CN102228530A - 一种治疗溃疡性结肠炎的胶囊剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药组合物,具体涉及一种治疗溃疡性结肠炎的胶囊剂,该胶囊剂的囊容物由木香速溶微丸24~56重量份和黄连结肠靶向微丸49~105重量份组成,其中,所述的木香速溶微丸由木香挥发油1重量份、β-CD 8~15重量份和成型剂16~40重量份组成;所述的黄连结肠靶向微丸由黄连提取物24重量份、丸心赋形剂24~72重量份、丙烯酸树脂L100-55 0.36~1.2重量份、丙烯酸树脂S100 1.08~3.6重量份、邻苯二甲酸二乙酯0.043~0.144重量份和滑石粉0.28~0.96重量份组成。本发明所述的胶囊剂为一种将两种不同功效成分制成胃及结肠分别释放的制剂,它具有药物利用度高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域,具体涉及中药组合物,特别是涉及黄连和木香的中药制剂。
背景技术
溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)是一种多因素导致的肠道疾病,以直肠和结肠粘膜下层的非特异性炎症病变为主要症状,主要累及直肠和乙状结肠,也可侵及其它部分或全部结肠和末端回肠。临床表现以腹痛、腹泻、脓血便或里急后重及消化不良为主。西医用于治疗溃疡性结肠炎的药物主要是氨基水杨酸类、肾上腺皮质激素类、抗菌药物、免疫抑制药等。这些药物可控制患者的溃疡炎症,但不良反应多而严重,常见的有消化不良、腹泻、变态反应、心包炎、胰腺炎、肾毒性、骨髓抑制等。中药尤其中药复方在治疗溃疡性结肠炎方面具有很大的优势,改善临床症状明显,疗效确切,副作用小,价格低廉。
中国药典2010年第一部第894页记载了一种香连丸,该丸剂由黄连(吴茱萸制)800g和木香200g细粉按100g细粉加8g米醋及适量的水泛丸,干燥制得。它具有清热化湿,行气止痛之功效,主要用于大肠湿热所致的痢疾,症见大便脓血,里急后重,发热腹痛;肠炎、细菌性痢疾,见上述证候者。临床上常用于治疗溃疡性结肠炎。但是,将黄连与木香打粉直接混匀制成的水泛丸存在着较多缺点,其一制剂中杂质含量高,有效成分含量低,服药量大;其二制剂不能靶向释放,功效成分经上消化道后部分被吸收或代谢,只有少量到达结肠病灶,因而不能最大程度的发挥药效。
发明内容
鉴于现有技术存在上述不足,本发明所要解决的技术问题是提取精制香连丸的有效部位,并将其制成能结肠靶向释放的制剂,以进一步提高药物利用度。
一种治疗溃疡性结肠炎的胶囊剂,该胶囊剂的囊容物由木香速溶微丸24~56重量份和黄连结肠靶向微丸49~105重量份组成,其中,
所述的木香速溶微丸由木香挥发油1重量份、β-CD 8~15重量份和成型剂16~40重量份组成;
所述的黄连结肠靶向微丸由黄连提取物24重量份、丸心赋形剂24~72重量份、丙烯酸树脂L100-55 0.36~1.2重量份、丙烯酸树脂S100 1.08~3.6重量份、邻苯二甲酸二乙酯0.043~0.144重量份和滑石粉0.28~0.96重量份组成;其中所述的黄连提取物由以下方法制备得到:
(1)取萸黄连药材粉碎成粗粉,加入12倍的体积浓度为80%(V/V)的乙醇提取2次,每次提取1.5h,减压回收乙醇得浓缩液;
(2)用盐酸将浓缩液的pH值调至2.0,再加入氯化钠至氯化钠的重量体积浓度为10%(W/V),静置24h,抽滤,得滤液和沉淀物;取沉淀物用水冲洗,得水洗液和水洗沉淀物;然后取水洗沉淀物在80℃下减压干燥至恒重,即得黄连生物碱提取物I;
