BR112013028453B1

BR112013028453B1 - Uso de uma composição de revestimento, formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas gastrorresistentes, e composição do polímero do núcleo/invólucro

Info

Publication number: BR112013028453B1
Application number: BR112013028453-6A
Authority: BR
Inventors: Florian Hermes; Christian Meier; Jan Hendrik Schattka
Original assignee: Evonik Röhm Gmbh
Priority date: 2011-06-17
Filing date: 2011-06-17
Publication date: 2021-10-19
Also published as: JP2014517018A; RU2014101228A; ES2617402T3; MX353426B; KR101799625B1; JP5832645B2; CA2839494C; PL2720681T3; HUE033117T2; SI2720681T1; US20140079792A1; BR112013028453B8; KR20140041545A; IL228397A; EP2720681A1; RU2599023C2; US9668977B2; IL228397A0; AU2011370763A1; EP2720681B1

Abstract

COMPOSIÇÃO DE REVESTIMENTO ADEQUADA PARA FORMAS DE DOSAGEM FARMACÊUTICAS OU NUTRACÊUTICAS. A presente invenção refere-se a uma composição de revestimento adequada para o revestimento da forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica, que compreende um núcleo que compreende um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, em que a composição de revestimento é composta por, pelo menos, 20% em peso de uma composição do polímero do núcleo/invólucro entérico derivada a partir de um processo de polimerização em emulsão, em que o núcleo da composição do polímero do núcleo/invólucro é formado por um copolímero ou um polímero reticulado, insolúvel em água e o invólucro da composição do polímero do núcleo/invólucro é formado por meio de um polímero ou copolímero aniônico.

Description

Campo da Presente Invenção

[001] A presente invenção se refere a uma composição de revestimento adequada para o revestimento da forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica, que compreende um núcleo que compreende um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, em que a composição de revestimento é composta por, pelo menos, 20% em peso de uma composição do polímero do núcleo/invólucro entérico derivada a partir de um processo de polimerização em emulsão, em que o núcleo da composição do polímero do núcleo/invólucro é formado por um insolúvel em água, copolímero ou polímero reticulado e o invólucro da composição do polímero do núcleo/invólucro é formado por meio de um polímero ou copolímero aniônico.

Antecedentes da Técnica

[002] Os copolímeros de (met) acrilato contendo os grupos aniô-nicos são, por exemplo, descritos em EP0704208B1, EP0704207A2, WO03/072087A1, WO2004/096185A1.

[003] As composições farmacêuticas de liberação controlada com resistência contra a influência de etanol empregando um revestimento que compreende os polímeros e os excipientes de vinila neutros são conhecidas a partir de WO2010/105672A1.

[004] As composições farmacêuticas de liberação controlada com resistência contra a influência de etanol empregando um revestimento que compreende uma mistura do polímero e excipientes são conhecidas a partir de WO2010/105673A1.

[005] A composição farmacêutica de liberação controlada dependente de PH para os fármacos narcóticos (opioides) com diminuição da susceptibilidade à influência de etanol sobre a liberação do composto ativo é conhecida a partir de WO2009/036812A1 e WO2010034342A1.

[006] As composições farmacêuticas de liberação controlada dependente de PH de fármacos que não são opioidess com diminuição da susceptibilidade à influência de etanol sobre a liberação do composto ativo são conhecidas a partir de WO2009/036811A1 e WO2010034344A1.

[007] WO2008/049657 descreve a utilização de copolímeros de copolímero de (met) acrilato gastrorresistentes, em formas de dosagem orais retardadas como formadores de matriz para o ingrediente ativo incluído, a fim de minimizar o efeito de aceleração ou o efeito da desaceleração da liberação do ingrediente ativo sob a influência de etanol sob condições in vitro.

Definições Gerais

[008] As formas singulares, como "a", "o", "um", "uma", ou "outro",como usadas no presente relatório descritivo ou nas reivindicações devem ser entendidas como incluindo o plural do tema no âmbito da definição dada ou limites, bem como se não declarado de maneira explícita de uma outra forma.

[009] Por exemplo, o termo " uma composição do polímero do núcleo/invólucro entérico" inclui uma ou mais das composições ou co- polímeros em tese, por exemplo, as misturas dos mesmos.

[0010] Por exemplo, o termo singular " um co-polímero de copolí- mero de (met) acrilato " ou " o co-polímero de copolímero de (met) acrilato" terá o significado de um ou mais copolímeros de copolímero de (met) acrilato de dentro da definição dada ou dos limites da composição de monômero. Dessa maneira, as misturas de diferentes copolí- meros de copolímero de (met) acrilato na definição dada ou nos limites de composição de monômero são incluídas no sentido da presente invenção. Os termos singulares, do tipo "um éster C4 a C18- alquila de ácido acrílico ou metacrílico" ou "um outro monômero vinílico" deve ser entendido da mesma maneira a incluir um ou mais destes monômeros.

[0011] De preferência, as proporções de monômeros para os co-polímeros descritos na presente invenção somam 100% em peso.

Problema e Solução

[0012] As composições farmacêuticas ou nutracêuticas são concebidas para liberar o ingrediente ativo na forma de curvas de liberação reprodutíveis. Isso deve resultar em perfis desejáveis e confiáveis do nível de sangue que devem proporcionar um efeito terapêutico ideal. Se os níveis de concentração no sangue são muito baixos, o ingrediente ativo não irá causar um efeito terapêutico suficiente. Se os níveis de concentração no sangue são demasiadamente altos isto pode provocar os efeitos tóxicos. Em ambos os casos, as concentrações de nível de sangue não ideais de um ingrediente ativo pode ser perigosas para o paciente, devendo, portanto, serem evitadas. Existe um problema em que as proporções ideais assumidas para a liberação do ingrediente ativo durante a criação de uma composição farmacêutica ou nutracêutica podem ser alteradas pelos hábitos de vida em geral, ou por descuido do comportamento viciante dos doentes no que diz respeito à utilização de etanol ou de etanol ou que contenham álcool. Nesses casos, a forma farmacêutica ou nutracêutica que é concebida de forma eficaz para um meio exclusivamente aquoso é adicionalmente exposta a um meio contendo etanol de uma maior ou menor força. Uma vez que as autoridades de saúde como, por exemplo, Administração de Comida e Medicamento dos EUA (FDA), concentram-se mais e mais sobre o problema do etanol, a resistência de etanol pode ser um requisito de registro importante no futuro próximo.

[0013] Uma vez que nem todos os pacientes estão conscientes do risco de ingestão simultânea de uma forma farmacêutica ou nutracêu- tica de liberação controlada e bebidas contendo o etanol ou não seguem ou não são capazes de seguir as devidas advertências, conselhos e recomendações, há uma demanda para composições farmacêuticas ou nutracêuticas de liberação controlada, especialmente para as composições farmacêuticas ou nutracêuticas gastrorresistentes, de modo que o seu modo de ação seja afetado tão pouco quanto possível pela presença de etanol.

[0014] As composições farmacêuticas ou nutracêuticas gastrorre-sistentes convencionais se revestidas ou não normalmente não são resistentes a álcool. Portanto, um problema da presente invenção era o de proporcionar composições farmacêuticas ou nutracêuticas gas- trorresistentes, que são resistentes contra a influência de etanol.

[0015] Especialmente há um problema para as composições formuladas entéricas ou gastrorresistentes. Estes tipos de formulações são geralmente revestidos com uma camada de revestimento gastror- resistente (camada de revestimento entérico) sobre o núcleo, que tem a função de liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêuti- co no estômago, de uma maneira respectiva, a pH 1,2 durante duas horas, de acordo com a USP, não devendo exceder a 10, 8 ou talvez 5%. Esta função garante que os ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêuticos sensíveis ao ácido sejam protegidos contra a inativação e que os ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêuticos que podem irritar a mucosa do estômago não sejam liberados em quantidades muito altas. Por outro lado, em muitos casos, a liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico no intestino, de uma maneira respectiva, a pH 6,8, durante uma hora ou menos de acordo com o método da USP, foi concebido para ultrapassar, pelo menos, 50, 60, 80% ou mais. A presença de etanol, em concentrações de 20, 30 ou 40% (volume/volume) no fluido gástrico normalmente leva a um aumento das taxas de liberação no estômago. Devido ao efeito de distri-buição, o efeito do etanol ingerido no intestino não tem a mesma importância como no estômago. Dessa maneira, uma proteção eficaz contra a influência de etanol deve evitar um aumento indesejável de tal ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico no estômago, em primeiro lugar. Além disso, pode ser desejável que a proteção contra a influência de etanol, pelo menos, não deve influenciar as velocidades de liberação comparativamente rápidas a pH 6,8, em meio sem etanol.

[0016] Os vários problemas, tal como discutidos na presente invenção, são resolvidos por meio de uma composição de revestimento adequada para o revestimento de uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica que compreende um núcleo que compreende um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, em que a composição de revestimento é composta por, pelo menos, 20% em peso de uma composição do polímero do núcleo/invólucro entérico derivada a partir de um processo de polimerização em emulsão, em que o núcleo da composição do polímero do núcleo/invólucro é formado por um insolúvel em água, copolímero ou polímero reticulado e o invólucro da composição do polímero do núcleo/invólucro é formado por meio de um polímero ou copolímero aniônico.

Descrição Detalhada da Presente Invenção

[0017] A presente invenção está relacionada com uma composição de revestimento adequada para o revestimento da forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica que compreende um núcleo que compreende um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutra- cêuticos, em que a composição de revestimento é composta por, pelo menos, 20, pelo menos 30, pelo menos 40, pelo menos 50, pelo menos 60, pelo menos 70, pelo menos 80, pelo menos 90% ou 100% em peso de uma composição do polímero do núcleo/invólucro entérico derivada a partir de um processo de polimerização em emulsão, em que o núcleo da composição do polímero do núcleo/invólucro é formado por um insolúvel em água, copolímero ou polímero reticulado e o invólucro da composição do polímero do núcleo/invólucro é formado por meio de um polímero ou copolímero aniônico.

