CN108888670A - 一种治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂及其制备工艺 - Google Patents

一种治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂及其制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN108888670A
CN108888670A CN201811051681.9A CN201811051681A CN108888670A CN 108888670 A CN108888670 A CN 108888670A CN 201811051681 A CN201811051681 A CN 201811051681A CN 108888670 A CN108888670 A CN 108888670A
Authority
CN
China
Prior art keywords
parts
capsule
ulcerative colitis
pellet
pill
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811051681.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108888670B (zh
Inventor
刘继勇
唐晓萌
岳小强
王婷
顾永卫
杨盟
顾清
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Youseen New Drug R & D Co ltd
Original Assignee
Fudan University Shanghai Cancer Center
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University Shanghai Cancer Center filed Critical Fudan University Shanghai Cancer Center
Priority to CN201811051681.9A priority Critical patent/CN108888670B/zh
Publication of CN108888670A publication Critical patent/CN108888670A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108888670B publication Critical patent/CN108888670B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A61K36/284—Atractylodes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A61K36/238—Saposhnikovia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/71—Ranunculaceae (Buttercup family), e.g. larkspur, hepatica, hydrastis, columbine or goldenseal
    • A61K36/718—Coptis (goldthread)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/73—Rosaceae (Rose family), e.g. strawberry, chokeberry, blackberry, pear or firethorn
    • A61K36/736—Prunus, e.g. plum, cherry, peach, apricot or almond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是一种治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂及其制备工艺，所述结肠靶向胶囊剂的囊容物由胃溶微丸5～10份和肠溶微丸10～20份组成，所述胃溶微丸由白术挥发油，β‑环糊精及成丸促进剂等组成，所述肠溶微丸由黄连、防风、乌梅提取物、成丸促进剂和结肠靶向包衣材料组成。本发明所述结肠靶向胶囊剂具有标本兼治，生物利用度高，将不同成分分别在胃内和结肠内释放的特点，其优点在于口服给药安全方便，包衣处方简单，可以工业化生产。动物实验表明，所述结肠靶向胶囊剂对溃疡性结肠炎具有明显治疗效果，中剂量的治疗效果接近甚至优于阳性对照药SASP，为临床治疗溃疡性结肠炎提供了一种全新的制剂。

Description

一种治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂及其制备工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂的处方及其制备工艺。
背景技术
