CN107469014A - 一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物及其制备方法,属于中药技术领域。该药物组合物按照重量份数计,由下来原料药制成:黄芪80‑120份,牡蛎20‑80份,丹参20‑80份,夏枯草40‑80份,瓜蒌60‑80份,玄参40‑60份,天冬40‑60份,海藻40‑60份,白术40‑60份,乳香10‑30份,没药10‑30份,莪术20‑40份,三棱10‑30份,贝母10‑30份,炒鸡内金10‑30份。本发明还提供一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物的制备方法。本发明的中药组合物中有效成分含量高,药物质量标准可控,药物日服用量大大减少,对于治疗女性乳腺增生疾病效果显著。

Description

一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于中药技术领域,具体涉及一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
目前治疗女性乳腺增生疾病的化学药物多为激素类药物,通过弥补人体激素水平的不足来达到治疗的目的,服用激素类药物治疗后容易复发,并加重病情,即所谓的治标不治本。治疗女性乳腺增生疾病的中药制剂大多停留在简单的硬铅膏、橡皮膏或软膏剂水平,剂型落后、用量大、使用不方便且作用不明显。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有的治疗女性乳腺增生的中药制剂用药量大且作用不显著的问题,而提供一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物及其制备方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的。
本发明首先提供一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物,该药物组合物按照重量份数计,由下列原料药制成:
黄芪80-120份,牡蛎20-80份,丹参20-80份,夏枯草40-80份,瓜蒌60-80份,玄参40-60份,天冬40-60份,海藻40-60份,白术40-60份,乳香10-30份,没药10-30份,莪术20-40份,三棱10-30份,贝母10-30份,炒鸡内金10-30份。
优选的是,所述的药物组合物按照重量份数计,由下列原料药制成:
黄芪100份,牡蛎50份,丹参50份,夏枯草60份,瓜蒌70份,玄参50份,天冬50份,海藻50份,白术50份,乳香20份,没药20份,莪术30份,三棱20份,贝母20份,炒鸡内金20份。
本发明还提供一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物的制备方法,该方法包括:
步骤一:分别将丹参、牡蛎、贝母、炒鸡内金、乳香和没药进行超微粉碎,得到丹参微粉、牡蛎微粉、贝母微粉、炒鸡内金微粉、乳香微粉和没药微粉;
步骤二:将白术粉碎成粗粉,然后萃取,得白术油,药渣Ⅰ备用,将白术油与β-环糊精饱和水溶液置于超声波清洗机中,包合0.5-1.5小时,取出,冷藏,抽滤,干燥,得白术油β-环糊精包合物;
步骤三:将莪术粉碎成粗粉,然后萃取,得莪术油,药渣Ⅱ备用,将莪术油加入β-环糊精饱和水溶液中,包合0.5-1.5小时,取出,冷藏,抽滤,干燥,得莪术油β-环糊精包合物;
步骤四:将药渣Ⅰ、药渣Ⅱ、瓜蒌、海藻、天冬、三棱、玄参、夏枯草和黄芪混合,提取2次,每次1.5-2.5小时,合并提取液,减压浓缩,冷却后,加入乙醇沉淀,滤过,得浸膏;
步骤五:将上述丹参微粉、牡蛎微粉、贝母微粉、炒鸡内金微粉、乳香微粉、没药微粉、白术油β-环糊精包合物、莪术油β-环糊精包合物和浸膏混合,得到治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物。