Grau Alimentício ou Requisitos de Grau Farmacêutico

[0018] Indicado para o revestimento de uma forma de dosage nutracêutica ou farmacêutica, entende-se que a composição do revestimento ou de ligação deve cumprir todos os requisitos de grau alimentícios ou de grau farmacêutico específicos e gerais, incluindo os requisitos regulamentares e legais, para formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas. É claro que todos os outros excipientes usados nas formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas descritos na presente invenção devem igualmente preencher todos os requisitos de grau alimentício ou de grau farmacêutico gerais e específicos, incluindo os requisitos regulamentares e legais, para formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas também.

Composição de Revestimento

[0019] A presente invenção está relacionada a uma composição de revestimento adequada para o revestimento de uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica, em que o revestimento ou a composição de ligação é composto por, pelo menos, 20, pelo menos 30, pelo menos 40, pelo menos 50, pelo menos 60, pelo menos 70, pelo menos 80, pelo menos 90 ou 100% em peso de uma composição do polímero do núcleo/invólucro entérico derivada a partir de um processo de polimerização em emulsão, em que o núcleo é formado por um insolúvel em água, copolímero ou polímero reticulado e o invólucro da composição é formado por meio de um polímero ou copolímero aniônico.

Dispersão Aquosa

[0020] A composição do núcleo/invólucro entérica do polímero po de estar presente na composição de revestimento sob a forma de fase sólida de uma dispersão aquosa com um teor de sólidos de 1 a 60%, em peso. Isto significa que a dispersão aquosa do polímero, que é usada para preparar a formulação de revestimento, pode conter de 1 a 70% em peso da composição de revestimento como fase sólida e de 30 a 99% em peso como fase aquosa.

Em pó ou Granulado

[0021] A composição do polímero do núcleo/invólucro entérica pode estar presente na composição de revestimento sob a forma de um pó seco ou de um granulado. Em comparação com os pós de dispersão ou granulados tem a vantagem de menor peso e de menor volume e pode ser armazenada na fase seca por um longo período de tempo, sem o risco de coagulação ou de contaminação microbiana.

[0022] O sólido a partir de uma tal dispersão aquosa pode ser iso lado por meio de um processo de secagem por meio da pulverização, processos de liofilização ou um processo de coagulação para dar um pó seco ou granulado. Os pós ou granulados podem ser convertidos em uma dispersão aquosa novamente por meio da redispersão em água.

Processo de Polimerização em Emulsão

[0023] Em um primeiro processo típico de polimerização em emulsão um núcleo na forma de partículas do núcleo é formado por meio da polimerização dos monômeros para o polímero ou o copolímero do núcleo. Subsequentemente, os monômeros para o polímero ou o co- polímero do invólucro são polimerizados na mesma mistura de reação para dar um invólucro em torno da superfície das partículas do núcleo.

[0024] No processo de polimerização em emulsão, a operação pode ser vantajosamente realizada por meio do processo de alimentação de emulsão de monômero, ou o processo de alimentação dos monô- meros, de uma maneira respectiva. Para isso, a água é aquecida até à temperatura de reação no reator de polimerização. Os tensoativos e/ou iniciadores podem ser adicionados nesta fase. Em seguida, - dependendo do modo de operação - o monômero, ou uma mistura de monômeros ou uma emulsão de ambos, são alimentados ao reator. Este líquido doseado pode conter iniciadores e/ou tensoativos ou o iniciador e/ou o tensoativo pode ser doseado em paralelo.

[0025] Alternativamente, todos os monômeros para o núcleo podem ser carregados para dentro do reator, antes da adição do iniciador. Este método é muitas vezes referido como um processo em lotes.

[0026] Um agente de transferência em cadeia pode ser adicionado para melhorar a estabilidade do processo e a reprodutibilidade do peso molecular (Mw). Uma quantidade do agente de transferência em cadeia usual pode ser de 0,05 a 1% em peso. Um agente típico de transferência em cadeia pode ser, por exemplo, 2- etil-hexil éster de ácido tioglicólico (TGEH) ou N -dodecil- mercaptano (nDDM). No entanto, o agente de transferência de cadeia pode ser omitido, em muitos casos, sem afetar as propriedades de acordo com a presente invenção.

[0027] Também é possível fazer uma combinação de ambos os processos, por meio da polimerização de uma parte dos monômeros na forma de um processo descontínuo, e alimentando da outra parte depois. Como é conhecido por uma pessoa que é versada na técnica, o tipo de processo e modo de operação pode ser escolhido, para atingir o tamanho de partícula desejado, a estabilidade da dispersão suficiente, um processo de produção estável e assim por diante.

[0028] O tamanho médio de partícula das partículas do polímero produzidas na polimerização em emulsão pode variar desde 10 a 1000, de 20 a 500 ou 50 a 250 nm. O tamanho médio de partícula das partículas do polímero pode ser determinado por meio dos métodos bem conhecidos de uma pessoa que é versada na técnica, por exemplo, por meio do método de difração a laser. O tamanho de partícula pode ser determinado por meio da difração a laser, usando um Mastersizer® 2000 (Malvern). Os valores podem ser indicados como a partícula de raio rMS [ nm ], que é a metade da mediana do volume com base na distribuição de tamanho de partícula d (v, 50).

[0029] Os emulsionantes que podem ser usados são especialmente tensoativos aniônicos e não iônicos. A quantidade de emulsionante usada é geralmente não mais do que 5%, em peso, com base no polímero. Os tensoativos típicos são, por exemplo, sulfatos de alquila (por exemplo, dodecilsulfato de sódio), sulfatos de éter de alquila, sul- fossuccinato de sódio dioctila, polissorbatos (por exemplo, monoleato de polioxietileno (20) sorbitano), etoxilatos de nonilfenol (Nonoxinol -9), e outros.

[0030] Além desses iniciadores convencionalmente usados na po-limerização em emulsão (por exemplo, por compostos, tais como pe- roxodissulfato de amônio (APS), sistemas redox, tais como bissulfito de sódio -APS - ferro podem ser aplicados. Também solúveis em água, os iniciadores azo podem ser aplicados e/ou uma mistura de iniciadores pode ser usada. A quantidade de iniciador é geralmente entre 0,005 a 0,5% em peso, com base no peso de monômero.

[0031] A temperatura de polimerização depende dos iniciadores dentro de certos limites. Por exemplo, se for usado APS, é vantajoso operar no intervalo de 60 a 90°C, se sistemas redox são usados, é também possível polimerizar a temperaturas inferiores, por exemplo, a 30°C.

Composição do Polímero do Núcleo/Invólucro Entérica

[0032] A composição do polímero do núcleo/invólucro da presente invenção tem propriedades entéricas. Isto significa que a composição do polímero do núcleo/invólucro é resistente à dissolução gástrica sem inchaço mas a valores de pH acídicos, por exemplo, a um pH de 1 a 4, mas dissolvidos mais ou menos rapidamente a valores de pH mais elevados, por exemplo, de pH 5,0 ou superior. Por ser entérica, a composição do polímero do núcleo/invólucro confere resistência gástrica e rápida liberação do ingrediente ativo no intestino, para a forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica ou em que é aplicada como um revestimento ou como um agente de ligação. Como uma outra vantagem, a composição do polímero do núcleo/invólucro também confere resistência gástrica, na presença de etanol no estômago.

[0033] Uma composição do polímero do núcleo/invólucro é obtidoa a partir de um processo de polimerização em emulsão de pelo menos duas etapas. Na primeira etapa do processo, as partículas do polímero do núcleo são formadas por meio da polimerização de monômeros na emulsão. Na segunda etapa, o invólucro é polimerizado para estas partículas do núcleo por meio da subsequente polimerização de mo- nômeros na mesma emulsão.

[0034] A presente invenção se refere a uma composição do polí mero do núcleo/invólucro adequada como um agente de ligação ou de revestimento em uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica, onde a composição do polímero do núcleo/invólucro é obtida a partir de um processo de polimerização em emulsão, em que o núcleo é formado por meio de um insolúvel em água, polímero ou copolímero reticulado e que o invólucro é formado de um polímero ou copolímero aniônico.

[0035] A presente invenção descreve, de uma maneira explícita, cada combinação possível de qualquer insolúvel em água, o polímero ou copolímero reticulado descrito na presente invenção como um núcleo do polímero ou copolímero com qualquer polímero ou copolímero aniônico descrito na presente invenção como um invólucro do polímero ou copolímero.

[0036] O polímero ou o copolímero do núcleo é reticulado. O termo reticulado significa que o polímero ou copolímero é polimerizado, pelo menos parcialmente a partir de monômeros contendo dois ou mais grupos reativos ou um ou mais grupos laterais reativos que são capazes de reticular as cadeias poliméricas lineares. Os grupos reativos ou grupos laterais que são capazes de reticular as cadeias poli- méricas lineares podem ser um grupo vinílico ou um grupo alílico. Por exemplo, os monômeros com mais do que um grupo vinílico ou com um vinílico e um ou mais grupos alílicos podem ser usados. Por exemplo, metacrilato de di - etilenoglicol - (EGDMA), pode ser usado como um monômero de reticulação. No caso dos polímeros reticulados, geralmente não é possível encontrar um solvente para dissolvê- los.

[0037] O polímero ou o copolímero do invólucro não é geralmentereticulado e, consequentemente, pode ser linear.

Proporções do Núcleo/Invólucro

[0038] O peso do núcleo pode ser de 10 a 95% em peso da composição do polímero do núcleo/invólucro total.