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)又称慢性非特异性溃疡性结肠炎，是一种常见的自身免疫性疾病。其临床表现以消化系统症状为主，包括腹痛、腹泻、粘液脓血便和里急后重，病情严重程度差异大，重度患者常伴有发热、消瘦、水及电解质紊乱等全身表现。其病程迁延难愈，长达数月至数十年，常反复发作、严重者可致结肠癌。感染、精神、遗传、免疫、环境等因素均可诱发溃疡性结肠炎。随着现代社会生活节奏的加快、生存压力的加重、饮食结构的改变，该病的发生率呈逐年上升的趋势。据统计，近10年我国溃疡性结肠炎的发病率较上世纪50年代增长了10倍，已成为临床常见病和多发病之一。
目前，药物治疗是治疗溃疡性结肠炎的主要方法。临床常用药物包括肾上腺皮质激素类(泼尼松)、氨基水杨酸类(美沙拉嗪)、免疫抑制剂(硫唑嘌呤)三类，上述药物针对轻重度患者均有较好的治疗效果，但只能缓解症状，且全身应用副作用大，其常见不良反应包括恶心呕吐等消化系统反应、骨髓造血功能抑制以及过敏等，极大降低了患者的顺应性。其他药物如抗生素与益生菌、生物制剂等虽有报道，但其有效性和安全性在不同个体中差异较大，因此并未在临床中推广使用。
对于溃疡性结肠炎的治疗，传统的口服及直肠给药都存在一定的不足。普通汤剂、散剂等不仅服用不便、每服剂量大，且口服后，药物在到达结肠前即已被全身吸收或降解；中药栓剂、灌肠剂等中药外治制剂直肠给药后，药物仅局限于直肠和降结肠，无法到达横结肠、升结肠等主要溃疡病灶区，影响了药物疗效的发挥。此外针灸疗法如针刺、穴位埋线、穴位敷贴等虽有应用，但治疗效果不显著，个体差异大，易复发，且安全性有待考察。口服结肠靶向给药系统通过适当的制剂工艺，使药物经口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放，而是运送至回盲肠后释放并发挥局部或全身治疗作用。目前已上市或进入临床研究的品种多采用pH依赖型材料进行包衣。pH依赖型结肠靶向给药系统具有比较明确的释药机制和制备方法，制剂的稳定性和重现性好，药物在胃中不释放，而只定位释放于小肠末端和结肠。其原理是胃肠道pH值逐渐递增(胃0.9～1.5、小肠6.5～7、结肠6.8～7.5，而高分子材料丙烯酸树脂Eudragit L 30D-55和Eudragit FS 30D分别只在pH>5.5和pH>7.0环境中溶解，因此，可通过混合并调节两者的用量，使药物在小肠末端开始释放，到达结肠后大量释放，起到缓释和结肠定位的双重作用。多单元释药系统由多重含药亚单元组成，主要包括微丸、微片、膜片等，其中包衣微丸在肠溶制剂的制备中应用最为广泛。与包衣片相比，微丸的独特优势在于：它能够提高药物与胃肠道的接触面积，增加药物的生物利用度；载药量高，载药范围宽(1％～95％以上)；单个微丸的缺陷不影响制剂的整体释放效果；微丸在胃肠道内广泛分布，局部刺激性小；体积小，转运时受食物输送节律影响小；适于复方制剂的配伍，能够提高药物稳定性，因此包衣微丸比包衣片具有更好的疗效和工艺重现性，更能保证药物的结肠靶向定位。
中医药凭借理论独特、临床治疗途径多元化的特点，因而在治疗多病因综合导致的慢性胃肠道疾病方面独具优势，在实现抗炎、镇痛、止泻作用的同时，重视整体的平衡。因此，从传统中药中寻找和开发新型抗溃疡性结肠炎药物具有良好的发展潜力和重要的科学价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂的处方及其制备工艺。
本发明所要解决的技术问题是，提取白术、黄连、防风和乌梅四者的有效部位，并将其制备成能够结肠靶向释放的胶囊剂，以提高药物的生物利用度。
本发明的第一方面，提供一种用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂，所述的胶囊剂的囊容物是由胃溶微丸5～10份和肠溶微丸10～20份组成；
所述的胃溶微丸的活性成分为白术挥发油；所述的肠溶微丸的活性成分为黄连提取物、防风提取物、和乌梅提取物；其重量份配比为：白术挥发油1～8份，黄连提取物12～18份，防风提取物9～15份，乌梅提取物4～8份。
进一步的，所述的胃溶微丸由以下重量份的原料组成：白术挥发油1～8份，β-环糊精6-10份，成丸促进剂40-70份，崩解剂5份，羟丙甲纤维素2份。
进一步的，所述肠溶微丸由以下重量份的原料组成：黄连提取物12～18份，防风提取物9～15份，乌梅提取物4～8份，成丸促进剂50～75份，崩解剂5份，羟丙甲纤维素2份，丙烯酸树脂L30-D55 1～5份，丙烯酸树脂FS30D 1～5份，增塑剂5～15份，抗粘剂2～8份，乳化剂0.5～2份，水30份。
进一步的，所述的成丸促进剂为微晶纤维素、乳糖或两者的混合物。
所述的崩解剂为交联聚维酮XL-10。
所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯。
所述的抗粘剂为单硬脂酸甘油酯。
所述的乳化剂为吐温-80。
进一步的，所述的白术挥发油可直接在市场上购买，如购买成品，应选择苍术酮含量大于等于60％的产品；也可自行制备，本发明推荐的提取方法如下所述：
采用水蒸气蒸馏法提取药材中的挥发油类成分，即：将白术药材粉碎成粗粉，加10倍量水，连接挥发油提取装置，提取5h，静置2h后读取挥发油的量。
进一步的，所述的黄连提取物的有效成分为小檗碱等生物碱类物质，可直接采用市售盐酸小檗碱。
进一步的，所述的防风提取物由以下方法提取制得：
采用热水浸提法提取，将防风药材粉碎成粗粉，置于提取器中浸泡1h，分别加入10、8、6倍75％乙醇溶液提取三次，每次1h，合并提取液，减压浓缩回收乙醇，浸膏置于烘箱中40℃烘干，得防风提取物。若采用市售产品，应选择升麻素含量大于等于0.03％的产品。
进一步的，所述的乌梅提取物由以下方法提取制得：
采用热水浸提法提取，将乌梅去核，果肉粉碎，过40目筛，按固液比3:40投料，浸泡2h，加热回流提取2h，提取2次，冷却后合并滤液，将滤液减压浓缩后置于烘箱中45℃烘干，得乌梅提取物。
