CN103784964B - 一种水性肠溶包衣液及其制备方法 - Google Patents
一种水性肠溶包衣液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103784964B CN103784964B CN201410040251.2A CN201410040251A CN103784964B CN 103784964 B CN103784964 B CN 103784964B CN 201410040251 A CN201410040251 A CN 201410040251A CN 103784964 B CN103784964 B CN 103784964B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- plasticizer
- enteric coating
- coating solution
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 80
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960004048 pantoprazole sodium Drugs 0.000 claims abstract description 13
- YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N pantoprazole sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims abstract description 11
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 14
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical group CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 10
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 diglyceride Chemical compound 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 15
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 33
- 239000010408 film Substances 0.000 description 31
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 3
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 241001676635 Lepidorhombus whiffiagonis Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940006344 pantoprazole 40 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种水性肠溶包衣液的制备方法，包括取各原料，首先将甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物粉末加入有机溶剂中，得到澄清溶液，将增塑剂加入所述澄清溶液中，再将碱性溶液加入上述澄清溶液中，得到乳胶分散液，将所述乳胶分散液脱除有机溶剂，获得所述水性包衣液。本发明还公开了按上述制备方法得到的水性肠溶包衣液，以该包衣液包衣的制剂、以该包衣液包衣的泮托拉唑钠微丸，以及上述包衣液在制剂中的用途。本发明的水性肠溶包衣液形成的包衣薄膜在胃液的酸性环境下增塑剂不易渗漏损失，水渗透性低，同时保留了水性包衣液在包衣过程中的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂的包衣技术领域，具体涉及一种肠溶包衣液及其制备方法，以该肠溶包衣液包衣的制剂，以该肠溶包衣液包衣的微丸，和该水性肠溶包衣液在制备肠溶制剂中的用途。
背景技术
肠溶包衣是一种用于口服肠溶膜控释型制剂的包衣技术，用以提高pH敏感性药物的化学稳定性，减少药物引起的胃部刺激，可用于小肠和结肠定位靶向治疗。常用的肠溶包衣成膜材料有丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（PVAP）和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP）等，其中尤以丙烯酸树脂中的甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物（1:1）（如德国罗姆公司生产的L30D55水分散体包衣液、L100-55粉末）和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（如德国罗姆公司生产的L100、S100）应用最为广泛。