优选的是,所述步骤一中的粉碎时间为15-45min。
优选的是,所述步骤二的萃取时间为3-5小时。
优选的是,所述步骤二白术油与β-环糊精饱和水溶液的体积比为1:8-1:12。
优选的是,所述步骤三的萃取时间为3-5小时。
优选的是,所述步骤三莪术油与β-环糊精饱和水溶液的体积比为1:8-1:12。
优选的是,所述步骤四中提取2次,第一次加入10-12倍量的水、第二次加入8-10倍量的水。
优选的是,所述步骤四中减压浓缩至每毫升药液相当于原药材1.5-2.5g。
本发明的中药组合物可以添加常用的药用辅料制成药学上可接受的任何一种剂型,如胶囊剂、片剂、颗粒剂、浓缩丸等。
本发明的有益效果
本发明提供一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物及其制备方法,该药物组合物是以黄芪、丹参、三棱、夏枯草、瓜蒌作为主要组分,遵循着中药“君臣佐使”的用药原则,得到的中药组合物可以是颗粒剂、丸剂、胶囊剂和片剂,对于治疗女性乳腺增生疾病效果显著,与现有技术相比,本发明药物组合物中有效成分含量高,药物质量标准可控,药物日服用量大大减少,治疗效果显著;且该制备方法简单、工艺参数稳定。
具体实施方式
本发明首先提供一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物,该药物组合物按照重量份数计,由下列原料药制成:
黄芪80-120份,牡蛎20-80份,丹参20-80份,夏枯草40-80份,瓜蒌60-80份,玄参40-60份,天冬40-60份,海藻40-60份,白术40-60份,乳香10-30份,没药10-30份,莪术20-40份,三棱10-30份,贝母10-30份,炒鸡内金10-30份。优选的是,黄芪100份,牡蛎50份,丹参50份,夏枯草60份,瓜蒌70份,玄参50份,天冬50份,海藻50份,白术50份,乳香20份,没药20份,莪术30份,三棱20份,贝母20份,炒鸡内金20份。
本发明的药理作用如下:
黄芪:味甘,性微温,归肝、脾、肺、肾经。有益气固表之功效,黄芪作为补气佳品,由善调养肝气,具有益血补气之功效。
牡蛎:咸,微寒。归肝、胆、肾经,具有平肝潜阳、软坚散结之功效,主治瘰疬瘿瘤;症瘕痞块等症。
丹参:味苦、微辛,性微寒,心、脾、肝、肾血分之药,具有活血祛瘀,养血安神,凉血消肿的功效,用于治疗胸肋疼痛、症瘕结块,以及月经不调、经闭经痛具有良效。
夏枯草:性寒,味辛、苦,归肝、胆经,具有清肝,散结之功效,善解肝气,养肝血,故能散结开郁,治瘰疬,瘿瘤,乳痈等症。
瓜蒌:性寒而润,入肺、胃、小肠经,具有清热化痰,宽中散结,消肿疗痈之功效,用于痰热内结、胸痹胸痛等症。
玄参:味甘、苦、咸,微寒,归肺、胃、肾经,具有凉血滋阴,泻火解毒之功效,主治热病传阴,瘰疬等症。
玄参配牡蛎:既能退无根浮游之火,又能散周身痰结热痛,两药相伍,滋阴泻火,软坚散结,解毒消散之力强。用于治疗痰火郁结之瘰疬,瘿瘤,痰核等。玄参配浙贝母:既有清热解毒,又有化痰散结之功。用于凡肝肾阴虚,虚火内动,灼津成痰,痰火凝结而成之瘰疬,用之消散。
天冬:性味甘、苦,寒,归肺、肾经,具有养阴生津、润肺清心、除燥降火的功效,主要治疗阴虚发热、肺燥干咳、虚劳咳嗽、津伤口渴、心烦失眠、内热消渴、肠燥便秘、肺痿、肺痈、白喉等病症。
海藻:味苦、咸、寒,入肝、肾、胃经,具有软坚、消痰、清热利水之功效,主治瘿瘤瘰疠,疝气,睾丸肿痛,痰饮水肿等症
白术:补脾,益胃,燥湿,和中,安胎。主治脾胃气弱,倦怠少气,虚胀,痰饮,水肿。
乳香:味辛苦性温,归心肝脾经,辛散走窜,味苦通泄,既入血分,又入气分,能行血中气滞,化瘀止痛;内能宣通脏腑气血,外能透达经络,可用于一切气滞血瘀之痛证。
没药:味辛苦性平,归心肝脾经,活血行气止痛,用于气滞血瘀痛证,内通达脏腑、外透达经络,没药更偏活血化瘀。