[0039] A composição do polímero do núcleo/invólucro pode compreender, de maneira essencial ou consiste em 10 a 95, ou 20 a 90, de preferência 30 a 80%, em peso, dos polímeros ou copolímeros do núcleo. A composição do polímero do núcleo/invólucro pode compreender, de maneira essencial ou consiste em 5 a 90, ou 10 a 80, de preferência 20 a 70%, em peso, dos polímeros ou copolímeros do invólucro. Núcleo e invólucro podem adicionar até 100%. Geralmente há um núcleo e um invólucro na composição do polímero do núcleo/invólucro. No entanto, também é possível que mais do que um invólucro, ou seja, dois ou mais diferentes polímeros ou copolímeros do invólucro possam ser aplicados a um núcleo dos polímeros ou copolímeros.

[0040] Foi surpreendentemente constatado que o revestimento do polímero do núcleo/invólucro não entérico padrão pode ser substituído por revestimentos da mesma espessura, com base nas composições do polímero do núcleo/invólucro, como descritos, sem prejudicar as propriedades entéricas. Além disso, a resistência contra o etanol é melhorada. Ao mesmo tempo, a quantidade total de grupos aniônicos no revestimento é reduzida. Isto é de vantagem suplementar, porque a dose diária máxima para a qual a quantidade de grupos aniônicos é normalmente limitante pode ser aumentada.

Comportamento Microestrutural e Físico Diferente

[0041] Devido ao seu modo de preparação, a composição do polímero do núcleo/invólucro de acordo com a presente invenção mostra um comportamento microestrutural diferente e também um comportamento físico diferente em comparação com as misturas simples dos mesmos dois polímeros ou copolímeros com as mesmas proporções em peso. Como cada partícula do polímero da dispersão do nú- cleo/invólucro contém tanto polímero do núcleo quanto do invólucro, os dois polímeros estão uniformemente distribuídos a partir do início. Em contraste, para uma mistura física de duas dispersões do polímero, as partículas de um e de outro polímero são distribuídas aleatoriamente; as partículas adjacentes do mesmo polímero são formadas em domínios maiores.

[0042] A diferença na microestrutura pode, em certos casos, ser visualizada sob um microscópio de luz, onde as composições do polímero do núcleo/invólucro podem apresentar uma estrutura mais homogênea, sem separação de fases visível. A diferença no comportamento físico pode mostrar um intermediário na temperatura de transição do vidro mais ou menos único em comparação com dois picos de temperatura de transição de vidro nas misturas simples. Dessa maneira, as composições do núcleo/invólucro do polímero da presente invenção resultam em misturas mais homogêneas dos dois polímeros que podem ser alcançadas com misturas fisicamente puras ou com misturas simples. Isto, aparentemente, resulta em revestimentos mais homogêneos, com uma microestrutura refinada assumida. Menos in- compatibilidades entre os dois polímeros ocorre. As formas farmacêuticas ou nutracêuticos revestidas dos fáarmacos tornam-se mais confiáveis em seu comportamento de liberação de ingrediente ativo e são mais estáveis nas condições de armazenamento. Os efeitos positivos sobre a resistência à tração e as diferenças nas temperaturas de formação de película podem também ser observadas.

Polímero ou Copolímero do Núcleo Polímeros ou Copolímeros Reticulados, Insolúveis em água

[0043] Um copolímero reticulado adequado insolúvel em água, para a formação do núcleo da composição do polímero do nú- cleo/invólucro pode ser polimerizado a partir de monômeros de reticu- lação de uma forma isolada ou de preferência a partir dos monômeros reticulados ou não reticulados. As quantidades adequadas de monô- meros de reticulação podem estar na gama de 0,1 a 100, 0,2 a 10, 0,2 a 5, de preferência 0,3 a 3%, em peso, calculado sobre a quantidade total de monômeros usados para o polímero ou copolímero do núcleo.

[0044] Um copolímero reticulado, insolúvel em água adequado para a formação do núcleo da composição do polímero do nú- cleo/invólucro entérica pode ser polimerizado a partir de 98 a 99,9, de preferência 99,6% em peso de acrilato de n-butila (n- BA) e 0,1 a 2, de preferência 0,4% em peso de metacrilato de di- etilenoglicol (EGDMA)

[0045] Outro copolímero reticulado, insolúvel em água adequado para a formação do núcleo da composição do polímero do nú- cleo/invólucro pode ser polimerizado a partir de 99,6% de metacrilato de metila (MMA) e 1,5% de EGDMA.

Polímero ou Copolímero do Invólucro Polímero ou Copolímeros Aniônicos

[0046] O polímero ou o copolímero aniônico que pode ser de uma maneira preferencial usado como o invólucro da composição do nú- cleo/invólucro entérica pode ser selecionado de entre o grupo dos po- límeros ou copolímeros de (met) acrilato ou polímeros ou copolímeros de polivinila.

Polímeros de Polivinila Aniônicos

[0047] Os polímeros ou os copolímeros de polivinila adequados podem compreender as unidades estruturais que derivam de outros que não o ácido acrílico ou ácido metacrílico, tal como exemplificado por meio de acetatoftalato de polivinila ou um copolímero de acetato de vinila e ácido crotônico 9 : 1.

Copolímeros de (met) acrilato aniônicos

[0048] Os copolímeros de (met) acrilato aniônicos podem compreender de 25 a 95, de uma maneira preferencial, de 40 a 95, em particular de 60 a 40% em peso de ésteres C1- C18- alquila polimerizados de radical livre, de uma maneira preferencial ésteres de C1- a C8 alquila ou C1- a C4 - alquila de ésteres de alquila de ácido acrílico ou de ácido metacrílico e 75 a 5 e de uma maneira preferencial 60 a 5, em particular de 40 a 60% em peso de monômeros de (met) acrilato que possuem um grupo aniônico.

[0049] As proporções mencionadas normalmente somam 100% em peso. No entanto, é também possível, além disso, sem que isso conduza a uma diminuição ou alteração das propriedades essenciais, para pequenas quantidades na região de 0 a 20 ou de 0 a 10, por exemplo 1 a 5% em peso de outros monômeros capazes de copolime- rização vinílica, tal como, por exemplo, metacrilato de hidroxietila ou hidroxiacrilato de etila, estarem presentes. Pse refere que não mais monômeros capazes de copolimerização vinílica estejam presentes.

[0050] Os ésteres de C1- C4- alquila de ácido acrílico ou metacríli- co são, em particular metacrilato de metila, metacrilato de etila, meta- crilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila. Um monômero de copolímero de (met) acrilato possuindo um grupo aniônico é, por exemplo, o ácido acrílico, com preferência para o ácido metacrílico.

Exemplos Para os Copolímeros de (met) acrilato aniônicos adequados

[0051] Um copolímero de (met) acrilato aniônico adequado pode ser composto por, compreender de uma maneira essencial, conter ou consistir em unidades polimerizadas de

[0052] 10 a 40% em peso de ácido acrílico ou metacrílico

[0053] 10 a 80% em peso de um éster de C4 a C18- alquila de ácido acrílico ou metacrílico e de uma maneira opcional

[0054] 0 a 60% em peso de um outro monômero vinílico.

[0055] O éster de C4- C18 alquila de ácido acrílico ou metacrílico é de uma maneira preferencial escolhido a partir de metacrilato de n - butila, acrilato de 2- etil-hexila, metacrilato de 2 -etil-hexila, metacrilato de laurila e metacrilato de isodecila.

[0056] Outro monômero vinílico é um monômero que não é o ácido acrílico ou metacrílico, ou um éster de C4 a C18- alquila de ácido acrílico ou metacrílico. Outro monômero vinílico pode ser de uma maneira preferencial éster de C1 a C3 alquila de ácido acrílico ou me- tacrílico, os quais são acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propila, metacrilato de metila, metacrilato de etila ou metacrilato de propila. Outro monômero vinílico pode ser metacrilato de hidroxietila, metacrilato de hidroxipropila, poli (etilenoglicol) metiléter acrilato, poli (etilenoglicol) metiléter metacrilato, poli (propilenoglicol) metiléter acri- lato, poli (propilenoglicol) metiléter metacrilato ou estireno.

[0057] De preferência, o copolímero de copolímero de (met) acrila-to aniônico compreende, compreende de uma maneira essencial ou contém as unidades polimerizadas de

[0058] 10 a 40% em peso de ácido acrílico ou metacrílico

[0059] 10 a 50% em peso de acrilato de etila

[0060] 10 a 80% em peso de um éster em C4 a C18- alquila de ácido acrílico ou metacrílico e de uma maneira opcional

[0061] 0 a 20 em peso de metacrilato de metila.

[0062] De preferência, o copolímero de copolímero de (met) acrila-to aniônico compreende, compreende de uma maneira essencial ou contém as unidades polimerizadas de

[0063] 20 a 40% em peso de ácido metacrílico,

[0064] 20 a 40%, em peso de metacrilato de n -butila e

[0065] 30 a 50% em peso de acrilato de etila

[0066] De preferência, o copolímero de copolímero de (met) acrila-to aniônico compreende, compreende de uma maneira essencial ou contém as unidades polimerizadas de

[0067] 20 a 40% em peso de ácido metacrílico,

[0068] 30 a 50% em peso de acrilato de 2 -etil-hexila,

[0069] 15 a 40% em peso de acrilato de etila e de uma maneira opcional

[0070] 0 a 20% em peso de metacrilato de metila.

[0071] De preferência, o copolímero de copolímero de (met) acrila-to aniônico compreende, compreende de uma maneira essencial ou contém as unidades polimerizadas de

[0072] 10 a 40% em peso de ácido metacrílico,

[0073] 20 a 70% em peso de metacrilato de 2 -etil-hexila e

[0074] 10 a 50% em peso de acrilato de etila.

[0075] De preferência, o copolímero de copolímero de (met) acrila-to aniônico compreende, compreende de uma maneira essencial ou contém as unidades polimerizadas de

[0076] 20 a 40% em peso de ácido metacrílico,

[0077] 20 a 50% em peso de metacrilato de 2 -etil-hexila e

[0078] 20 a 50% em peso de acrilato de etila.