肠溶包衣液分有机溶剂肠溶包衣液和水性肠溶包衣液两种，分别是将肠溶包衣成膜材料溶解于有机溶剂或分散于水中制成。肠溶包衣液中通常还含有增塑剂。增塑剂在包衣薄膜的形成过程中起到了关键作用，可以提高薄膜的柔韧性，有利于完整薄膜的形成。
有机溶剂包衣液和水性包衣液的成膜机理存在根本性区别。有机溶剂包衣液是将有机聚合物溶于有机溶剂中，加入增塑剂混合，根据需要还可加入抗粘剂成分制备而成，其中的有机聚合物呈单个分子形式存在，从有机聚合物溶液形成薄膜是通过溶剂的蒸发形成的，经历溶液到凝胶状态的转变，最终形成无溶剂的聚合物薄膜。在这个过程中，聚合物链间相互扩散、渗透，距离越来越近直至相互接触。
水性包衣液是将有机聚合物分子直接分散于水中形成水分散体，再加入增塑剂混合，根据需要还可加入抗粘剂成分制备而成，其中含有的是聚合物乳胶微粒，而不是溶解的单个聚合物分子，其成膜过程中，随着水分的蒸发，单个的聚合物乳胶微粒互相靠近，但不产生相互间的渗透，最终由于表面张力的作用粒子间发生合并，从而形成均匀的薄膜。
有机溶剂肠溶包衣液形成的包衣膜比较致密、均匀，且成膜聚合物材料与增塑剂结合紧密，在酸性环境下增塑剂不易渗漏损失，水渗透性低，能够有效发挥肠溶功能，但有机溶剂包衣液具有粘度较大，含固量低，包衣过程中容易产生粘连，包衣时间较长，且必须控制产品中有机溶媒的残留量，存在潜在环境污染等缺点。而水性肠溶包衣液具有含固量较高、粘度较低，包衣时间短、效率高等优点，但形成的包衣膜是由聚合物微粒合并形成，聚合物微粒与增塑剂结合不够紧密，在酸性环境下容易发生增塑剂渗漏损失，致使损失了增塑剂的包衣薄膜由于难以耐受渗透压而破裂，因而薄膜水渗透性高，并由此导致药物在胃液中释放增加和在肠液中释放过快的情况。
因此，有待开发一种能够使共聚物与增塑剂紧密结合，形成的包衣薄膜水在胃液酸性环境下水渗透性低的水性肠溶包衣液及其制备方法。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种水性肠溶包衣液的制备方法。
本发明的目的之二在于提供由上述制备方法得到的水性肠溶包衣液，该包衣液中成膜材料与增塑剂紧密结合，形成的包衣薄膜在胃液酸性环境下水渗透性低。
本发明的目的之三在于提供由上述水性肠溶包衣液包衣的制剂。
本发明的目的之四在于提供由上述水性肠溶包衣液包衣的微丸。
本发明的目的之五在于提供上述水性肠溶包衣液在制备肠溶制剂中的用途。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种水性肠溶包衣液的制备方法，所述方法包括：
（1）按如下重量比称取原料：甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物粉末10-30wt%、增塑剂0.5-6wt%、无机碱0.1-0.4wt%，余量为蒸馏水；其中所述共聚物粉末中甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1；
（2）在搅拌下将所述共聚物粉末加入有机溶剂中，加入完毕后继续搅拌至得到澄清溶液；所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮或它们的任意混合物，优选为乙醇；所述有机溶剂的用量为所述共聚物粉末重量的2-5倍，优选为2-3倍；
（3）将所述增塑剂加入所述澄清溶液中，得到含增塑剂的共聚物溶液；
（4）将所述无机碱溶于所述蒸馏水中，得到碱性溶液；将所述碱性溶液加入所述含增塑剂的共聚物溶液中，得到乳胶分散液；
（5）将所述乳胶分散液中的有机溶剂脱除，获得所述水性肠溶包衣液。
所述步骤（5）将所述乳胶分散液中的有机溶剂脱除后，根据实际需要可加入抗粘剂，抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、二脂酰甘油酯、硬脂酸钙或微粉硅胶等，其中优选滑石粉和单硬脂酸甘油酯。
所述抗粘剂的用量根据抗粘剂的种类而不同，例如滑石粉用量为所述共聚物粉末重量的25-100%，单硬脂酸甘油酯用量为所述共聚物粉末重量的2-20%。
优选地，步骤（1）所述原料为：所述共聚物粉末10-20wt%、增塑剂1-3wt%、无机碱0.1-0.25wt%，余量为蒸馏水。
所述共聚物粉末可采用常规方法制备，或者直接采用现有的商品，例如L100-55、MAE100P等，优选采用L100-55。
所述增塑剂需要能够有效降低衣膜的最低成膜温度，例如可选自柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或醋酸三甘油酯，优选为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯。