莪术:味苦、辛温,入肝脾经,具有行气破血,消积止痛之功效,入肝脾气分,性峻善削,能破气中之血,兼有消积止痛之功,用于治疗气滞血瘀之心腹胁下胀痛、妇女闭经、腹中包块以及跌打损伤胀痛和饮食积滞、胸腹胀满作痛、呕吐酸水等证。
三棱:苦,平,入肝脾经,具有破血,行气,消积,止痛之功效,对血瘀之经闭、腹中包块、产后瘀滞腹痛以及血瘀气结、胸腹胀痛、食积不消等证,均可应用。
三棱与莪术配伍:三棱为血中之气药,长于破血中之气,以破血通经;莪术为气中之血药,善破气中之血,以破气消积。因气血是相互联系的,治血必先行气,气行则血行,二药均具有破血行气、消积止痛之功效,故凡气血阻滞有形坚积之证,两药常相配使用。
贝母:味苦、甘、微寒。归肺、心经,具有清热化痰,润肺止咳,消痰散结之功效,用于治疗虚劳咳嗽,肺热燥咳或痰热咳嗽,配伍玄参、牡蛎以化痰软坚,治痰火郁结之瘰疬。
炒鸡内金:味甘性平,入脾胃膀胱经,具有健胃消食,化积排石,固摄缩尿等作用,善于软化坚硬的东西,比如乳腺增生,肝硬化等。
本发明还提供一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物的制备方法,该方法包括:
步骤一:分别将丹参、牡蛎、贝母、炒鸡内金、乳香和没药进行超微粉碎,得到丹参微粉、牡蛎微粉、贝母微粉、炒鸡内金微粉、乳香微粉和没药微粉;所述的超微粉粹按照本领域常规方式即可,没有特殊限制,优选采用超微粉碎机,优选型号为CJ-20,所述的超微粉碎机采用全自动模式,时间设置优选为15-45min;
步骤二:将白术粉碎成粗粉,然后萃取,所述的萃取方式优选为超临界流体(CO2)法,所述的萃取时间优选为3-5h,更优选为4h,得白术油,药渣Ⅰ备用,将白术油与β-环糊精饱和水溶液置于超声波清洗机中,包合0.5-1.5小时,优选1小时,取出,优选在4℃冷藏24-48h,抽滤,优选在40-50℃烘箱干燥,得白术油β-环糊精包合物;所述白术油与β-环糊精饱和水溶液的体积比优选为1:8-1:12,更优选为1:10;
步骤三:将莪术粉碎成粗粉,然后萃取,所述的萃取方式优选为超临界流体(CO2)法,所述的萃取时间优选为3-5h,更优选为4h,得莪术油,药渣Ⅱ备用,将莪术油加入β-环糊精饱和水溶液中,优选在1000r/min下,包合0.5-1.5小时,优选1小时,取出,优选在4℃冷藏24-48h,抽滤,优选在40-50℃烘箱干燥,得莪术油β-环糊精包合物;所述莪术油与β-环糊精饱和水溶液的体积比优选为1:8-1:12;更优选为1:10;
步骤四:将药渣Ⅰ、药渣Ⅱ、瓜蒌、海藻、天冬、三棱、玄参、夏枯草和黄芪混合,提取2次,第一次优选加入10-12倍量的水、第二次优选加入8-10倍量的水,海藻沸下,每次1.5-2.5小时,合并提取液,减压浓缩,优选至每毫升药液相当于原药材1.5-2.5g,更优选2.0g,冷却至18-25℃后,加入95%乙醇使乙醇浓度为70%-85%,沉淀18-48h,滤过,得浸膏(ρ=1.25-1.35);
步骤五:将上述丹参微粉、牡蛎微粉、贝母微粉、炒鸡内金微粉、乳香微粉、没药微粉、白术油β-环糊精包合物、莪术油β-环糊精包合物和浸膏混合,干燥,粉碎,加入常规药用辅料,得到治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的描述,实施例中涉及到的原料均为商购获得。
实施例1一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物胶囊剂的制备
按下述重量称取原料(g):
黄芪100g,牡蛎50g,丹参50g,夏枯草60g,瓜蒌70g,玄参50g,天冬50g,海藻50g,白术50g,乳香20g,没药20g,莪术30g,三棱20g,贝母20g,炒鸡内金20g。
(1)取丹参(2-3cm)经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定30min,得微粉Ⅰ;
(2)取牡蛎经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定20min,得微粉Ⅱ;