本发明选择具有健脾益气、清热燥湿、泻肝制酸作用的白术，重用白术为君，伍用具有清热燥湿、厚肠止利的黄连为臣，伍用防风为佐，取其性味辛香，风能胜湿，燥湿止泻之功，伍用乌梅为使，取其酸能敛虚火，化津液，固肠脱。诸药合用，共奏健脾益气、清热燥湿、疏肝止泻之功。将它们的提取物分别制成胃溶微丸和肠溶微丸后，按比例混合装入胶囊得到口服结肠靶向胶囊剂。其中微丸中各提取物的重量份配比如下：
本发明组方在原方基础添加了乌梅提取物，并对白术提取物，黄连提取物和防风提取物的配比进行了调整，动物实验证明本发明组方在治疗DSS诱导的大鼠溃疡性结肠炎时具有明显的效果。
本发明的第二方面，提供一种如上所述的用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
(A)制备白术挥发油β-环糊精包合物
取白术挥发油加入等体积的无水乙醇配成白术挥发油和乙醇的混合溶液待用；按比例称取β-环糊精溶于10倍(W/V)蒸馏水中后，置30℃恒温水浴中搅拌，同时滴加白术挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌1.5h，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，无水乙醇洗涤三次，每次5mL，所得沉淀物置于40℃烘箱内干燥；
(B)制备胃溶微丸
取白术挥发油包合物，按比例加入成丸促进剂和崩解剂，过80目筛混匀，加水制软材，挤出-滚圆制备丸芯，置于流化床中35℃～40℃干燥，2％羟丙甲纤维素包制保护衣，继续干燥后筛取16目～24目的白术速释微丸即可；
(C)制备肠溶微丸
a、制备含药丸芯：取黄连提取物、防风提取物和乌梅提取物，按比例加入成丸促进剂和崩解剂，过80目筛混匀；加水制软材，挤出-滚圆制备丸芯，置于流化床中45℃～55℃干燥即得；
b、制备肠溶微丸：取含药丸芯置于流化床包衣锅内，用2％羟丙甲纤维素包制隔离衣，使其增重2％。继续干燥后备用。取蒸馏水加热至70℃。加入增塑剂和乳化剂，用匀浆机匀化，再加入抗粘剂匀化15min，搅拌使此混悬液温度降至30℃以下，得混悬液A；将丙烯酸树脂L30D-55缓缓加入搅拌着的丙烯酸树脂FS30D中，两者之比为1:2，搅拌至均匀得水分散体B；将A并入B中，继续搅拌30min即得包衣液。将微丸置于流化床内，底喷包衣，40℃干燥即得肠溶微丸；
(D)制备结肠靶向胶囊剂
按比例将上述胃溶微丸和肠溶微丸装入硬质空胶囊，即为本发明所述的结肠靶向胶囊剂。
本发明的第三方面，提供一种如上所述的用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
由于现有药效学模型难以体现本发明中胶囊剂的特点，因此本发明药效学试验采用将囊容物微丸灌胃给药的方法进行溃疡性结肠炎治疗效果的验证。经动物试验证明，本发明的结肠靶向胶囊剂对溃疡性结肠炎模型大鼠具有显著的治疗效果。
本发明优点在于：
1、本发明选取的药物既能健脾益气、泻肝制酸，又能清热燥湿、厚肠止利。诸药合用，能够有效改善胃肠功能，调节机体免疫，对抗溃疡性结肠炎所致的局部炎性损伤。对以腹痛、腹泻、便血以及消化不良为主要症状的溃疡性结肠炎轻中度患者，能够在有效缓解症状的同时，调节患者的体质，具有良好的治疗效果。
2、对于溃疡性结肠炎的治疗，除良好的药物活性外，药物的剂型也与溃疡性结肠炎的疗效密切相关。本发明所述的结肠靶向胶囊剂提取药物的有效部位分别制备成胃溶微丸和肠溶微丸，两种微丸共同装于硬质胶囊内，药物口服后，胃溶微丸迅速在胃内崩解，内酯类成分迅速发挥扶正健脾、益气止泻的作用；而肠溶微丸中的有效成分黄连生物碱及防风色原酮等在小肠后段逐渐释放，到达结肠后大量释放，发挥抗菌、消炎、止血，调节免疫等作用。二者合一，体现了中医药治疗溃疡性结肠炎标本兼治、整体与局部相结合的治法治则。
3、本发明所述结肠靶向胶囊剂能够极好的发挥中药治疗溃疡性结肠炎的优势。采用中药有效部位提取物入药，在保证疗效的同时，极大地降低了药物的服用剂量，避免了化药所带来的诸多副作用。此外，胶囊剂型口服方便，安全性高，患者顺应性好。
4、本发明所述结肠靶向胶囊剂具有标本兼治，生物利用度高，将不同成分分别在胃内和结肠内释放的特点，其优点在于口服给药安全方便，包衣处方简单，可以工业化生产。动物实验表明，所述结肠靶向胶囊剂对溃疡性结肠炎具有明显治疗效果，中剂量的治疗效果接近甚至优于阳性对照药SASP，为临床治疗溃疡性结肠炎提供了一种全新的制剂。
附图说明
图1是肠溶微丸中的盐酸小檗碱在人工胃液、人工小肠液和人工结肠液中释放2h，4h和26h的累积释放曲线。
图2是结肠靶向胶囊剂对DSS诱导的溃疡性结肠炎大鼠血清和结肠组织匀浆中IL-1β含量的影响。
图3是结肠靶向胶囊剂对DSS诱导的溃疡性结肠炎大鼠血清和结肠组织匀浆中IL-6含量的影响。
图4是结肠靶向胶囊剂对DSS诱导的溃疡性结肠炎大鼠血清和结肠组织匀浆中TNF-α含量的影响。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1制备白术挥发油环糊精包合物
取白术挥发油3mL加入等体积无水乙醇配成白术挥发油和乙醇的混合溶液待用；称取β-环糊精18g，溶于180g蒸馏水中后，置30℃恒温水浴中搅拌，同时滴加白术挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌1.5h，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，无水乙醇洗涤三次，每次5mL，所得沉淀物置于40℃烘箱内干燥即得干包合物。
