CN109985020B - 一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法，属于制药材料技术领域。本发明技术方案采用通过二甲氨基吡啶引发乳酸和扁桃酸开环共聚得到聚乳酸－聚扁桃酸共聚物，在聚乳酸主链引入聚扁桃酸后，制备包衣材料，通过包衣材料的包覆，有效改善材料的结构强度和抗潮性能，在表面活性剂和增塑剂的同时作用下，聚合物链节的解离过程不断的进行，最终整个分子从粒子上逃逸，而形成水分散，有效改善材料结构性能和崩解性之间的平衡，同时本发明技术方案在包衣液制备过程中，通过桃胶颗粒进行粘结和分散，克服包衣材料表面含有的孔隙和裂痕，有效缠结包衣材料结构，使其防潮性能大大增加，进一步改善包衣材料的抗潮性能。

Description

一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法，属于制药材料技术领域。

背景技术

中药硬胶囊剂作为固体制剂的一种是继片剂，注射剂之后的第三大剂型，是临床常用的剂型，由于中药成分复杂，很多成分具有较强的引湿性，制备中易出现吸湿、流动性差、难崩解等常见问题。中药胶囊剂的吸潮问题是一直困扰中药制剂发展的一个大问题，给生产厂家带了很大的损失，严重影响了胶囊剂的应用。对它的研究将更好的改进工艺，提高质量，增强疗效。辅料是除药物以外的一切附加物料的总称，是生产药物制剂的必备材料。它可以左右药物的稳定性，药效发挥以及药品质量控制等。对中药硬胶囊剂辅料的研究与开发，必将加速中药制剂现代化进程。

中药胶囊剂作为固体制剂的一种，具有固体制剂的共性，又有和片剂，散剂，颗粒剂等不同的地方，前文对固体制剂的防潮做了比较全面的探讨，本文对胶囊剂的防潮问题做一简单的总结。中药硬胶囊剂为临床常用的剂型，由于中药成分复杂，提取工艺相对落后，制备中易出现吸湿、流动性差、难崩解等常见问题。中药胶囊剂的吸潮问题是一直困扰中药制剂发展的一个大问题。严重影响了胶囊剂的应用，给生产厂家带了很大的损失。相对湿度和水分是影响中药胶囊剂或者颗粒剂稳定性的重要因素，药物是否容易吸湖，取决于其临界相对相对湿度的大小，吸湿后水份超过一定范围时颗粒会变软结块，甚至会呈流浸膏状，严重影响产品质量。赋形剂的种类和用量对浸膏粉制粒有明显影响。气候地域的影响气候，地区，季节对中药胶囊的制作影响很大，北方气候寒冷，温度低，空气干燥，有利于中药腔囊的制作和贮存；南方气候温和，空气湿度大，给中药胶囊的制作和贮存带来一定影响，需采取一定的防潮措施。冬季，气候寒冷干燥，利于中药胶囊的生产；夏季，雨水多，气温高，不利于中药胶囊的生产。总之要生产出合格的中药胶囊，应从其制备方法、包装材料进行选择，并对贮存条件、地区、季节等众多因素进行综合考虑，同时湿度和水分的影响水是化学反应的媒介，固体药物吸收了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。微量的水能加速某些药物的水解和氧化反应；另外有些药物吸水后虽不一定水解，但过多水分的存在可引起胶囊变形。因此，湿度和水分对胶囊剂的稳定性有重要的影响。对易吸湿或湿不稳定的药物在灌装药物和贮藏过程中，均应严格控制湿度，避免湿气或水分与药物的直接接触。还有包装材料的影响药物灌装于胶囊后，如何密闭、包装对成品的稳定性将会有直接的影响。胶囊剂贮藏于室温环境中，主要受热、光、水分及空气中氧的影响。如未采用其它手段，包装的设计则是排除这些因素干扰的重要手段，但在包装上解决药物稳定性问题会大大增加产品的成本，包装材料防潮性能不好，密封不严，仍然会导致药物吸潮。有一些空胶囊质量不过关，空胶囊本身大量吸湿，以及胶囊封口不严都影响药品的质量。其中药物本身性质的影响由于中药浸膏多采用水提的方法制得，提取物中含有淀粉、粘液质、多糖、无机盐等亲水性成分，易吸收空气中的水分，使胶囊变软、结块、甚至霉变，从而影响药品的质量和疗效。现有主要通过包衣改性进行防潮改性，但是包衣材料的选用影响硬胶囊材料在人体中的吸收效率，所以对其进行有效改善，制备一种兼顾防潮和易吸收的包衣材料很有必要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题：针对现今中药硬胶囊材料通过包衣改性进行防潮改性，但是包衣材料的选用影响硬胶囊材料在人体中的吸收效率的问题，提供了一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