(3)取贝母经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定25min,得微粉Ⅲ;
(4)取炒鸡内金经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定20min,得微粉Ⅳ;
(5)取乳香经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定40min,得微粉Ⅴ;
(6)取没药经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定40min,得微粉Ⅵ;
(7)取白术粉碎成粗粉,用超临界流体(CO2)萃取4小时,得白术油,药渣Ⅰ备用;制备β-环糊精饱和水溶液,将白术油与β-环糊精饱和水溶液按1:10体积比置于超声波清洗机中,包合1小时,取出,4℃冷藏24h,抽滤,滤渣置于40℃烘箱干燥,得白术油β-环糊精包合物;
(8)取莪术粉碎成粗粉,用超临界流体(CO2)萃取4小时,得莪术油,药渣Ⅱ备用;制备β-环糊精饱和水溶液,将莪术油加入10倍量的β-环糊精饱和水溶液中,1000r/min包合1小时,取出,4℃冷藏24h,抽滤,滤渣置于40℃烘箱干燥,得莪术油β-环糊精包合物;
(9)将药渣Ⅰ、药渣Ⅱ、瓜蒌、海藻、天冬、三棱、玄参、夏枯草和黄芪提取2次,第一次加入11倍量的水、第二次加入9倍量的水,海藻沸下,每次2小时,合并提取液,减压浓缩至每毫升药液相当于原药材2.0g,冷却至20℃后,加入95%乙醇使乙醇浓度为80%,沉淀24h,滤过,滤液回收乙醇,得浸膏(ρ=1.30);
(10)合并上述微粉Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ,白术油β-环糊精包合物,莪术油β-环糊精包合物及浸膏,加入适量糊精,95%乙醇制粒,50℃烘干,整粒,装胶囊,装瓶,包装,得成品精制胶囊剂1000粒,每粒0.3克。用于治疗女性乳腺增生疾病,一天3次,一次1粒。
实施例1所制备的精制胶囊的质量标准鉴别方法如下,
(1)石细胞类圆形、类三角形、类长方形或不规则形,也有延长呈纤维状,边缘不平整,直径长可达257Mm,孔沟明显,有的胞腔内含黄棕色物(丹参)。淀粉粒卵圆形,直径35-48微米,脐点点状、人字状或马蹄状,位于较小端,层纹细密(贝母)。不规则的块片,无色、淡黄色或黄棕色,有时显褐色,半透明,表面显颗粒性,可见细条纹状纹理,有的表面有裂隙(牡蛎)。不规则碎块无色至棕黄色,表面可见沟纹(炒鸡内金)。
(2)取本品内容物2g,置250毫升圆底烧瓶中,加水125ml,连接挥发油测定器,从测定器上方加水至刻度并溢流入烧瓶时止,再加入石油醚1ml,热回流2小时,自然冷却,取石油醚层为供试品溶液。白术对照药材0.5g,加乙酸乙酯1ml,超声提取15min,静置,取上清液为对照品溶液。照薄层色谱法试验,取对照品溶液、供试品溶液各5微升,分别点于同一硅胶G薄层板上,石油醚-乙酸乙酯(20:0.1)为展开剂,晾干后喷5%香草醛硫酸溶液,加热至斑点显色清晰。供试品与对照品在色谱的相应位置上显示相同的主斑点。
实施例2一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物丸剂的制备
按下述重量称取原料(g):
黄芪80g,牡蛎20g,丹参20g,夏枯草40g,瓜蒌60g,玄参40g,天冬40g,海藻40g,白术40g,乳香10g,没药10g,莪术20g,三棱10g,贝母10g,炒鸡内金10g。
(1)取丹参(2-3cm)经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定30min,得微粉Ⅰ;
(2)取牡蛎经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定20min,得微粉Ⅱ;