(3)合并步骤(2)的滤液和水洗液,先用氢氧化钠试液将pH调至5.0,作为大孔树脂上样液;取HPD-100大孔树脂适量,95%(V/V)乙醇湿法装柱,加入高于树脂层10em的95%(V/V)乙醇浸泡24h,蒸馏水洗至流出物无醇味,无乳白色;取2BV上样液上柱,控制流速为1.5ml/min,吸附12h后,先用7.5BV蒸馏水洗脱,弃蒸馏水洗脱液,再用7.5BV的95%(V/V)乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,减压回收乙醇,浓缩至一定体积后,80℃减压干燥至恒重,即得黄连生物碱提取物II;
(4)将黄连生物碱提取物I与黄连生物碱提取物II混合即得黄连总生物碱含量大于50%的黄连提取物。
本发明所述的胶囊剂,其中所述的木香挥发油具有行气止痛功效,因此要控制其质量,保证木香烃内酯与去氢木香内酯的含量之和大于50%。所述的木香挥发油可直接在市场上购买,也可自行制备,本发明人推荐的制备方法为下述CO2超临界萃取法:
将木香药材粉碎成粗粉,置于萃取釜中,对萃取釜及分离釜进行预热,贮罐进行冷却;当萃取釜达到30℃后,打开CO2气瓶,排除萃取釜中的空气,启动压缩机升压,达到25MPa后,在恒温恒压的条件下进行循环萃取;萃取2.5h后从分离釜收集萃取物,除去水分得木香挥发油。
发明所述胶囊剂的制备方法由下列步骤组成:
首先分别制备木香速溶微丸和黄连结肠靶向微丸,再将所制备的两种微丸按比例装入胶囊即可;其中,
所述的木香速溶微丸的制备方法为:
(1)取木香挥发油加入等体积的无水乙醇配成木香挥发油和乙醇的混合溶液,待用;按比例称取β-CD溶于20倍(W/V)的蒸馏水中后,置50℃恒温水浴上搅拌(转速保持100rpm),同时按2ml/min的速度滴加木香挥发油和乙醇的混合溶液,恒温搅拌3小时,冷却至室温,4℃冷藏24h,抽滤,所得沉淀物40℃真空干燥;
(2)按比例加入成型剂,过80目筛混匀,以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过20目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,并于40℃~60℃干燥,筛取16目~24目的木香速溶微丸即可;其中所述的成型剂为淀粉、微晶纤维素或两者的混合物;
所述的黄连结肠靶向微丸的制备方法为:
(1)取黄连生物碱总提取物,按比例加入丸心赋形剂,过80目筛混匀;以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过24目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,并于60℃干燥,筛取20目~30目的微丸;
(2)称取丙烯酸树脂(优特奇)L100-55和丙烯酸树脂(优特奇)S100混合后加到适量的95%(V/V)乙醇中,浸泡24h,尔后不断搅拌至两种丙烯酸树脂充分溶解;在搅拌过程中加入邻苯二甲酸二乙酯,再加入滑石粉混悬;补充95%(V/V)的乙醇至其中的丙烯酸树脂的浓度为5%,得包衣液;将制得的微丸置于包衣机中,喷入包衣液,直至微丸增重3%,置于烘箱中,40℃干燥,即得黄连结肠靶向微丸。
众所周知,溃疡性结肠炎的症状是腹痛,腹泻,便血以及消化不良等。因此,本发明对传统的香连丸加以改进,先分别提取木香的挥发油和黄连生物碱,制成含木香挥发油的速溶微丸和含黄连生物碱的结肠靶向微丸,再将两种微丸按比例混装于同一胶囊中,从而,使所述的木香速溶微丸在胃内迅速溶散、吸收,以行气止痛;使所述的结肠靶向微丸在小肠后端包衣逐渐溶蚀,到达结肠部位崩解释药,发挥局部抗溃疡作用。此举,一则可迅速减轻患者腹痛等的症状,二则既可避免起主治作用的黄连生物碱在小肠的吸收,又可提高结肠病变部位的药物浓度,还可减少黄连的苦寒之性对脾胃的损伤作用。此外,本发明采用中药提取物入药,显著降低了药物服用剂量。
