JP2014517018A - 医薬剤形又は栄養補助剤形に適したコーティング組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、コアを含み、１種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含む、医薬又は栄養補助剤形のコーティングに適したコーティング組成物であって、該コーティング組成物が、エマルション重合プロセスから誘導される少なくとも２０質量％の腸溶性のコア／シェルポリマー組成物を含み、該コア／シェルポリマー組成物のコアが水不溶性の架橋ポリマー又はコポリマーによって形成され、該コア／シェルポリマー組成物のシェルがアニオン性ポリマー又はコポリマーによって形成される、前記組成物に関する。

Description

発明の分野
本発明は、１種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含むコアを含む、医薬剤形又は栄養補助剤形のコーティングに適したコーティング組成物であって、乳化重合プロセスから誘導される少なくとも２０質量％の腸溶性のコア／シェルポリマー組成物を含み、該コア／シェルポリマー組成物のコアが水不溶性の、架橋ポリマー又はコポリマーによって形成され且つ該コア／シェルポリマー組成物のシェルがアニオン性ポリマー又はコポリマーによって形成される、前記コーティング組成物に関する。
背景技術
アニオン性基を有する（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、ＥＰ０７０４２０８Ｂ１号、ＥＰ０７０４２０７Ａ２号、ＷＯ０３／０７２０８７Ａ１号、ＷＯ２００４／０９６１８５Ａ１号に開示されている。
中性のビニルポリマー及び賦形剤を含むコーティングを利用するエタノールの影響に対して耐性のある徐放性医薬組成物は、ＷＯ２０１０／１０５６７２Ａ１号により知られている。
ポリマー混合物及び賦形剤を含むコーティングを利用するエタノールの影響に対して耐性のある徐放性医薬組成物は、ＷＯ２０１０／１０５６７３Ａ１号により知られている。
活性化合物の放出に及ぼすエタノールの影響に対して低下した感受性を有する、麻薬類（オピオイド）用のＰＨ依存性の徐放性医薬組成物は、ＷＯ２００９／０３６８１２Ａ１号及びＷＯ２０１００３４３４２Ａ１号から知られている。
活性化合物の放出に及ぼすエタノールの影響に対して低下した感受性を有する、オピオイドではない薬剤用のＰＨ依存性の徐放性医薬組成物は、ＷＯ２００９／０３６８１１Ａ１号及びＷＯ２０１００３４３４４Ａ１号から知られている。
ＷＯ２００８／０４９６５７号は、胃液抵抗性の（メタ）アクリレートコポリマーを、インビトロ条件下でのエタノールの影響によって活性成分の放出の促進又は減速の影響を最小限にするために含まれる活性成分用のマトリックス形成剤として遅延経口剤形に用いる使用を記載している。
一般的な定義
詳細な説明又は特許請求の範囲で使用される単数形、例えば、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」又は「別の」は、別に明確に示さない限り、所定の定義又は制限内の複数の規定された対象を含むと理解されるものとする。
例えば、「腸溶性のコア／シェルポリマー組成物」との用語は、１種以上のこれらの組成物又はコポリマー、例えば、それらの混合物を含むものとする。
例えば、単数形の用語「（メタ）アクリレートコポリマー（a (meth)acrylate copolymer）」又は「（メタ）アクリレートコポリマー（the (meth)acrylate copolymer）」は、モノマー組成物の所定の定義又は制限内の１種以上の（メタ）アクリレートコポリマーの意味を有するものとする。従って、モノマー組成物の所定の定義又は制限内の異なる（メタ）アクリレートコポリマーの混合物は、本発明の意味に含まれる。単数形の用語、例えば、「アクリル酸又はメタクリル酸のＣ４〜Ｃ１８アルキルエステル」又は「別のビニルモノマー」も同様に１種以上のこれらのモノマーを含むと理解されるものとする。
好ましくは、本願明細書に開示されたコポリマーのモノマー比率は１００質量％までである。
課題と解決策
医薬又は栄養補助組成物は、再現性のある放出曲線の方法で活性成分を放出することが意図されている。これは望ましく且つ再現性のある血中濃度プロフィールをもたらし、最適な治療効果を提供する。血中濃度が低すぎる場合、活性成分は十分な治療効果をもたらさない。血中濃度が高すぎる場合、これは有毒作用を引き起こし得る。両方の場合において、活性成分の不適切な血中濃度は、患者にとって危険であるため、回避されるべきである。問題は、医薬組成物又は栄養補助組成物の設計の間の活性成分の放出について仮定された理想的な比が、エタノール又はエタノール含有飲料の使用に関して、一般的な生活習慣、不注意によって変更されるか又は患者の中毒的な挙動によって変更され得ることにある。これらの場合、もっぱら水性媒体について実際に設計された医薬又は栄養補助形は、大なり小なりの濃度のエタノール含有媒体に更に曝露されている。例えば、米国食品医薬局（ＦＤＡ）のような衛生当局がますますエタノールの問題に焦点を合わせるため、エタノール耐性は、近い将来、重要な登録要件になり得る。