所述无机碱的作用在于中和部分聚合物中的羧基，以得到均一的乳胶状分散体。所述无机碱可选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐等，例如可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，无机碱的加入量以使体系中pH为约4.8-5.2。
步骤（2）所述有机溶剂的用量以能够充分溶解所述共聚物粉末为宜，采用上述优选的用量既可以充分溶解所述共聚物粉末，又可以减少步骤（5）脱除有机溶剂所需的时间。
优选地，步骤（2）中将所述共聚物粉末缓慢地加入有机溶剂中，控制加入速度使所述共聚物粉末不产生结团或沉淀。
优选地，步骤（2）继续搅拌的时间为0.5-3小时，更优选为1-2小时。
优选地，步骤（4）将所述碱性溶液加入所述含增塑剂的共聚物溶液中，控制加入速度使不产生结团或沉淀，优选采用滴加的方式。
步骤（5）的脱除溶剂的方法可选择本领域的常规方法，例如蒸馏法，优选为减压蒸馏法。
本发明还提供用上述制备方法制备得到的水性肠溶包衣液。
本发明还提供一种以上述肠溶包衣液进行包衣的制剂，所述制剂选自片剂、丸剂、硬胶囊剂、软胶囊剂等。所述说明的是，所述片剂包括以微丸压成的片剂，所述丸剂包括微丸在内，所述硬胶囊剂包括以微丸灌装的硬胶囊剂。
本发明的肠溶包衣液适用于任何需要包肠溶衣的药物，也适用于任何需要包肠溶衣的剂型，例如可用于泮托拉唑钠微丸的包衣。因此，本发明还提供一种泮托拉唑钠微丸，所述微丸以上述水性肠溶包衣液进行包衣。
本发明还提供上述水性肠溶包衣液在制备肠溶制剂中的用途。
现有的水性肠溶包衣液的制备方法中，是首先将聚合物以微粒的形式分散在水中形成水分散体，然后加入增塑剂、抗粘剂等其他成分，在水分挥发形成包衣膜时，增塑剂分子部分通过渗透插入乳胶微粒内部，部分插入乳胶微粒之间，因此增塑剂在聚合物分子之间的分布并不均匀，插入乳胶微粒之间的增塑剂分子与聚合物分子链的结合不紧密，这些增塑剂分子在遇到水时容易流失。
本发明的制备方法中，由于在步骤（2）中使用的有机溶剂在步骤（5）中被脱除，因而所得水性肠溶包衣液中含有的组分基本仍为原料中的组分，包括所述共聚物粉末10-30wt%、增塑剂0.5-6wt%、无机碱0.1-0.4wt%，余量为蒸馏水，但却具有意想不到的良好性能和包衣优势，即形成的衣膜在性能上与有机溶剂包衣液形成的衣膜相似，在胃液中增塑剂渗漏损失低，水渗透性低，在肠道环境下可正常溶解，同时包衣液又具有水性包衣液在包衣过程中的诸多优点。
发明人认为，本发明的水性肠溶包衣液具有的优良性能与本发明特定的制备方法导致了所述共聚物与增塑剂的结合关系发生变化有关。本发明的方法在制备聚合物乳胶微粒水分散体时即加入增塑剂，即增塑剂存在于乳胶微粒内部，与聚合物呈均匀分布的状态，当水分挥发，聚合物微粒析出时，增塑剂可均匀地插入到聚合物分子链间，所以形成的聚合物膜具有与有机溶剂法薄膜相似的结构和性能。
与现有的水性肠溶包衣液相比，本发明的水性肠溶包衣液在成膜性能上具有与有机溶剂包衣膜类似的优点，衣膜致密、均匀，聚合物材料与增塑剂结合紧密，在胃液的酸性环境下增塑剂不易渗漏损失，水渗透性低，在肠道pH环境中可正常溶解，从而有效发挥肠溶功能；同时保留了水性包衣液在包衣过程中的优点，其粘度较低，便于操作，包衣时间短，效率高；衣膜致密，在储存过程中可有效减缓水分渗入的速度，降低了储藏过程中衣膜性质的变化，进而防止药物片芯或丸芯受潮变质，保证药物片芯或丸芯的质量。
附图说明
图1为实施例3的三种薄膜在PBS（pH6.8）介质中干重损失-时间曲线（n=3）。
图2为实施例3的三种薄膜在PBS（pH6.0）介质中干重损失-时间曲线（n=3）。
图3为实施例3的三种薄膜在0.1N盐酸溶液介质中干重损失-时间曲线（n=3）。
图4为泮托拉唑钠肠溶微丸的累计释放百分率-时间曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明技术方案及其效果做进一步说明。应当理解，本发明实施例仅用于说明本发明的内容，并不用于限制本发明的保护范围。应用本发明的构思对本发明进行的简单改进都在本发明要求保护的范围内。
实施例中使用的L100-55粉末为德国罗姆化学公司生产的产品，其成分为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1。其他试剂均为市售产品。
实施例1水性肠溶包衣液的制备
取1.3g氢氧化钠加入蒸馏水中，配成氢氧化钠溶液，待用；将100gL100-55粉末慢慢分批加入210g乙醇中，边加边搅拌，以避免结团或沉淀，搅拌2h后至澄清溶液；向该澄清溶液中加入增塑剂，搅拌30min后，慢慢滴加上述氢氧化钠溶液，得到乳白色液体；将该乳白色液体减压蒸馏除去乙醇，即得水性肠溶包衣液。实施例中增塑剂选用柠檬酸三乙酯（TEC）和邻苯二甲酸二丁酯（DBP）为例，制备过程中使用的蒸馏水和增塑剂用量见表1和表2。
表1实例F1-F5中蒸馏水和TEC的用量
| F1 | F2 | F3 | F4 | F5 | |