[0079] De preferência, o copolímero de copolímero de (met) acrila-to aniônico compreende, compreende de uma maneira essencial ou contém as unidades polimerizadas de

[0080] 10 a 35% em peso de ácido metacrílico,

[0081] 40 a 70% em peso de metacrilato de 2 -etil-hexila e

[0082] 10 a 30% em peso de acrilato de etila.

[0083] De preferência, o copolímero de copolímero de (met) acrila-to aniônico compreende, compreende de uma maneira essencial ou contém as unidades polimerizadas de

[0084] 20 a 40% em peso de ácido metacrílico,

[0085] 20 a 40% em peso de metacrilato de isodecila e

[0086] 40 a 50% em peso de acrilato de etila.

[0087] De preferência, o copolímero de copolímero de (met) acrila-to aniônico compreende, compreende de uma maneira essencial ou contém as unidades polimerizadas de

[0088] 20 a 40% em peso de ácido metacrílico,

[0089] 20 a 40% em peso de metacrilato de laurila e

[0090] 30 a 50% em peso de acrilato de etila.

Outras características do copolímero de copolímero de (met) acri- lato aniônico

[0091] Outras características do copolímero de copolímero de (met) acrilato aniônico, especialmente dos copolímeros de copolímero de (met) acrilato aniônico descritos acima podem ser resumidas como se segue.

[0092] De preferência, o copolímero de copolímero de (met) acrila-to pode ser caracterizado por meio de uma temperatura de transição vítrea média 25 a 120 ou de 40 a 80°C (determinada por DSC de acordo com a norma DIN EN ISO 11357).

[0093] De preferência, o copolímero de copolímero de (met) acri-lato pode ser caracterizado por meio de uma temperatura de formação de filme mínima de 50°C ou inferior (determinada de acordo com DIN ISO 2115).

[0094] De preferência, o copolímero de copolímero de (met) acrila-to pode ser caracterizado por meio de uma massa molecular média de peso molecular Mw que é 80.000 ou mais (determinada por meio da cromatografia de permeação em gel (GPC)).

Outros copolímeros de (met) acrilato aniônicos adequados

[0095] Os copolímeros de copolímero de (met) acrilatos Aniônicos adequados são aqueles compostos de 40 a 60% em peso de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de metacrilato de metila e 60 a 40% em peso de acrilato de etila (tipos Eudragit® L ou Eudragit® L100 55).

[0096] EUDRAGIT® L é um copolímero de 50% em peso de meta-crilato de metila e 50% em peso de ácido metacrílico. O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal, ou de fluido intestinal simulado pode ser indicado para ser pH 6,0.

[0097] EUDRAGIT® L 100-55 é um copolímero de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico. Eudragit® L30 D -55 é uma dispersão que compreende 30% em peso, EUDRAGIT® L 100-55. O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal, ou de fluido intestinal simulado pode ser indicado para ser pH 5,5.

[0098] Igualmente adequados são os copolímeros de copolímero de (met) acrilato aniônicos compostos de 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e 80 a 60% em peso de metacrilato de metila (tipo EU- DRAGIT® S). O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal, ou de fluido intestinal simulado pode ser indicado para ser de pH 7,0.

[0099] Os copolímeros de (met) acrilato adequados são os compostos por 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico (tipo EU- DRAGIT® FS). O valor do pH no início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal, ou de fluido intestinal simulado pode ser indicado para ser de pH 7,0.

[00100] EUDRAGIT® FS é um copolímero de 25% em peso de me- tacrilato de metila, 65% em peso de acrilato de metila e 10% em peso de ácido metacrílico. Eudragit® FS 30 D é uma dispersão que compreende 30%, em peso, Eudragit® FS.

[00101] Adicionalmente adequado é um copolímero composto por

[00102] 20 a 34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,

[00103] 20 a 69% em peso de acrilato de metila e

[00104] 0 a 40% em peso de acrilato de etila e/ou se for caso disso

[00105] 0 a 10% em peso de outros monômeros capazes de copo-limerização vinílica,

[00106] com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com a norma ISO 11357 2, subsecção 3.3.3, não seja mais do que 60 ° C. Este copolímero de copolímero de (met) acrilato é particularmente adequado, devido à sua boa propriedade de alongamento à ruptura, para compressão de péletes em comprimidos.

[00107] Adicionalmente adequado é um copolímero composto por

[00108] 20 a 33% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,

[00109] 5 a 30% em peso de acrilato de metila e

[00110] 20 a 40% em peso de acrilato de etila e

[00111] mais de 10 a 30% em peso de metacrilato de butila e, quando adequado

[00112] 0 a 10% em peso de outros monômeros capazes de copo-limerização vinílica,

[00113] onde as proporções dos monômeros somam até 100%, em peso,

[00114] com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com a norma ISO 11357 2, subsecção 3.3.3 (ponto médio da temperatura Tmg), seja de 55 a 70°C. Os copolímeros deste tipo são particularmente adequados, devido às suas boas pro- priedades mecânicas, para compressão de péletes em comprimidos.

[00115] O copolímero acima mencionado é composto em particular de unidades polimerizadas por meio dos radicais livres de

[00116] 20 a 33, de preferência 25 a 32, particularmente de uma maneira preferencial de 28 a 31%, em peso, de ácido metacrílico ou ácido acrílico, com preferência para o ácido metacrílico,

[00117] 5 a 30, de preferência 10 a 28, particularmente de uma ma neira preferencial de 15 a 25% em peso de acrilato de metila,

[00118] 20 a 40, de preferência 25 a 35, particularmente de uma maneira preferencial de 18 a 22% em peso de acrilato de etila, e

[00119] mais do que 10 a 30, de preferência 15 a 25, particularmente de uma maneira preferencial de 18 a 22% em peso de metacrilato de butila,

[00120] em que a composição de monômero é escolhida de modo que a temperatura de transição do vidro do copolímero é de 55 a 70°C, de preferência de 59 a 66, especialmente de preferência de 60 a 65°C.

[00121] A temperatura de transição do vidro significa, neste contexto, em particular, a temperatura de ponto médio de acordo com a Tmg ISO 11357-2, subsecção 3.3.3. A medição tem lugar sem nenhum plastificante adicionado, com conteúdos de monômeros residuais (REMO) de menos do que 100 ppm, com uma taxa de aquecimento de 10 ° C/min e sob uma atmosfera de nitrogênio.

[00122] O copolímero de preferência consiste essencialmente a ex-clusivamente de 90, 95 ou 99 a 100% em peso dos monômeros de ácido metacrílico, acrilato de metila, acrilato de etila e metacrilato de butila e as proporções de valores indicadas acima na presente invenção.

[00123] No entanto, é possível, sem que isso conduza necessariamente a uma diminuição das propriedades essenciais, que as pequenas quantidades no intervalo de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% em peso de outros monômeros capazes de copolimerização vinílica estejam adicionalmente presentes, tal como, por exemplo, metacrilato de metila, acrilato de butila, metacrilato de hidroxietila, vinilpirrolidona, ácido vi- nilmalônico, estireno, álcool de vinila, acetato de vinila e/ou os derivados dos mesmos.

Preparação de copolímeros de (met) acrilato aniônico

[00124] Os copolímeros de (met) acrilato aniônico podem ser preparados de uma maneira conhecida per se, por meio da polimerização de radical livre dos monômeros (ver, por exemplo, EP 0 704 207 A2 e EP 0 704 208 A2) por meio da polimerização de radical dos monômeros na presença de iniciadores de polimerização e eventualmente os reguladores do peso molecular. Os copolímeros de acordo com a presente invenção são preparados por meio da polimerização em emulsão de radical livre na fase aquosa, na presença de de preferência, os emul- sionantes aniônicos. O processo de polimerização em emulsão é bem conhecido na técnica, por exemplo, conforme descrito no documento DE 135 073 C 2.

[00125] O peso molecular médio Mw (peso médio, determinado por exemplo através da medição da viscosidade da solução) dos copolí- meros de (met) acrilato aniônicos pode ser, por exemplo, no intervalo entre 80 000 e 1 000 000 (g/mol).

Processo para a preparação de um copolímero de (met) acrilato aniônico

[00126] Um copolímero de (met) acrilato de aniônico pode ser produzido por meio da polimerização de radical dos monômeros na presença de iniciadores de polimerização. Os reguladores de peso molecular podem ser adicionados. O método de polimerização preferido é a polimerização em emulsão.

Combinações de Núcleo/Invólucro adequadas Combinação 1 : polímero do núcleo C1 com polímero do invólucro S1 : Polímero do núcleo C1 :

[00127] Copolímero de 95,0-99,9, de preferência 99,6% em peso de acrilato de n - butila (n- BA) e0,1-5,0, de preferência 0,4% em peso de metacrilato de di- etilenoglicol (EGDMA) Polímero do Invólucro S1 :

[00128] Copolímero de30 - 50, de uma maneira preferencial 35 - 45, especialmente 40% em peso de acrilato de etila (EA),20 - 40, de uma maneira preferencial 25 - 35, especialmente 30% em peso de metacrilato de 2-etil-hexila (EHMA) e20 - 40, de uma maneira preferencial 25 - 35, especialmente 30% em peso de ácido metacrílico (MAS)

Liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico para a composição de revestimento

[00129] A liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêuti- co, de acordo com a USP, não é mais do que 10, não mais do que 8 ou não mais do que 5%, sob condições in vitro, a pH 1,2 depois de duas horas em HCl 0,1 molar, com e sem a adição com 20, 30 ou 40% de etanol (v/v).

[00130] A liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêuti- co, de acordo com a USP, é de pelo menos 50, pelo menos 60, pelo menos 80%, sob condições in vitro, a pH 6,8, após 45 ou 60 minutos em meio tamponado (solução salina tamponada de fosfato, pH 6,8, Farmacopéia Européia 4003200).