由于现有药效模型(小动物模型)难以体现本发明胶囊剂的特点,因此下述药效学实验只能将本发明所述的胶囊剂制成混悬溶液给药进行镇痛、止泻和治疗溃疡性结肠炎的效果试验,然后再通过制剂学崩解实验,说明所述的木香挥发油速释微丸能在胃中迅速崩解;通过体外溶出实验及在大鼠胃肠道的分布实验说明所述的黄连结肠靶向微丸能在结肠定位释放。
一、药效学实验
试药:实施例2胶囊;实施例5胶囊;实施例6胶囊;香连丸(自制,方法为2010版《中国药典》一部);番泻叶;冰醋酸;葡聚糖硫酸钠(DSS);柳氮磺胺吡啶肠溶胶囊;乙醇。
动物:昆明小鼠;BALB/c小鼠(SPF级南方医科大学动物中心,合格证号SCXK粤2006-0015)
给药方式:所有药物研成粉末,按剂量制成混悬溶液。
1、镇痛试验
昆明小鼠18~22g,雌雄各半,适应性饲养一周后,随机分为三组,空白对照组、香连丸组、实施例2胶囊组。各药组灌胃给予相应的药物0.5ml,空白对照组给予等量的生理盐水,连续给药三天,末次给药1小时后,各鼠腹腔注射0.6%的冰醋酸溶液0.2ml/只,观察15min内小鼠的扭体次数。结果见表2。
注:与空白对照组比较:*表示P<0.05,**表示P<0.01
从上表1可以看出:与空白对照组相比,香连丸对醋酸致小鼠扭体次数的减少无统计学意义,实施例2胶囊对香连丸对醋酸致小鼠扭体次数的减少有显著性差异。因此,在同等生药剂量的情况下,实施例2胶囊比香连丸对醋酸致小鼠扭体实验的镇痛作用强。
2、止泻试验
昆明小鼠18~22g,雌雄各半,适应性饲养一周后,随机分为三组,空白对照组、香连丸组、实施例2胶囊组。各给药组灌胃相应的药物0.5ml,空白对照组给予等量的生理盐水,连续给药三天,末次给药1小时后,每鼠灌胃给予8%番泻叶粉混悬液(0.5ml/只)一次,立即放入垫有滤纸的小鼠盒内(每盒1张)作湿便计数(湿便指近似圆形的糊状软便或稀便,在滤纸上其周围有棕色环带)。给番泻叶后每2h换纸1次,并观察8h。
观察指标:①稀便率:每只动物所排稀便数与总便数之比。②稀便级:表示稀便的程度。以稀便污染滤纸形成污迹面积的大小定级。分为四级,标准:级数(污染直径cm):1(<1),2(1~1.9),3(2~3),4(>3)。统计时先逐个统计每一堆稀便的级数,然后将该鼠所有稀便级数相加除以稀便次数得稀便的平均级数。③腹泻指数:稀便率与稀便级的乘积。
注:与空白对照组比较:*表示P<0.05,**表示P<0.01
从上表2可以看出:与空白对照组相比,香连丸和实施例2胶囊对番泻叶致小鼠腹泻实验的作用均具有有显著性差异,但两者之间并无显著性差异,从数值上看,实施例2胶囊比香连丸对番泻叶致小鼠腹泻的止泻作用较强。
3、对溃疡性结肠炎的药效试验
(1)造模方法:除正常组外,其余各组小鼠均每只每日灌胃给予8%DSS溶液1ml,连续8d,第4天用20%(V/V)的乙醇溶液灌肠处理,建立小鼠急性期UC动物模型,正常组用生理盐水同方法处理。
(2)实验方法:BALB/c小鼠,雌雄各半。适应性喂养一周后,随机分为7组,正常喂养。造模开始各给药组小鼠分别给予相应的药物(见下表4),正常组和模型组给予等量生理盐水。
(3)观察指标
每日观察小鼠进食、饮水、活动等一般情况,称量体重,观察粪便性状、大便隐血及便血情况,进行疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分,评估结肠黏膜的炎症程度,评分标准表3。
表3DAI评分标准
造模8d后,各组小鼠断颈处死,迅速剖开腹腔,取各组小鼠脾脏并迅速称重,观察结肠的大体形态,称重并测量长度。
(4)结果
与正常组相比:**P<0.01,*P<0.05;与模型组相比:##P<0.01,#P<0.05