| 蒸馏水（g） | 220 | 880 | 450 | 450 | 450 |
| TEC（g） | 10 | 10 | 5 | 10 | 20 |
表2实例F6-F8中蒸馏水和DBP的用量
| F6 | F7 | F8 | |
| 蒸馏水（g） | 220 | 880 | 450 |
| DBP（g） | 10 | 10 | 10 |
实施例2游离薄膜的制备
将实施例1中F1-F8制备得到的水性肠溶包衣液倒入水平放置的底部为材料的长方形盒（15cm×15cm×1.0cm）中，40℃下老化至聚合物形成致密均匀的薄膜；将薄膜移至盛有饱和KNO3溶液的、相对湿度为(92.5±5)％的干燥器中，室温放置10h，使薄膜吸潮软化，以利于将膜完整地取下；然后将薄膜取下并再次置于40℃下干燥24h；最后置于相对湿度为45-50％的干燥器保存。F1-F8的水性肠溶包衣液均得到了均一的包衣薄膜。
实施例3薄膜干重损失率考察
实施例2中由F4水性肠溶包衣液制备薄膜时，薄膜吸潮软化后用手术刀切割成3cm×1.5cm的长方形，再经后续干燥步骤，制得的薄膜作为本发明的水性肠溶包衣薄膜。
取10g柠檬酸三乙酯加入333g水中搅拌10min，加入333g包衣材料L30D55，搅拌混合均匀。按照实施例2的制备方法制备薄膜，薄膜吸潮软化后用手术刀切割成3cm×1.5cm的长方形，再经后续干燥步骤，制成L30D55水性薄膜，作为对比例1。
将100gL100-55慢慢分批倒入600g95%的乙醇溶液中，避免结团或沉淀，搅拌30～60min，形成清亮溶液，加入10g柠檬酸三乙酯，搅拌10min，得到均匀的溶液。按照实施例2的制备方法制备薄膜，薄膜吸潮软化后用手术刀切割成3cm×1.5cm的长方形，再经后续干燥步骤，制成L100-55有机溶剂薄膜，作为对比例2。
按照2010版中国药典第二部附录ⅩC溶出度测定法第一法转篮法的操作方法，以500ml的37℃的0.1N盐酸或PBS(pH6.0，pH6.8)作为介质，调整转篮的转速为100rpm，将已精密称取初始干重的薄膜样品投入转篮内，在相应的时间点取出，60℃干燥24h，精密称取干重（t）。按下式计算干重损失：
L=(W0-W1)/W1×100%
式中为L为干重损失（%），W0为初始时间样品的干重（g），W1为在设定的时间点样品的干重（g）。
三种不同的释放介质下，三种薄膜的干重损失-时间曲线见图1-图3。
由图1-图3可知，在pH6.0和pH6.8的环境下，本发明水性肠溶包衣膜与对比例1、2的包衣膜具有相似的干重损失率，即三种薄膜在pH6.0和pH6.8环境下溶解性能相似。在0.1N盐酸中，本发明水性肠溶薄膜与对比例2的干燥损失相近，且明显小于对比例1的损失。
由于甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯摩尔比为1:1的共聚物含有羧基，在pH大于5.5的溶液中才开始与碱成盐而溶解，本实验以pH6.0和pH6.8模拟体内肠道中不同的pH环境，在这两个环境中，包衣膜的聚合材料的溶解速率较快，而增塑剂的渗漏损失速率几乎可忽略，本发明和两个对比例的包衣膜具有相似的干重损失率，说明三种包衣膜在小肠中的溶解性能较为一致。而在0.1N盐酸溶液中，pH远小于5.5，此时甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯摩尔比为1:1的聚合物几乎不溶解，在干燥前后并未损失，此pH环境下包衣膜的干燥损失率指示出了增塑剂在溶出度测定过程中的渗漏损失。从图3显示的结果可看出，本发明水性肠溶包衣薄膜的干重损失率与对比例2薄膜相似，明显小于对比例1薄膜，说明本发明水性肠溶包衣薄膜中聚合物与增塑剂结合的紧密程度与有机溶剂薄膜相似，而显著优于现有技术制备的水性薄膜。
实施例4薄膜渗透性考察
薄膜的渗透性通过透湿系数k表示，具体测定方法为：
取称量瓶，装入干燥至恒重的变色硅胶，用502胶将游离薄膜封于瓶口，精密称定后置于(25±2)℃、相对湿度(92.5±5)％的干燥器中，分别于12、24、36、48、60和72h取出称重。依据Fick第一定律计算薄膜透湿系数：
Q=kΔPAt/L
其中，Q为透湿量（g）、ΔP为膜两侧水蒸气分压差（kPa）、A为透湿面积（m2）、t为透湿时间（h）、L为膜厚度（mm）。因为游离膜密封于瓶口，膜一侧为具有干燥性能的硅胶，该侧水蒸气分压约为零，ΔP约等于另一侧的蒸汽压P（为空气相对湿度，P0即水的饱和蒸汽压）。以Q对t作图，由斜率即可求出k。k越大，表明膜的透湿性越强。三种薄膜的透湿系数k见表3。
表3三种薄膜的透湿系数（n=3）
由表3可看出，本发明的水性肠溶包衣薄膜的渗透性不仅显著低于现有技术制备的水性薄膜，而且低于有机溶剂薄膜，显示本发明的水性肠溶包衣薄膜可有效防止水分渗入，从而可避免药物片芯或丸芯受潮。
实施例5泮托拉唑钠肠溶微丸的制备和评价
以泮托拉唑钠为模型药物，采用挤出滚圆法制备含药微丸丸芯，制备方法为：取泮托拉唑钠44.2g，加入甘露醇125g、微晶纤维素25g，碳酸氢钠15g，混合5～10min，以水为粘合剂，搅拌混合均匀制软材；开动挤出滚圆机，制备微丸；将含药微丸置于40℃烘箱中烘干2h，过20～24目筛，备用。