[00131] De uma maneira alternativa, a liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico pode ser pelo menos 50, pelo menos 60, pelo menos 80%, sob condições in vitro, a pH 7,2, após 45 ou 60 minutos em meio tamponado de acordo com a USP, por exemplo, quando os copolímeros do tipo EUDRAGIT FS® são usados como polímeros do invólucro. Os copolímeros do tipo EUDRAGIT® FS mostram um início da liberação ingrediente ativo específico no suco intestinal ou fluido intestinal simulado em torno de pH 7,0.

[00132] Dessa maneira, a liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico pode ser pelo menos 50, pelo menos 60, pelo menos 80%, sob condições in vitro, a pH 6,8 ou a pH 7,2, após 45 ou 60 minutos em meio tamponado de acordo com a USP.

[00133] A USP (USP = Farcamopeia dos Estados Unidos), que pode ser usada é de preferência USP32/NF27 (NF = Formulário Nacional), aparelho II, método da pá, 50 rpm para os comprimidos ou as pás ou método de cesto (aparelho I) de 50 a 100 rpm, dependendo na monografia para os péletes.

Núcleo que Compreende o Ingrediente Ativo Farmacêutico ou Nu- tracêutico

[00134] O núcleo compreende um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêuticos, como o núcleo, ou como uma parte do núcleo. Os um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêu- ticos podem estar mais ou menos homogeneamente distribuídos em uma estrutura de matriz no interior da estrutura do núcleo ou pode formar o núcleo de uma estrutura de cristal. Os um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêuticos podem alternativamente estar presentes como uma parte do núcleo na forma de uma camada sobre um veículo pélete. Dessa maneira, o núcleo é uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica não revestida ou revestida, inacabada, mas ainda sendo uma forma de dosagem farmacêutica ou nu- tracêutica revestida.

[00135] O núcleo, de uma maneira respectiva da forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica para ser revestido pela composição de revestimento pode compreender, ou pode conter um veículo pélete neu- tro, por exemplo, uma esfera de açúcar ou de não- pareilles, em cima do qual o ingrediente ativo é ligado em um aglutinante, tal como lactose ou pirrolidonil polivinílico.

[00136] O núcleo pode alternativamente compreender um pélete na forma de uma matriz polimérica na qual o ingrediente ativo é ligado. O núcleo pode compreender um pélete não revestido, que consiste em um ingrediente ativo cristalizado. O núcleo pode também compreender o seu próprio revestimento, por exemplo, um revestimento de liberação sustentada. Tal núcleo já revestido pode, então, ser revestido com a composição de revestimento descrito na presente invenção.

[00137] O núcleo pode ser não revestido ou pode compreender um revestimento, o qual é diferente do revestimento derivado de composição de revestimento descrito na presente invenção. O núcleo pode ser um pélete revestido, por exemplo, com um revestimento de liberação sustentada, um comprimido revestido ou não revestido, um mini- comprimido revestido ou não revestido, ou uma cápsula revestida ou não revestida. O núcleo pode também compreender um denominado "sub- revestimento", como uma camada exterior.

[00138] O núcleo compreende, pelo menos, mais do que 80, mais de 90, mais de 95, mais de 98, de preferência de 100% da quantidade total de um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêuticos presentes na forma de dosagem nutracêutica ou farmacêutica gastror- resistente.

[00139] Em alguns casos, pode ser útil que a composição de revestimento possa compreender, adicionalmente, o ingrediente ativo presente no núcleo, uma quantidade parcial, de preferência menos de 20, menos de 10, menos do que 5 a menos do que 2%, em peso, da quantidade total de uma ou mais substâncias ativas farmacêuticas ou nu- tracêuticas, por exemplo, a fim de fornecer uma dose inicial de substância ativa. Neste caso, a composição de revestimento tem a função de um agente de ligação, ou como um aglutinante para o ingrediente ativo adicional. De preferência, a composição de revestimento compreende qualquer ingrediente ativo.

Revestimento

[00140] As suspensões de revestimento podem ser aplicadas por meio da pulverização ou por meio dos processos de revestimento em pó na sequência de processos conhecidos. Como regra geral, as composições de revestimento podem ser curadas a temperaturas elevadas, por exemplo 24 horas a 40°C ou 60°C, após o revestimento por meio da pulverização, a fim de proporcionar a funcionalidade reprodutível e estável.

[00141] O ganho de peso do polímero seco da camada de revestimento pode ser de pelo menos 2,5, pelo menos 3,5, pelo menos 4, de preferência 4 a 30, de preferência 4 a 20, mais de uma maneira preferencial de 5 a 18, ou mais de uma maneira preferencial 10 a 18 mg/cm2 de área de superfície. Isto pode estar correlacionado com 2 a 60% de ganho de peso do polímero seco em relação ao peso do núcleo. No caso de comprimidos revestidos, o ganho de peso do polímero seco em relação ao peso do núcleo (núcleo de comprimido : cerca de 1 - 25 ou de 1 - 10 mm de diâmetro ou comprimento) pode ser de 2 a 30%. No caso dos péletes revestidos, o ganho de peso do polímero seco em relação ao peso do núcleo (núcleo do pélete : 0,1 a 1,5 mm de diâmetro) pode ser de 10 a 60%.

[00142] Os péletes são tipicamente revestidos com, pelo menos, 4% em peso do polímero, com base no peso dos péletes não revestidos (isto é, 4 % de ganho de peso do polímero). Uma melhor proteção do ingrediente ativo é conseguida com um revestimento mais espesso, de 6%, 8% ou 10% de ganho de peso do polímero.

[00143] Normalmente não mais de 40% de ganho de peso do polímero de revestimento é aplicado aos péletes, em seguida, como o tempo para a dissolução da camada de revestimento começa a ficar muito longo. Em muitos casos, inferior a 30%, inferior a 25%, ou menos de 20% de ganho de peso do polímero são suficientes.

[00144] Nos comprimidos e cápsulas, um revestimento tipicamente de, pelo menos, 2 mg do polímero por cm de superfície é aplicado. Na maioria dos casos, pelo menos, 3 mg, 4 mg ou 6 mg do polímero por cm de superfície são aplicadas. As quantidades de revestimento superiores a 40 mg do polímero por cm de superfície são raramente usadas, normalmente inferior a 30 mg, inferior a 25 mg ou menos de 20 mg do polímero por cm de superfície são aplicadas. Em geral, é necessária mais espessura do revestimento para as cápsulas e comprimidos em forma de oblongo, enquanto as formas de dosagem mais esféricas necessitam de menos revestimento.

Revestimento Superior ou Sub-revestimentos

[00145] A dosagem farmacêutica ou nutracêutica gastrorresistente de acordo com a presente invenção pode ainda compreender um assim chamado " sub- revestimento", ou um assim chamado " revestimento superior" ou ambos. As expressões sub - revestimento e revestimento superior são bem conhecidas pela pessoa que é versada na técnica.

[00146] Um sub-revestimento pode ser adicionado como uma camada exterior do núcleo do ingrediente ativo farmacêutico ou nutra- cêutico abaixo da camada de revestimento gástrico resistente (entérica). O sub - revestimento pode ter a função de substâncias específicas do núcleo, por exemplo, o ingrediente ativo, a partir de substâncias da camada de revestimento que podem ser incompatíveis umas com as outras. O sub - revestimento tem essencialmente nenhuma influência sobre as características de liberação do ingrediente ativo. O sub - revestimento é, de preferência, essencialmente solúvel em água, por exemplo pode ser constituído por meio das substâncias, tais como hi- droxipropilmetil -celulose (HPMC) como um agente formador de película. A espessura média da camada de sub - revestimento é muito fina, por exemplo, não mais do que 15 um, de preferência não mais do que 10 um.

[00147] Um revestimento superior pode estar presente no topo da camada de revestimento entérico, podendo ser também, de preferência, essencialmente solúvel em água. O revestimento superior pode ter a função de coloração da forma farmacêutica ou nutracêutica ou pode apresentar proteção contra as influências ambientais, por exemplo, a partir de umidade durante o armazenamento. O revestimento superior pode consistir em um aglutinante, por exemplo, um polímero solúvel em água como um polissacarídeo ou HPMC, ou um composto de açúcar, como a sacarose. O revestimento superior pode ainda conter os excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos como pigmentos ou agentes de deslizamento em quantidades elevadas. O revestimento superior tem, essencialmente, qualquer influência sobre as características de liberação.

Ingredientes Ativos Farmacêuticos ou Nutracêuticos Ingredientes ativos Nutracêuticos

[00148] A presente invenção é de preferência útil para as formas de dosagem nutracêuticas. Os nutracêuticos podem ser definidos como extratos de alimentos reivindicados por ter efeitos médicos sobre a saúde humana. O nutracêutico está geralmente contido em um formato médico, tais como cápsula, comprimido ou pó em uma dose prescrita. Os exemplos de ingredientes ativos nutracêuticos são resveratrol a partir de produtos de uva como antioxidante, os produtos de fibras dietéticas solúveis, tais como o invólucro da semente do psyllium para a redução de hipercolesterolemia, brócolis (sulfano) como um conservante para o câancer e de soja ou de trevo (isoflavonoides) para melhorar a saúde arterial. Outros exemplos nutracêuticos são os flavonoi- des, antioxidantes, ácidos alfa- linoléicos de semente de linhaça, beta- caroteno a partir das pétalas de calêndula ou bagas de antocianinas. Às vezes, a expressão neutrocêuticos é usada como sinônimo de nu- tracêuticos.

[00149] A composição farmacêutica ou nutracêutica gastrorresisten- te é constituída por um núcleo, que compreende um ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo. O ingrediente farmacêutico ou nutra- cêutico ativo pode ser um ingrediente ou nutracêutico farmacêutico ativo que pode ser inativado sob a influência dos fluidos gástricos a um pH de 1,2 ou de um ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo que pode irritar a mucosa do estômago, quando liberado no estômago.

Ingredientes Farmacêuticos Ativos

[00150] A presente invenção é também de preferência útil para as formas de dosagem farmacêutica de revestimento entérico.

