CN112755160A - 一种改善乳腺癌术后预后的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中药技术领域，具体是一种改善乳腺癌术后预后的中药组合物及其应用，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪15‑30份、党参15‑30份、莪术15‑30份、石见穿15‑30份、柴胡6‑12份、白芍9‑15份。本发明针对乳腺癌辨证论治，优选各原料药及其之间的重量份配比，方中药味符合“君臣佐使”配伍，具体地：党参、黄芪健脾益气为君药，莪术、石见穿化痰祛瘀为臣药，白芍养阴疏肝为佐药，柴胡入肝经为使药，诸药合用，共筑益气扶正、化痰祛瘀、疏肝行气之功效，全方攻补兼施，标本兼顾。实验结果表明使用该中药组方治疗后的患者其预后(包括OS、DFS指标等)明显优于未使用该中药组方的患者，应用前景广。

Description

一种改善乳腺癌术后预后的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种改善乳腺癌术后预后的中药组合物及其应用。

背景技术

乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下，发生增殖失控的现象。疾病早期常表现为乳房肿块、乳头溢液、腋窝淋巴结肿大等症状，晚期可因癌细胞发生远处转移，出现多器官病变，直接威胁患者的生命。三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)是近些年学者提出的一个新的乳腺癌亚型，该类乳腺癌具有发病年龄早、预后差、极易发生侵袭转移的特点，其中超过70％的病例在明确诊断时已经发生转移，成为死亡的主要原因。由于内分泌治疗和针对Her-2的靶向治疗对TNBC无效，至今对TNBC仍缺乏令人满意的综合治疗方案。因此，TNBC的复发和转移是目前治疗TNBC中亟待解决的问题。

目前，普遍采用的手术治疗成功率低，而化疗、放疗通常会产生较大副作用，化学药品治疗效果亦欠佳。中国专利申请：CN201110055006.5公开了一种治疗乳腺癌的中药及其制备方法，由下列原料核桃楸干果皮、紫草、郁金、黄芪、白术、猪苓、山豆根及牛黄按重量份数比制备而成，但是关于本发明一种改善乳腺癌术后预后的中药组合物及其应用目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种改善乳腺癌术后预后的中药组合物及其应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

第一方面，本发明提供了一种改善乳腺癌术后预后的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪15-30份、党参15-30份、莪术15-30份、石见穿15-30份、柴胡6-12份、白芍9-15份。

优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪20-30份、党参15-25份、莪术15-25份、石见穿20-30份、柴胡9-12份、白芍12-15份。

优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪30份、党参15份、莪术15份、石见穿30份、柴胡9份、白芍12份。

进一步地，所述中药组合物还包括药学上可接受的载体。

优选地，所述中药组合物的剂型为汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂。

第二方面，本发明提供了所述的中药组合物的制备方法，包含按照重量份配比称取各原料药的步骤。

第三方面，本发明提供了所述的中药组合物在制备改善乳腺癌术后预后的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了所述的中药组合物在制备改善三阴性乳腺癌术后预后的药物中的应用。

进一步地，本发明中药组合物改善患者术后预后包括降低患者术后复发转移率、改善患者免疫功能以及提高患者生活质量。

方解：

全方以“益气扶正、化痰祛瘀”理论为主要治疗模式，运用党参、黄芪健脾益气为君药，莪术、石见穿化痰祛瘀为臣药，白芍养阴疏肝为佐药，柴胡入肝经为使药，诸药合用，共筑益气扶正、化痰祛瘀、疏肝行气之功效，全方攻补兼施，标本兼顾。