采用实施例1中F4的配方制备水性肠溶包衣液，再称取一定量的抗粘剂滑石粉加入适量蒸馏水中，剪切混匀后加入所述水性肠溶包衣液，混合即得含抗粘剂的水性肠溶包衣液。包衣采用流化床底喷包衣技术，将上述制备的含药微丸丸芯以适量4%羟丙基甲基纤维素（HPMC）水溶液进行隔离层包衣后再以上述含有抗粘剂的水性肠溶包衣液进行肠溶包衣。在包肠溶衣过程中，床温控制在35℃，物料温度30℃，喷气压力控制在0.08～1Mpa，鼓风频率为35Hz，由慢至快调节恒流泵转速。包衣结束后，将成品放在40℃烘箱中固化2h，肠溶衣包衣增重25%，得到泮托拉唑钠肠溶微丸。
对所得泮托拉唑钠肠溶微丸进行体外释放行为考察：按照中国药典2010版第二部附录ΧD释放度测定法第二法测定，转速为100rpm，温度为(37±0.5)℃，精密称取泮托拉唑钠肠溶微丸适量（约含泮托拉唑40mg），先以900ml浓度为0.1mol/L的HCl溶液为释放介质，2h后换成pH6.8的PBS，在5、10、20、30、45、60min时取样（同时补充同温同体积的新鲜介质），在λ=288nm波长下，采用紫外分光光度法测定吸光值，代入标准曲线方程求算对应药物溶度和累计释放百分率。泮托拉唑钠肠溶微丸体外累计释放曲线见图4。
由图4可见，采用本发明水性肠溶包衣液包衣的泮托拉唑钠微丸，在0.1mol/L盐酸溶液中2h释放2.01%，小于10%；在pH6.8的PBS中衣膜逐渐溶解，药物开始释放，30min达到91.12%，符合肠溶制剂标准。
Claims (20)
1.一种水性肠溶包衣液的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)按如下重量比称取原料：甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物粉末10-30wt％、增塑剂0.5-6wt％、无机碱0.1-0.4wt％，余量为蒸馏水；其中所述共聚物粉末中甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的摩尔比为1:1；
(2)在搅拌下将所述共聚物粉末加入有机溶剂中，加入完毕后继续搅拌至得到澄清溶液；所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮或它们的任意混合物；所述有机溶剂的用量为所述共聚物粉末重量的2-5倍；
(3)将所述增塑剂加入所述澄清溶液中，得到含增塑剂的共聚物溶液；
(4)将所述无机碱溶于所述蒸馏水中，得到碱性溶液；将所述碱性溶液加入所述含增塑剂的共聚物溶液中，得到乳胶分散液；
(5)将所述乳胶分散液中的有机溶剂脱除，获得所述水性肠溶包衣液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述有机溶剂为乙醇；所述有机溶剂的用量为所述共聚物粉末重量的2-3倍。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)将所述乳胶分散液中的有机溶剂脱除后，加入抗粘剂，获得所述水性肠溶包衣液，所述抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、二脂酰甘油酯、硬脂酸钙或微粉硅胶。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述抗粘剂为滑石粉或单硬脂酸甘油酯。
5.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述原料为：共聚物粉末10-20wt％、增塑剂1-3wt％、无机碱0.1-0.25wt％，余量为蒸馏水。
6.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯或醋酸三甘油酯。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或邻苯二甲酸二丁酯。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述无机碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(2)中将所述共聚物粉末缓慢地加入有机溶剂中，控制加入速度使所述共聚物粉末不产生结团或沉淀。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(2)继续搅拌的时间为0.5-3小时。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(2)继续搅拌的时间为1-2小时。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(4)将所述碱性溶液加入所述含增塑剂的共聚物溶液中，控制加入速度使不产生结团或沉淀。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，步骤(5)的脱除溶剂的方法为蒸馏法。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，步骤(5)的脱除溶剂的方法为减压蒸馏法。