[00151] As classes de fármacos preferidos são aquelas (incluindo, mas não limitadas a) provenientes das trocas de considerações orais a parentéricas e/ou fármacos de alta potência (por exemplo, citostáticos, hormônios, agonistas do receptor do hormônio, antagonistas do receptor do hormônio) e/ou de fármacos com efeitos secundários elevados e problemas de toxicidade (incluindo a metabolização de pró-fármaco, por exemplo, peptídeos, peptidomiméticos, nucleotídeos, nucloesídeos, análogos de nucleosídeos, taxoides)

[00152] Especialmente preferidos são os seguintes fármacos

[00153] Remicade® (Infliximab, Johnson & Johnson, Schering-Plough, Mitsubishi Tanabe Pharma - a doença de Crohn, artrite reuma- toide)

[00154] Enbrel® (etanercept, Wyeth - A artrite reumatoide)

[00155] Zyprexa® (olanzapina, Eli Lilly and Company - Psicose),

[00156] Seroquel® (quetiapina, AstraZeneca - Esquizofrenia),

[00157] Herceptin ® (trastuzumabe, Roche, Genentech, Chugai Pharmaceutical - O câncer de mama),

[00158] Lexapro®, Cipralex® (Escitalopram, Forest Laboratories, H.Lundbeck - depressão, distúrbios de ansiedade),

[00159] Gleevec®, o Glivec (imatinib, Novartis - Leucemia),

[00160] Avastin ® (bevacizumab, Roche, Genentech - O câncer co- lorretal),

[00161] Taxotere® (docetaxel, a Sanofi -Aventis - Câncer),

[00162] Eloxatin®, Eloxatine® (oxaliplatina, Sanofi -Aventis - O câncer colorretal),

[00163] Wellbutrin® (bupropion, GlaxoSmithKline, Biovail - depressão, distúrbio afetivo sazonal (TAS)),

[00164] Abilify® (aripiprazol, Otsuka Pharmaceutical, Bristol –Myers Squibb - psicose, depressão),

[00165] Avonex® (Interferonbeta -1a, a Biogen Idec - A esclerose múltipla),

[00166] Viagra® (Sildenafil, Pfizer - A disfunção erétil),

[00167] Lupron®, Leuplin (leuprolida, Takeda Pharmaceutical, TAP Pharmaceuticals - O câncer de próstata),

[00168] Zofran® (Ondansetrona, GlaxoSmithKline - Náuseas e vômitos),

[00169] Arimidex® (anastrozol, AstraZeneca - O câncer de mama),

[00170] Prograf® (tacrolimus, Astellas Pharma - a rejeição do transplante),

[00171] CellCept® (Mycophenolatemofetil, Roche, Chugai Pharmaceutical - da rejeição do transplante),

[00172] Gemzar® (gemcitabina, Eli Lilly and Company - Câncer),

[00173] Cymbalta® (duloxetina, Eli Lilly and Company - depressão, distúrbios de ansiedade),

[00174] Duragesic® (fentanil, Johnson & Johnson - Dor),

[00175] Casodex® (bicalutamida, AstraZeneca - O câncer de prósta- ta),

[00176] Truvada® (tenofovir + emtricitabina, Gilead Sciences - a in fecção pelo HIV),

[00177] Flomax® (tansulosina, a Boehringer Ingelheim - A hipertrofia prostática benigna),

[00178] Lyrica® (pregabalina, Pfizer - A dor neuropática),

[00179] Paxil®, Seroxat® (paroxetina, GlaxoSmithKline - depressão,distúrbios de ansiedade),

[00180] Kaletra® (lopinavir, Abbott Laboratories - a infecção pelo HIV),

[00181] Erbitux® (cetuximab, Bristol -Myers Squibb, Merck KGaA -O câncer colorretal),

[00182] Zoladex® (Goserelin, AstraZeneca - O câncer de próstata),

[00183] Combivir® (Lamivudina + Zidovudina, GlaxoSmithKline – a infecção pelo HIV),

[00184] Cialis® (Tadalafil, Eli Lilly and Company, Lilly Icos - A dis função erétil),

[00185] Reyataz® (atazanavir, Bristol-Myers Squibb - A infecção pe lo VIH),

[00186] Concerta® (metilfenidato, Johnson & Johnson - hiperativi- dade de déficit de atenção),

[00187] Camptosar® (irinotecano, Pfizer - O câncer colorretal),

[00188] Adderall® (anfetaminas, Shire Pharmaceuticals - hiperativi- dade de déficit de atenção),

[00189] Ultane®, Sevorane® (sevoflurano, Abbott Laboratories -Anesthesia)

[00190] Xeloda® (capecitabina, Roche, Chugai Pharmaceutical -Câncer),

[00191] Femara® (letrozol, Novartis, Chugai Pharmaceutical – O câncer de mama),

[00192] Viread® (Tenofovir, da Gilead Sciences - a infecção pelo HIV),

[00193] Tarceva® (erlotinib, Roche, Genentech - câncer de pulmão não- pequenas células),

[00194] Alimta® (pemetrexed, Eli Lilly and Company - câncer de pulmão não- pequenas células),

[00195] Actiq® (fentanil, Cephalon - A dor do câncer),

[00196] Lidoderm® (lidocaína, Endo Pharmaceuticals - Pain),

[00197] Taxol® (Paclitaxel, Bristol -Myers Squibb - Câncer),

[00198] Trizivir® (Abacavir + Lamivudina + Zidovudina, GlaxoSmithKline - a infecção pelo HIV),

[00199] Epzicom®, ®Kixeva (Abacavir + Lamivudina, GlaxoSmithKline - a infecção pelo HIV),

[00200] Venlafaxina ® (Effexor, Wyeth - antidepressivo)

[00201] assim como os fármacos da respectiva classe de compostos dos mesmos e/ou os respectivos modo de ação implícitos por meio dos referidos exemplos (como o último é um descritor de não só as características físico - química do ingrediente farmacêutico ativo (API), mas também o seu comportamento fisiológico e caráter farmacêutico).

[00202] As classes terapêuticas e químicas dos fármacos usados em formas de dosagem farmacêuticas revestidas entéricas são, por exemplo, analgésicos, antibióticos ou anti -infecciosos, anticorpos, an- tiepilépticos, antígenos de plantas, anti-reumáticos, betabloqueadores, derivados de benzimidazol, beta -bloqueadores, fármacos cardiovasculares, quimioterapêuticos, fármacos CNS, digitálicos, fármacos gastrointestinais, por exemplo, Inibidores da bomba de prótons pum, enzimas, hormônios, extratos naturais de líquidos ou sólidos, oligonu- cleotídeos, proteínas peptidhormonais, bactérias terapêuticas, peptí- deos, proteínas, inibidores da bomba de prótons, aspartatos de sal (metal) f.e., cloretos, ortatos, fármacos urológicos, vacinas

[00203] Exemplos de fármacos, que são os ácido lábeis, irritantes ou em necessidade de liberação controlada, podem ser : Acamprosat, escina, amilase, o ácido acetilsalicílico, adrenalina, ácido 5-amino sali- cílico, aureomicina, bacitracina, balsalazina, beta-caroteno, Bicaluta- mid bisacodil, bromelina, bromelina, budesonida, calcitonina, carba- macipina, carboplatina, cefalosporinas, cetrorelix, claritromicina, clo- romicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, cromalina, 1- deaminocistéina -8-D-arginina- vasopressina, deramciclano, detirelix, dexlansoprazol, diclofenac, didanosina digitoxina e outros glicosídeos digitálicos, diidroestreptomicina, dimeticona, divalproato, drospirenona, duloxetina, enzimas, eritromicina, esomeprazol, estrógenos, etoposí- deo, famotidina, fluoretos, óleo de alho, glucagon, fator estimulante de colônias de granulócitos (G -CSF), heparina, hidrocortisona, hormônios de crescimento humanos (hGH), ibuprofeno, ilaprazo, insulina, interfe- rão, interleucina, Intron A, cetoprofeno, lansoprazol, leuprolidacetat lipase, ácido lipóico, lítio, quinina, memantina, mesalazina, metenami- na, milamelina, minerais, minoprazol, naproxeno, natamicina, nitrofu- rantiona, novobiocina, olsalazina, omeprazol, orothates, pancreatina, pantoprazol, hormônio paratiroide, paroxetina, penicilina, perprazol, pindolol, polimixina, potássio, pravastatina, prednisona, preglumetacin progabide, pró- somatostatina, protease, quinapril, rabeprazol, ranitidi- na, ranolazina, reboxetina, rutosídeo, somatostatina estreptomicina, subtilina, sulfassalazina, sulfanilamida, tamsulosina, tenatoprazol, trip- sina, ácido valpróico, vasopressina, vitaminas, zinco, incluindo os seus sais, derivados, polimorfos, isomorfos, ou qualquer tipo de misturas ou combinações dos mesmos.

Excipientes Farmacêuticos ou Nutracêuticos

[00204] A composição de revestimento pode compreender, compreender essencialmente ou conter até 80, até 70, até 60, até 50, até 40, até 30, até 20% em peso, ou de qualquer um dos excipientes far- macêuticos e nutracêuticos. Dessa maneira, as quantidades do polímero do núcleo/invólucro entérico e os excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos podem adicionar até 100% na composição de revestimento.

[00205] Em alguns casos, pode ser útil que a composição de revestimento possa também compreender, de uma maneira adicional, ao ingrediente ativo no núcleo, uma quantidade parcial, de preferência inferior a 10% a menos de 5% menos do que 2% em peso da quantidade total de um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutra- cêuticos, por exemplo, a fim de proporcionar uma dose inicial rapidamente libertada. Neste caso, a composição de revestimento tem a função de um agente de ligação, ou como um aglutinante para a porção adicional de ingrediente ativo. Dessa maneira, neste caso, as quantidades do polímero do núcleo/invólucro entérico, os excipientes farma-cêuticos e nutracêuticos ou as uma ou mais substâncias ativas farmacêuticas ou nutracêuticas podem adicionar até 100% na composição de revestimento.