（1）按质量比2:3，将乳酸与扁桃酸搅拌混合并置于三角烧瓶中，搅拌混后并置换处理，得置换改性液，再按质量比8:1，将二氯甲烷滴加至置换改性液中，待滴加完成后，得滴加复合液，再按重量份数计，分别称量45～50份滴加复合液、0.1～0.2份乙二醇和0.1～0.2份二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液置于三角烧瓶中，搅拌混合并反应，收集反应液并浓缩处理，得浓缩液，按质量比1:10，将浓缩液添加至无水乙醇中，搅拌混合并静置陈化，离心分离，收集下层沉淀并真空冷冻干燥，研磨分散得改性颗粒；

（2）按重量份数计，分别称量45～50份去离子水、3～5份亚麻籽油、1～2份桃胶颗粒、3～5份乳化剂和3～5份增塑剂置于搅拌机中，搅拌混合并保温加热，得包衣基体液，再按质量比1:5:10，将二甲基硅油、改性颗粒添加至包衣基体液中，搅拌混合并超声分散，收集分散浆液并过滤，收集得改性包衣液；

（3）将所需要包覆的中药药材研磨过筛，收集得混合中药粉末并按质量比1:10，将壳聚糖溶液与中药粉末搅拌混合，干燥得中药颗粒胶囊丸芯，再将中药颗粒胶囊丸芯置于包衣锅中，包衣处理并干燥，即可制备得所述的抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料。

所述的置换处理为用氮气置换3～5次，得置换改性液。

所述的二氯甲烷滴加速率为1～2mL/min。

所述的浓缩处理为在45～50℃、6～8KPa下浓缩至反应液体积的1/5。

所述的乳化剂优选为吐温-80。

所述的所述的增塑剂优选为邻苯二甲酸二丁酯。

所述的混合中药粉末粒径为200目。

所述的包衣处理为在250～300r/min下旋转1～2h，升温至45～50℃后，开启喷枪并控制中药颗粒胶囊丸芯温度为60～70℃，将改性包衣液喷涂至中药颗粒胶囊丸表面。

所述的喷枪距离中药颗粒胶囊丸之间距离为15～20cm。

所述的包衣处理喷射量为中药颗粒胶囊材料增重4～5％。

本发明与其他方法相比，有益技术效果是：

本发明技术方案采用通过二甲氨基吡啶引发乳酸和扁桃酸开环共聚得到聚乳酸－聚扁桃酸共聚物，在聚乳酸主链引入聚扁桃酸后，共聚物的玻璃化转变温度聚乳酸的高，同时分解温度相应降低，改善了材料的抗潮性能和分解性能，通过包衣材料的包覆，有效改善材料的结构强度和抗潮性能，同时由于对于药物包衣用树脂，树脂的重均分子质量是很重要的参数，分子量越大，树脂粉末形成的包衣薄膜硬度越大，包衣片外观效果越好，但是太大则会影响在胃肠液中得崩解速率，本发明技术方案制备的树脂高分子包衣材料在水中不溶解，水分子可以扩散到粒子内部相互交连的聚合物链节之间，粒子表面和内部的聚合物链节由于羧基质子化而部分解离，如果溶液中存在足够量的氢氧根离子，就能够让链节的水解不断进行下去直到每个链节都被全部水化，形成聚合物溶液;否则的话，大部分没有解离的链节相互联结，部分水解的链节仅引起粒子的溶胀和有限度的高分子链的自由运动，但是在增塑剂的作用下，包衣材料可以分散配置成水分散体，部分解离的羧基基团增加了其亲水性，加上增塑剂的良好的增塑作用，本身具有疏水性的聚合物主链是表面活性剂有利的吸附部位，这些条件为聚合物一表面活性剂聚集体的形成提供了可能性，在表面活性剂吐温-80存在的条件下，聚合物链节被包裹在表面活性剂所形成的胶束的疏水环境中，形成串珠状结构，这样就解除了存在于高分子链间的作用力，使链节不断解离;疏水的增塑剂的加入，可以进入高分子链之间，破坏其原有的联结点，并与其形成新的交联，这样降低了链节间的作用力，使高分子链间运动更舒展、自由，增塑剂的增塑作用加速了表面活性剂胶束对链节的解离过程，在表面活性剂和增塑剂的同时作用下，聚合物链节的解离过程不断的进行，最终整个分子从粒子上逃逸，而形成水分散，有效改善材料结构性能和崩解性之间的平衡，同时本发明技术方案在包衣液制备过程中，通过桃胶颗粒进行粘结和分散，克服包衣材料表面含有的孔隙和裂痕，有效缠结包衣材料结构，使其防潮性能大大增加，进一步改善包衣材料的抗潮性能。