17.根据权利要求1-16任一项所述的方法制备的水性肠溶包衣液。
18.一种制剂，所述制剂以权利要求17所述肠溶包衣液进行包衣，所述制剂选自片剂、丸剂、硬胶囊剂或软胶囊剂。
19.一种泮托拉唑钠微丸，所述微丸以权利要求17所述的水性肠溶包衣液进行包衣。
20.一种权利要求17所述的水性肠溶包衣液在制备肠溶制剂中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410040251.2A CN103784964B (zh) | 2014-01-27 | 2014-01-27 | 一种水性肠溶包衣液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410040251.2A CN103784964B (zh) | 2014-01-27 | 2014-01-27 | 一种水性肠溶包衣液及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103784964A CN103784964A (zh) | 2014-05-14 |
| CN103784964B true CN103784964B (zh) | 2015-06-17 |
Family
ID=50661296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410040251.2A Active CN103784964B (zh) | 2014-01-27 | 2014-01-27 | 一种水性肠溶包衣液及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103784964B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105310999A (zh) * | 2015-12-01 | 2016-02-10 | 李正梅 | 一种治疗消化性溃疡的泮托拉唑钠肠溶胶囊 |
| CN106492222A (zh) * | 2016-10-31 | 2017-03-15 | 上海新菲尔生物科技有限公司 | 一种水性加强防潮型薄膜包衣预混剂及制备方法 |
| CN106361726B (zh) * | 2016-11-02 | 2019-05-03 | 浙江大学 | 具有肠溶迟释作用的包衣组合物和制剂 |
| TWI670087B (zh) * | 2018-03-05 | 2019-09-01 | 鴻仲生物科技有限公司 | 膜衣組成物、所製得之膜衣及膜衣錠 |
| CN109288807B (zh) * | 2018-10-25 | 2020-12-08 | 安徽黄山胶囊股份有限公司 | 一种聚丙烯酸树脂肠溶包衣材料及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101461809A (zh) * | 2007-12-18 | 2009-06-24 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法 |
| CN101780048A (zh) * | 2009-01-20 | 2010-07-21 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 一种以泮托拉唑钠为主要成分的肠溶固体制剂及其制备方法 |
| CN103143025A (zh) * | 2013-04-07 | 2013-06-12 | 贵州圣济堂制药有限公司 | 一种水性肠溶包衣粉及其制备及使用方法 |
-
2014
- 2014-01-27 CN CN201410040251.2A patent/CN103784964B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101461809A (zh) * | 2007-12-18 | 2009-06-24 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法 |
| CN101780048A (zh) * | 2009-01-20 | 2010-07-21 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 一种以泮托拉唑钠为主要成分的肠溶固体制剂及其制备方法 |