[00206] A composição de revestimento pode compreender até 80, até 70, até 60, até 50, até 40, até 30, até 20%, em peso, ou qualquer um dos excipientes farmacêuticos e nutracêuticos selecionados de entre o grupo dos antioxidantes, branqueadores, agentes de ligação, diferentes dos polímeros do núcleo/invólucros descritos na presente invenção, os agentes aromatizantes, auxiliares de fluxo, fragrâncias, agentes de deslizamento, agentes de promoção de penetração, pigmentos, plastificantes e polímeros, diferentes dos polímeros do nú- cleo/invólucro descritos na presente invenção, os agentes ou estabili- zantes que formam os poros.

Forma de Dosagem Farmacêutica ou Nutracêutica Gastrorresis- tente

[00207] A presente invenção se refere a uma forma de dosagem de produtos nutracêuticos ou farmacêuticos gastrorresistente, que compreende um núcleo, que compreende um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêuticos e uma camada de revestimento gas- trorresistente sobre o núcleo, em que a camada de revestimento gas- trorresistente é aplicada em um processo de revestimento utilizando o a composição de revestimento tal como descrito na presente invenção.

[00208] A forma de dosagem de produtos nutracêuticos ou farmacêuticos gastrorresistentes de acordo com a presente invenção é caracterizada por meio da liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico que não é mais do que 10, não mais do que 8 ou não mais do que 5%, sob condições in vitro, a pH 1,2, depois duas horas em meio de acordo com a USP, com e sem a adição de 20% (v/v) de etanol.

[00209] A composição farmacêutica ou nutracêutica gastrorresisten- te de acordo com a presente invenção pode ser ainda caracterizada por meio da liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêuti- co que é pelo menos 50, pelo menos 60, pelo menos 80%, sob condições in vitro, a pH 6,8 após 45 minutos em um meio tamponado de acordo com a USP.

[00210] É feita referência a USP32/NF27 (NF = Formulário Nacional), aparelho II, método da pá, 50 rpm durante os comprimidos ou pá ou método do cesto de 50 a 100 rpm, dependendo da monografia, para os péletes.

Uso como uma composição de revestimento

[00211] A presente invenção se refere ao uso de um uso de uma composição de revestimento tal como na presente invenção descrito para o revestimento do núcleo de uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica a ser revestido, em que o núcleo é constituído por uma substância ativa farmacêutica ou nutracêutica, em que o núcleo revestido resultante de uma maneira respectiva o fármaco revestido ou nutracêuticos mostra uma forma de dosagem de liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico de não mais de 10%, sob condições in vitro, a pH 1,2 depois de duas horas em meio de acordo com a USP, com e sem a adição de 20% (v/v) de etanol

Uso como uma composição de ligação

[00212] A composição de revestimento tal como descrita na presente invenção pode também ser usada como um agente de ligação para a ligação de um ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo em um revestimento ou no núcleo de uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica. Quando a composição de revestimento não é usada no revestimento, mas usado como um agente de ligação no núcleo de uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica, tal como um aglutinante, ou como uma matriz anterior, ela pode em vez disso ser chamada uma composição de ligação.

Liberação do ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo para a composição de ligação

[00213] A liberação do ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo não é mais do que 10, não mais do que 8 ou não mais do que 5%, sob condições in vitro, a pH 1,2 depois de duas horas em meio de acordo com a USP, com e sem a adição de 20, 30 ou 40% de etanol (v/v).

[00214] A liberação do ingrediente farmacêutico ou nutracêutico ativo é de pelo menos 50, pelo menos 60, pelo menos 80%, sob condições in vitro, a pH 6,8, após 45 ou 60 minutos em meio tamponado de acordo com a USP.

[00215] A USP (USP = Farmacopéia dos estados Unidos), que pode ser usada de preferência é USP32/NF27 (NF = Formulário Nacional), aparelho II, método da pá, 50 rpm durante os comprimidos ou as pás ou método do cesto de 50 a 100 rpm, dependendo da monografia, para os péletes.

Composição do Polímero do Núcleo/Invólucro

[00216] A presente invenção também se refere a uma composição do polímero do núcleo/invólucro, tal como descrita na presente invenção para utilização como um revestimento ou agente de ligação em uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica.

[00217] A composição do polímero do núcleo/invólucro é obtida a partir de um processo de polimerização em emulsão, em que o núcleo é formado por um insolúvel em água, o polímero ou copolímero reticulado e o invólucro é formado de um polímero ou copolímero aniônico.

[00218] A presente invenção também se refere a uma composição do polímero do núcleo/invólucro adequada como material de revestimento ou agente de ligação em uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica que compreende um núcleo e um revestimento exterior, em que o núcleo é constituído por meio de um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêuticos e onde o revestimento compreende a composição do polímero do núcleo/invólucro, o qual é derivado de um processo de polimerização em emulsão, em que o núcleo da composição do polímero do núcleo/invólucro é formada por um insolúvel em água, o polímero reticulado ou copolímero e que o invólucro é formada de um polímero ou copolímero aniônico. Dessa maneira, a composição do polímero do núcleo/invólucro é uma parte da forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica.

[00219] Da mesma forma como descrito no WO2008/049657, as composições do polímero do núcleo/invólucro da presente invenção podem ser úteis como agentes de ligação e formadores da matriz para as substâncias ativas incluídas em formas de dosagem oral de liberação retardada ou sustentada, a fim de minimizar o efeito de aceleração ou desaceleração da liberação do ingrediente ativo sob a influência de etanol sob condições in vitro.

Exemplos Preparação de uma dispersão do polímero, de acordo com a presente invenção

[00220] O polímero foi preparado em um balão de fundo redondo de 1 litro, equipado com uma tampa, um agitador de âncora, um defletor, um condensador de refluxo, um tubo de alimentação de nitrogênio e uma sonda de temperatura para monitorar a temperatura no interior do reator. Um banho de água com termostato foi usado para controlar a temperatura de reação.

[00221] 653 g de água desionizada, 13,2 g de solução de dodeci-lsulfato de sódio (15% em água; DISPONIL SDS 15) e 6,5 g de polis- sorbato 80 (TEGO SMO 80V) foram carregados para o balão. O reator foi purgado com nitrogênio e a mistura foi agitada com o agitador e aquecido a uma temperatura inicial de 82 ° C.

[00222] Duas emulsões de monômeros estáveis foram preparadas para o polímero do núcleo e o polímero de revestimento, de uma maneira respectiva. Em suma foram usados 280,0 g de monômeros, divididos entre os dois frascos de acordo com a proporção desejada do polímero do núcleo do polímero de revestimento. A composição do monômero de cada uma das duas emulsões foi escolhida de acordo com a tabela de exemplos (vide mais abaixo). Para cada uma das emulsões foi usado 3% em peso de água desionizada, com base no peso de monômeros.

[00223] De acordo com a presente invenção, as emulsões de mo- nômero do núcleo incluíram um monômero de reticulação (dimetacrila- to de etileno glicol).

[00224] Nos exemplos apresentados, as emulsões de monômero de invólucro continham um agente de transferência em cadeia (2 -etil- hexila éster de ácido tioglicólico).

[00225] O exemplo comparativo (exemplo 1) foi preparado sem uma emulsão do núcleo, o total de 280,0 g de monômeros foi usado para preparar a emulsão, que é, neste caso, que não se destina a formar uma revestimento, mas uma partícula homogênea.

[00226] Como um exemplo para a composição do polímero do Invólucro do núcleo do exemplo 2 - como na tabela de exemplos - a emulsão de monômeros do núcleo foi preparada com 83,7 g de acrilato de n-butila, 0,3 g de dimetacrilato de etilenoglicol e 2,5 g de água desioni- zada. A emulsão de monômero do invólucro foi preparada a partir de 58,6 g de metacrilato de 2- etil hexila, 58,6 g de ácido metacrílico, 78,3 g de acrilato de etila, 0,6 g de 2 -etil-hexila éster de ácido tioglicólico, (agente de transferência de cadeia) e 4,2 g de água desionizada.

[00227] Duas soluções iniciadoras (para a preparação do polímero do núcleo e o polímero de revestimento, de uma maneira respectiva) foram preparadas por meio da dissolução de 0,12% em mol de persul- fato de amônio (em relação à soma dos monômeros usados na emulsão de monômero do núcleo e a emulsão de monômero do invólucro, de uma maneira respectiva) em 5,0 g de água desionizada.

[00228] Quando a temperatura no interior do reator atingiu 82°C, a solução de iniciador para o polímero do núcleo é adicionada ao reator. Dois minutos mais tarde, a dosagem da emulsão de monômeros do núcleo foi iniciada a uma taxa de dosagem de 2 g/min. Ao ajustar a temperatura do banho de água, a temperatura dentro do reator foi mantida a 82°C. Depois de toda a emulsão de monômero do núcleo ter sido adicionado, a temperatura foi mantida durante 10 minutos a 82°C, antes da solução do iniciador para o invólucro ter sido adicionada ao reator. 2 Minutos mais tarde, a dosagem do invólucro de emulsão de monômero foi iniciada a uma taxa de dosagem de 2 g/min.

[00229] Depois de toda a emulsão do monômero do invólucro ter sido adicionada, a temperatura foi mantida durante mais 30 minutos a 82°C, antes que o conteúdo do reator tivesse sido deixado resfriar até 20°C e fosse filtrada através de um gauze a 250 mM.

Preparação de uma suspensão de pulverização

[00230] 8,8 g de citrato de trietila, 210,0 g de talco micronizado e 1,057 g de água desionizada foram carregados em um recipiente e homogeneizados durante 15 minutos, com um instrumento dispersante de alto desempenho Ultra Turrax.

[00231] 350,0 g da dispersão do polímero (30% de teor de sólidos) é agitado com um agitador magnético. Após a dispersão de talco ter sido lentamente vertida para a dispersão do polímero, a agitação é continuada durante 60 minutos, antes da mistura ter sido filtrada através de um gauze a 240 mM.