具体实施方式

按质量比2:3，将乳酸与扁桃酸搅拌混合并置于三角烧瓶中，搅拌混后并用氮气置换3～5次，得置换改性液，再按质量比8:1，将二氯甲烷滴加至置换改性液中，搅拌混合并控制滴加速率为1～2mL/min，待滴加完成后，得滴加复合液，再按重量份数计，分别称量45～50份滴加复合液、0.1～0.2份乙二醇和0.1～0.2份质量分数1％二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液置于三角烧瓶中，搅拌混合并置于室温下反应8～10h，收集反应液并置于45～50℃、6～8KPa下浓缩至反应液体积的1/5，得浓缩液并按质量比1:10，将浓缩液添加至无水乙醇中，搅拌混合并静置陈化3～5h，再在1500～2000r/min下离心分离10～15min，收集下层沉淀并真空冷冻干燥1～2h，研磨分散得改性颗粒；按重量份数计，分别称量45～50份去离子水、3～5份亚麻籽油、1～2份桃胶颗粒、3～5份乳化剂和3～5份增塑剂置于搅拌机中，搅拌混合并置于45～50℃下保温加热25～30min，得包衣基体液，再按质量比1:5:10，将二甲基硅油、改性颗粒添加至包衣基体液中，搅拌混合并置于200～300W下超声分散10～15min，收集分散浆液并用0.4～0.5μm微孔膜过滤，收集得改性包衣液；将所需要包覆的中药药材研磨过200目筛，收集得混合中药粉末并按质量比1:10，将质量分数5％壳聚糖溶液与中药粉末搅拌混合并置于60～80℃下干燥3～5h，得中药颗粒胶囊丸芯；再将中药颗粒胶囊丸芯置于包衣锅中，在250～300r/min下旋转1～2h，升温至45～50℃后，开启喷枪并控制中药颗粒胶囊丸芯温度为60～70℃，将改性包衣液喷涂至中药颗粒胶囊丸表面并控制喷枪距离中药颗粒胶囊丸之间距离为15～20cm，待喷射至中药颗粒胶囊材料增重4～5％后，停止喷雾并收集喷雾后胶囊置于45～50℃下干燥6～8h，即可制备得所述的抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料；所述的乳化剂优选为吐温-80；所述的增塑剂优选为邻苯二甲酸二丁酯。

实施例1

按质量比2:3，将乳酸与扁桃酸搅拌混合并置于三角烧瓶中，搅拌混后并用氮气置换3次，得置换改性液，再按质量比8:1，将二氯甲烷滴加至置换改性液中，搅拌混合并控制滴加速率为1mL/min，待滴加完成后，得滴加复合液，再按重量份数计，分别称量45份滴加复合液、0.1份乙二醇和0.1份质量分数1％二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液置于三角烧瓶中，搅拌混合并置于室温下反应8h，收集反应液并置于45℃、6KPa下浓缩至反应液体积的1/5，得浓缩液并按质量比1:10，将浓缩液添加至无水乙醇中，搅拌混合并静置陈化3h，再在1500r/min下离心分离10min，收集下层沉淀并真空冷冻干燥1h，研磨分散得改性颗粒；按重量份数计，分别称量45份去离子水、3份亚麻籽油、1份桃胶颗粒、3份乳化剂和3份增塑剂置于搅拌机中，搅拌混合并置于45℃下保温加热25min，得包衣基体液，再按质量比1:5:10，将二甲基硅油、改性颗粒添加至包衣基体液中，搅拌混合并置于200W下超声分散10min，收集分散浆液并用0.4μm微孔膜过滤，收集得改性包衣液；将所需要包覆的中药药材研磨过200目筛，收集得混合中药粉末并按质量比1:10，将质量分数5％壳聚糖溶液与中药粉末搅拌混合并置于60℃下干燥3h，得中药颗粒胶囊丸芯；再将中药颗粒胶囊丸芯置于包衣锅中，在250r/min下旋转1h，升温至45℃后，开启喷枪并控制中药颗粒胶囊丸芯温度为60℃，将改性包衣液喷涂至中药颗粒胶囊丸表面并控制喷枪距离中药颗粒胶囊丸之间距离为15cm，待喷射至中药颗粒胶囊材料增重4％后，停止喷雾并收集喷雾后胶囊置于45℃下干燥6h，即可制备得所述的抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料；所述的乳化剂优选为吐温-80；所述的增塑剂优选为邻苯二甲酸二丁酯。