从表4可以看出:与模型组相比,香连丸和实施例胶囊对DSS和乙醇诱导的小鼠急性溃疡性结肠炎的均具有有显著性差异,各组间无差异,从数值上看,实施例胶囊比香连丸对小鼠急性溃疡性结肠炎的治疗作用更好。
综合以上三个实验结果可以看出,在生药同等剂量下,本发明胶囊剂的实验组对醋酸致实验小鼠扭体、番泻叶致实验小鼠腹泻、DSS和乙醇联合诱导的实验小鼠溃疡性结肠炎的治疗作用均优于香连丸原方。
二、体外崩解及溶出实验
1、木香速溶微丸的崩解实验
取下述例2所制得的木香速溶微丸,按《中国药典》(2010版一部附录I A)测定崩解时限,平均崩解时间为20min。
2、黄连结肠靶向微丸体外释放度的测定
按《中国药典》(2010版二部)附录XC转篮法进行,称取黄连结肠靶向微丸2g,放入转篮中,转速为75r/min,37℃恒温的900ml介质中进行实验,介质溶液模拟肠道pH变化,在pH1.2盐酸溶液中2小时,第3小时后更换pH6.8磷酸盐缓冲液,第6小时后更换pH7.5磷酸盐缓冲液,于1,2,3,5,7,9,12h分别取样,并稀释至合适浓度后作为供试液。供试液用0.45μm微孔滤膜过滤后,以相应的介质为空白对照,345nm处测定吸光度,计算不同时间段黄连生物碱累积释放度,结果见附图1。
三、黄连结肠靶向微丸中黄连总生物碱在大鼠胃肠道中的分布
取SD雄性大鼠25只,200g左右,随机分为5组,每组5只,禁食不禁水24h,乙醚轻度麻醉后,经口插入聚乙烯管,分别给予下述例3所制得的黄连结肠靶向微丸(给药剂量以黄连总生物碱计算,20mg/只),考察药物在大鼠胃肠道中的释药情况。分别于给药后2、4、5、6、8h处死,分取胃肠道(胃、小肠、盲肠、结肠),用人工胃肠液少量多次冲洗其内容物,并置于25ml容量瓶中,加人工胃肠液至刻度,混匀,离心(4000r/min)15min,取上清液5ml,置离心管中,加入3倍量甲醇,旋涡振荡5min,离心(12000r/min)10min,取上清液于345nm处测定吸光度,计算总生物碱的含量。结果见表5。
附图说明
图1是本发明所述胶囊剂中黄连生物碱在不同时间段的累积释放特性图。
具体实施方式
例1(制备黄连提取物)
1、黄连提取物的制备
(1)取萸黄连药材粉碎成粗粉3kg,加入12倍的体积浓度为80%(V/V)的乙醇提取2次,每次提取1.5h,减压回收乙醇得浓缩液;
(2)用盐酸将浓缩液的pH值调至2.0,再加入氯化钠至氯化钠含量为10%(W/V),静置24h,抽滤,得滤液和沉淀物;取沉淀物用水冲洗,得水洗液和水洗沉淀物;然后取水洗沉淀物在80℃下减压干燥至恒重,即得黄连生物碱提取物I;
(3)合并步骤(2)的滤液和水洗液,先用氢氧化钠试液将pH调至5.0,作为大孔树脂上样液;取新购HPD-100大孔树脂适量,95%(V/V)乙醇湿法装柱,加入高于树脂层10厘米的95%(V/V)乙醇浸泡24h,蒸馏水洗至流出物无醇味,无乳白色。取2BV上样液上柱,控流速流速为1.5ml/min,吸附12h后,先用7.5BV蒸馏水洗脱,弃蒸馏水洗脱液,再用7.5BV的95%(V/V)乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,减压回收乙醇,浓缩至一定体积后,80℃减压干燥至恒重,即得黄连生物碱提取物II;
(4)将黄连生物碱提取物I与黄连生物碱提取物II混合得黄连提取物,测得黄连总生物碱含量为64.3%。
2、黄连提取物中黄连总生物碱的测定:
(1)建立标准曲线
(1.1)对照品溶液的制备
精密称取0.00417g盐酸小檗碱的对照品置于10ml的容量瓶中,加甲醇溶解并定容至刻度,作为对照品储备液。
(1.2)标准曲线的建立