(3)取贝母经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定25min,得微粉Ⅲ;
(4)取炒鸡内金经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定20min,得微粉Ⅳ;
(5)取乳香经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定40min,得微粉Ⅴ;
(6)取没药经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定40min,得微粉Ⅵ;
(7)取白术粉碎成粗粉,用超临界流体(CO2)萃取4小时,得白术油,药渣Ⅰ备用;制备β-环糊精饱和水溶液,将白术油与β-环糊精饱和水溶液按1:10体积比置于超声波清洗机中,包合1小时,取出,4℃冷藏24h,抽滤,滤渣置于40℃烘箱干燥,得白术油β-环糊精包合物;
(8)取莪术粉碎成粗粉,用超临界流体(CO2)萃取4小时,得莪术油,药渣Ⅱ备用;制备β-环糊精饱和水溶液,将莪术油加入10倍量的β-环糊精饱和水溶液中,1000r/min包合1小时,取出,4℃冷藏24h,抽滤,滤渣置于40℃烘箱干燥,得莪术油β-环糊精包合物;
(9)将药渣Ⅰ、药渣Ⅱ、瓜蒌、海藻、天冬、三棱、玄参、夏枯草、黄芪提取2次,第一次加入11倍量的水、第二次加入9倍量的水,海藻沸下,每次2小时,合并提取液,减压浓缩至每毫升药液相当于原药材2.0g,冷却至20℃后,加入95%乙醇使乙醇浓度为80%,沉淀24h,滤过,滤液回收乙醇,得浸膏(ρ=1.30);
(10)合并上述微粉Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ,白术油β-环糊精包合物,莪术油β-环糊精包合物及浸膏,混匀,干燥,粉碎成细粉,过筛,乙醇泛丸,干燥,包装,得成品精制丸剂5000丸。用于治疗女性乳腺增生疾病,一天2次,一次8丸。
实施例3一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物颗粒剂的制备
按下述重量称取原料(g):
黄芪120g,牡蛎80g,丹参80g,夏枯草80g,瓜蒌80g,玄参60g,天冬60g,海藻60g,白术60g,乳香30g,没药30g,莪术40g,三棱30g,贝母30g,炒鸡内金30g。
(1)取丹参(2-3cm)经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定30min,得微粉Ⅰ;
(2)取牡蛎经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定20min,得微粉Ⅱ;
(3)取贝母经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定25min,得微粉Ⅲ;
(4)取炒鸡内金经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定20min,得微粉Ⅳ;
(5)取乳香经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定40min,得微粉Ⅴ;
(6)取没药经超微粉碎技术粉碎,全自动模式,时间设定40min,得微粉Ⅵ;
(7)取白术粉碎成粗粉,用超临界流体(CO2)萃取4小时,得白术油,药渣Ⅰ备用;制备β-环糊精饱和水溶液,将白术油与β-环糊精饱和水溶液按1:10体积比置于超声波清洗机中,包合1小时,取出,4℃冷藏24h,抽滤,滤渣置于40℃烘箱干燥,得白术油β-环糊精包合物;
(8)取莪术粉碎成粗粉,用超临界流体(CO2)萃取4小时,得莪术油,药渣Ⅱ备用;制备β-环糊精饱和水溶液,将莪术油加入10倍量的β-环糊精饱和水溶液中,1000r/min包合1小时,取出,4℃冷藏24h,抽滤,滤渣置于40℃烘箱干燥,得莪术油β-环糊精包合物;