术语

如本文所用，术语“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂等。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’sPharmaceutical Sciences(MackPub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如乳化剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、调味剂、着色剂、助溶剂等。以上，所述的乳化剂诸如乙酰化单甘油脂肪酸酯、乙酰化双甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、山梨糖醇脂、大豆磷脂、月桂酸单甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、硬脂酰乳酸钙、双乙酰酒石酸、单硬脂酸甘油酯、改性大豆磷脂等。所述的赋形剂诸如硬脂酸镁、微晶纤维素、乳糖、奶糖、高分子量的聚乙二醇等。所述的填充剂诸如淀粉、甘露醇、硅酸、糊精、磷酸氢钙、纤维素等。所述的粘合剂诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉浆、羟丙基淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮胶浆、明胶浆。所述的湿润剂诸如甘油等。所述的崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、羟丙基淀粉、改良淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、瓜耳胶、苍耳胶、黄原胶等。所述的吸收促进剂诸如季铵化合物、泡腾剂、环糊精、维生素D及其衍生物、胡椒碱等。所述的调味剂可以是酸味剂、甜味剂，诸如磷酸、乳酸、酒石酸、偏酒石酸、苹果酸、延胡索酸、乙酸、琥珀酸、木糖醇、甜菊糖、甜蜜素、天门冬酰苯丙氨酸甲酯、薄荷油等。所述的着色剂可以是植物着色剂、动物着色剂或微生物着色剂，诸如甜菜红、姜黄、叶绿素、紫胶红、胭脂虫红、红曲着色剂等。所述的助溶剂诸如β-环糊精、麦芽糊精、吐温、乙醇、司盘类、十二烷基硫酸钠、丙二醇、聚乙二醇、甘油等。但对于本领域技术人员而言，还知晓可用于本发明的药用载体不仅限于上述类型。

如本文所用，“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克数表示重量(如1mg、1g、2g、5g或1kg等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％。因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b为90％。

剂型

对于本发明所述的中药组合物的剂型没有特别的限制，可以是任何适用于哺乳动物服用的剂型；优选的，所述的剂型可选自：汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂。从易于制备、给药或服用的立场看，优选的中药组合物是固态组合物，尤其是片剂、颗粒剂和固体填充或液体填充的胶囊。口服给药是优选的。

本发明的组合物中可以加入制备不同剂型时所需要的各种常规载体或辅料，如填充剂(如淀粉)、矫味剂(如甜菊素)、抗氧化剂或包衣材料等。可采用常规的中药制剂方法制备成任何一种常用的剂型，如汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂等。

制备方法

在得知本发明的中药组合物所用的原料药及其配方以后，本领域技术人员可采用多种常规方法来将所述原料药加工成药物。所述的加工包括但不限于：粉碎、水提取、有机溶剂提取等。更具体的，所述的加工例如包括步骤：称取、粉碎、煎煮等。

所述的各原料药可在混合后，利用适当的方法提取有效成分，制成本发明的中药组合物；此外，也可分别提取(如分别采用相同的或不同的提取或加工方法)有效成分后，合并制成本发明的中药组合物。

此外，本领域技术人员也可直接采用所述原料药的有效部位进行加工，从而制成本发明的中药组合物。更有甚者，本领域技术人员可从各原料药中提取活性成分，混合加工制成本发明的中药组合物。

制备过程中，还可选择性地加入其它一些药学上(或食品学上或保健品学上)可接受的载体。

用途及使用方法

本发明的中药组合物可直接用于改善乳腺癌术后预后。本发明的中药组合物中还可以含有其它任选药材或药材提取物。

本发明的中药组合物的用量可随给药的模式、剂型和待治疗的疾病的严重程度而变化。例如，由治疗状况的需要，可每天分开给予若干次的单一剂量，或将剂量按比例地减少。当然，具体剂量还应考虑施用方式、施用对象的身体状况等因素，这些都是本领域技能范围之内的。

本发明优点在于：

1、本发明中药组合物是发明人经过多年的临床以及门诊工作经验、并总结之前组方经验的基础上，进一步优化各原料药以及之间的重量份配比，较现有技术中已有的用于治疗乳腺癌的组方(包括发明人自己前期所研究的组方)具有药味数少、用量少的特点，且实验结果表明该组方疗效佳，在改善患者术后复发转移率、术后免疫功能以及提高患者术后生活质量方面有显著优点。全方以“益气扶正、化痰祛瘀”理论为主要治疗模式，方中各药味间符合“君臣佐使”配伍，具体地：运用党参、黄芪健脾益气为君药，莪术、石见穿化痰祛瘀为臣药，白芍养阴疏肝为佐药，柴胡入肝经为使药，诸药合用，共筑益气扶正、化痰祛瘀、疏肝行气之功效，全方攻补兼施，标本兼顾。

2、众所周知，受癌症术后化疗治疗所带来的病痛的患者数不胜数，若将本发明中药组合物用于改善乳腺癌患者术后预后较现有技术中仅用西医化疗等方法，可大大降低患者治疗费用并且可大大减轻患者的病痛。

3、本发明中药组合物可根据患者的需要或方便，制成不同的商品化复方制剂，可免去患者等待煎药的麻烦。

4、本发明中药组合物无明显不良反应和并发症，安全可靠。

附图说明

附图1是两组患者的OS比较。

附图2是两组患者的DFS比较。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1中药组合物(一)

黄芪15份、党参15份、莪术15份、石见穿15份、柴胡6份、白芍9份。

实施例2中药组合物(二)

黄芪30份、党参30份、莪术30份、石见穿30份、柴胡12份、白芍15份。

实施例3中药组合物(三)

黄芪15份、党参30份、莪术15份、石见穿30份、柴胡6份、白芍15份。

实施例4中药组合物(四)

黄芪30份、党参15份、莪术30份、石见穿15份、柴胡12份、白芍9份。

实施例5中药组合物(五)

黄芪15份、党参15份、莪术15份、石见穿30份、柴胡12份、白芍15份。

实施例6中药组合物(六)

黄芪30份、党参30份、莪术30份、石见穿15份、柴胡6份、白芍9份。

实施例7中药组合物(七)

黄芪20份、党参15份、莪术15份、石见穿20份、柴胡9份、白芍12份。

实施例8中药组合物(八)

黄芪30份、党参25份、莪术25份、石见穿30份、柴胡12份、白芍15份。

实施例9中药组合物(九)

黄芪20份、党参25份、莪术15份、石见穿30份、柴胡9份、白芍15份。

实施例10中药组合物(十)

黄芪30份、党参15份、莪术25份、石见穿20份、柴胡12份、白芍12份。

实施例11中药组合物(十一)

黄芪20份、党参15份、莪术15份、石见穿30份、柴胡12份、白芍15份。

实施例12中药组合物(十二)

黄芪30份、党参25份、莪术25份、石见穿20份、柴胡9份、白芍12份。

实施例13中药组合物(十三)

黄芪30份、党参15份、莪术15份、石见穿30份、柴胡9份、白芍12份。

实施例14汤剂

制备方法：

分别按照实施例1-13所述重量份配比取各原料药，将各原料药清洗并加2倍量水煎煮2次，每次1小时，即可。

实施例15颗粒剂

制备方法：

分别按照实施例1-13所述重量份配比取各原料药，将各原料药清洗并加2倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20(80-90度)，放冷，加乙醇2倍量，搅匀、静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液减压浓缩得浸膏，将浸膏干燥粉碎至颗粒，即可。

实施例16丸剂

制备方法：

分别按照实施例1-13所述重量份配比取各原料药，粉碎成细粉，过80目筛备用，称取一定量的蜂蜜于蒸发皿中加热至沸(如有杂质可过滤)，继续炼制成炼蜜程度，捞去漂浮的泡沫；将已炼制好的炼蜜与药粉按1:1的比例进行混合，充分和匀；将合好的面团样软材放置一定时间；手工做成光滑的、圆球形丸粒，采用蜡纸包好，即可。

实施例17片剂/胶囊剂

制备方法：

分别按照实施例1-13所述重量份配比取各原料药，将各原料药清洗并加2倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20(80-90度)，放冷，加乙醇2倍量，搅匀、静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液减压浓缩得浸膏，加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。整个制备过程，只需煎一次即可。

实施例18急性毒性实验

1实验方法

取ICR小鼠40只，性别各半，分为实验组和对照组，每组20只小鼠，实验组按照0.2g/ml、30ml/kg、2次/天灌胃给药实施例1中药组合物，对照组按照30ml/kg、2次/天灌胃蒸馏水，观察给药时及14天内动物的毒性反应及死亡情况。

2实验结果

与对照组相比，实验组给药时小鼠行为未出现明显异常，实验组给药14天内小鼠四肢活动正常，眼睛有神，无分泌物，毛色光亮，无呕吐，粪尿排泄正常，饮、食欲均正常，体重增加，至14天时，逐只解剖肉眼均未见各脏器明显异常。实验结果表明，本发明的中药组合物经灌胃途径给药测定急性毒性，结果显示小鼠最大给药量为临床人用剂量的256倍，所有小鼠未见毒性反应，说明本发明的中药组合物安全性高。

实施例19长期毒性实验

1实验方法

取大鼠200只，性别各半，分为4组，50只/组，第1-3组为实验组，第4组为对照组。根据中药组合物急性毒性试验结果，设计长期毒性试验的给药剂量如下：第1、2、3组的给药剂量分别为0.3g/kg、1.0g/kg、2.0g/kg，每日灌胃给药一次，第4组每日灌胃蒸馏水，每周给药6天，连续给药180天。实验期间对大鼠的外观行为、体重、摄食量、血液学及血液生化学等各项指标进行检测，并分别于给药90天、180天及停药30天恢复期结束进行病理组织学检查。

2实验结果

2.1对大鼠的外观行为、体重、摄食量的影响

与对照组比较，各实验组的一般行为状态没有明显的异常变化，体重增长、饮食饮水量没有明显的差异。

2.2对血液学指标的影响

大鼠经90天、180天给药及停药30天后，各实验组对动物血液各项指标均没有明显的影响。表明本发明中药组合物对动物无长期毒性表现。

实施例20临床试验

1资料

1.1基本资料

本研究采用回顾性队列研究，将2010年4月至2017年12月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院乳腺科收治的151例TNBC患者作为研究对象，均为可手术乳腺癌、女性，年龄26-87岁，平均年龄为(44.32±2.09)岁，体重指数平均为(24.34±2.32)kg/m²，乳腺癌家族史患者12例，肿瘤大小在2cm以下患者64例，2-5cm患者80例，5cm以上患者7例。腋窝淋巴结转移N₀患者103例，腋窝淋巴结转移N₁患者33例，腋窝淋巴结转移N₂患者9例，腋窝淋巴结转移N₃患者6例，组织学分级I级患者2例，组织学分级II级患者77例，组织学分级III级患者72例，Ki67表达在20％以下患者43例，Ki67表达在20％-50％患者59例，Ki67表达在50％以上患者49例，脉管浸润患者44例，临床分期0期患者3例，I期患者47例，II期患者85例，III期患者16例，病理类型：原位癌3例，浸润性导管癌137例，其他类型癌11例。

手术方式：改良根治术患者68例，单切+前哨患者57例，其他手术患者26例，伴随其他疾病患者53例，术后化疗患者141例，术后放疗患者63例。

按照随机分组原则，将患者分为观察组以及对照组，观察组104例，对照组47例，两组患者的临床、病理特征包括年龄、家族史、病理类型、病理分期、肿瘤大小、淋巴结状况、组织学分级、Ki-67等之间的差异不存在统计学意义(P＞0.05)。所有患者均签署知情同意书，并经伦理委员会论证通过。

两组患者的一般资料见表1.

表1两组患者的一般资料比较

Table 1Comparison of general data between the two groups

1.2纳入标准

①研究患者均经过病理诊断符合中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)中关于乳腺癌的诊断标准，免疫组化结果：ER<1％、PR<1％及HER-2(-/1+)/FISH无扩增者[参照《ASCO/CAP乳腺癌激素受体IHC检测指南》及乳腺癌HER2检测指南(2014版)；

②术后新确诊的TNBC乳腺癌患者；

③估计生存时间>6个月；无严重器质性或功能性疾病，无药物或食物过敏的患者；

④签署书面同意书接受治疗并愿意进行观察和各种检查的患者。

1.3排除标准

①不符合纳入标准的患者；

②其他合并肿瘤患者；

③参加其他药物试验的患者；

④由于数据不足而被排除的患者；

⑤累及停药时间>6个月者。

2方法

2.1治疗方法

服用中药为暴露因素，按是否服用中药将患者分为暴露组(观察组)和非暴露组(对照组)。暴露组(观察组)为扶正祛邪方(本发明中药组合物)联合西医规范治疗，非暴露组(对照组)为单纯西医规范治疗。

两组患者的西医治疗均根据NCCN指南进行，手术治疗包括乳房单纯切除术+腋窝前哨淋巴结活检术、乳房保乳术+腋窝前哨淋巴结活检术、乳腺癌改良根治术等。化疗方案包括AC-T、TC等。放疗根据患者的肿瘤大小、淋巴结是否转移、是否行保乳手术等具体情况而定。

中药治疗依据中医辨证治疗原则(参照2002年《中药新药治疗乳腺癌的临床研究指导原则》^[1]及参照邓铁涛主编《中医证候规范》^[2])。中药给予自拟扶正祛邪方，具体药物组成为：黄芪30g，党参15g、莪术15g、石见穿30g、柴胡9g、白芍12g，按照患者症状的区别和治疗阶段的不同，进行辨证论治。中药水煎200ml，早晚各100ml，饭后30min服用。

2.2随访情况

手术2年内每3个月进行一次随访、手术2至5年内每6个月进行一次随访、手术5年后每年进行一次随访，随访方法包括患者来院复查及电话随访的形式，随访截止时间为2020年12月30日。将患者完成术后辅助治疗(包括手术治疗、术后化疗、放疗)作为随访起始时间。随访内容包括询问患者健康状况信息、进行相关检查项目评估有无复发转移情况等。

2.3观察指标

2.3.1两组患者的不良事件发生情况、生存情况比较：

随访至2020年12月30日，分别对两组患者复发转移以及生存情况之间的差异进行比较。局部复发指临床体检、辅助检查、病理学检查证实的患侧乳房、区域淋巴结(腋窝、内乳和锁骨上下)复发。远处转移指辅助检查或病理学检查证实有远处转移病灶。

无病生存期(disease-free survival,DFS)指乳腺癌患者原发肿瘤手术后未出现乳腺癌局部复发、远处转移、第二原发肿瘤或死亡事件的时间跨度。

总生存期(over-all survival,OS)指乳腺癌患者原发肿瘤手术后至任何原因引起的死亡所经历的时间跨度或至最后随访日期所经历的时间跨度。

2.3.2两组患者完成规范治疗时及完成规范治疗6月后的T细胞亚群免疫功能情况比较：

两组患者抽取空腹外周静脉血，送至检验科按照试剂盒说明，对患者的T淋巴细胞群进行测定，主要包括CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺细胞。

2.3.3依据中医辨证评定标准：

对两组患者完成规范治疗时及完成规范治疗6月后患者焦虑、呕吐、疲劳、睡眠、食欲以及大便情况进行比较，分数越高，患者的治疗效果越好。

2.3.4对两组患者完成规范治疗时及完成规范治疗6月后的不良反应比较：

分别对两组患者的腹泻以及肝功能异常之间的差异进行比较。

2.4统计学方法

所有数据采用SPSS19.0统计软件进行分析，计量资料的采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计量资料采用卡方检验。

3结果

3.1两组患者的不良事件发生情况比较

完成随访的暴露组(观察组)共97例，其中复发转移17例(17.53％)、死亡16例(16.49％)；完成随访的非暴露组(对照组)共45例，其中复发转移15例(33.33％)、死亡(31.11％)。暴露组(观察组)患者的复发转移率(χ²＝4.400，P＝0.036)以及死亡率(χ²＝3.941，P＝0.047)显著低于非暴露组(对照组)，详见表2。

表2两组患者的不良事件发生情况比较

Table 3 Comparison ofadverse events between the two groups

3.2两组患者的生存情况比较

随访至2020年12月30日，暴露组OS为112.27±3.57月、DFS为110.16±3.94月；非暴露组OS为91.27±6.80月、DFS为88.53±7.10月。暴露组患者的OS(χ²＝6.340，P＝0.012)和DFS(χ²＝5.673，P＝0.017)均显著高于非暴露组(表3、图1、图2)。

表3两组患者的OS、DFS比较

Table 3 Comparison ofsurvivalbetweenthetwo groups

3.3两组患者的免疫功能指标治疗前后的变化

两组治疗后CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺均明显优于治疗前(P<0.05)。观察组治疗后CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺明显优于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4两组患者的CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺水平比较

Table 4 Comparison of CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺levelsbetween the twogroups

3.4两组患者的治疗效果评价

随访至2020年12月30日，失访9人，随访率94.04％。暴露组(观察组)104人，失访7人，非暴露组(对照组)47人，失访2人。观察组患者的焦虑(t＝9.881，P＝0.000)、疲劳(t＝10.078，P＝0.000)、睡眠障碍(t＝2.763，P＝0.006)、食欲不振(t＝4067，P＝0.000)、腹泻(t＝7.257，P＝0.000)、便秘(t＝6.517，P＝0.000)评分显著高于对照组，详见表5。暴露组治疗总有效率为89.7％，显著高于对照组患者的20.0％，两组对比差异显著，具有统计学意义(P<0.05)，详见表6。

表5两组患者的治疗效果评价

Table5 treatment effect evaluation oftwo groups of patients

表6两组患者治疗效果比较(n/％)

Table 6 treatment effect evaluation oftwo groups of patients

3.5两组患者的不良反应比较

两组患者的腹泻以及肝功能异常之间的差异不存在统计学意义(P＞0.05)，详见表7。

表7两组患者的不良反应比较

Table 7 Comparison of adverse reactions between the two groups

4讨论

中医古籍中将乳腺癌称之为“乳岩”，《外证医编》中将癌症的发病理解为正气虚则呈岩，阐释了正气虚弱进而导致了癌症的发生的根本病机。“乳岩”是虚实夹杂之顽疾，机体处于虚弱状态，而病灶部位属实。患者接受治疗后局部的邪实得以清除，但治疗本身又会对患者气血进一步消耗，加重其正气虚弱。如果此时正气得不到滋养，就会增加肿瘤细胞的扩散的风险。《素闻·举痛论》有云“百病生于气也”，根据中医理论，肝主疏泄、主藏血。血的运行和津液输布代谢，有赖于肝气的升降出入运动。当肝气调达时，机体消除水肿、血瘀的功能就能顺利完成，水液代谢就可以顺利进行。当肝气郁结之时，就会导致血行障碍，形成血瘀，甚至积聚、肿块；气机郁结，也会导致津液代谢输布障碍，产生痰、水等病理产物，或阻滞经络形成痰核。人体气、血、津液互化互通，同时又相互影响，正气虚衰导致脾失健运，津液不化从而痰浊内生，气与津液运化失调必然导致血行不畅，从而导致“气滞、血瘀、痰浊”同时存在。正气亏虚和病理产物的形成，赋予了痰、瘀无限的增殖能力，最终导致乳腺癌的复发转移。