分别取上述对照品的储备液0.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml置10ml的容量瓶中,加甲醇定容,摇匀,以甲醇做空白,在350nm处测定各浓度对照溶液的吸光度,运用EXCEL数据处理,以吸光度Y对浓度X(μg/ml)进行线性回归,得回归曲线:y=0.0635x+0.0412 R2=0.9995。浓度范围:4.17μg/ml~20.85μg/ml。
(2)供试品的测定方法
(2.1)供试品溶液的制备
取黄连提取物粉末约0.002g,精密称定,置100ml的容量瓶中,加甲醇超声至全部溶解,冷却,定容,作为供试品溶液。
(2.2)供试品的测定
以甲醇做空白,在350nm处测定供试品溶液的吸光度,根据回归曲线计算供试品中黄连总生物碱的含量。
例2
1、处方:
木香挥发油速溶微丸:木香挥发油1g,β-CD 8g,5%淀粉的微晶纤维素16g。
黄连生物碱结肠靶向微丸:丸芯:例1的黄连提取物24g,5%淀粉的微晶纤维素24g;包衣材料:丙烯酸树脂(优特奇)L100-55 0.36g,丙烯酸树脂(优特奇)S100 1.08g,邻苯二甲酸二乙酯0.043g,滑石粉0.28g。
2、制备方法
(1)木香挥发油速溶微丸
取木香挥发油加入等体积的无水乙醇配成木香挥发油-乙醇混合溶液,待用;按比例称取β-CD溶于20倍(W/V)的蒸馏水中后,置50℃恒温水浴上搅拌(转速保持100rpm),同时按2ml/min的速度滴加木香挥发油-乙醇混合溶液,恒温搅拌3小时,冷却至室温,4℃冷藏24h,抽滤,将沉淀物40℃干燥2小时;
取沉淀物,加入5%淀粉的微晶纤维素,过80目筛混匀,以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过20目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,于40℃干燥,筛取16目~24目的木香挥发油速溶微丸即可。
(2)黄连生物碱结肠靶向微丸
取黄连总提取物、5%淀粉的微晶纤维素,过80目筛混匀;以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过24目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,于60℃干燥,筛取20目~30目的微丸;
称取丙烯酸树脂(优特奇)L100-55和丙烯酸树脂(优特奇)S100混合后加到适量的95%(V/V)乙醇中,浸泡24h,尔后不断搅拌至两种丙烯酸树脂充分溶解;在搅拌过程中加入邻苯二甲酸二乙酯,再加入滑石粉混悬;补充95%(V/V)的乙醇至其中的丙烯酸树脂的浓度为5%,得包衣液;将制得的微丸置于包衣机中,喷入包衣液,直至微丸增重3%,置于烘箱中,40℃干燥,即得黄连生物碱结肠靶向微丸;
(3)将木香挥发油速溶微丸与黄连生物碱结肠靶向微丸混匀装入胶囊。
例3
1、处方:
木香挥发油速溶微丸:木香挥发油3g,β-CD 24g,5%淀粉的微晶纤维素48g。
黄连结肠靶向微丸:丸芯:例1的黄连提取物72g,5%淀粉的微晶纤维素216g;包衣材料:丙烯酸树脂(优特奇)L100-55 3.6g,丙烯酸树脂(优特奇)S100 10.8g,邻苯二甲酸二乙酯0.43g,滑石粉2.8g
2、制备方法
(1)木香挥发油速溶微丸
取木香挥发油加入等体积的无水乙醇配成木香挥发油-乙醇混合溶液,待用;按比例称取β-CD溶于20倍(W/V)的蒸馏水中后,置50℃恒温水浴上搅拌(转速保持100rpm),同时按2ml/min的速度滴加木香挥发油-乙醇混合溶液,恒温搅拌3小时,冷却至室温,4℃冷藏24h,抽滤,将沉淀物40℃干燥;
