药品3天以内症状减轻，5天以内临床症状及体征消失。积分减少≥95%。
②显效 用药品5天以内症状、体征明显改善，积分减少≥70%。
③有效 用药品5天以内症状、体征积分减少≥30%。
④无效 用药品5天以内症状及体征无明显改善，或积分减少不足30%。
6 统计学处理
采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理。治疗前后样本均数以表示，计量资料采用t检验，等级资料用Ridit检验。P<0.05表示有显著性差异或相关性，P>0.05表示无显著性差异。
7 试验结果
7.1 两组总疗效比较（见表 2）
根据表3。治疗组数据，治疗前、后症状体征量化积分比较，t=15.607（双侧P<0.05），有统计学意义。对照组数据，治疗前、后症状体征量化积分比较，t=9.023（双侧P<0.05），有统计学意义。治疗组和对照组治疗前、后症状体征量化积分差值比较，F=0.010，P>0.05，方差齐。t=2.385，（双侧P<0.05），有统计学意义。
治疗组、对照组治疗前、后症状体征量化积分均有显著差异，提示治疗组和对照组对急性咽炎均有较好的疗效。同时，治疗组和对照组治疗前、后症状体征量化积分差值比较，有显著差异，提示治疗组对于证候的改善优于对照组。
7.3 安全性分析
全部病例治疗观察期间，未见明显不良反应，临床应用具有安全性。
典型病例
患者张某，女，51岁。病史：咽痛，咽部干痒1天。检查：咽粘膜充血，悬雍垂红肿。体温37.6℃，舌尖红，苔薄白，脉浮。实验室检查：WBC 8.76×109/L，N=64.55%，尿常规、肝功能正常。中医诊断：急喉痹，风热证。西医诊断：急性咽炎。治疗方案：口服小清咽颗粒，每次1袋，一日三次；口服阿莫西林胶囊，每次0.5g，一天四次，用药第1天后咽痛减轻，用药第3天咽痛基本消失，体温36.4℃，用药第5天症状全部消失。复查血常规：8.80×109/L，N=63.10%，舌质淡红，苔薄白，脉弦，临床控制。
结论
小清咽颗粒方中板蓝根清热解毒，清泻肺胃以利咽喉为君。桑叶疏散风热，清肺润燥，甘润益阴；射干苦能下泄，辛而善散，长于清热解毒，祛痰利咽，为治喉痹咽痛之要药，与桑叶俱为臣药。薄荷素油辛凉，疏散风热，清利头目、利咽为佐药。玄参性味甘、苦、咸，寒，归肺、肾经，既能滋阴降火、泻火解毒，又有良好的利咽散结之效；甘草甘，微寒。归心、肺、脾、胃经能清热解毒、化痰利咽，且调和诸药与玄参同为佐使之用。以上诸药滋阴润肺，消肿利咽。用于风热喉痹，症见咽喉肿痛，吞咽不利，咽痒咳嗽，声音嘶哑，或伴发热恶寒，及急性咽炎见前述表现者均有较好的临床疗效。通过本次临床研究，共收集病例90份（治疗组60份、对照组30份）。实验结果表明：①小清咽颗粒治疗急性咽炎疗效确切，有效率达85%；②治疗组和对照组治疗前、后症状体征量化积分差值比较，有显著差异，提示治疗组对于证候的改善优于对照组；③对于主要症状（咽痛，咽粘膜、悬雍垂红肿）治疗的起效时间和症状消失时间均优于对照组；④全部病例治疗观察期间，未见明显不良反应，临床应用具有安全性。
具体实施方式
实施例1：原料：板蓝根 390.6g 、桑 叶390.6g、射 干260.4g、 玄 参 260.4g、甘 草 260.4g、薄荷素油 2.5ml、可溶性淀粉 500g。
制备方法：以上五味药材，第一次加12.5重量倍的水，浸泡1小时后煎煮，第二、三次各加10重量倍的水煎煮，每次0.5小时，合并3次煎液，滤过，滤液常压浓缩至相对密度为1.35～1.40（60℃）的稠浸膏，置于0.06 Mpa，80℃减压干燥6～10h，干膏粉碎成细粉（过60目筛）与可溶性淀粉混合均匀，95%乙醇80～100ml制软材，14目筛制粒，60℃干燥，12目筛整粒，喷入薄荷素油，混匀，制成1000g颗粒，分装，即得小清咽颗粒。
用法用量：开水冲服，一次1袋，一日3次。每袋装10g。
实施例2：原料：板蓝根 490g 、桑 叶 490g、射 干340g、玄 参 340g 、甘 草 340g 、薄荷素油 3.5ml、可溶性淀粉550g。
制备方法：以上五味药材，第一次加12.5重量倍的水，浸泡1小时后煎煮，第二、三次各加10重量倍的水煎煮，每次0.5小时，合并3次煎液，滤过，滤液常压浓缩至相对密度为1.35～1.40（60℃）的稠浸膏，置于0.06 Mpa，80℃减压干燥6～10h，干膏粉碎成细粉（过60目筛）与可溶性淀粉混合均匀，95%乙醇80～100ml制软材，14目筛制粒，60℃干燥，12目筛整粒，喷入薄荷素油，混匀，制成颗粒，分装，即得小清咽颗粒。
用法用量：开水冲服，一次1袋，一日3次。每袋装10g。
实施例3：原料 板蓝根 290g 、桑 叶 290g、射 干180g、玄 参 180g 、甘 草 180g 、薄荷素油 1.5ml、可溶性淀粉 450g。
制备方法：以上五味药材，第一次加12.5重量倍的水，浸泡1小时后煎煮，第二、三次各加10重量倍的水煎煮，每次0.5小时，合并3次煎液，滤过，滤液常压浓缩至相对密度为1.35～1.40（60℃）的稠浸膏，置于0.06 Mpa，80℃减压干燥6～10h，干膏粉碎成细粉（过60目筛）与可溶性淀粉混合均匀，95%乙醇80～100ml制软材，14目筛制粒，60℃干燥，12目筛整粒，喷入薄荷素油，混匀，制成颗粒，分装，即得小清咽颗粒。
用法用量：开水冲服，一次1袋，一日3次。每袋装10g。
Claims (3)
1.一种治疗急性咽炎的中药制剂，其特征在于：按照重量份计算，它是由中药原料 板蓝根 490～290g 、桑 叶 490～290g、射 干340～180g、玄 参 340～180g 、甘 草 340～180g 、薄荷素油 3.5～1.5ml、可溶性淀粉 550～450g制备而成。
2.根据权利要求1所述治疗急性咽炎的中药制剂，其特征在于：按照重量份计算，它是由中药原料板蓝根 390.6g 、桑 叶390.6g、射 干260.4g、 玄 参 260.4g、甘 草 260.4g、薄荷素油 2.5ml、可溶性淀粉500g制备而成。
3.权利要求1或2所述治疗急性咽炎的中药制剂的制备方法，其特征在于：以上五味药材，第一次加12.5重量倍的水，浸泡1小时后煎煮，第二、三次各加10重量倍的水煎煮，每次0.5小时，合并3次煎液，滤过，滤液常压浓缩至相对密度为1.35～1.40（60℃）的稠浸膏，置于0.06 Mpa，80℃减压干燥6～10h，干膏粉碎成细粉过60目筛与可溶性淀粉混合均匀，用95%乙醇80～100ml制软材，14目筛制粒，60℃干燥，12目筛整粒，喷入薄荷素油，混匀，制成颗粒，分装，即得。
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