(9)将药渣Ⅰ、药渣Ⅱ、瓜蒌、海藻、天冬、三棱、玄参、夏枯草、黄芪提取2次,第一次加入11倍量的水、第二次加入9倍量的水,海藻沸下,每次2小时,合并提取液,减压浓缩至每毫升药液相当于原药材2.0g,冷却至20℃后,加入95%乙醇使乙醇浓度为80%,沉淀24h,滤过,滤液回收乙醇,得浸膏(ρ=1.30);
(10)合并上述微粉Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ,白术油β-环糊精包合物,莪术油β-环糊精包合物及浸膏,混匀,干燥,制成颗粒剂。用于治疗女性乳腺增生疾病,一天2次,一次1袋。
实施例4实施例1所制备的精制胶囊的成分含量测定
(1)含钙量
取成品内容物10g,精密称定,研细,取约0.1g,精密称定,加稀盐酸2.5ml,摇匀,至泡沸停止,加水20ml,摇匀,弱火加热,微沸约2分钟,放冷,加水100ml、氢氧化钠试液20ml及钙紫红素指示剂少许,摇匀,用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液由紫红色转为纯蓝色,即得。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于2.004mg的钙。
(2)黄芪甲苷照高效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适应性试验:填充剂用十八烷基硅烷键合硅胶;流动相为乙腈-水(32:68);蒸发光散射检测器检测。理论板数按黄芪甲苷峰计算,应不得小于5000。
对照品溶液制备:取黄芪甲苷对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1毫升含0.1mg的溶液,即得。
供试品溶液制备:精密称取成品内容物5g,加水30毫升,混匀,饱和正丁醇水溶液4次回流提取,每次50毫升提取1小时,合并提取液,氨试液每次30毫升洗涤2次,弃洗涤液取醇液蒸干,残渣用适量甲醇溶解,转移至5毫升量瓶中,甲醇定容至刻度,摇匀,滤过,得供试品溶液。
测定法:精密吸取对照品溶液20微升及供试品溶液20微升,注入液相色谱仪,测定,按外标两点法计算即得。
(3)丹参照高效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适应性试验:填充剂用十八烷基硅烷键合硅胶;流动相为乙腈-1.7%甲酸溶液(19:81);波长检测值设定为287nm。理论板数按丹酚酸B峰计算,应不得小于5000。
对照品溶液制备:取丹酚酸B对照品适量,精密称定,加75%甲醇制成每1毫升含10微克的溶液,即得。
供试品溶液制备:精密称取成品内容物10g,研细,混匀,精密称定0.1g,置具塞的三角瓶中,加75%甲醇30毫升,密塞,称重,超声30min(250W,40Hz),取出放冷,称重,用75%甲醇补足减失的重量,摇匀,过滤,取续液即为供试品溶液。
测定法:精密吸取对照品溶液10微升及供试品溶液10微升,注入液相色谱仪,测定,按外标两点法计算即得。
实验结果表明:按本实施方法测得所制备的成品胶囊剂,每粒含钙(Ca)量为15mg;每粒含黄芪以黄芪甲苷计为30微克;每粒含丹参以丹酚酸B计为0.9毫克。
实施例5实施例1所制备的精制胶囊所作的药理实验
1、小鼠实验
病理组织学观察结果表明,轻度增生表现为小叶内和小叶间纤维组织增多,腺泡扩张或数目增多,但腺泡细胞仍为单层;重度增生表现为腺泡增多,且导管上皮增多,呈多层和/或乳头状改变,腺泡细胞排列紊乱乳腺增生呈弥漫性,乳腺的腺泡及导管大量增生,小叶内腺泡密集,大小不等,腺泡腔扩大,导管扩张,分支繁茂,有部分呈囊性增生,腺泡腔和导管腔扩大,腔内出现大量分泌物。
采用Wistar大鼠,5周龄,体重100g±10g,雌雄各半,由吉林大学基础医学院实验动物中心提供。体外给予小鼠肌肉注射苯甲酸雌二醇和黄体酮制备大鼠乳腺增生的模型,按体重和性别随机分为高剂量组、中剂量组、低剂量组和对照组,每组10只。对照组给予乳康颗粒,连续灌胃给药12周,每日2次,早晚各一次。具体方案见表1。
表1 本发明药物组合物在不同剂量组给药方案
实验结果表明:经精制胶囊灌胃后,中、高剂量组大鼠乳腺组织病理切片显示,大鼠乳腺组织中腺管和腺泡的数目明显减少,体积亦缩小,可接近正常对照组大鼠乳腺组织结构状态。精制乳康胶囊使模型大鼠血液中的雌二醇、催乳素和促卵泡生成素降低,而黄体生成素和孕酮升高。精制胶囊一方面通过调整大鼠体内激素分泌水平,雌二醇、催乳素和促卵泡生成素降低,而黄体生成素和孕酮升高;另一方面经ER、PR染色观察显示,ER、PR表达的阳性细胞数量明显减少,减弱雌激素和孕激素在乳腺的生物学效应,从而从整体的内分泌水平和局部的乳腺ER、PR两个方面促使增生的乳腺腺体恢复到正常生理结构状态,使增生的乳腺恢复正常。说明本发明的精制的胶囊对大鼠乳腺增生具有明显的治疗作用,使血清中催乳素、孕酮水平增高,抑制模型鼠的乳腺增生,乳腺腺泡数目及腔内分泌物减少,腺泡开始萎缩,导管管腔变小,体积缩小,部分可接近正常大鼠的乳腺结构。与乳康胶囊比较有显著性差异。
2、急性中毒试验
采用昆明小鼠,SPF级,雌雄各20只,体重为20±2g,由吉林大学基础医学院实验动物中心提供。按体重随机分成两组,每组10只雌雄各半,即为对照组和给药组。正常饲养一周后,给药前小鼠禁食12h;给药组以动物能耐受的最大浓度,最大体积药量(0.2ml/5g),最大浓度(8g生药/ml),灌胃给药2次,间隔12小时。对照组给予等量容积灭菌注射用水灌胃,按常规饲养,连续观察7天,并记录下给药后小鼠死亡或的濒死情况、精神状态、行为活动、进食情况、粪便性状、体重等。
实验结果表明:与对照组比较,给药组小鼠未见明显差异。无动物死亡,测不出LD50。小鼠外观、进食进水、行为活动、分泌物、呼吸、排便未见异常,肉眼尸检,心、肝、脾、肺、肾及胃肠未见明显异常。测得最大耐受量≥320g/kg,此剂量是临床成人(以65kg计算)每日口服剂量3g/kg的106倍。因此本发明药物组合物急性毒性低,临床用药安全。
3、长期毒性试验:
采用Wistar大鼠,5周龄,体重100g±10g,雌雄各半,由吉林大学基础医学院实验动物中心提供。按体重和性别随机分为高剂量组、中剂量组、低剂量组和对照组,每组10只。按65kg成人每日服用195g等效换算,高中低剂量组分别等效于成人的40、20、10倍,对照组给予同体积的蒸馏水,连续灌胃给药12周,每日2次,早晚各一次。具体方案见表2。
表2 本发明药物组合物在不同剂量组给药方案
实验结果表明:长期毒性试验高剂量组模型大鼠用药4周、8周、12周及停药2周后,大鼠行为活动正常,毛发无脱落,体重稳定增长,进食进水量无明显差异。给药期及恢复期血液学指标均未见明显变化。对大鼠重要脏器的剖检及组织学镜检未发现有病理性改变,提示在上述实验条件下,本发明的精制胶囊无明显毒副作用,服用安全。
4、临床实验
(1)疗效评价标准
治愈:临床症状消失,体征消失。
显效:临床症状明显转好,体征大部分消失或明显改善。
无效:治疗前后无明显变化
(2)临床资料
本次研究入选200名女性患者,年龄在25-48岁之间。病程时间半年-4年,抽取100例患者使用本发明中药组合物做为治疗组,另抽取100名患者使用乳康胶囊为对照组,对比两组患者的治疗效果。
(3)治疗方法
使用实施例1中制备的药物组合物胶囊剂进行治疗,每日3次,一次一粒,口服,每粒0.3克,连续治疗20周,服药期间嘱咐患者忌口辛辣,生发食物。
(4)临床疗效
具体疗效如表3所示:
表3 治疗组和对照组治疗效果比较
从表3可以看出,治疗组与对照组相比较P<0.05有统计学意义。治疗组的总有效率高于对照组,说明用本发明药物组合物来治疗乳腺增生疗效显著,值得更进一步临床推广。
(5)典型病例
①张某,女,35岁,吉林人,2015年6月发病,乳腺增生、乳房肿痛、红肿有硬块,口服本药5个月后,病痊愈,完全治愈后,随访一年未见复发。