传统中医的治疗正是基于辨证论治，调整因肿瘤而产生的“气、血、津液”代谢失常，从而抑制局部复发和远处转移。近年来，大量研究表明，中药可以抑制肿瘤细胞的迁移、增殖和凋亡，增强患者的免疫系统，提高患者的生活质量，减少手术、化疗和其他破坏性治疗引起的不良反应^[3]。此外，中药毒副作用有限，成本较低。因此，从中药中发掘有效的药物用于TNBC规范治疗后序贯治疗，对预防肿瘤复发转移具有重要的科学价值和临床意义。

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院乳腺病科沿袭顾氏外科源流，传承全国名老中医陆德铭教授五十余年来治疗乳岩的经验。多年来，在陆老用药经典方“乳癌术后方”的临床和基础研究中，均证实其能显著提高乳腺癌患者的生活质量，提高生存率。在此基础上，对于TNBC的患者，根据其“侵袭性强、预后差”的特点，是否可以在乳癌术后方基础上辨证用药，达到事半功倍的效果呢？TNBC最大的特点为先天正气不足，携带易感基因；同时恶性程度高，易复发转移。因此，我们提出以“益气扶正、化痰祛瘀”理论为主要治疗模式。运用党参、黄芪健脾益气为君药，莪术、石见穿化痰祛瘀为臣药，白芍养阴疏肝为佐药，柴胡入肝经为使药，诸药合用，共筑益气扶正、化痰祛瘀、疏肝行气之功效，全方攻补兼施，标本兼顾。本研究结果表明，以服用扶正驱邪方为暴露因素，暴露组患者的复发转移率以及死亡率显著低于非暴露组。暴露组OS为112.27±3.57月、DFS为110.16±3.94月；非暴露组OS为91.27±6.80月、DFS为88.53±7.10月。暴露组患者的OS(χ2＝6.340，P＝0.012)和DFS(χ2＝5.673，P＝0.017)均显著高于非暴露组。暴露组患者的OS显著高于非暴露组。如果进一步延长随访周期，中药组的优势可能会进一步显露。淋巴细胞在抗肿瘤免疫中起着重要作用，肿瘤微环境包括一个复杂的T细胞亚群网络，而T淋巴细胞与乳腺癌患者的临床结局和生存密切相关，CD4⁺或CD8⁺T淋巴细胞能够识别肿瘤抗原或清除肿瘤细胞。CD8⁺细胞毒性T细胞介导肿瘤特异性适应性免疫，从而攻击肿瘤细胞。有研究显示，柴胡、白芍提取物可以有效的通过调节T细胞应答，发挥抗肿瘤及免疫调节的功能。本研究中，暴露组患者治疗后的CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺明显优于非暴露组，加速患者症状的缓解。同时，未观察到服药后的不良反应。

参考文献：

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[2]邓铁涛.中医证候规范.广州:广东科技出版社,1990:78

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[4]20.Liu J,Lau EY,Chen J,et al.Polysaccharopeptide enhanced theanti-cancer effect ofgamma-tocotrienol through activationofAMPK.BMCComplementAlternMed2014；14:303.

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种改善乳腺癌术后预后的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪15-30份、党参15-30份、莪术15-30份、石见穿15-30份、柴胡6-12份、白芍9-15份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪20-30份、党参15-25份、莪术15-25份、石见穿20-30份、柴胡9-12份、白芍12-15份。

3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：黄芪30份、党参15份、莪术15份、石见穿30份、柴胡9份、白芍12份。

4.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物还包括药学上可接受的载体。

5.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂。

6.权利要求1-5任一所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，包含按照重量份配比称取各原料药的步骤。

7.权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备改善乳腺癌术后预后的药物中的应用。

8.权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备改善三阴性乳腺癌术后预后的药物中的应用。

9.根据权利要求7-8任一所述应用，其特征在于，改善患者术后预后包括降低患者术后复发转移率、改善患者免疫功能以及提高患者生活质量。

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