取沉淀物,加入5%淀粉的微晶纤维素,过80目筛混匀,以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过20目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,并于40℃干燥,筛取16目~24目的木香挥发油速溶微丸即可。
(2)黄连生物碱结肠靶向微丸
取黄连生物碱总提取物、5%淀粉的微晶纤维素,过80目筛混匀;以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过24目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,并于60℃干燥,筛取20目~30目的微丸;
称取丙烯酸树脂(优特奇)L100-55和丙烯酸树脂(优特奇)S100混合后加到适量的95%(V/V)乙醇中,浸泡24h,尔后不断搅拌至两种丙烯酸树脂充分溶解;在搅拌过程中加入邻苯二甲酸二乙酯,再加入滑石粉混悬;补充95%(V/V)的乙醇至其中的丙烯酸树脂的浓度为5%,得包衣液;将制得的微丸置于包衣机中,喷入包衣液,直至微丸增重3%,置于烘箱中,40℃干燥,即得黄连生物碱结肠靶向微丸;
(3)木香挥发油速溶微丸与黄连生物碱结肠靶向微丸混匀装入普通胶囊。
例4
1、处方:
木香挥发油速溶微丸:木香挥发油2g,β-CD 30g,微晶纤维素80g。
黄连生物碱结肠靶向微丸:丸芯:例1的黄连提取物48g,微晶纤维素48g。包衣材料:丙烯酸树脂(优特奇)L100-55 0.73g,丙烯酸树脂(优特奇)S-1002.16g,邻苯二甲酸二乙酯0.086g,滑石粉0.56g。
2、制备方法
(1)木香挥发油速溶微丸
取木香挥发油加入等体积的无水乙醇配成木香挥发油-乙醇混合溶液,待用;按比例称取β-CD溶于20倍(W/V)的蒸馏水中后,置50℃恒温水浴上搅拌(转速保持100rpm),同时按2ml/min的速度滴加木香挥发油-乙醇混合溶液,恒温搅拌3小时,冷却至室温,4℃冷藏24h,抽滤,将沉淀物40℃干燥;
取沉淀物,加入5%淀粉的微晶纤维素,过80目筛混匀,以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过20目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,并于40℃干燥,筛取16目~24目的木香挥发油速溶微丸即可。
(2)黄连生物碱结肠靶向微丸
取黄连生物碱提取物、5%淀粉的微晶纤维素,过80目筛混匀;以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过24目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,并于60℃干燥,筛取20目~30目的微丸;
称取丙烯酸树脂(优特奇)L100-55和丙烯酸树脂(优特奇)S100混合后加到适量的95%(V/V)乙醇中,浸泡24h,尔后不断搅拌至两种丙烯酸树脂充分溶解;在搅拌过程中加入邻苯二甲酸二乙酯,再加入滑石粉混悬;补充95%(V/V)的乙醇至其中的丙烯酸树脂的浓度为5%,得包衣液;将制得的微丸置于包衣机中,喷入包衣液,直至微丸增重3%,置于烘箱中,40℃干燥,即得黄连生物碱结肠靶向微丸;
(3)将香挥发油速溶微丸与黄连生物碱结肠靶向微丸混匀装入胶囊。
例5
1、处方:
木香挥发油速溶微丸:木香挥发油2g,β-CD 26g,淀粉78g
黄连生物碱结肠靶向微丸:丸芯:例1的黄连提取物48g,微晶纤维素120g。包衣材料:丙烯酸树脂(优特奇)L100-55 1.25g,丙烯酸树脂(优特奇)S-1003.75g,邻苯二甲酸二乙酯0.06g,滑石粉1.2g
2、制备方法
(1)木香挥发油速溶微丸