| CN103143025A (zh) * | 2013-04-07 | 2013-06-12 | 贵州圣济堂制药有限公司 | 一种水性肠溶包衣粉及其制备及使用方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103784964A (zh) | 2014-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103784964B (zh) | 一种水性肠溶包衣液及其制备方法 | |
| Patel et al. | Development and evaluation of a calcium alginate based oral ceftriaxone sodium formulation | |
| Sinha et al. | Coating polymers for colon specific drug delivery: A comparative in vitro evaluation | |
| CN100490790C (zh) | 一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法 | |
| Pandey et al. | Chitosan–pectin polyelectrolyte complex as a carrier for colon targeted drug delivery | |
| ES2838816T3 (es) | Composición farmacéutica o nutracéutica con resistencia contra la influencia de etanol | |
| BR112013028453B1 (pt) | Uso de uma composição de revestimento, formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas gastrorresistentes, e composição do polímero do núcleo/invólucro | |
| CN104922086A (zh) | 一种质子泵抑制剂肠溶片的制备方法 | |
| CN103565751A (zh) | 一种长效缓释微丸及其制备方法 | |
| Siepmann et al. | How to improve the storage stability of aqueous polymeric film coatings | |
| EP1981487B1 (en) | Latex or pseudolatex compositions coatings and coating processes | |
| CN104939300A (zh) | 一种烟用储水或水溶液疏水复合胶囊的制备方法 | |
| CN103356489A (zh) | 一种质子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂、制备方法 | |
| Wilson et al. | Sustained release enteric coated tablets of pantoprazole: Formulation, in vitro and in vivo evaluation | |
| DK152831B (da) | Fremgangsmaade ved fremstilling af biologisk aktive praeparater med reguleret afgivelse af aktivt stof samt polymerbaseret vaeskeformigt overtraekspraeparat til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| CN103079596B (zh) | 药物固体制剂用的包衣剂、药物用膜制剂以及包覆药物固体制剂 | |
| CN105106168B (zh) | 一种埃索美拉唑镁肠胶囊及其制备方法 | |
| RU2600816C2 (ru) | Твердая молекулярная дисперсия | |
| CN103211786A (zh) | 胆碱非诺贝特膜控肠溶缓释微丸胶囊 | |
| CN102631327B (zh) | 一种奥美拉唑肠溶微丸及其制备方法 | |
| CN101708169A (zh) | 一种含丹皮酚活性物质的结肠靶向给药制剂及其制备方法 | |
| CN104758937B (zh) | 一种美托洛尔缓释微丸制剂 | |
| CN106983734B (zh) | 一种布洛芬缓释胶囊及其制备方法 | |
| CN103211785A (zh) | 阿昔莫司膜控缓释微丸胶囊 | |
| CN103520226B (zh) | 一种pH依赖型结肠定位硬胶囊 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |