MX2013014143A - Composicion de recubrimiento apropiada para formas de dosificacion farmaceuticas o nutraceuticas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con una composición de recubrimiento apropiada para el recubrimiento de una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica, que comprende un centro que contiene uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos, en donde la composición de recubrimiento comprende por lo menos 20% en peso de una composición polimérica entérica de centro/capa derivada de un proceso de polimerización en emulsión, en donde el centro de la composición polimérica de centro/capa se forma por un polímero o copolímero reticulado, insoluble en agua y la capa de la composición polimérica de centro/capa se forma por un polímero o copolímero aniónico.

Description

COMPOSICION DE RECUBRIMIENTO APROPIADA PARA FORMAS DE DOSIFICACION FARMACEUTICAS O NUTRACEUTICAS CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona con una composición de recubrimiento apropiada para el recubrimiento de una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica , que comprende un centro que contiene uno o más ingredientes farmacéuticos o nutracéuticos , en donde la composición de recubrimiento comprende por lo menos 20% en peso de una composición polimérica de centro/capa entérica, derivado de un proceso de polimerización en emulsión, en donde el centro de la composición polimérica de centro/capa se forma mediante un polímero o copolímero reticulado insoluble en agua, y la capa de la composición polimérica de centro/capa se forma por un polímero o copolímero aniónico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los copolímeros de (met ) acrilato que contienen grupos aniónicos, por ejemplo, se describen en EP0704208B1, EP0704207A2, WO03/072087A1 , WO2004/096185A1.

Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada con una resistencia contra la influencia de etanol, empleando un recubrimiento que comprende polímeros de vinilo neutros y excipientes, son conocidas en WO2010/105672A1.

Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada REF. : 243740 con resistencia contra la influencia de etanol empleando un recubrimiento que comprende una mezcla polimérica y excipientes, son conocidas en WO2010/105673 Al.

Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada dependientes del pH para fármacos narcóticos (opioides) con una disminución de la susceptibilidad a la influencia de etanol, sobre la liberación del compuesto activo, se conocen en O2009/036812A1 y O2010034342A1.

Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada dependientes del pH para fármacos que no son opioides con una disminución en la susceptibilidad a la influencia de etanol sobre la liberación de un compuesto activo, se conocen en WO2009/036811A1 y WO2010034344A1.

WO2008/049657 describe el uso de copolímeros de (met) acrilato de resistencia gástrica en las formas de dosificación oral retardada, como formadores de matriz para el ingrediente activo incluido para minimizar el efecto de la aceleración o desaceleración de la liberación del ingrediente activo por la influencia de etanol bajo condiciones in vitro.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Las formas singulares como "un", "una", "el, la" u "otro" , como se usan en la descripción o en las reivindicaciones, serán entendidas para incluir el plural del asunto definido dentro de la definición dada o los límites, como si se establecieran explícitamente.

Por ejemplo, el término "una composición polimérica de centro/capa entérica" incluirá una o más de estas composiciones o copolímeros, por ejemplo, mezclas de los mismos .

Por ejemplo, el término singular "un copolímero de (met ) acrilato" o "el copolímero de (met) acrilato" tendrán el significado de uno o más copolímeros de (met) acrilato dentro de la definición dada o los límites de la composición monomérica. De esta manera, las mezclas de diferentes copolímeros de (met ) acrilato dentro de la definición dada o los límites de la composición monomérica, se incluyen en el sentido de la invención. Los términos singulares como "un éster de alquilo C4 a C18 de ácido acrílico o metacrílico" u "otro monómero vinílico" se entenderán de la misma manera para incluir uno o más de estos monómeros .

De preferencia, las relaciones de monómeros para los copolímeros descritos en la presente, adicionan hasta 100% en peso .

PROBLEMA Y SOLUCION Las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas se diseñan para liberar el ingrediente activo de una manera de curvas de liberación reproducibles . Esto resultará en perfiles de nivel sanguíneo deseable y confiable, los cuales proporcionarán un efecto terapéutico óptimo. Si las concentraciones del nivel en sangre son demasiado bajas, el ingrediente activo no causará un efecto terapéutico suficiente. Si las concentraciones del nivel en sangre son demasiado altas, esto podría causar efectos tóxicos. En ambos casos, las concentraciones del nivel en sangre no óptimas de un ingrediente activo, pueden ser peligrosas para el paciente y, por lo tanto, serán evitadas. Existe un problema en que las relaciones ideales asumidas para la liberación del ingrediente activo durante el diseño de una composición farmacéutica o nutracéutica , pueden alterarse por los hábitos de vida generales, desconsideración o por el comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso de etanol o bebidas que contienen etanol. En estos casos, la forma farmacéutica o nutracéutica que en realidad se diseña para un medio exclusivamente acuoso, se expone adicionalmente a un medio que contiene etanol de una concentración mayor o menor. Dado que, por ejemplo, las autoridades de la salud como US Food and Drug Administration (FDA) se enfoca más y más en el problema del etanol, la resistencia a etanol pede ser un requerimiento de registro importante en el futuro cercano.

Dado que todos los pacientes están conscientes del riesgo de tomar simultáneamente una forma farmacéutica o nutracéutica de liberación controlada de bebidas que contienen etanol o no siguen o no son capaces de seguir las precauciones, consejos o recomendaciones apropiados, hay una demanda de composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de liberación controlada, especialmente para las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de resistencia gástrica, de modo que su modo de acción es afectado tan poco como sea posible por la presencia de etanol.

Las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de resistencia gástrica, si están recubiertas o no recubiertas, usualmente no son resistentes al alcohol. Por lo tanto, un problema de la presente invención fue proporcionar composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de resistencia gástrica, las cuales son resistentes contra la influencia de alcohol .

Especialmente, hay un problema para las composiciones formuladas entéricas o de resistencia gástrica. Estos tipos de formulaciones usualmente se recubren con una capa de recubrimiento de resistencia gástrica (capa de recubrimiento entérico) sobre el centro que tiene la función de que la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en el estómago, respectivamente a pH 1.2, durante 2 horas, de acuerdo con USP, no excederán 10, 8 o quizá 5%. Esta función asegura que los ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos sensibles a ácidos se protegen contra la inactivación y que los ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos , los cuales podrían irritar la mucosa del estómago, no se están libres en cantidades demasiado altas. Por otro lado, en muchos casos la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en el intestino, respectivamente a pH 6.8, durante una hora o menos, de acuerdo con el método USP, se diseña para exceder por lo menos 50, 60, 80% o más. La presencia de etanol en concentración de 20, 30 ó 40% (volumen/volumen) en el fluido gástrico, usualmente conduce a un aumento en las velocidades de liberación en el estómago. Debido al efecto de distribución, el efecto del etanol ingerido está en el intestino, no de tal importancia como en el estómago.

De esta manera, una protección efectiva contra la influencia de etanol, debería evitar tal aumento indeseado del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en el estómago en primero lugar. Además, puede ser deseado que la protección contra la influencia de etanol no influya, por lo menos, las velocidades de liberación comparablemente rápidas a pH 6.8 en medios sin etanol.

Los diferentes problemas, como se describen en la presente, se resuelven por una composición de recubrimiento apropiada para el recubrimiento de una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica, que comprende un centro que contiene uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos , en donde la composición de recubrimiento comprende por lo menos 20% en peso de una composición polimérica de centro/capa entérica derivada de un proceso de polimerización en emulsión, en donde el centro de la composición polimérica de centro/capa entérica se forma mediante un polímero o copolímero reticulado, insoluble en agua, y la capa de la composición polimérica de centro/capa se forma por un polímero o copolímero aniónico.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención se relaciona con una composición de recubrimiento apropiada para el recubrimiento de una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica, que comprende un centro que contiene una o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos , en donde la composición de recubrimiento contiene por lo menos 20, por lo menos 30, por lo menos 40, por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 70, por lo menos 80, por lo menos 90 ó 100% en peso de una composición polimérica de centro/capa entérica derivada de un proceso de polimerización en emulsión, en donde el centro de la composición polimérica de centro/capa se forma por un polímero o copolímero reticulado, insoluble en agua y la capa de la composición polimérica de centro/capa se forma por un polímero o copolímero aniónico.

REQUERIMIENTOS DE GRADO ALIMENTICIO O GRADO FARMACEUTICO Apropiado para el recubrimiento de una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica, significará que la composición de recubrimiento o aglomerante satisfarán todos los requerimientos de grado alimenticio o grado farmacéutico generales y específicos, que incluyen los requerimientos reguladores y legales, para las formas de dosificación farmacéuticas o nutracéuticas . Por supuesto, todos los excipientes adicionales usados en las formas de dosificación farmacéuticas o nutracéuticas descritas en la presente, también satisfarán todos los requerimientos de grado alimenticio o grado farmacéutico generales y específicos, incluyendo los requerimientos reguladores y legales, también para las formas de dosificación farmacéuticas o nutracéuticas .

COMPOSICION DE RECUBRIMIENTO La invención se relaciona con una composición de recubrimiento apropiada para el recubrimiento de una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica, en donde la composición de recubrimiento o aglomerante comprende por lo menos 20, por lo menos 30, por lo menos 40, por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 70, por lo menos 80, por lo menos 90 ó 100% en peso en peso de una composición polimérica de centro/capa entérica derivada de un proceso de polimerización en emulsión, en donde el centro se forma por un polímero o copolímero reticulado, insoluble en agua y la capa se forma de un polímero o copolímero aniónico.

DESCRIPCION ACUOSA La composición polimérica de centro/capa entérica puede estar presente en la composición de recubrimiento en la forma de la fase sólida de una dispersión acuosa con un contenido sólido de 1 a 60% en peso. Esto significa que la dispersión polimérica acuosa, que se usa para preparar la formulación de recubrimiento, puede contener d í a 70% en peso de la composición de recubrimiento como la fase sólida y de 30 a 99% en peso como la fase acuosa.

POLVO O GRANULADO La composición polimérica de centro/capa entérica puede estar presente en la composición de recubrimiento en la forma de un polvo seco o un granulado. En comparación con la dispersión, los polvos o granulados tienen la ventaja de menos peso y menos volumen y pueden almacenarse en la etapa seca durante un largo tiempo, sin el riesgo de coagulación o de contaminación microbiana.

El sólido de tal dispersión acuosa puede aislarse mediante un proceso de secado por atomización, proceso de secado por congelado o un proceso de coagulación, para dar un polvo seco o un granulado. Los polvos o granulados pueden convertirse en una dispersión acuosa nuevamente por redispersión en agua.

PROCESO DE POLIMERIZACION EN EMULSION En un proceso de polimerización en emulsión típico, primero se forma un centro en la forma de partículas centrales, mediante polimerización de los monómeros por el polímero o el copolímero del centro. Subsecuentemente, los monómeros por el polímero o el copolímero de la capa, se polimerizan en la misma mezcla de reacción, para dar una capa alrededor sobre la superficie de las partículas del centro.

En el proceso de polimerización en emulsión, la operación puede llevarse a cabo ventajosamente por el proceso de alimentación en emulsión del monómero o el proceso de alimentación del monómero, respectivamente. Para esto, se calienta agua a la temperatura de reacción en el reactor de polimerización. Pueden adicionarse surfactantes e/o iniciadores en esta etapa. Entonces - dependiendo del modo de operación - el monómero, una mezcla de monómero o una emulsión de cualquiera se alimentan al reactor. Este líquido dosificado puede contener iniciadores y/o surfactantes o el iniciador y/o surfactante pueden dosificarse en paralelo.

De manera alternativa, todos los monómeros para el centro pueden cargarse en el reactor, antes de adicionar el iniciador. Este método a menudo se refiere como un proceso por lotes.

Un agente de transferencia de cadena puede adicionarse para mejorar la estabilidad del proceso y la reproducibi 1 idad del peso molecular (Mw) . Un agente de transferencia de cadena usual puede ser de 0.05 a 1% en peso. Un agente de transferencia de cadena típico puede ser, por ejemplo, 2-etil hexil éster del ácido tioglicólico (TGEH) o n-dodecil mercaptano (nDDM) . Sin embargo, el agente de transferencia de cadena puede omitirse en muchos casos, sin afectar las propiedades de acuerdo con la invención.

También es posible hacer una combinación de ambos procesos, pol imeri zando una parte de los monómeros de la manera de un proceso por lotes, y alimentando la otra parte posteriormente. Como se conoce por un experimentado en el campo, puede elegirse el tipo de proceso y el modo de operación, para obtener el tamaño de partícula deseado, una estabilidad de dispersión suficiente, un proceso de producción estable, etcétera.

El tamaño de partícula promedio de las partículas poliméricas producidas en la polimerización en emulsión, puede oscilar de 10 a 1000, 20 a 500 ó 50 a 250 nra . El tamaño de partícula promedio de las partículas poliméricas puede determinarse por los métodos bien conocidos por una persona experimentada, por ejemplo, por el método de difracción láser. El tamaño de partícula puede determinarse por difracción láser, usando un Mastersizer® 2000 ( alvern) . Los valores pueden indicarse como el radio de partícula rMS [nm] , que es la mitad de la mediana del volumen con base en la distribución del tamaño de partícula d(v,50) .

Los emulsificantes que pueden usarse son especialmente surfactantes aniónicos y no iónicos. En general, la cantidad de emulsificante usado no es mayor de 5% en peso, con base en el polímero. Los surfactantes típicos son, por ejemplo, sulfatos de alquilo (por ejemplo, dodecil sulfato de sodio) , sulfatos de alquil éter, dioctil sulfosuccinato de sodio, polisorbatos (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán (20) , etoxilatos de nonilfenol (nonoxinol-9) y otros.

Además de los iniciadores usados convencionalmente en la polimerización en emulsión (por ejemplo, compuestos per, tales como peroxodisulfato de amonio (APS) , pueden usarse sistemas redox, tal como disulfito de sodio-APS-hierro . También pueden aplicarse iniciadores azo solubles en agua y/o puede usarse una mezcla de iniciadores. La cantidad de iniciador usualmente está entre 0.005 a 0.5% en peso, con base en el peso de monómero.

La temperatura de polimerización depende de los iniciadores dentro de ciertos límites. Por ejemplo, si se usa APS, es ventajoso operar en el intervalo de 60 a 90°C; si se usan sistemas redox también es posible polimerizar a menores temperaturas, por ejemplo a 30°C.

COMPOSICIÓN POLIMÉRICA DE CENTRO/CAPA ENTÉRICA La composición polimérica de capa/centro de la presente invención tiene propiedades entéricas. Esto significa que la composición polimérica de centro/capa es gástrico-resistente sin disolución, pero se hincha a valores de pH ácidos, por ejemplo, a pH de 1 a 4, pero se disuelve más o menos rápidamente a valores de pH mayores, por ejemplo de pH 5.0 o mayor. Siendo entérica, la composición polimérica de centro/capa confiere una resistencia gástrica y una liberación rápida del ingrediente activo en el intestino a la forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica en la que se aplica como un recubrimiento o como un agente aglomerante. Como una ventaja adicional, la composición polimérica de centro/capa también confiere una resistencia gástrica en presencia de etanol en el estómago. Úna composición de capa/centro se deriva de un proceso de polimerización en emulsión en por lo menos dos etapas. En la primera etapa de proceso, las partículas de polímero del centro se forman por polimerización en emulsión en la emulsión. En la segunda etapa, la capa se polimeriza en estas partículas del centro por polimerización de monómero subsecuente en la misma emulsión.

La invención se relaciona con una composición de polímero de centro/capa apropiada como un agente de recubrimiento o aglomerante en una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica, en donde la composición de polímero de centro/capa se deriva de un proceso de polimerización en emulsión, en donde el centro se forma por un polímero o copolímero reticulado, insoluble en agua y la capa se forma de un polímero o copolímero aniónico.

La invención describe explícitamente cada posible combinación de polímero o copolímero reticulado, insoluble en agua descrito en la presente, como un polímero o copolímero de centro con cualquier polímero o copolímero aniónico descrito en la presente, como un polímero o copolímero de la capa.

El polímero o copolímero del centro está reticulado. Reticulado significa que el polímero o copolímero se polimeriza, por lo menos parcialmente, de monómeros que contienen dos o más grupos reactivos o uno o más grupos laterales reactivos, los cuales son capaces de reticular las cadenas poliméricas lineales. Los grupos reactivos o los grupos laterales que son capaces de reticular las cadena poliméricas lineales, pueden ser un grupo vinílico o un grupo alílico. Por ejemplo, pueden usarse monómeros con más de un grupo vinílico o con un grupo vinílico y uno o más grupos alílicos. Por ejemplo, puede usarse como un monómero de reticulación. Para los polímeros reticulados, usualmente no es posible encontrar un solvente para disolverlos.

El polímero o copolímero de la capa usualmente no está reticulado y, de esta manera, pueden ser lineales.

RELACIONES DE CENTRO/CAPA El peso del centro puede ser de 10 a 95% del peso de la composición de polímero de centro/capa total.

La composición de polímero de centro/capa puede comprender, comprender esencialmente o consistir de 10 a 95, ó 20 a 90, de preferencia 30 a 80% en peso de los polímeros o copolímeros del centro. La composición de polímero de centro/capa puede comprender, comprender esencialmente o consistir de 5 a 90, ó 10 a 80, de preferencia 20 a 70% en peso de los polímeros o copolímeros de la capa. El centro y la capa pueden ascender hasta 100%. Usualmente, hay un centro o una capa en la composición polimérica de centro/capa. Sin embargo, también es posible que más de una capa, es decir dos o más polímeros o copolímeros de diferentes capas, puedan aplicarse a uno de los polímeros o copolímeros de centro.

Se ha encontrado sorprendentemente que los recubrimientos poliméricos entéricos sin capa/centro, estándares, pueden sustituirse por recubrimientos del mismo espesor, con base en las composiciones poliméricas de centro/capa, como se describen, sin dañar las propiedades entéricas. Además, se mejora la resistencia contra el etanol . Al mismo tiempo, se reduce la cantidad total de grupos aniónicos en el recubrimiento. Esto es una ventaja adicional debido a que puede aumentarse la captación diaria máxima, para la cual es usualmente limitante la cantidad de grupos aniónicos .

DIFERENTE COMPORTAMIENTO MICROESTRUCTURAL Y FISICO Debido a su modo de preparación, la composición polimérica de centro/capa, de acuerdo con la presente invención, muestran un diferente comportamiento micro-estructural y también un diferente comportamiento físico, comparado con las mezclas simples de los mismos dos polímeros o copolímeros a las mismas relaciones en peso. Ya que tal partícula polimérica de la dispersión de capa/centro contiene el polímero central y de capa, los dos polímeros se distribuyen uniformemente desde muy temprano. Por el contrario, para una mezcla física de dos dispersiones poliméricas, las partículas de uno y el otro polímero se distribuyen aleatoriamente, las partículas adyacentes del mismo polímeros están formando dominios mayores.

En algunos casos, la diferencia en la microestructura puede visualizarse bajo un microscopio de luz, en donde las composiciones poliméricas de centro/capa pueden mostrar una estructura más heterogénea sin una separación de fases visible. La diferencia en el comportamiento físico puede mostrar en una temperatura de transición vitrea intermedia más o menos única, comparado con los dos picos de la temperatura de transición vitrea en las mezclas simples. De esta manera, las composiciones poliméricas de centro/capa de la presente invención resultan en mezclas más homogéneas de los dos polímeros, que pueden obtenerse con mezclas físicamente puras o mezclas simples. Esto aparentemente resulta en recubrimientos más homogéneos con una microestructura más fina asumida. Se presentan incompatibilidades menores entre los dos polímeros. Las formas de fármacos farmacéuticos o nutracéuticos recubiertos llegan a ser más confiables en su comportamiento de liberación de ingrediente activo y son más estables bajo condiciones de almacenamiento. También pueden observarse efectos positivos sobre la resistencia a la tensión y las diferencias en las temperaturas de formación de película.

POLIMERO 0 C0P0LIMER0 DEL CENTRO Polímeros o copolímeros reticulados, insolubles en agua Un copolímero reticulado, insoluble en agua, apropiado para la formación del centro de la composición polimérica de centro/capa entérica, puede polimerizarse a partir de los monomeros de reticulación solos o, preferentemente, a partir de monomeros reticulados y rio reticulados. Las cantidades apropiadas de los monomeros reticulados pueden estar en el intervalo de 0.1 a 100, 0.2 a 10, 0.2 a 5, de preferencia de 0.3 a 3% en peso, calculado sobre la cantidad total de los monomeros usados para el polímero o copolímero del centro.

Un copolímero reticulado, insoluble en agua apropiado para la formación del centro de la composición polimérica de centro/capa entérica, puede polimerizarse de 98-99.9, de preferencia 99.6% en peso de acrilato de n-butilo (n-BA) y 0.1-2, de preferencia 0.4% en peso de etilenglicol-di-metacrilato (EGDMA) Otro copolímero reticulado, insoluble en agua apropiado para la formación del centro de la composición polimérica de centro/capa entérica, puede polimerizarse de 99.6% de metacrilato de metilo (MMA) y 1.5% de EGDMA.

POLIMERO 0 COPOLIMERO DE CAPA Polímeros o copolímeros aniónicos El polímero o copolímero aniónico que puede usarse preferentemente como la composición de capa/centro entérica, puede seleccionarse del grupo de polímeros o copolímeros de (met) acrilato o polímeros o copolímeros de polivinilo.

POLIMEROS DE POLIVINILO ANIONICOS Los polímeros o copolímeros de polivinilo apropiados pueden comprender unidades estructurales que se derivan de ácidos carboxílicos insaturados diferentes del ácido acrílico o el ácido metacrílico, como se ejemplifica por el acetatoftalato de polivinilo o un copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico 9:1.

COPOLIMEROS DE (MET) ACRILATO ANIONICOS Los copolímeros de (met ) acrilato aniónicos pueden comprender 25 a 95, de preferencia 40 a 95, en particular de 60 a 40% en peso de esteres de alquilo Cx-Cie polimerizados de radicales libres, de preferencia ésteres de alquilo de Ci-C8 o Cx-C4 de ésteres de alquilo del ácido acrílico o metacrílico y de 75 a 5, de preferencia 60 a 5, en particular 40 a 60% en peso de monómeros de (met ) crilato que tienen un grupo aniónico .

Las proporciones mencionadas ascienden normalmente a 100% en peso. Sin embargo, también es posible, además, sin provocar esto un daño o alteración de las propiedades esenciales, que estén presentes pequeñas cantidades, en la región de 0 a 20 ó 0 a 10, por ejemplo, 1 a 5% en peso de los monómeros adicionales capaces de la copolimerización vinílica, tal como, por ejemplo, metacrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo. Se prefiere que no estén presentes monómeros adicionales capaces de la copolimerización vinílica.

Los ésteres de alquilo Cx a C4 del ácido acrílico o metacrílico, son, en particular, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un monómero de (met ) acrilato que tiene un grupo aniónico es, por ejemplo, el ácido acrílico, con preferencia para el ácido metacrílico. Ejemplos de los copolímeros de (met) acrilato aniónicos apropiados Un copolímero de (met ) acrilato aniónico apropiado puede comprender, comprender esencialmente, que contiene o que consiste de unidades polimerizadas de: 10 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico 10 a 80% en peso de un éster de alquilo C4 a Ci8 de ácido acrílico o metacrílico y opcionalmente: 0 a 60% en peso de otro monómero vinílico.

El éster de alquilo C4 a Ci8 del ácido acrílico o metacrílico se eligen de preferencia de metacrilato de n-butilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isodecilo y metacrilato de laurilo .

Otro monómero vinílico es un monómero que no es el ácido acrílico o metacrílico o un éster de alquilo C4 a Ci8 del ácido acrílico o metacrílico. Otro monómero vinílico puede ser, preferentemente, éster de alquilo Ci a C3 del ácido acrílico o metacrílico, los cuales son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo o metacrilato de propilo. Otro monómero vinílico puede ser metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, acrilato de poli (etilenglicol) metiléter, metacrilato de poli (etilenglicol ) metiléter, acrilato de poli (propilenglicol)metiléter, metacrilato de poli (propilenglicol ) metiléter o estireno.

De preferencia, el copolímero de (met) acrilato aniónico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de: 10 a 40% en peso de ácido acrílico o ácido metacrílico 10 a 50% en peso de acrilato de etilo 10 a 80% en peso de un éster de alquilo C4 a C18 del ácido acrílico o ácido metacrílico, y opcionalmente 0 a 20 en peso de metacrilato de metilo.

De preferencia, el copolímero de (met) acrilato aniónico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de: 20 a 40% en peso de ácido metacrílico, 20 a 40% en peso de metacrilato de n-butilo y 30 a 50% en peso de acrilato de etilo.

De preferencia, el copolímero de (met) acrilato aniónico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de: 20 a 40% en peso de ácido metacrílico, 30 a 50% en peso de acrilato de 2-etilhexilo, 15 a 40% en peso de acrilato de etilo y opcionalmente 0 a 20% en peso de metacrilato de metilo.

De preferencia, el copolímero de (met) acrilato aniónico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de: 10 a 40% en peso de ácido metacrílico, 20 a 70% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo y 10 a 50% en peso de acrilato de etilo.

De preferencia, el copolímero de (met ) acrilato aniónico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades pol imerizadas de: 20 a 40% en peso de ácido metacrilico, 20 a 50% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo y 20 a 50% en peso de acrilato de etilo.

De preferencia, el copolímero de (met) acrilato aniónico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de: 10 a 35% en peso de ácido metacrilico, 40 a 70% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo y 10 a 30% en peso de acrilato de etilo.

De preferencia, el copolímero de (met) acrilato aniónico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de: 20 a 40% en peso de ácido metacrilico, 20 a 40% en peso de metacrilato de isodecilo y 40 a 50% en peso de acrilato de etilo.

De preferencia, el copolímero de (met ) acrilato aniónico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de: 20 a 40% en peso de ácido metacrilico, 20 a 40% en peso de metacrilato de laurilo y 30 a 50% en peso de acrilato de etilo.

Características adicionales del copolímero de (met) acrilato aniónico Las características adicionales del copolímero de (met) acrilato aniónico, especialmente de los copolímeros de (met ) acrilato aniónicos descritos anteriormente, pueden resumirse como sigue.

De preferencia, el copolímero de (met) acrilato puede caracterizarse por una temperatura de transición vitrea de 25 a 120 ó 40 a 80°C (determinada por DSC de acuerdo con DIN EN ISO 11357) .

De preferencia, el copolímero de (met) acrilato puede caracterizarse por una temperatura de formación de película mínima de 50°C o menor (determinada de acuerdo con DIN ISO 2115) .

De preferencia, el copolímero de (met) acrilato puede caracterizarse por un peso molecular promedio Mw de 80,000 o más (determinado por cromatografía de permeación en gel (GPC, por sus siglas en inglés) ) .

Copolímeros de (met) acrilato aniónicos apropiados adicionales Los copolímeros de (met) acrilato aniónicos apropiados son los compuestos de 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo ó 60 a 40% en peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L100-55) . EUDRAGIT® L es un copolímero de 50% en peso de metacrilato de metilo y 50% en peso de ácido metacrílico. El pH al inicio de la liberación del ingrediente activo específico en el jugo intestinal o fluido intestinal estimulado puede establecerse como H 6.0.

EUDRAGIT® L 100-55 es un copolímero de 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en peso de ácido metacrílico . EUDRAGIT® L30 D-55 es una dispersión que comprende 30% en peso de EUDRAGIT® L 100-55. El pH al inicio de la liberación del ingrediente activo específico en el jugo intestinal o el fluido intestinal simulado puede establecerse como pH 5.5.

Asimismo, son apropiados los copolímeros de (met) acrilato aniónicos compuestos de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® S) . El pH al inicio de la liberación del ingrediente activo específico en el jugo intestinal o el fluido intestinal simulado puede establecerse como pH 7.0.

Los copolímeros de (met) acrilato apropiados son los que consisten de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) . El pH al inicio de la liberación del ingrediente activo especifico en el jugo intestinal o el fluido intestinal simulado puede establecerse como pH 7.0.

EUDRAGIT® FS es un copolímero de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo y 10% en peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30 D es una dispersión que comprende 30% en peso de EUDRAGIT® FS .

Además, es apropiado un copolímero compuesto de: 20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico, 20 a 69% en peso de acrilato de metilo y 0 a 40% en peso de acrilato de etilo y/o, cuando sea apropiado: 0 a 10% en peso de monómeros adicionales capaces de la copolimerización vinílica, con la condición de que la temperatura de transición vitrea del copolímero de acuerdo con ISO 1 1357-2, subsección 3.3.3, no sea mayor de 60°C. Este copolímero de (met) acrilato es particularmente apropiado, debido a sus buenas propiedades de elongación a la ruptura, para comprimir pelotillas a comprimidos .

Además, es apropiado un copolímero compuesto de: 20 a 33% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico, 5 a 30% en peso de acrilato de metilo, y 20 a 40% en peso de acrilato de etilo, y más de 10 a 30% en peso de metacrilato de butilo y, cuando sea apropiado, 0 a 10% en peso de monómeros adicionales capaces de la copolimerización vinílica, en donde las proporciones de los monómeros ascienden hasta 100% en peso, con la condición de que la temperatura de transición vitrea del copolímero de acuerdo con ISO 11357-2, subsección 3.3.3 (temperatura del punto medio Tmg) , sea de 55 a 70°C. Los copolímeros de este tipo son particularmente apropiados, debido a sus buenas propiedades mecánicas, por comprimir pelotillas a comprimidos.

El copolímero mencionado anteriormente está compuesto, en particular de unidades polimerizadas de radicales libres de 20 a 33, de preferencia 25 a 32, particularmente de preferencia de 28 a 31% en peso de ácido metacrílico o de ácido acrílico, con preferencia el ácido metacrílico, 5 a 30, de preferencia 10 a 28, particularmente de preferencia de 15 a 25% en peso de acrilato de metilo, 20 a 40, de preferencia 25 a 35, particularmente de preferencia de 18 a 22% en peso de acrilato de etilo, y más de 10 a 30, de preferencia 15 a 25, particularmente de preferencia de 18 a 22% en peso de metacrilato de butilo, en donde la composición de monómero se elige de forma que la temperatura de transición vitrea del copolímero es de 55 a 70°C, de preferencia de 59 a 66, particularmente de preferencia de 60 a 65°C.

La temperatura de transición vitrea significa, en este aspecto en particular, la temperatura del punto medio Tmg/ de acuerdo con ISO 11357-2, subsección 3.3.3. La medición se lleva a cabo sin adicionar plastificante , con los contenidos de monómero residual (REMO, por sus siglas en inglés) de menos de 100 ppm, con una velocidad de calentamiento de 10°C/min y bajo una atmósfera de nitrógeno.

De preferencia, el copolímero consiste esencialmente de forma exclusiva de 90, 95 ó 99 a 100% en peso de los monómeros del ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de butilo, en los intervalos de las cantidades indicadas anteriormente.

Sin embargo, es posible, sin conducir esto necesariamente a un daño de las propiedades esenciales, que estén presentes adicionalmente pequeñas cantidades, en el intervalo de 0 a 10, por ejemplo, 1 a 5% en peso de los monómeros adicionales capaces de la copolimerización, tales como, por ejemplo, metacrilato de metilo, acrilato de butilo, metacrilato de hidroxietilo, vinilpirrolidona, ácido vinilmalónico, estireno, alcohol vinílico, acetato de vinilo y/o derivados de los mismos.

Preparación de los copolímeros de (met) acrilato aniónico Los copolímeros de (met) acrilato aniónico pueden prepararse de una manera conocida per se por la polimerización de radicales libres de los monómeros (ver, por ejemplo EP 0 704 207 A2 y EP 0 704 208 A2 ) , por la polimerización de radicales de los monómeros en presencia de iniciadores de polimerización y, opcionalmente , reguladores del peso molecular. Los copolímeros de acuerdo con la invención se preparan por polimerización en emulsión de radicales libres en fase acuosa, en presencia de, de preferencia, emulsificantes aniónicos. El proceso de polimerización en emulsión es bien conocido en la técnica, por ejemplo, como se describe en DE-C 2 135 073.

El peso molecular promedio Mw (promedio ponderal, determinado, por ejemplo, midiendo la viscosidad en solución) de los copolímeros de (met) acrilato aniónicos, puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 80,000 a 1,000,000 (g/mol) . Proceso para preparar un copolímero de (met) acrilato aniónico Un copolímero de (met ) acrilato aniónico puede producirse por polimerización de radicales de los monómeros, en presencia de iniciadores de polimerización. Pueden adicionarse reguladores del peso molecular. El método de polimerización preferido es la polimerización en emulsión. Combinaciones apropiadas de centro/capa Combinación 1: Polímero central Cl con el polímero de capa SI: Polímero central Cl : Copolímero de: 95.0-99.9, de preferencia 99.6% en peso de acrilato de n-butilo (n-BA) y 0.1-5.0, de preferencia 0.4% en peso de etilenglicol-di-metacrilato (EGDMA) Polímero de capa SI: Copolímero de: 30-50, de preferencia 35-45, especialmente 40% en peso de acrilato de etilo (EA) , 20-40, de preferencia 25-35, especialmente 30% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo (EHMA) y 20-40, de preferencia 25-35, especialmente 30% en peso de ácido metacrílico (MAS) .

Liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico para la composición de recubrimiento La liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico, de acuerdo con USP, no es mayor de 10, no mayor de 8 o no es mayor de 5%, bajo condiciones in vitro a pH 1.2, después de 2 horas en HC1 0.1 molar con y sin la adición de 20, 30 ó 40% (v/v) de etanol .

La liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico, de acuerdo con USP, es por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 80% bajo condiciones in vitro a pH 6.8 después de 45 o después de 60 minutos en un medio amortiguado (solución salina amortiguada con fosfato, pH 6.8, Farmacopea Europea 4003200) .

De manera alternativa, la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico puede ser de por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 80%, bajo condiciones in vitro a pH 7.2 después de 45 o después de 60 minutos en un medio amortiguado, de acuerdo con USP, por ejemplo, cuando los copolímero del tipo EUDRAGIT® FS se usan como los polímeros de capa. Los copolímeros de tipo EUDRAGIT® FS muestran un inicio de liberación del ingrediente activo específico en el jugo intestinal o fluido intestinal simulado alrededor de H 7.0.

De esta manera, la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico puede ser de por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 80% bajo condiciones in vi tro a pH 6.8 o a pH 7.2, después de 45 o después de 60 minutos en un medio amortiguado de acuerdo con USP .

La USP (USP = Farmacopea de los Estados Unidos, por sus siglas en inglés) que puede usarse preferentemente es USP32/NF27 (NF = National Formulary) , aparato II, método de paleta, 50 rpm para los comprimidos o método de paleta o canasta (aparato I) 50 a 100 rpm, dependiendo de la monografía, para los comprimidos.

Centro que comprende el ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico El centro comprende uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos como el centro o como parte del centro. Uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos pueden distribuirse más o menos homogéneamente en una estructura de matriz dentro de la estructura central o pueden formar el centro como una estructura cristalizada. Uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos pueden estar presentes alternativamente como parte del centro, en la forma de una capa sobre una pelotilla de vehículo. De esta manera, el centro es una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica no terminada, recubierta o no recubierta, pero incluso puede ser recubierta .

El centro, respectivamente la forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica que se va a recubrir por la composición de recubrimiento, puede comprender o puede contener una pelotilla de vehículo neutra, por ejemplo, una esfera de azúcar o desigual, encima de la cual se aglomera el ingrediente activo en un aglomerante, tal como lactosa o polivinilpirrolidona .

El centro puede comprender alternativamente, una pelotilla en la forma de una matriz polimérica en la que se aglomera el ingrediente activo. El centro puede comprender una pelotilla no recubierta que consiste de un ingrediente activo cristalizado. El centro también puede comprender su propio recubrimiento, ' por ejemplo, un recubrimiento de liberación prolongada. Después, tal centro ya recubierto puede recubrirse mediante la composición de recubrimiento descrita en la presente.

El centro puede ser no recubierto o puede comprender un recubrimiento, el cual es diferente del recubrimiento derivado de la composición de recubrimiento descrita en la presente. El centro puede ser una pelotilla recubierta, por ejemplo, con un recubrimiento de liberación prolongada, un comprimido no recubierto o recubierto, un mini-comprimido no recubierto o recubierto o una cápsula no recubierta o recubierta. El centro también puede comprender un "sub-recubrimiento" como una capa exterior.

El centro comprende por lo menos más de 80, más de 90, más de 95, más de 98, de preferencia 100% de la cantidad total de uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos presentes en la forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica de resistencia gástrica.

En algunos casos, puede ser útil que la composición de recubrimiento pueda comprender, además del ingrediente activo presente en el centro, una cantidad parcial, de preferencia menor de 20, menor de 10, menor de 5, menor de 2% en peso de la cantidad total de uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos , por ejemplo, para proporcionar una dosis inicial del ingrediente activo. En este caso la composición de recubrimiento tiene la función como un agente aglomerante o como un aglomerante para el ingrediente activo adicional. De preferencia, la composición de recubrimiento comprende cualquier ingrediente activo.

Recubrimiento Las suspensiones de recubrimiento pueden aplicarse mediante procesos de atomización o recubrimiento por pulverización siguiendo los procesos conocidos. Como una regla, las composiciones recubiertas pueden curarse a temperaturas elevadas, por ejemplo, 24 horas a 40°C ó 60°C después del recubrimiento por atomización, para proporcionar una funcionalidad reproducible y estable.

La ganancia en peso seco del polímero de la capa de recubrimiento puede ser de por lo menos 2.5, por lo menos 3.5, por lo menos 4, de preferencia 4 a 30, de preferencia 4 a 20, más preferentemente 5 a 18, o más preferentemente, 10 a 18 mg/cm2 de área superficial. Esto puede correlacionar a 2-60% de ganancia de peso seco del polímero relacionada con el peso del centro. En el caso de los comprimidos recubiertos, la ganancia de peso seco del polímero relacionado con el peso del centro (centro del comprimido: alrededor de 1-25 ó 1-10 mm de diámetro o longitud) puede ser dé 2-30%. En el caso de los comprimidos recubiertos, la ganancia de peso seco del polímero relacionada con el peso del centro (centro del comprimido: 0.1 a 1.5 mm de diámetro) puede ser de 10-60%.

Las pelotillas se recubren típicamente con por lo menos 4% en peso del polímero, con base en el peso de los comprimidos no recubiertos (es decir, 4% de la ganancia de peso del polímero) . Se obtiene una mejor protección del ingrediente activo con un recubrimiento más grueso de 6%, 8% ó 10% de ganancia en peso del polímero.

Usualmente, se aplican a las pelotillas no más de 40% de la ganancia en peso del polímero de recubrimiento, ya que con el tiempo de disolución de la capa de recubrimiento llegan a ser demasiado grandes. En muchos casos, es suficiente una ganancia en peso del polímero menor de 30%, menor de 25% o menor de 20%.

En los comprimidos y cápsulas, se aplica un recubrimiento típicamente con por lo menos 2 mg de polímero por cm2 de la superficie. En la mayoría de los casos, se aplican por lo menos 3 mg, 4 mg ó 6 mg del polímero por cm2 de superficie. Se usan escasamente cantidades de recubrimiento de más de 40 mg de polímero por cm2 de superficie; típicamente se aplican menos de 30 mg, menos de 25 mg o menos de 20 mg de polímero por cm2 de superficie. En general, se requiere más espesor de recubrimiento para las cápsulas y los comprimidos de forma oblonga, mientras que las formas de dosificación más esféricas requieren menos recubrimiento.

Recubrimiento superior y sub-recubrimientos La dosificación farmacéutica o nutracéutica de resistencia gástrica de acuerdo con la invención además puede comprender un llamado "sub-recubrimiento" o un "recubrimiento superior" o ambos. Las expresiones sub-recubrimiento o recubrimiento superior son bien conocidas por las personas experimentadas en la técnica.

Un sub-recubrimiento puede adicionarse como una capa exterior del centro del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico debajo de la capa de recubrimiento de resistencia gástrica (entérica) . El sub-recubrimiento puede tener la función de separar las sustancias del centro, por ejemplo, el ingrediente activo, de las sustancias de la capa de recubrimiento, las cuales pueden ser compatibles entre sí. El sub-recubrimiento esencialmente no tiene influencia sobre las características de liberación del ingrediente activo. De preferencia, el sub-recubrimiento es esencialmente soluble en agua, por ejemplo, puede consistir de sustancias como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como un formador de película. El espesor promedio de la capa de sub-recubrimiento es muy delgado, por ejemplo, no mayor de 15 µ?t?, de preferencia no mayor de 10 µ??.

Un recubrimiento superior puede estar presente encima de la capa de recubrimiento entérico y también, de preferencia, puede ser esencialmente soluble en agua. El recubrimiento superior puede tener la función de coloración de la forma farmacéutica o nutracéutica o de protegerse de las influencias ambientales, por ejemplo, de la humedad durante el almacenamiento. El recubrimiento superior puede consistir de un aglomerante, por ejemplo, un polímero soluble en agua, como un polisacárido o HPMC, o un compuesto de azúcar como sacarosa. El recubrimiento superior además puede contener excipientes farmacéuticos o nutracéuticos como pigmentos o deslizantes en altas cantidades. El recubrimiento superior esencialmente no tiene influencia sobre las características de liberación.

Ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos De preferencia, la invención es útil para las formas de dosificación nutracéuticas .

Los nutracéuticos pueden definirse como extractos de los alimentos que tienen efectos médicos sobre la salud humana. El nutracéutico está contenido usualmente en un formato médico, tal como una cápsula, comprimido o polvo en una dosis prescrita. Ejemplos de los ingredientes nutracéuticos activos son resveratrol de productos de uva como un antioxidante, productos de fibra dietética solubles, tal como cáscara de semilla de psilio, para reducir hipercolesterolemia, brócoli (sulfano) como un conservador de cáncer y soja o clavo ( isoflavonoides) para mejorar la salud arterial. Otros ejemplos de nutracéuticos son flanoides, antioxidantes, ácido alfa-linoleico de semilla de lino, beta-caroteno de pétalos de caléndula o antocianinas de bayas. A menudo, la expresión nutracéuticos se usa como sinónimo para nutracéuticos.

La composición farmacéutica o nutracéutica de resistencia gástrica comprende un centro, que contiene un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico. El ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico puede ser un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico que puede inactivarse bajo la influencia de fluidos gástricos a pH 1.2 o un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico que puede irritar la mucosa del estómago cuando está libre en el estómago .

Ingredientes activos farmacéuticos De preferencia, la invención también es útil para las formas de dosificación farmacéutica recubierta entérica.

Las clases de fármacos preferidas (que incluyen, pero no se limitan a) que vienen de consideraciones de cambio parenteral a oral y/o de fármacos de alta potencia (por ejemplo, cistostáticos , hormonas, agonistas del receptor de hormonas, antagonistas del receptor de hormonas) y/o fármacos con altos efectos secundarios y problemas de toxicidad (que incluyen metabolización de profármacos; por ejemplo, péptidos, peptidomiméticos , nucleótidos, nucleósidos, análogos de nucleósidos, taxoides) .

Se prefieren especialmente los siguiente fármacos: Remicade® (Infliximab, Johnson & Johnson, Schering-Plough, Mitsubishi Tanabe Pharma - enfermedad de Crohn, artritis reumatoide) , Enbrel® (Etanercept, Wyeth - artritis reumatoide), Zyprexa® (Olanzapina, Eli Lilly and Company - psicosis) , Seroquel® (Quetiapina, AstraZeneca - esquizofrenia) , Herceptin® (Trastuzumab, Roche, Genentech, Chugai Pharmaceutical - cáncer de mama) , Lexapro®, Cipralex® (Escitalopram, Forest Laboratories, H. Lundbeck - depresión, trastornos de ansiedad), Gleevec®, Glivec (Imatinib, Novartis - Leucemia) , Avastin® (Bevacizumab, Roche, Genentech - cáncer colorrrectal ) , Taxotere® (Docetaxel, Sanofi-Aventis - cáncer) , Eloxatin®, Eloxatine® (Oxaliplatina , Sanofi-Aventis cáncer colorrectal) , ellbutrin® (Bupropion, Glaxo SmithKline, Biovail depresión, trastorno afectivo temporal (SAD) ) , Abilify® (Aripiprazol , Otsuka Pharmaceutical , Bristol-Myers Squibb - psicosis, depresión), Avonex® (Interferonbeta-la, Biogen Idee - esclerosis múltiple) , Viagra® (Sildenafil, Pfizer - disfunción eréctil) , Lupron®, Leuplin (Leuprolida, Takeda Pharmaceutical , TAP Pharmaceuticals - cáncer de próstata) , Zofran® (Ondansetron, GlaxoSmithKline - náusea y vómito) , Arimidex® (Anastrozol, AstraZeneca - cáncer de mama), Prograf® (Tacrolimus, Astellas Pharma - rechazo de transplante) , CellCept® (Micofenolatemofetil , Roche, Chugai Pharmaceutical - rechazo de trasplante) , Gemzar® (Gemcitabina, Eli Lilly and Company - cáncer) , Cymbalta® (Duloxetina, Eli Lilly and Company depresión, trastornos de ansiedad) , Duragesic® (Fentanil, Johnson & Johnson - dolor), Casodex® (Bicalutamida, AstraZeneca - cáncer de próstata) , Truvada® (Tenofovir + Emtricitabina, Gilead Sciences -infección por VIH) , Flomax® (Tamsulosin, Boehringer Ingelheim - hipertrofia prostática benigna) , Lyrica® (Pregabalin, Pfizer - dolor neuropático) , Paxil®, Seroxat® (Paroxetina, GlaxoSmithKline depresión, trastornos de ansiedad) , Kaletra® (Lopinavir, Abbott Laboratories - infección por VIH) , Erbitux® (Cetuximab, Bristol-Myers Squibb, Merck KGaA -cáncer colorrectal) , Zoladex® (Goserelin, AstraZeneca - cáncer de próstata) , Combivir® (Lamivudina + Zidovudina, Glaxo SmithKline -infección por VIH) , Cialis® (Tadalafil, Eli Lilly and Company, Lilly Icos -disfunción eréctil) , Reyataz® (Atazanavir, Bristol-Myers Squibb - infección por VIH) , Concerta® (fenidato de metilo, Johnson & Johnson trastorno de hiperactividad por déficit de atención) , Camptosar® ( Irinotecano, Pfizer - cáncer colorrectal), Adderall® (Amfetamina, Shire Pharmaceuticals - trastorno de hiperactividad por déficit de atención) , Ultane®, Sevorane® (Sevoflurano, Abbott Laboratories -anestesia) , Xeloda® (Capecitabina, Roche, Chugai Pharmaceutical cáncer) , Femara® (Letrozol, Novartis, Chugai Pharmaceutical cáncer de mama) , Viread® (Tenofovir, Gilead Sciences - infección por VIH) , Tarceva® (Erlotinib, Roche, Genentech - cáncer de pulmón de células no pequeñas) , Alimta® (Pemetrexed, Eli Lilly and Company - cáncer de pulmón de células no pequeñas) , Actiq® (Fentanyl, Cephalon - dolor por cáncer), Lidoderm® (Lidocaína, Endo Pharmaceuticals - dolor) , Taxol® (Paclitaxel, Bristol-Myers Squibb - cáncer) , Trizivir® (Abacavir + Lamivudina + Zidovudina, Glaxo SmithKline - infección por VIH) , Epzicom®, Kixeva® (Abacavir + Lamivudina, GlaxoSmithKline - infección por VIH) , Venlafaxine® (Effexor, Wyeth - antidepresivo) así como fármacos de la clase de compuesto respectivo del mismo y/o el modo de acción respectivo implicado por tales ejemplos (ya que el último es un descriptor no sólo de la fisicoquímica del ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) sino también de su comportamiento fisiológico y el carácter farmacéutico) .

Las clases terapéuticas y químicas de los fármacos usados en las formas de dosificación farmacéuticas recubiertas entéricas son, por ejemplo, analgésicos, antibióticos o ant i - infecciosos , anticuerpos, antiepilépticos, antígenos de plantas, ant irreumáticos , bloqueador beta, derivados de benc imidazol , bloqueador beta, fármacos cardiovasculares, quimioterapéut icos , fármacos del SNC, glucósidos digitalis, fármacos gastrointestinales, por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones, enzimas, hormonas, extractos naturales líquidos o sólidos, ol igonucleót idos , proteínas pept idohormonales , bacterias terapéuticas, péptidos, proteínas, inhibidores de la bomba de protones, sal (metálica), es decir, aspartatos, cloruros, ortatos, fármacos de urología, vacunas.

Ejemplos de los fármacos, los cuales son de ácido lábil, irritantes o necesitan la liberación controlada, pueden ser: Acamprosat, escina, amilasa, ácido acetilsalicí lico, adrenalina, ácido 5-amino salicílico, aureomicina, bacitracina, balsalazina, beta caroteno, bicalutamid bisacodilo, bromelaína, bromelaína, budesonida, calcitonina, carbamacipina , carboplatina , cefalosporinas , cetrorelix, ciaritromicina , cloromicet ina , cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, cromalina, l-deamin'ocisteína-8-D-arginina-vasopresina, deramciclano, detirelix, dexlansoprazol, diclofenaco, didanosina, digitoxina y otros glucósidos digitalis, dihidroestreptomicina , dimeticona, divalproex, drospirenona, duloxetina, enzimas, eritromicina , esomeprazol , estrógenos, etoposida, famotidina, fluoruros, aceite de ajo, glucagón, factor de estimulación de la colonia de granulocito (G-CSF, por sus siglas en inglés) , heparina, hidrocort i sona , hormona de crecimiento humano (hGH, por sus siglas en inglés), ibuprofeno, ilaprazol, insulina, · Interferón, interleucina , Intrón A, quetoprofeno , lansoprazol, leuprolidacetat lipasa, ácido lipoico, litio, quinina, memantina, mesalazina, metenamina, milamelina, minerales, minoprazol, naproxeno, natamicina, nitrofurant ión, novobiocina, olsalazina, omeprazol, orotatos, pancreatina, pantoprazol, hormona paratiroides , paroxetina, penicilina, perprazol, pindolol, polimixina, potasio, pravastat ina , prednisona, progaburo de preglumetacina , pro- somatostat ina , proteasa, quinapril, rabeprazol, ranitidina, ranolazina, reboxetina, rutosido, somatostatina estreptomicina, subtilina, sulfasalazina, sulfanilamida , tamsulosina, tenatoprazol , tripsina, ácido valproico, vasopresina, vitaminas, zinc, incluyendo sus sales, derivados, polimorfos, isomorfos, o cualesquiera tipos de mezclas o combinaciones de los mismos.

Excipientes farmacéuticos o nutracéuticos La composición de recubrimiento puede comprender, comprender esencialmente o contener hasta 80, hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40, hasta 30, hasta 20% en peso o cualesquiera excipientes farmacéuticos o nutracéuticos. De esta manera, las cantidades de polímero de centro/capa entérico y los excipientes farmacéuticos o nutracéuticos pueden ascender hasta 100% en la composición de recubrimiento.

En algunos casos, puede ser útil que la composición de recubrimiento también pueda comprender, además del ingrediente activo en el centro, una cantidad parcial, de preferencia menor de 10%, menor de 5%, menor de 2% en peso de la cantidad total de uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos, por ejemplo, para proporcionar una dosis inicial de liberación rápida. En este caso, la composición de recubrimiento tiene la función como un agente aglomerante o como un aglomerante para la porción adicional del ingrediente activo. De esta manera, en este caso, las cantidades del polímero de centro/capa entérico, los excipientes farmacéuticos o nutracéuticos y uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéut icos pueden ascender hasta 100% en la composición de recubrimiento.

La composición de recubrimiento puede comprender hasta 80, hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40, hasta 30, hasta 20% en peso o cualquiera de los ingredientes farmacéuticos o nutracéut icos seleccionados del grupo de antioxidantes, abrillantadores, agentes aglomerantes, diferentes de los polímero de centro/capa descritos en la presente, agentes saborizantes , auxiliares de flujo, fragancias, deslizantes, agentes promotores de penetración, pigmentos, plastif icantes , polímeros, diferentes de los polímeros de centro/capa descritos en la presente, agentes de formación de poros o estabilizadores.

Forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica de resistencia gástrica La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica de resistencia gástrica, que comprende un centro, que contiene uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéut icos y una capa de recubrimiento de resistencia gástrica sobre el centro, en donde la capa de recubrimiento de resistencia gástrica se aplica en un proceso de recub imiento que emplea la composición de recubrimiento, como se describe en la presente.

La forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica de resistencia gástrica, de acuerdo con la invención, se caracteriza por la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico, el cual no es mayor de 10, no es mayor de 8 o no es mayor de 5%, bajo condiciones in vitro a pH 1.2 después de 2 horas en medio, de acuerdo con USP con y sin la adición de 20% (v/v) de etanol .

La composición farmacéutica o nutracéutica de resistencia gástrica, de acuerdo con la invención, pueden caracterizarse adicionalmente por la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico, el cual es por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 80% bajo condiciones in vitro, a pH 6.8, después de 45 minutos en un medio amortiguado de acuerdo con USP.

Se hace referencia a USP32/NF27 (NF, siglas para Formulario Nacional) , aparato II, método de paleta, 50 rpm para comprimidos o método de paleta o canasta de 50 a 100 rpm, dependiendo de la monografía, para las pelotillas .

Uso de una composición de recubrimiento La invención se relaciona con el uso de una composición de recubrimiento, como se describe en la presente, para el recubrimiento del centro de una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica que va a recubrirse, en donde el centro comprende un ingrediente activo farmacéutico o nutracéut ico , en donde el centro recubierto resultante, respectivamente la forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica recubierta, muestra una liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico de no más de 10% bajo condiciones in vitro, a pH 1.2, después de 2 horas en un medio de acuerdo con USP con y sin la adición de 20% (v/v) de etanol .

Uso de una composición aglomerante La composición de recubrimiento, como se describe en la presente, también se usará como un agente aglomerante para la aglomeración de un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en un recubrimiento o en el centro de una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica. Cuando la composición de recubrimiento no se usa en un recubrimiento, sino se usa como un agente de aglomeración en el centro de una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica, como un aglomerante o como un formador de matriz, puede ser llamado una composición aglomerante .

Liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico para la composición aglomerante La liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico no es mayor de 10, no es mayor de 8 o no es mayor de 5%, bajo condiciones in vitro, a pH 1.2 después de 2 horas en medio, de acuerdo con USP con y sin la adición de 20, 30 ó 40% (v/v) de etanol .

La liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es por lo menos de 50, por lo menos 60, por lo menos 80% bajo condiciones in vitro a pH 6.8, después de 45 o después de 60 minutos en medio amortiguado de acuerdo con USP.

La USP (USP, siglas para Farmacopea de los Estados Unidos) que puede usarse preferentemente, es USP32/NF27 (NF = Formulario Nacional), aparato II, método de paleta, 50 rpm para los comprimidos o método de paleta y canasta de 50 a 100 rpm, dependiendo de la monografía, para las pelotillas .

Composición de polímero de centro/capa La invención se relaciona con una composición de polímero de centro/capa, como se describe en la presente, para el uso como un recubrimiento o agente aglomerante en una forma de dosificación farmacéutica o nutracéut ica .

La composición de polímero de centro/capa se deriva de un proceso de polimerización en emulsión, en donde el centro se forma por un polímero o copolímero reticulado, insoluble en agua y la capa se forma un polímero o copolímero aniónico.

La invención también se relaciona con una composición polimérica de centro/capa, apropiada como un recubrimiento o agente aglomerante en una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica, que comprende un centro y un recubrimiento exterior, en donde el centro comprende uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéut icos y en donde el recubrimiento comprende la composición polimérica de centro/capa, la cual se deriva de un proceso de polimerización en emulsión, en donde el centro de la composición polimérica de centro/capa se forma por un polímero o copolímero reticulado, insoluble en agua y la capa se forma un polímero o copolímero aniónico. De esta manera, la composición de polímero de centro/capa es una parte de la forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica.

Asimismo, como se describe en WO2008/049657 , las composiciones poliméricas de centro/capa de la invención, puede ser útil como agentes aglomerantes y formadores de matriz para ingredientes activos incluidos en las formas de dosificación oral retardada o prolongada para minimizar el efecto de la aceleración o desaceleración de liberación del ingrediente activo por la influencia de etanol bajo condiciones in vitro.

EJEMPLOS Preparación de una dispersión polimerica, de acuerdo con la invención El polímero se preparó en un matraz de fondo redondo de 1 litro, equipado con una tapa, un agitador de ancla, una mampara, un condensador de reflujo, una tubería de alimentación para nitrógeno y una sonda de temperatura para monitorear la temperatura dentro del reactor. Se usó un baño de agua con un termostato para controlar la temperatura de reacción. 653 g de agua desionizada, 13.2 g de solución de dodec i 1 sul fato de sodio (15% en agua; Disponil SDS 15) y 6.5 g de polisorbato 80 (TEGO SMO 80V) se cargaron en el matraz. El reactor se purgó con nitrógeno y la mezcla se agitó con el agitador y se calentó hasta una temperatura de inicio de 82 °C .

Se prepararon dos emulsiones de monómero estables para el polímero central y el polímero de la capa, respectivamente. En suma, se usaron 280.0 g de monómeros, divididos entre los dos matraces de acuerdo con la relación deseada de polímero central a polímero de capa. La composición del monómero de cada una de las dos emulsiones se eligió de acuerdo con la tabla de ejemplos (ver a continuación) . Para cada emulsión, se usaron 3% en peso de agua desionizada, con base en el peso de los monómeros.

De acuerdo con la invención, las emulsiones del monómero central incluyeron un monómero de reticulación ( dimetac ri 1 ato de et i 1 engl icol ) .

En los ejemplos presentados, las emulsiones del monómero de la capa contuvieron un agente de transferencia de cadena (2-etilhexil éster del ácido t iog 1 i cól i co ) .

El ejemplo comparativo (ejemplo 1) se preparó sin el uso de una emulsión central; se usaron el total de 280.0 g de monómeros para preparar la emulsión, que, en este caso, no se pretende que formen una capa, sino una partícula homogénea.

Como un ejemplo para la composición polimérica de la Capa Central del ejemplo 2 -como en la tabla de los ejemplos- la emulsión del monómero central se preparó con 83.7 g de acrilato de n-butilo, 0.3 g de dimetacri lato de etilenglicol y 2.5 g de agua desionizada. La emulsión del monómero de la capa se preparó de 58.6 g de metacrilato de 2-etil hexilo, 58.6 g de ácido metacrílico, 78.3 g de acrilato de etilo, 0.6 g de 2-etilhexil éster del ácido tioglicólico (agente de transferencia de cadena) y 4.2 g de agua desionizada.

Se prepararon Dos soluciones iniciadoras (para la preparación del polímero central y el polímero de capa, respectivamente), disolviendo 0.12% en mol de persulf ato de amonio (con respecto a la suma de monómeros usados de la emulsión del monómero central y la emulsión del monómero de capa, respectivamente), en 5.0 g de agua desionizada.

Cuando la temperatura dentro del reactor alcanzó 82°C, se adiciona la solución de iniciador para el polímero central al reactor. Dos minutos después, la dosificación de la emulsión del monómero central se inició a una velocidad de dosificación de 2 g/min. Ajustando la temperatura del baño de agua, la temperatura dentro del reactor se mantuvo a 82°C. Después de que se adicionó toda la emulsión de monómero central, la temperatura se mantuvo durante 10 minutos a 82°C, antes se adicionó al reactor la solución de iniciador para la capa. 2 minutos después, la dosificación de la emulsión de monómero de capa se inició a una velocidad de dosificación de 2 g/min.

Después de qúe se adicionó toda la emulsión de monómero de capa, la temperatura se mantuvo durante otros 30 minutos a 82°C, antes se dejó el contenido del reactor enfriar a 20°C y se filtró a través de una gasa de 250 µp\ .

Preparación de una suspensión de atomización 8.8 g de citrato de trietilo, 210.0 g de talco micronizado y 1057 g de agua desionizada, se cargaron en un recipiente y se homogene i zaron durante 15 minutos con un instrumento de dispersión de alto desempeño ULTRA TURRAX. 350.0 g de la dispersión polimérica (30% de contenido de sólidos) se agita con un agotador magnético. Después de que la dispersión de talco se vertió lentamente a la dispersión polimérica, la agitación se continúa durante 60 minutos, antes la mezcla se filtro a través de una gasa de 240 pm.

Proceso de recubrimiento Se usó un recubridor MicroLab (Oystar Huttlin) para preparar los recubrimientos. 350 g de pelotillas de diprofilina (diámetro 0.7-1.0 mm, 20% de contenido activo) se cargaron en el instrumento MicroLab y se agitaron con un bajo suministro de aire.

La temperatura del lecho de fluido se elevó de 23-26°C y las pelotillas se recubrieron durante 1.5 a 2.5 horas, hasta una ganancia en peso de 10.5 ó 17.5% (peso adicional debido al polímero en el recubrimiento con respecto al peso de la pelotilla inicial) . La velocidad de atomización se elevó lentamente hasta un máximo de 2 g/min.

Después del proceso de recubrimiento, las pelotillas se agitaron en el instrumento durante otros 5 minutos para el secado y curado adicional. Después se dejaron enfriar las pelotillas recubiertas en el instrumento con un bajo suministro de aire.

Tabla 1: Composiciones de monómero y relaciones de centro/capa MAA = ácido metacrílico EGDMA = dimetacrilato de etilenglicol TGEH = 2-etilhexil éster del ácido tioglicólico MA = acrilato de metilo EA = acrilato de etilo n-BA = acrilato de n-butilo MMA = metacrilato de metilo n-BuMA = metacrilato de n-butilo EHMA = metacrilato de 2-etil hexilo Tabla 2: Propiedades de las partículas de centro/capa determinado Tabla 3 : Liberación del ingrediente activo Métodos analíticos Tamaño de partícula rMS [nm] El tamaño de partícula se determinó por difracción láser, usando un Mastersizer 2000 (Malvern) . Los valores se indican como el radio de partícula rMS [nm] , que es la mitad de la mediana del volumen basado en la distribución del tamaño de partícula d (v,50) .

Número de viscosidad Vz [mL/g] El número de viscosidad Vz a menudo se usa como una medida para el peso molecular. Se determinó de acuerdo con DIN EN ISO 1628-1. Se usó un sistema de medición de la viscosidad controlado por el proceso (PVS, Lauda GmbH & Co . KG) con un tipo de capilar Ubbelohde (tipo Oc) .

El polímero se disolvió en THF , a una concentración de 0.5 g por 100 mL de solvente. La temperatura de la medición fue de 25°C.

Peso molecular Mw [g/mol] El peso molecular se determinó por cromatografía de permeación en gel (GPC) . La calibración de la masa molar se basó en poli (metacrilato de metilo).

Las condiciones de la medición se eligieron de acuerdo con la publicación de Martina Adler et . al. (e-Polymers 2004, 055) .

Se usó N , -dimetilacetamida con 6 g/L de ácido acético, 3 g/L de LiBr y 10 g/L de H20 como una fase móvil, con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min. Se usaron como una fase estacionaria una columna equipada de columnas 4 GRAM de 10 µp? (precolumna, columna 2 x 10.000 Á y 30 Á - Polymer Standards Service, Mainz, Alemania).

Temperatura de transición vitrea Tg [°C] La temperatura de transición vitrea, Tg, se determinó por DSC, de acuerdo con DIN EN ISO 11357. Típicamente, se usaron entre 10 y 12 mg de muestra, y una velocidad de calentamiento de 20 K/min; el intervalo de temperatura fue de -40°C a 140°C. La medición se lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. La evaluación se basó en el segundo ciclo de calentamiento, y el valor indicado es el valor de la media en el intervalo de transición vitrea.

Temperatura mínima de formación de película MFT [°C] La temperatura más baja a la que una dispersión polimérica formará una película de polímero con la evaporación de agua, es la temperatura mínima de formación de película (MFT, por sus siglas en inglés) . La MFT es característica de . la dispersión y es - entre otras influenciada por la temperatura de transición vitrea y el tamaño de partícula de las partículas dispersas.

La temperatura mínima de formación de película se ha determinado de acuerdo con DIN ISO 2115, aplicando la dispersión con un bisturí de doctor en un calentador de banda a un gradiente de temperatura definido. La MFT corresponde a la temperatura más baja a la que se forma una película sin fracturas y está ligeramente por encima del punto de blanqueamiento (que es la temperatura a la que el polímero aún está blanco, debido a que la película no se ha formado aún completamente) .

Liberación del ingrediente activo Las propiedades de liberación se determinaron en un aparato de disolución (disolución USP 32 <711>; tipo 1: canasta) , a una velocidad de rotación de 100 rpm, con 900 mL de medio de disolución. La temperatura fue de 37°C ± 0.5°C. El medio de disolución fue ácido clorhídrico 0.1 N (HCl 0.1 N) durante 2 horas; luego un intercambio completo del medio de disolución del amortiguador EP a pH 6.8. 4003200 (= se realizó una solución salina amortiguada con fosfato: 8.5 g de NaCl,. 1 g de KH2P04, 2 de K2HP04 en 1L de H20) . La cantidad de API (diprofilina) liberada se monitoreó por las mediciones UV.

El efecto del etanol se estudió reemplazando una parte del ácido clorhídrico con etanol. Se llevaron a cabo mediciones con etanol al 20% (en volumen) .

El medio de disolución después del intercambio completo a pH 6.8 no contuvo nada de etanol (en todos los casos) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Composición de recubrimiento apropiada para el recubrimiento de una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica , caracterizada porque comprende un centro que contiene uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos , en donde la composición de recubrimiento comprende por lo menos 20% en peso de una composición polirnérica de centro/capa entérica derivada de un proceso de polimerización en emulsión, en donde el centro de la composición polirnérica de centro/capa se forma por un polímero o copolímero reticulado, insoluble en agua y la capa de la composición polirnérica de centro/capa se forma por un polímero o copolímero aniónico.

2. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende hasta 80% en peso de excipientes farmacéuticos o nutracéuticos seleccionados del grupo de antioxidantes, abrillantadores, agentes aglomerantes, agentes saborizantes , auxiliares de flujo, fragancias, deslizantes, agentes de promoción de la penetración, pigmentos, plastificantes , polímeros no reticulados, agentes de formación de poros o estabilizadores.

3. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque está presente en la forma de la fase sólida de una dispersión acuosa con un contenido sólido de 1 a 60% en peso.

4. La composición de recubrimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque está presente en la forma de un polvo seco o un granulado .

5. La composición de recubrimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el polímero o copolímero insoluble en agua se selecciona del grupo de polímeros o copolímeros de (met) acrilato o polímeros o copolímeros de polivinilo.

6. La composición de recubrimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el polímero o copolímero aniónico se selecciona del grupo de polímeros o copolímeros de (met) acrilato o polímeros o copolímeros de polivinilo.

7. La composición de recubrimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos .

8. Forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica de resistencia gástrica, que comprende un centro, que contiene uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos y una capa de recubrimiento de resistencia gástrica sobre el centro, caracterizada porque la capa de recubrimiento de resistencia gástrica se aplica en un proceso de recubrimiento que emplea la composición de recubrimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. La forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica de resistencia gástrica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico no es mayor de 10% bajo condiciones in vitro a pH 1.2 después de 2 horas en un medio de acuerdo con USP, con y sin la adición de etanol al 20% (v/v) .

10. La composición farmacéutica o nutracéutica de resistencia gástrica de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizada porque la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es de por lo menos 50% bajo condiciones in vitro a pH 6.8 o a pH 7.2, después de 45 minutos en un medio amortiguado de acuerdo con USP.

11. Uso de una composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 7, para el recubrimiento del centro de una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica, en donde el centro comprende un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico, en donde el centro recubierto resultante muestra una liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico de no más de 10% bajo condiciones in vitro a pH 1.2, después de 2 horas en un medio de acuerdo con USP, con y sin la adición de etanol al 20% (v/v) .

12. Uso de una composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 7, como un agente aglomerante para la aglomeración de un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en el recubrimiento o en el centro de una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica .

13. Composición de polímero de centro/capa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usarse como un recubrimiento o agente aglomerante en una forma de dosificación farmacéutica o nutracéutica.

14. Composición de polímero de centro/capa de conformidad con la reivindicación 13, en donde el peso del centro es 10 a 95% del peso de la composición total.