取木香挥发油加入等体积的无水乙醇配成木香挥发油-乙醇混合溶液,待用;按比例称取β-CD溶于20倍(W/V)的蒸馏水中后,置50℃恒温水浴上搅拌(转速保持100rpm),同时按2ml/min的速度滴加木香挥发油-乙醇混合溶液,恒温搅拌3小时,冷却至室温,4℃冷藏24h,抽滤,将沉淀物40℃干燥;
取沉淀物,加入5%淀粉的微晶纤维素,过80目筛混匀,以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过20目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,并于40℃干燥,筛取16目~24目的木香挥发油速溶微丸即可。
(2)黄连生物碱结肠靶向微丸
取黄连总提取物、5%淀粉的微晶纤维素,过80目筛混匀;以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过24目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,并于60℃干燥,筛取20目~30目的微丸;
称取丙烯酸树脂(优特奇)L100-55和丙烯酸树脂(优特奇)S100混合后加到适量的95%(V/V)乙醇中,浸泡24h,尔后不断搅拌至两种丙烯酸树脂充分溶解;在搅拌过程中加入邻苯二甲酸二乙酯,再加入滑石粉混悬;补充95%(V/V)的乙醇至其中的丙烯酸树脂的浓度为5%,得包衣液;将制得的微丸置于包衣机中,喷入包衣液,直至微丸增重3%,置于烘箱中,40℃干燥,即得黄连结肠靶向微丸;
(3)将木香挥发油速溶微丸与黄连生物碱结肠靶向微丸混匀装入胶囊。
例6
1、处方:
木香挥发油速溶微丸:木香挥发油1g,β-CD 15g,微晶纤维素40g。
黄连生物碱结肠靶向微丸:丸芯:例1的黄连提取物24g,5%淀粉的微晶纤维素72g。包衣材料:丙烯酸树脂(优特奇)L100-55 1.2g,丙烯酸树脂(优特奇)S-100 3.6g,邻苯二甲酸二乙酯0.144g,滑石粉0.96g。
2、制备方法
(1)木香挥发油速溶微丸
取木香挥发油加入等体积的无水乙醇配成木香挥发油-乙醇混合溶液,待用;按比例称取β-CD溶于20倍(W/V)的蒸馏水中后,置50℃恒温水浴上搅拌(转速保持100rpm),同时按2ml/min的速度滴加木香挥发油-乙醇混合溶液,恒温搅拌3小时,冷却至室温,4℃冷藏24h,抽滤,将沉淀物40℃干燥;
取沉淀物,加入5%淀粉的微晶纤维素,过80目筛混匀,以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过20目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,并于40℃干燥,筛取16目~24目的木香挥发油速溶微丸即可。
(2)黄连生物碱结肠靶向微丸
取黄连总提取物、5%淀粉的微晶纤维素,过80目筛混匀;以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过24目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,并于60℃干燥,筛取20目~30目的微丸;
称取丙烯酸树脂(优特奇)L100-55和丙烯酸树脂(优特奇)S100混合后加到适量的95%(V/V)乙醇中,浸泡24h,尔后不断搅拌至两种丙烯酸树脂充分溶解;在搅拌过程中加入邻苯二甲酸二乙酯,再加入滑石粉混悬;补充95%(V/V)的乙醇至其中的丙烯酸树脂的浓度为5%,得包衣液;将制得的微丸置于包衣机中,喷入包衣液,直至微丸增重3%,置于烘箱中,40℃干燥,即得黄连生物碱结肠靶向微丸;
(3)将木香挥发油速溶微丸与黄连生物碱结肠靶向微丸混匀装入胶囊。