实施例2

按质量比2:3，将乳酸与扁桃酸搅拌混合并置于三角烧瓶中，搅拌混后并用氮气置换4次，得置换改性液，再按质量比8:1，将二氯甲烷滴加至置换改性液中，搅拌混合并控制滴加速率为2mL/min，待滴加完成后，得滴加复合液，再按重量份数计，分别称量47份滴加复合液、0.2份乙二醇和0.2份质量分数1％二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液置于三角烧瓶中，搅拌混合并置于室温下反应9h，收集反应液并置于47℃、7KPa下浓缩至反应液体积的1/5，得浓缩液并按质量比1:10，将浓缩液添加至无水乙醇中，搅拌混合并静置陈化4h，再在1750r/min下离心分离12min，收集下层沉淀并真空冷冻干燥2h，研磨分散得改性颗粒；按重量份数计，分别称量47份去离子水、4份亚麻籽油、2份桃胶颗粒、4份乳化剂和4份增塑剂置于搅拌机中，搅拌混合并置于47℃下保温加热27min，得包衣基体液，再按质量比1:5:10，将二甲基硅油、改性颗粒添加至包衣基体液中，搅拌混合并置于250W下超声分散12min，收集分散浆液并用0.4μm微孔膜过滤，收集得改性包衣液；将所需要包覆的中药药材研磨过200目筛，收集得混合中药粉末并按质量比1:10，将质量分数5％壳聚糖溶液与中药粉末搅拌混合并置于70℃下干燥4h，得中药颗粒胶囊丸芯；再将中药颗粒胶囊丸芯置于包衣锅中，在275r/min下旋转2h，升温至47℃后，开启喷枪并控制中药颗粒胶囊丸芯温度为65℃，将改性包衣液喷涂至中药颗粒胶囊丸表面并控制喷枪距离中药颗粒胶囊丸之间距离为17cm，待喷射至中药颗粒胶囊材料增重4％后，停止喷雾并收集喷雾后胶囊置于47℃下干燥7h，即可制备得所述的抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料；所述的乳化剂优选为吐温-80；所述的增塑剂优选为邻苯二甲酸二丁酯。

实施例3

按质量比2:3，将乳酸与扁桃酸搅拌混合并置于三角烧瓶中，搅拌混后并用氮气置换5次，得置换改性液，再按质量比8:1，将二氯甲烷滴加至置换改性液中，搅拌混合并控制滴加速率为2mL/min，待滴加完成后，得滴加复合液，再按重量份数计，分别称量50份滴加复合液、0.2份乙二醇和0.2份质量分数1％二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液置于三角烧瓶中，搅拌混合并置于室温下反应10h，收集反应液并置于50℃、8KPa下浓缩至反应液体积的1/5，得浓缩液并按质量比1:10，将浓缩液添加至无水乙醇中，搅拌混合并静置陈化5h，再在2000r/min下离心分离15min，收集下层沉淀并真空冷冻干燥2h，研磨分散得改性颗粒；按重量份数计，分别称量50份去离子水、5份亚麻籽油、2份桃胶颗粒、5份乳化剂和5份增塑剂置于搅拌机中，搅拌混合并置于50℃下保温加热30min，得包衣基体液，再按质量比1:5:10，将二甲基硅油、改性颗粒添加至包衣基体液中，搅拌混合并置于300W下超声分散15min，收集分散浆液并用0.5μm微孔膜过滤，收集得改性包衣液；将所需要包覆的中药药材研磨过200目筛，收集得混合中药粉末并按质量比1:10，将质量分数5％壳聚糖溶液与中药粉末搅拌混合并置于80℃下干燥5h，得中药颗粒胶囊丸芯；再将中药颗粒胶囊丸芯置于包衣锅中，在300r/min下旋转2h，升温至50℃后，开启喷枪并控制中药颗粒胶囊丸芯温度为70℃，将改性包衣液喷涂至中药颗粒胶囊丸表面并控制喷枪距离中药颗粒胶囊丸之间距离为20cm，待喷射至中药颗粒胶囊材料增重5％后，停止喷雾并收集喷雾后胶囊置于50℃下干燥8h，即可制备得所述的抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料；所述的乳化剂优选为吐温-80；所述的增塑剂优选为邻苯二甲酸二丁酯。