全ての患者が徐放性の医薬又は栄養補助形とエタノール含有飲料との同時摂取の危険性に気付いていないか又は適切な警告、忠告又は勧告に従うことができないため、徐放性の医薬又は栄養補助組成物、特に、それらの作用の形態がエタノールの存在によってわずかに影響されるような、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物が求められている。
被覆された又は被覆されていない、従来の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、通常、アルコールに対する耐性が全くない。従って、本発明の課題の１つは、エタノールの影響に対して耐性のある胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物を提供することであった。
特に、胃液抵抗性又は腸溶性の調合組成物についての課題がある。これらの種類の配合物は、通常、コアの上に胃液抵抗性コーティング層（腸溶性コーティング層）で被覆されており、これはＵＳＰによれば、それぞれｐＨ１．２で２時間の、胃における医薬又は栄養補助活性成分の放出が１０％を超えず、８％又は５％になり得る作用を有する。この作用により、酸感受性の医薬又は栄養補助活性成分は、不活性化に対して保護され、胃粘膜に刺激を与え得る医薬又は栄養補助活性成分は、高すぎる量では放出されないことが保証される。他方では、多くの場合に、腸管における医薬又は栄養補助活性成分の放出は、それぞれＵＳＰ法によればｐＨ６．８で１時間以下、少なくとも５０％、６０％、８０％以上超えるように設計されている。胃液中で２０％、３０％又は４０％（体積／体積）の濃度のエタノールの存在は、通常、胃における放出速度の増加をもたらす。分配効果のために、腸管における摂取されたエタノールの効果は、胃における効果ほど重要ではない。
従って、エタノールの影響に対する効果的な保護は、まず第一に、胃における医薬又は栄養補助活性成分のこのような望ましくない増加を防ぐべきである。更に、エタノールの影響に対する保護が、エタノールのない媒体においてｐＨ６．８で同程度に速い放出速度に少なくとも影響を与えないことが望ましい。
本願明細書に記載された複数の課題は、１種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含むコアを含む、医薬又は栄養補助剤形のコーティングに適したコーティング組成物であって、該コーティング組成物が、乳化重合プロセスから誘導された少なくとも２０質量％の腸溶性のコア／シェルポリマー組成物を含み、該コア／シェルポリマー組成物のコアが水不溶性の架橋ポリマー又はコポリマーによって形成され且つ該コア／シェルポリマー組成物のシェルがアニオン性ポリマー又はコポリマーによって形成される、前記コーティング組成物によって解決される。
発明の詳細な説明
本発明は、１種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含むコアを含む、医薬又は栄養補助剤形のコーティングに適したコーティング組成物であって、該コーティング組成物が、乳化重合プロセスから誘導された少なくとも２０質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％又は１００質量％の腸溶性のコア／シェルポリマー組成物を含み、該コア／シェルポリマー組成物のコアが水不溶性の、架橋ポリマー又はコポリマーによって形成され且つ該コア／シェルポリマー組成物のシェルがアニオン性ポリマー又はコポリマーによって形成される、前記コーティング組成物に関する。
食品グレード又は医薬品グレードの要件
医薬又は栄養補助剤形のコーティングに適しているとは、コーティング又は結合組成物が、医薬又は栄養補助剤形のための、全ての一般的な及び特定の食品グレード又は医薬品グレードの要件、例えば、規制を目的とした要件及び法律的な要件を満たすことを意味するものとする。当然ながら、本願明細書に記載される医薬又は栄養補助剤形で使用される全ての更なる賦形剤も同様に、医薬又は栄養補助剤形のための、全ての一般的な及び特定の食品グレード又は医薬品グレードの要件、例えば、規制を目的とした要件及び法律的な要件を満たすものとする。
コーティング組成物
本発明は、医薬又は栄養補助剤形のコーティングに適したコーティング組成物であって、該コーティング又は結合組成物が、少なくとも２０質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％又は１００質量％の、乳化重合プロセスから誘導される腸溶性のコア／シェルポリマー組成物を含み、該コアが水不溶性の、架橋ポリマー又はコポリマーによって形成され、該シェルがアニオン性ポリマー又はコポリマーによって形成される、前記組成物に関する。
水性分散液
腸溶性のコア／シェルポリマー組成物は、１〜６０質量％の固体含有率で水性分散液の固相の形でコーティング組成物中に存在し得る。これは、コーティング配合物の調製に使用される、水性ポリマー分散液が、コーティング組成物の１〜７０質量％を固相として及び３０〜９９質量％を液相として含有し得ることを意味する。
粉末又は顆粒
腸溶性のコア／シェルポリマー組成物は、乾燥粉末又は顆粒の形でコーティング組成物中に存在し得る。分散液と比較して、粉末又は顆粒は、より少ない質量及びより少ない体積の利点を有し、また凝固又は微生物汚染の危険性がなく長期にわたり乾燥段階で貯蔵され得る。