Claims (2)
1.一种治疗溃疡性结肠炎的胶囊剂,该胶囊剂的囊容物由木香速溶微丸24~56重量份和黄连结肠靶向微丸49~105重量份组成,其中,
所述的木香速溶微丸由木香挥发油1重量份、β-CD 8~15重量份和成型剂16~40重量份组成;
所述的黄连结肠靶向微丸由黄连提取物24重量份、丸心赋形剂24~72重量份、丙烯酸树脂L100-55 0.36~1.2重量份、丙烯酸树脂S100 1.08~3.6重量份、邻苯二甲酸二乙酯0.043~0.144重量份和滑石粉0.28~0.96重量份组成;其中所述的黄连提取物由以下方法制备得到:
(1)取萸黄连药材粉碎成粗粉,加入12倍的体积浓度为80%(V/V)的乙醇提取2次,每次提取1.5h,减压回收乙醇得浓缩液;
(2)用盐酸将浓缩液的pH值调至2.0,再加入氯化钠至氯化钠的重量体积浓度为10%(W/V),静置24h,抽滤,得滤液和沉淀物;取沉淀物用水冲洗,得水洗液和水洗沉淀物;然后取水洗沉淀物在80℃下减压干燥至恒重,即得黄连生物碱提取物I;
(3)合并步骤(2)的滤液和水洗液,先用氢氧化钠试液将pH调至5.0,作为大孔树脂上样液;取HPD-100大孔树脂适量,95%(V/V)乙醇湿法装柱,加入高于树脂层10cm的95%(V/V)乙醇浸泡24h,蒸馏水洗至流出物无醇味,无乳白色;取2BV上样液上柱,控制流速为1.5ml/min,吸附12h后,先用7.5BV蒸馏水洗脱,弃蒸馏水洗脱液,再用7.5BV的95%(V/V)乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,减压回收乙醇,浓缩至一定体积后,80℃减压干燥至恒重,即得黄连生物碱提取物II;
(4)将黄连生物碱提取物I与黄连生物碱提取物II混合即得黄连总生物碱含量大于50%的黄连提取物。
2.一种制备权利要求1所述的胶囊剂的方法,该方法由下列步骤组成:
首先分别制备木香速溶微丸和黄连结肠靶向微丸,再将所制备的两种微丸按比例装入胶囊即可;其中,
所述的木香速溶微丸的制备方法为:
(1)取木香挥发油加入等体积的无水乙醇配成木香挥发油和乙醇的混合溶液,待用;按比例称取β-CD溶于20倍(W/V)的蒸馏水中后,置50℃恒温水浴上搅拌,同时按2ml/min的速度滴加木香挥发油和乙醇的混合溶液,恒温搅拌3小时,冷却至室温,4℃冷藏24h,抽滤,所得沉淀物40℃真空干燥;
(2)按比例加入成型剂,过80目筛混匀,以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过20目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,并于40℃~60℃干燥,筛取16目~24目的木香速溶微丸即可;其中所述的成型剂为淀粉、微晶纤维素或两者的混合物;
所述的黄连结肠靶向微丸的制备方法为:
(1)取黄连生物碱提取物,按比例加入丸心赋形剂,过80目筛混匀;以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材,过24目筛,制粒,再置于包衣锅中,滚圆,并于60℃干燥,筛取20目~30目的微丸;
(2)称取丙烯酸树脂L100-55和丙烯酸树脂S100混合后加到适量的95%(V/V)乙醇中,浸泡24h,尔后不断搅拌至两种丙烯酸树脂充分溶解;在搅拌过程中加入邻苯二甲酸二乙酯,再加入滑石粉混悬;补充95%(V/V)的乙醇至其中的丙烯酸树脂的浓度为5%,得包衣液;将制得的微丸置于包衣机中,喷入包衣液,直至微丸增重3%,置于烘箱中,40℃干燥,即得黄连结肠靶向微丸。
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