性能测试：

将本发明技术方案实施例1，2，3制备的中药硬胶囊剂材料和未包覆改性的中药硬胶囊剂材料（对照组）为实验对象进行测试，将胶囊材料放入已调好的胃液烧杯中，设置温度 37℃，摇晃包衣片2小时，再将胶囊材料放入肠液烧杯，摇晃。（胃肠液均按照国家药典2005 版配制），对其进行性能测试，具体性能测试的数据见下表表1所示：

表1性能对照表

由上表可知本发明制备的硬胶囊材料具有优异的抗潮和吸收性能。

Claims (10)

1.一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法，其特征在于具体制备步骤为：

（1）按质量比2:3，将乳酸与扁桃酸搅拌混合并置于三角烧瓶中，搅拌混后并置换处理，得置换改性液，再按质量比8:1，将二氯甲烷滴加至置换改性液中，待滴加完成后，得滴加复合液，再按重量份数计，分别称量45～50份滴加复合液、0.1～0.2份乙二醇和0.1～0.2份二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液置于三角烧瓶中，搅拌混合并反应，收集反应液并浓缩处理，得浓缩液，按质量比1:10，将浓缩液添加至无水乙醇中，搅拌混合并静置陈化，离心分离，收集下层沉淀并真空冷冻干燥，研磨分散得改性颗粒；

（2）按重量份数计，分别称量45～50份去离子水、3～5份亚麻籽油、1～2份桃胶颗粒、3～5份乳化剂和3～5份增塑剂置于搅拌机中，搅拌混合并保温加热，得包衣基体液，再按质量比1:5:10，将二甲基硅油、改性颗粒添加至包衣基体液中，搅拌混合并超声分散，收集分散浆液并过滤，收集得改性包衣液；

（3）将所需要包覆的中药药材研磨过筛，收集得混合中药粉末并按质量比1:10，将壳聚糖溶液与中药粉末搅拌混合，干燥得中药颗粒胶囊丸芯，再将中药颗粒胶囊丸芯置于包衣锅中，包衣处理并干燥，即可制备得所述的抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料。

2.根据权利要求1所述的一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法，其特征在于：所述的置换处理为用氮气置换3～5次，得置换改性液。

3.根据权利要求1所述的一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法，其特征在于：所述的二氯甲烷滴加速率为1～2mL/min。

4.根据权利要求1所述的一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法，其特征在于：所述的浓缩处理为在45～50℃、6～8KPa下浓缩至反应液体积的1/5。

5.根据权利要求1所述的一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法，其特征在于：所述的乳化剂为吐温-80。

6.根据权利要求1所述的一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法，其特征在于：所述的增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯。

7.根据权利要求1所述的一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法，其特征在于：所述的混合中药粉末粒径为200目。

8.根据权利要求1所述的一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法，其特征在于：所述的包衣处理为在250～300r/min下旋转1～2h，升温至45～50℃后，开启喷枪并控制中药颗粒胶囊丸芯温度为60～70℃，将改性包衣液喷涂至中药颗粒胶囊丸表面。

9.根据权利要求8所述的一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法，其特征在于：所述的喷枪距离中药颗粒胶囊丸之间距离为15～20cm。

10.根据权利要求8所述的一种抗潮易吸收崩解型中药硬胶囊剂材料的制备方法，其特征在于：所述的包衣处理喷射量为中药颗粒胶囊材料增重4～5％。