实施例2制备白术挥发油环糊精包合物
取白术挥发油3mL加入等体积无水乙醇配成白术挥发油和乙醇的混合溶液待用；称取β-环糊精24g，溶于360g蒸馏水中后，置40℃恒温水浴中搅拌，同时滴加白术挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌1h，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，无水乙醇洗涤三次，每次5mL，所得沉淀物置于40℃烘箱内干燥即得干包合物。
实施例3制备白术挥发油环糊精包合物
取白术挥发油3mL加入等体积无水乙醇配成白术挥发油和乙醇的混合溶液待用；称取β-环糊精30g，溶于600g蒸馏水中后，置50℃恒温水浴中搅拌，同时滴加白术挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌2h，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，无水乙醇洗涤三次，每次5mL，所得沉淀物置于40℃烘箱内干燥即得干包合物。
实施例4制备胃溶微丸
取白术挥发油包合物30g，加入崩解剂PVPP 5g，微晶纤维素40g，乳糖20g，过80目筛混匀，加水制软材，挤出-滚圆制备丸芯，工艺参数为挤出速度20Hz，滚圆速度500r/min，滚圆时间4min。置于流化床中40℃干燥，2％羟丙甲纤维素包制保护衣，包衣参数为进风量60m3/h，进风温度40℃，雾化压力1000mbar，蠕动泵转速3r/min，包衣增重2％，包衣完成后继续干燥即胃溶微丸。
实施例5制备胃溶微丸
取白术挥发油包合物40g，加入崩解剂PVPP 5g，微晶纤维素30g，乳糖30g，过80目筛混匀，加水制软材，挤出-滚圆制备丸芯，工艺参数为挤出速度20Hz，滚圆速度800r/min，滚圆时间7min。置于流化床中40℃干燥，2％羟丙甲纤维素包制保护衣，包衣参数为进风量60m3/h，进风温度30℃，雾化压力1500mbar，蠕动泵转速6r/min，包衣增重2％，包衣完成后继续干燥即速释微丸。
实施例6制备肠溶微丸载药丸芯
取黄连提取物12g，防风提取物9g，乌梅提取物4g，加入崩解剂PVPP 5g，微晶纤维素50g，乳糖20g，过80目筛混匀，加水制软材，挤出-滚圆制备丸芯，工艺参数为挤出速度15Hz，滚圆速度700r/min，滚圆时间4min。置于流化床中40℃干燥，4％羟丙甲纤维素包制隔离衣，包衣参数为进风量60m3/h，进风温度40℃，雾化压力1000mbar，蠕动泵转速3r/min，包衣增重4％，包衣完成后继续干燥即载药丸芯。
实施例7制备肠溶微丸载药丸芯
取黄连提取物15g，防风提取物15g，乌梅提取物8g，加入崩解剂PVPP 5g，微晶纤维素20g，乳糖50g，过80目筛混匀，加水制软材，挤出-滚圆制备丸芯，工艺参数为挤出速度25Hz，滚圆速度400r/min，滚圆时间8min。置于流化床中40℃干燥，4％羟丙甲纤维素包制隔离衣，包衣参数为进风量50m3/h，进风温度30℃，雾化压力1200mbar，蠕动泵转速5r/min，包衣增重4％，包衣完成后继续干燥即载药丸芯。
实施例8制备肠溶微丸
取肠溶微丸载药丸芯500g置于流化床内，底喷包衣，包衣液处方见表1，配制方法如下：取蒸馏水加热至70℃。加入柠檬酸三乙酯和吐温-80，用匀浆机匀化，再加入单硬脂酸甘油酯匀化15min，搅拌使此混悬液温度降至30℃以下，得混悬液A；将丙烯酸树脂L30D-55缓缓加入搅拌着的丙烯酸树脂FS30D中，搅拌至均匀得水分散体B；将A并入B中，继续搅拌30min即得包衣液。将微丸置于流化床内，底喷包衣，包衣参数为进风量70m3/h，进风温度30℃，雾化压力1000mbar，蠕动泵转速5r/min，包衣增重10％，40℃干燥即得肠溶微丸。
实施例9制备肠溶微丸
取肠溶微丸载药丸芯500g置于流化床内，底喷包衣，包衣液处方见表1，配制方法如下：取蒸馏水加热至70℃。加入柠檬酸三乙酯和吐温-80，用匀浆机匀化，再加入单硬脂酸甘油酯匀化15min，搅拌使此混悬液温度降至30℃以下，得混悬液A；将丙烯酸树脂L30D-55缓缓加入搅拌着的丙烯酸树脂FS30D中，搅拌至均匀得水分散体B；将A并入B中，继续搅拌30min即得包衣液。将微丸置于流化床内，底喷包衣，包衣参数为进风量80m3/h，进风温度35℃，雾化压力1800mbar，蠕动泵转速2r/min，包衣增重15％，40℃干燥即得肠溶微丸。
实施例10制备肠溶微丸
取肠溶微丸载药丸芯500g置于流化床内，底喷包衣，包衣液处方见表1，配制方法如下：取蒸馏水加热至70℃。加入柠檬酸三乙酯和吐温-80，用匀浆机匀化，再加入单硬脂酸甘油酯匀化15min，搅拌使此混悬液温度降至30℃以下，得混悬液A；将丙烯酸树脂L30D-55缓缓加入搅拌着的丙烯酸树脂FS30D中，搅拌至均匀得水分散体B；将A并入B中，继续搅拌30min即得包衣液。将微丸置于流化床内，底喷包衣，包衣参数为进风量50m3/h，进风温度25℃，雾化压力2000mbar，蠕动泵转速8r/min，包衣增重20％，40℃干燥即得肠溶微丸。
实施例11制备肠溶微丸
取肠溶微丸载药丸芯500g置于流化床内，底喷包衣，包衣液处方见表1，配制方法如下：取蒸馏水加热至70℃。加入柠檬酸三乙酯和吐温-80，用匀浆机匀化，再加入单硬脂酸甘油酯匀化15min，搅拌使此混悬液温度降至30℃以下，得混悬液A；将丙烯酸树脂L30D-55缓缓加入搅拌着的丙烯酸树脂FS30D中，搅拌至均匀得水分散体B；将A并入B中，继续搅拌30min即得包衣液。将微丸置于流化床内，底喷包衣，包衣参数为进风量60m3/h，进风温度35℃，雾化压力1500mbar，蠕动泵转速1.5r/min，包衣增重15％，40℃干燥即得肠溶微丸。