Processo de Revestimento

[00232] Um revestidor MicroLab (Oystar Hüttlin) foi usado para preparar os revestimentos. 350 g de péletes de diprofilina (diâmetro de 0,7 a 1,0 mm, 20% de teor ativo) foram carregados no instrumento MicroLab e agitados com baixo fornecimento de ar.

[00233] A temperatura do leito de fluido foi elevada para 23-26°C e os péletes foram revestidos por 1,5 a 2,5 horas até a um ganho de peso do polímero de 10,5 ou 17,5% (peso adicional devido ao polímero de revestimento em relação ao peso inicial do pélete). A taxa de pulverização foi aumentada lentamente até um máximo de 2 g/min.

[00234] Após o processo de revestimento, os péletes foram agitados no instrumento durante mais 5 minutos para secagem e para a cura adicional. Em seguida, os péletes revestidos foram resfriados à temperatura ambiente no instrumento com baixo fornecimento de ar.Tabela 1: Composições de monômeros e Proporções do nú- cleo/invólucro

MAA = ácido metacrílicoEGDMA = dimetacrilato de etileno glicolTGEH = 2-etil-hexil éster de ácido tioglicólicoMA = acrilato de metilaEA = acrilato de etilan-BA = acrilato de n-butilaMMA = metacrilato de metilan-BuMA = metacrilato de n-butilaEHMA = metacrilato de 2-etil hexilaTabela 2 : Propriedades das partículas do núcleo/invólucro

n.d. = não determinadoTabela 3 : Liberação do Ingrediente ativo

Métodos analíticos Tamanho da Partícula rMS [ nm ]

[00235] O tamanho de partícula foi determinado por meio da difra- ção a laser, usando um Mastersizer 2000 (Malvern). Os valores são indicados como a partícula de raio rMS [nm], que é a metade da mediana do volume de base de distribuição de tamanho de partícula d (v, 50).

Número de viscosidade VZ [ mL/g ]

[00236] O número de viscosidade VZ é frequentemente usado como uma medida para o peso molecular. Foi determinado em conformidade com a norma DIN EN ISO 1628-1.

[00237] Foi usado um sistema de processo controlado de medição da viscosidade (PVS, Lauda GmbH & Co. KG), com um capilar Ubbe- lohde (tipo C).

[00238] O polímero foi dissolvido em THF, a uma concentração de 0,5 g por 100 mL de solvente. A temperatura da medição era de 25 ° C.

Peso molecular Mw [g/mol ]

[00239] O peso molecular foi determinado por meio da cromatogra- fia de permeação em gel (GPC). A calibração de massa molar foi baseada em poli (metacrilato de metila).

[00240] As condições da medição foram escolhidas de acordo com a publicação de Martina Adler et.al. (e- Polímeros 2004, 055).

[00241] N, N -dimetilacetamida com 6 g/L de ácido acético, 3 g/L de LiBr e 10 g/L de H2O foi usada como a fase móvel, com uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min. Uma coluna de conjunto de 4 gramas 10 colunas mM (pré-coluna, 2 x 10.000 a e 30 a coluna - Polymer Standards Service, Mainz, Alemanha) foi usada como fase estacionária.

Temperatura de transição vítrea Tg [° C ]

[00242] A temperatura de transição vítrea Tg foi determinada por DSC de acordo com a norma DIN EN ISO 11357. Normalmente, entre 10 e 12 mg de amostra, e uma taxa de aquecimento de 20 K/min foi usada, a gama de temperatura foi de -40°C a 140°C. A medição é levada a cabo sob uma atmosfera de nitrogênio. A avaliação baseou-se no segundo ciclo de aquecimento, e o valor indicado é o valor médio do intervalo de transição vítrea.

Temperatura de formação de película mínima MFT [° C ]

[00243] A temperatura mais baixa à qual a dispersão do polímero vai formar uma película do polímero após a evaporação da água é a temperatura mínima de formação de película (MFT). O MFT é uma ca-racterística da dispersão e é - entre outros - influenciada por meio da temperatura de transição vítrea e o tamanho de partícula das partículas dispersas.

[00244] A temperatura mínima de formação de película foi determi- nada de acordo com DIN ISO 2115, aplicando a dispersão com uma faca de médico de um aquecedor de banda a um gradiente de temperatura definido. O MFT corresponde à temperatura mais baixa a que película filme livre de fissuras é formada e está ligeiramente acima do ponto de branqueamento (que é a temperatura à qual o polímero ainda está esbranquiçada porque a película ainda não foi completamente formada).

Liberação de ingrediente ativo

[00245] As propriedades de liberação foram determinadas em um aparelho de dissolução (USP 32 < 711 > dissolução; tipo 1: cesta), a uma velocidade de rotação de 100 rpm, com 900 mL de meio de dissolução. A temperatura era de 37°C ± 0,5°C. O meio de dissolução foi ácido clorídrico a 0,1 N (HCl a 0,1 N) durante duas horas, em seguida, uma troca completa do meio de dissolução a pH 6,8 tampão de EP4.003.200 (= solução salina tamponada com fosfato: 8,5 g de NaCl, 1 g de KH2PO4, K2HPO4 2 em 1L H2O) foi feito. A quantidade de API liberado (diprofilina) foi determinada por meio das medições de UV.

[00246] O efeito do etanol foi estudado através da substituição de uma parte do ácido clorídrico com etanol. As medições com etanol a 20% (por volume) foram realizadas.

[00247] O meio de dissolução após a troca completa de pH 6,8 não continha nenhum etanol (em todos os casos).

Claims

1. Forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica gastror- resistente, caracterizada pelo fato de que compreende um núcleo, que compreende:um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêu- ticos, euma camada de revestimento gastrorresistente sobre o nú-cleo,sendo que a camada de revestimento gastrorresistente é aplicada em um processo de revestimento utilizando a composição de revestimento, que compreende pelo menos 20% em peso de uma composição polimérica de núcleo/invólucro entérico derivada de um processo de polimerização em emulsão,sendo que o núcleo da composição polimérica do nú- cleo/invólucro é formado por um polímero ou copolímero reticulado in-solúvel em água e o invólucro da composição polimérica do nú- cleo/invólucro é formado por um polímero ou copolímero aniônico;sendo que a composição de revestimento compreende pelo menos 20% em peso de uma composição do polímero do nú- cleo/invólucro entérico derivada a partir de um processo de polimeriza- ção em emulsão,sendo que o núcleo da composição do polímero do nú- cleo/invólucro é formado por um insolúvel em água, copolímero ou po-límero reticulado e o invólucro da composição do polímero do nú- cleo/invólucro é formado por meio de um polímero ou copolímero aniônico,sendo que o polímero ou copolímero aniônico é selecionado do grupo de copolímeros de (met)acrilato ou polímeros ou copolí- meros polivinílicos, esendo que o copolímero (met)acrilato aniônico compreende unidades polimerizadas de:10 a 40% em peso de ácido acrílico ou metacrílico,10 a 50% em peso de acrilato de etila,10 a 80% em peso de um C4- a C18-alquil éster de ácido acrílico ou metacrílico e opcionalmente de 0 a 20%, em peso, de me- tacrilato de metila;ou unidades polimerizadas de:40 a 60% em peso de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de acrilato de etilaou unidades polimerizadas de:50% em peso de metacrilato de metila e 50% em peso de ácido metacrílicoou unidades polimerizadas de10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico.

2. Forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica gastror- resistente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico não é superior a 10%, sob condições in vitro, a pH 1,2 depois de duas horas em meio, de acordo com a USP, com e sem a adição de 20% de etanol (v/v).

3. Forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica gastror- resistente, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêu- tico é de pelo menos 50%, sob condições in vitro, a pH 6,8 ou a pH 7,2, após 45 minutos, em um meio tamponado de acordo com a USP.

4. Forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica gastror- resistente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição de revestimento compreende até 80% em peso de excipientes farmacêuticos ou nutracêuticos selecionados do grupo dos antioxidantes, branqueadores, agentes de ligação, agentes aromati- zantes, auxiliares de fluxo, fragrâncias, agentes de deslizamento, agentes promotores de penetração, pigmentos, plastificantes, polímeros não reticulados, agentes formadores de poros ou estabilizadores.

5. Forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica gastror- resistente, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a composição de revestimento está presente sob a forma de fase sólida de uma dispersão aquosa com um teor de sólidos de 1 a 60%, em peso.

6. Forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica gastror- resistente, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que a composição de revestimento está presente sob a forma de um pó seco ou de um granulado.

7. Forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica gastror- resistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, ca-racterizada pelo fato que, na composição de revestimento, o polímero ou copolímero insolúvel em água é selecionado a partir do grupo de polímeros ou copolímeros de (met)acrilato ou polímeros ou copolíme- ros de polivinila.

8. Forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica gastror- resistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, ca-racterizada pelo fato de que a composição de revestimento compreende um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos ou nutracêuticos.

9. Uso de uma composição de revestimento, como definida na reivindicação 1 ou 8, caracterizada pelo fato de que é para o revestimento do núcleo de uma forma de dosagem farmacêutica ou nutra- cêutica, onde o núcleo é constituído por um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico, em que o núcleo revestido resultante mostra uma liberação do ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico de não mais de 10%, sob condições in vitro, a pH 1,2 depois de duas ho ras em meio de acordo com a USP, com e sem a adição de 20% (v/v) de etanol.

10. Uso de uma composição de revestimento, como definida na reivindicação 1 ou 8, caracterizada pelo fato de que é como um agente de ligação para a ligação de um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico no revestimento ou no núcleo de uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica.

11. Composição do polímero do núcleo/invólucro, como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 ou 8, caracterizada pelo fato de que é para utilização como um revestimento ou agente de ligação em uma forma de dosagem farmacêutica ou nutracêutica.

12. Composição do polímero do núcleo/invólucro, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o peso do núcleo é 10 a 95% em peso da composição total.