②高某,女,42岁,辽宁人,2016年2月发病,乳腺增生、乳房瘤,疼痛有硬块,口服本药8个月后,病痊愈,完全治愈后,随访一年未见复发。
③王某,女,46岁,北京人,2016年5月发病,乳腺增生、有大小硬块,口服本药6个月后,病痊愈,完全治愈后,随访一年未见复发。

Claims (10)

1.一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物,其特征在于,该药物组合物按照重量份数计,由下列原料药制成:
黄芪80-120份,牡蛎20-80份,丹参20-80份,夏枯草40-80份,瓜蒌60-80份,玄参40-60份,天冬40-60份,海藻40-60份,白术40-60份,乳香10-30份,没药10-30份,莪术20-40份,三棱10-30份,贝母10-30份,炒鸡内金10-30份。
2.根据权利要求1所述的一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物按照重量份数计,由下列原料药制成:
黄芪100份,牡蛎50份,丹参50份,夏枯草60份,瓜蒌70份,玄参50份,天冬50份,海藻50份,白术50份,乳香20份,没药20份,莪术30份,三棱20份,贝母20份,炒鸡内金20份。
3.根据权利要求1-2任何一项所述的一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物的制备方法,其特征在于,该方法包括:
步骤一:分别将丹参、牡蛎、贝母、炒鸡内金、乳香和没药进行超微粉碎,得到丹参微粉、牡蛎微粉、贝母微粉、炒鸡内金微粉、乳香微粉和没药微粉;
步骤二:将白术粉碎成粗粉,然后萃取,得白术油,药渣Ⅰ备用,将白术油与β-环糊精饱和水溶液置于超声波清洗机中,包合0.5-1.5小时,取出,冷藏,抽滤,干燥,得白术油β-环糊精包合物;
步骤三:将莪术粉碎成粗粉,然后萃取,得莪术油,药渣Ⅱ备用,将莪术油加入β-环糊精饱和水溶液中,包合0.5-1.5小时,取出,冷藏,抽滤,干燥,得莪术油β-环糊精包合物;
步骤四:将药渣Ⅰ、药渣Ⅱ、瓜蒌、海藻、天冬、三棱、玄参、夏枯草和黄芪混合,提取2次,每次1.5-2.5小时,合并提取液,减压浓缩,冷却后,加入乙醇沉淀,滤过,得浸膏;
步骤五:将上述丹参微粉、牡蛎微粉、贝母微粉、炒鸡内金微粉、乳香微粉、没药微粉、白术油β-环糊精包合物、莪术油β-环糊精包合物和浸膏混合,得到治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤一中的粉碎时间为15-45min。
5.根据权利要求3所述的一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤二的萃取时间为3-5小时。
6.根据权利要求3所述的一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤二白术油与β-环糊精饱和水溶液的体积比为1:8-1:12。
7.根据权利要求3所述的一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤三的萃取时间为3-5小时。
8.根据权利要求3所述的一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤三莪术油与β-环糊精饱和水溶液的体积比为1:8-1:12。
9.根据权利要求3所述的一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤四中提取2次,第一次加入10-12倍量的水、第二次加入8-10倍量的水。
10.根据权利要求3所述的一种治疗女性乳腺增生疾病的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤四中减压浓缩至每毫升药液相当于原药材1.5-2.5g。
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