表1结肠靶向包衣液配制处方
实施例12制备结肠靶向胶囊剂
按照胃溶微丸：肠溶微丸＝1:2的比例将上述制备的两种微丸均匀混合后装入硬质空胶囊，即得本发明所述结肠靶向胶囊。
实施例13体外释放实验
按照《中国药典》2015版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法桨法，测定实施例8中肠溶微丸的体外释放度，释放介质为pH1.2的人工胃液(1～2h)，pH6.8的人工肠液(2～6h)，pH7.4的人工结肠液(6～32h)，转速100r/min，温度(37±0.5)℃，模拟微丸在胃肠道中的释放行为，于不同时间点取样1mL，0.45μm微孔滤膜过滤后，高效液相色谱法测定溶出液中盐酸小檗碱的含量，同时补加同温同体积的释放介质1mL。
测定结果显示，实施例8所制得的肠溶微丸在人工胃液中基本不释放，在人工小肠液中也仅有少量释放，药物在6h内释放量小于10％；而进入人工结肠液后，药物能够快速释放，故本发明所制得肠溶微丸的体外释放行为符合结肠靶向设计要求。体外释放曲线如图1所示。
实施例14药效学评价
选用溃疡性结肠炎模型大鼠进行本发明药物的药效学评价。
1、实验动物
健康雄性SD大鼠，SPF级，体重180～200g，购于第二军医大学实验动物中心，动物合格证号：[SCXK(沪)2017-0002]，自由进食和饮水。
2、试药
本发明中的结肠靶向胶囊剂由实施例1、4、6、8、12制备；
葡聚糖酸钠(DSS)购于上海翊圣生物科技有限公司；
柳氮磺胺吡啶(SASP)粉末购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。称取一定量粉末，加入4％羟丙甲纤维素溶液中配成0.1g/mL的SASP混悬液备用。
3、仪器与设备
JA51001电子天平(上海精天电子仪器有限公司，0～5100g)；BS110S电子分析天平(德国Sartorius公司)；B11-2型恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器有限公司)；挤出机E-140(基伊埃工程技术(中国)有限公司)；滚圆机S-450(基伊埃工程技术(中国)有限公司)；流化床(基伊埃工程技术(中国)有限公司)；
4、动物分组及溃疡性结肠炎大鼠模型的建立
取雄性SD大鼠60只，随机分成6组，每组10只，分别为空白组，模型组，阳性(SASP)对照组，胃溶微丸组，肠溶微丸组，结肠靶向胶囊组(给药时给予混合微丸灌胃)。动物实验进行前，先将大鼠适应性饲养三天。用蒸馏水配制浓度为5％的DSS溶液作为造模剂，以此造模剂替代日常饮用水，大鼠连续饮用五天形成溃疡性结肠炎模型，空白组仍然饮用普通蒸馏水。
5、给药方法
阳性对照组(SASP)组，胃溶微丸组，肠溶微丸组，结肠靶向胶囊组(给药时给予混合微丸灌胃)在造模第六天同时开始给药，每天同一时间灌胃给药一次，空白组与模型组用生理盐水灌胃，在第十天处理动物。胃溶微丸组给药剂量为10g/Kg(表示每公斤体重15g生药量，下同)，肠溶微丸组20g/Kg，结肠靶向胶囊组30g/Kg，SASP组100mg/kg。
6、检测指标与评价方法
⑴疾病活动指数(DAI)评分
观察大鼠的粪便性状、便血及隐血情况，记录体重变化值。参照Cooper方法大鼠DAI评分表(表2)进行综合评分，将各组得分相加，计算每只大鼠的综合得分，评价结肠粘膜的病变程度。
表2大鼠DAI评分表
注：正常大便：颗粒状成型大便；松散大便：不粘附于肛门的糊状、半成型大便；腹泻：粘附在肛门周围的稀水样便。
⑵结肠组织大体形态损伤评分
第十天给药结束后，正常饲养大鼠12h。将大鼠处死，解剖腹腔，取出回盲瓣至肛门部分的整个肠段，测定肠段长度，纵向剖开结肠后用冰生理盐水将内容物洗净，肉眼观察结肠组织损伤情况，以LUK HH评分标准(表3)对结肠组织损伤程度评分。
表3结肠组织大体损伤形态评分标准
⑶HE染色及结肠组织病理学观察及评分
在末次给药后，所有大鼠继续饲养12h，颈椎脱臼处死后迅速取出肛门至盲肠末端的整个肠段，纵向剖开结肠，用冰生理盐水冲洗干净后取肠段上约2cm的结肠组织用10％福尔马林固定，使用80％，95％，100％的乙醇逐级脱水，二甲苯透明，石蜡包埋后切片，常规HE染色，将病理组织切片置于光镜下，观察肠粘膜损伤情况，参照Darsigny结肠组织病理学评分表(表4)进行综合评分，将炎症程度、病变深度、隐窝破坏程度各个得分相加后乘以病变范围得总分。
表4结肠组织病理学评分表
⑷血清和结肠组织中IL-4、IL-6及TNF-α的表达情况
大鼠眼球后静脉丛取血1mL，3000r/min离心10min后取血清，按试剂盒操作说明检测血清中IL-4、IL-6及TNF-α的表达水平。
取一定质量的结肠组织，加生理盐水制成10％的组织匀浆，再将此匀浆用生理盐水稀释至5％，按照试剂盒操作说明，测定组织匀浆中IL-4、IL-6和TNF-α的表达水平。
7、实验结果
⑴对疾病活动指数(DAI)评分的影响(n＝6)
如表5所示，在第5天时，DAI评分中，空白组动物完全正常，而模型组的评分有显著增高，在第10天时，给药各组和阳性对照药组的评分都有不同程度的下降。而且在第10天的评分中可以看到，结肠靶向胶囊组大鼠的DAI下降幅度最大，表明本发明胶囊剂对DSS诱导的大鼠溃疡性结肠炎具有显著地治疗作用。
表5
⑵对结肠组织大体形态损伤评分的影响(n＝6)
肉眼观察取出的动物结肠组织，可发现空白组的大鼠结肠内壁完整，皱襞规则，血管纹理清晰，无肉眼可见的糜烂、溃疡或肉芽肿。模型组则可见结肠缩短，肠壁变薄，黏膜显著充血水肿，散在性糜烂或溃疡伴出血，部分可见黑褐色坏死组织，大面积溃疡。其他各给药组大鼠的结肠也可见不同程度的病理损伤，但是结肠的长度和肠壁变薄情况均有不同程度改善。结肠大体损伤评分如表6。
表6
⑶HE染色及结肠组织病理学观察及评分(n＝6)
对各组大鼠的结肠组织进行HE染色，病理切片显示，空白组的大鼠结肠黏膜上皮细胞排列整齐，未见萎缩、变形、坏死及炎性细胞浸润，杯状细胞丰富，固有层可见毛细血管和少量炎性细胞。模型组的病理切片可见多发性结肠溃疡，杯状细胞减少或消失，隐窝破坏及发生脓肿，上皮完全缺失或仅少许残留，且有以中性粒细胞为主的炎性细胞浸润茹膜及茹膜下层。各给药组大鼠结肠表面黏膜基本恢复，溃疡愈合较好，杯状细胞增多，隐窝炎症明显减轻，黏膜及黏膜下层中性粒细胞明显减少。
各组大鼠的病理学评分如表7所示，对各组动物的病理切片进行组织学双盲评分，可以看到空白组动物的评分极低，而模型组的评分有显著升高，各给药组和阳性对照组的评分与模型组相比都有所降低，且以结肠靶向胶囊组降低最为明显。
表7
⑷血清和结肠组织中IL-1β、IL-6及TNF-α的表达情况(n＝6)
如图2，3，4所示，在空白组大鼠的血清和结肠组织中IL-1β、IL-6及TNF-α的含量较低，而模型组大鼠的血清和结肠组织中IL-1β、IL-6及TNF-α的含量则显著升高。各给药组大鼠血清和结肠组织中IL-1β、IL-6及TNF-α含量均有所下降，其中以结肠靶向胶囊组对IL-1β、IL-6及TNF-α的抑制效果最为显著。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (7)

1.一种用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂，其特征在于，所述的胶囊剂的囊容物是由胃溶微丸5～10份和肠溶微丸10～20份组成；所述的胃溶微丸的活性成分为白术挥发油；所述的肠溶微丸的活性成分为黄连提取物、防风提取物、和乌梅提取物；其重量份配比为：白术挥发油1～8份，黄连提取物12～18份，防风提取物9～15份，乌梅提取物4～8份。
2.根据权利要求1所述的用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂，其特征在于，所述的胃溶微丸由以下重量份的原料组成：白术挥发油1～8份，β-环糊精6-10份，成丸促进剂40-70份，崩解剂5份，羟丙甲纤维素2份。
3.根据权利要求1所述的用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂，其特征在于，所述肠溶微丸由以下重量份的原料组成：黄连提取物12～18份，防风提取物9～15份，乌梅提取物4～8份，成丸促进剂50～75份，崩解剂5份，羟丙甲纤维素2份，丙烯酸树脂L30-D55 1～5份，丙烯酸树脂FS30D 1～5份，增塑剂5～15份，抗粘剂2～8份，乳化剂0.5～2份，水30份。
4.根据权利要求2所述的用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂，其特征在于，所述的胃溶微丸的制备方法为：
(I)制备白术挥发油β-环糊精包合物：取白术挥发油加入等体积的无水乙醇配成白术挥发油和乙醇的混合溶液待用；按比例称取β-环糊精溶于10倍(W/V)蒸馏水中后，置30℃恒温水浴中搅拌，同时滴加白术挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌1.5h，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，无水乙醇洗涤三次，每次5mL，所得沉淀物置于40℃烘箱内干燥；
(II)制备胃溶微丸：按比例加入成丸促进剂和崩解剂，过80目筛混匀，加水制软材，挤出-滚圆制备丸芯，置于流化床中35℃～40℃干燥，2％羟丙甲纤维素包制保护衣，继续干燥后筛取16目～24目的胃溶微丸即可。
5.根据权利要求3所述的用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂，其特征在于，所述的肠溶微丸的制备方法为：
(i)制备含药丸芯：取黄连提取物、防风提取物及乌梅提取物，按比例加入成丸促进剂和崩解剂，过80目筛混匀；加水制软材，挤出-滚圆法制备法丸芯，置于流化床中45℃～55℃干燥，2％羟丙甲纤维素包制隔离衣，继续干燥后筛取16目～24目微丸；
(ii)制备肠溶微丸：取蒸馏水加热至70℃，加入增塑剂和乳化剂，用匀浆机匀化，再加入抗粘剂匀化15min，搅拌使此混悬液温度降至30℃以下，得混悬液A；将丙烯酸树脂L30D-55缓缓加入搅拌着的丙烯酸树脂FS30D中，搅拌至均匀得水分散体B；将A并入B中，使用磁力搅拌器继续搅拌30min即得包衣液；将微丸置于流化床内，底喷包衣，40℃干燥即得肠溶微丸。
6.一种如权利要求1-5任一所述的用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)制备白术挥发油β-环糊精包合物
取白术挥发油加入等体积的无水乙醇配成白术挥发油和乙醇的混合溶液待用；按比例称取β-环糊精溶于10倍(W/V)蒸馏水中后，置30℃恒温水浴中搅拌，同时滴加白术挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌1.5h，冷却至室温，4℃冷藏24h，抽滤，无水乙醇洗涤三次，每次5mL，所得沉淀物置于40℃烘箱内干燥；
(b)制备胃溶微丸
取白术挥发油包合物，按比例加入成丸促进剂和崩解剂，过80目筛混匀，加水制软材，挤出-滚圆制备丸芯，置于流化床中35℃～40℃干燥，2％羟丙甲纤维素包制保护衣，继续干燥后筛取16目～24目的白术速释微丸即可；
(c)制备肠溶微丸
制备含药丸芯：取黄连提取物、防风提取物和乌梅提取物，按比例加入成丸促进剂和崩解剂，过80目筛混匀；加水制软材，挤出-滚圆制备丸芯，置于流化床中45℃～55℃干燥即得；
制备肠溶微丸：取含药丸芯置于流化床包衣锅内，用2％羟丙甲纤维素包制隔离衣，使其增重2％，继续干燥后备用；取蒸馏水加热至70℃，加入增塑剂和乳化剂，用匀浆机匀化，再加入抗粘剂匀化15min，搅拌使此混悬液温度降至30℃以下，得混悬液A；将丙烯酸树脂L30D-55缓缓加入搅拌着的丙烯酸树脂FS30D中，两者之比为1:2，搅拌至均匀得水分散体B；将A并入B中，继续搅拌30min即得包衣液。将微丸置于流化床内，底喷包衣，40℃干燥即得肠溶微丸；
(d)制备结肠靶向胶囊剂
按比例将上述胃溶微丸和肠溶微丸装入硬质空胶囊，即为所述的用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂。
7.一种如权利要求1-5任一所述的用于治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
CN201811051681.9A 2018-09-10 2018-09-10 一种治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂及其制备工艺 Active CN108888670B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811051681.9A CN108888670B (zh) 2018-09-10 2018-09-10 一种治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂及其制备工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811051681.9A CN108888670B (zh) 2018-09-10 2018-09-10 一种治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂及其制备工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108888670A true CN108888670A (zh) 2018-11-27
CN108888670B CN108888670B (zh) 2022-03-04

Family

ID=64359776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811051681.9A Active CN108888670B (zh) 2018-09-10 2018-09-10 一种治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂及其制备工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108888670B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109985020A (zh) * 2019-02-28 2019-07-09 常州市顺旭商贸有限公司 一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法
CN112494455A (zh) * 2020-12-10 2021-03-16 江西科技师范大学 一种结肠靶向制剂、制备方法及应用
CN113116862A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 辽宁上药好护士药业（集团）有限公司 一种瘀血痹微丸及其制备方法和应用
CN115804802A (zh) * 2022-12-20 2023-03-17 杭州赫贝科技有限公司 泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100022200A (ko) * 2008-08-19 2010-03-02 제일약품주식회사 매스틱을 함유하는 대장염 치료제의 약제학적 조성물 및 대장 타게팅 약물 송달 시스템
CN102085252A (zh) * 2011-01-21 2011-06-08 中国人民解放军第二军医大学 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其结肠靶向微丸制剂
CN102228530A (zh) * 2011-06-25 2011-11-02 南方医科大学 一种治疗溃疡性结肠炎的胶囊剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100022200A (ko) * 2008-08-19 2010-03-02 제일약품주식회사 매스틱을 함유하는 대장염 치료제의 약제학적 조성물 및 대장 타게팅 약물 송달 시스템
CN102085252A (zh) * 2011-01-21 2011-06-08 中国人民解放军第二军医大学 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其结肠靶向微丸制剂
CN102228530A (zh) * 2011-06-25 2011-11-02 南方医科大学 一种治疗溃疡性结肠炎的胶囊剂

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109985020A (zh) * 2019-02-28 2019-07-09 常州市顺旭商贸有限公司 一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法
CN109985020B (zh) * 2019-02-28 2021-01-15 深圳市博立生物材料有限公司 一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法
CN113116862A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 辽宁上药好护士药业（集团）有限公司 一种瘀血痹微丸及其制备方法和应用
CN113116862B (zh) * 2019-12-30 2022-05-27 辽宁上药好护士药业（集团）有限公司 一种瘀血痹微丸及其制备方法和应用
CN112494455A (zh) * 2020-12-10 2021-03-16 江西科技师范大学 一种结肠靶向制剂、制备方法及应用
CN115804802A (zh) * 2022-12-20 2023-03-17 杭州赫贝科技有限公司 泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用
CN115804802B (zh) * 2022-12-20 2023-10-20 杭州赫贝科技有限公司 泽漆挥发油在治疗细菌性肠炎疾病药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN108888670B (zh) 2022-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108888670A (zh) 一种治疗溃疡性结肠炎的结肠靶向胶囊剂及其制备工艺
CN102085252B (zh) 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其结肠靶向微丸制剂
CN101897925B (zh) 一种治疗代谢综合症的药物组合物
CN101961366A (zh) 马兰草提取物的制备方法及其产品、药物组合物和用途
CN104324291A (zh) 一种治疗大肠湿热型便血的中药制剂及其制备方法
CN114073731A (zh) 一种治疗腹痛、腹泻的中药组合物
CN101254186A (zh) 一种杨梅素的医药新用途
CN113952419B (zh) 一种用于慢性肾功能衰竭的药物组合物及制备方法和应用
CN105343260B (zh) 治疗慢性溃疡性结肠炎的药物
JP7340113B2 (ja) 漢方薬組成物及びその製造方法並びに使用
CN101147767B (zh) 一种治疗痤疮的药物组合物胶囊剂的制备方法
CN104095904B (zh) 一种治疗胆相关疾病的药物组合物、制备方法及其用途
CN101884756B (zh) 祛风除湿、活络止痛的药物组合物及制法、制剂与用途
CN108704036A (zh) 一种治疗痛风的复方中药制剂及其制备方法
CN104069183A (zh) 具有抗动脉粥样硬化作用的中药制剂、制备方法及应用
CN106620367A (zh) 一种治疗膀胱结石的中药缓释胶囊及制备方法
CN100512834C (zh) 八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂与制备方法
CN106563095A (zh) 一种口腔溃疡复方制剂及其制备方法
CN106619870A (zh) 治疗消化系统肿瘤的组合物及其制备方法
CN106177461A (zh) 一种治疗神经衰弱综合征的中西药复方制剂及制备方法
CN1970017A (zh) 一种治疗溃疡性结肠炎的药物及其制备方法
CN105194498B (zh) 一种治疗老年性痴呆的中药组合物及其制备方法
CN104887967A (zh) 一种治疗溃疡性结肠炎的中药组合物及制备方法
CN105535429A (zh) 一种治疗帕金森病的中药及其制备方法
CN106540019B (zh) 一种治疗溃疡性结肠炎的中药组合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230522

Address after: 215100 C30, bio nano technology park, 218 Xinghu street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province

Patentee after: SUZHOU YOUSEEN NEW DRUG R & D Co.,Ltd.

Address before: 200127 No. 270, Dong'an Road, Xuhui District, Shanghai

Patentee before: FUNDAN University SHANGHAI CANCER CENTER

TR01 Transfer of patent right