水性分散液などからの固体は、乾燥粉末又は顆粒を得るために、噴霧乾燥プロセス、凍結乾燥プロセス又は凝固プロセスによって単離され得る。粉末又は顆粒は、水への再分散によって再び水性分散液中に転化され得る。
乳化重合プロセス
典型的な乳化重合プロセスでは、まず、コア粒子の形のコアが、コアのポリマー又はコポリマーについてモノマーの重合によって形成される。その後、コア粒子の表面上にシェルを得るために、シェルのポリマー又はコポリマーのモノマーが同じ反応混合物中で重合する。
乳化重合プロセスでは、それぞれ、モノマー乳化供給プロセス又はモノマー供給プロセスによって操作が有利に実施され得る。このため、水が重合反応器内で反応温度まで加熱される。界面活性剤及び／又は開始剤がこの段階で添加され得る。次に、操作モードに応じて、モノマー、モノマー混合物又はいずれかのエマルションが反応器に供給される。この投与された液体が、開始剤及び／又は界面活性剤を含有するか又は開始剤及び／又は界面活性剤が同様に投与され得る。
あるいは、コアの全てのモノマーは、開始剤の添加前に、反応器中に装入され得る。この方法はしばしばバッチプロセスと呼ばれる。
鎖移動剤は、分子量（Ｍｗ）のプロセス安定性及び再現性を改善するために添加され得る。通常、鎖移動剤の量は０．０５〜１質量％であり得る。典型的な鎖移動剤は、例えば、チオグリコール酸２−エチルヘキシルエステル（ＴＧＥＨ）又はｎ−ドデシルメルカプタン（ｎＤＤＭ）であってよい。しかしながら、鎖移動剤は、本発明による特性に悪影響を及ぼすことなく、多くの場合に省略され得る。
また、バッチプロセスの方法でモノマーの一部を重合し、その後、他の部分を供給することによって、両方のプロセスを組み合わせることも可能である。当業者に公知の通り、この種のプロセス及び操作モードは、所望の粒径、十分な分散安定性、安定な生産プロセス等を達成するように選択され得る。
乳化重合で生産されたポリマー粒子の平均粒径は１０〜１０００ｎｍ、２０〜５００ｎｍ又は５０〜２５０ｎｍの範囲であり得る。ポリマー粒子の平均粒径は、例えば、レーザー回折の方法によって当業者に公知の方法によって決定され得る。粒径は、Mastersizer（登録商標）2000 (Malvern)を用いて、レーザー回折によって決定され得る。この値は、粒子半径ｒＭＳ［ｎｍ］として示してよく、これは体積ベースの粒径分布ｄ（ｖ、５０）の中央値の半分である。
使用され得る乳化剤は特にアニオン性及び非イオン性界面活性剤である。使用される乳化剤の量は、一般的にポリマーを基準として５質量％以下である。典型的な界面活性剤は、例えば、アルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、アルキルエーテル硫酸塩、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ノニルフェノールエトキシレート（ノノキシノール−９）等である。
乳化重合に慣用的に使用されるそれらの開始剤（例えば、ペル化合物、例えば、アンモニウムペルオキソジスルフェート（ＡＰＳ））の他に、レドックス系、例えば、二亜硫酸ナトリウム−ＡＰＳ−鉄が適用され得る。また、水溶性アゾ開始剤が適用され得る及び／又は開始剤の混合物が使用され得る。開始剤の量は通常、モノマーの質量を基準として、０．００５〜０．５質量％の間である。
重合温度は一定の制限内で開始剤に依存する。例えば、ＡＰＳが使用される場合、６０〜９０℃の範囲で操作することが有利であり；レドックス系が使用される場合、例えば、３０℃の低温で重合することも可能である。
腸溶性のコア／シェルポリマー組成物
本発明のコア／シェルポリマー組成物は腸溶性を有する。これは、コア／シェルポリマー組成物が胃液抵抗性であり、その際、酸性のｐＨ値、例えば、ｐＨ１〜４では溶解せずに膨張するが、より高いｐＨ値、例えば、ｐＨ５．０以上ではいくらか速く溶解することを意味する。腸溶性であることによって、コア／シェルポリマー組成物は、腸管での胃液抵抗性と急速な活性成分の放出を、これがコーティング又は結合剤として適用される医薬又は栄養補助剤形にもたらす。更なる利点としてコア／シェルポリマー組成物も胃においてエタノールの存在下で胃液抵抗性を付与する。
コア／シェルポリマー組成物は、少なくとも２工程で乳化重合プロセスから誘導される。第１のプロセス工程では、コアポリマー粒子は、乳化においてモノマー重合によって形成される。第２工程では、シェルが、同じ乳化において次のモノマー重合によってこれらのコア粒子の上に重合される。
本発明は、医薬又は栄養補助剤形におけるコーティング又は結合剤として適したコア／シェルポリマー組成物であって、コア／シェルポリマー組成物が乳化重合プロセスから誘導され、コアが水不溶性の架橋ポリマー又はコポリマーによって形成され且つシェルがアニオン性ポリマー又はコポリマーから形成される、前記コア／シェルポリマー組成物に関する。
本発明は、本願明細書でコアポリマー又はコポリマーとして記載された水不溶性の架橋ポリマー又はコポリマーと、本願明細書でシェルポリマー又はコポリマーとして記載されたアニオン性ポリマー又はコポリマーとのそれぞれの可能な組み合わせを明確に開示している。
コアのポリマー又はコポリマーが架橋する。架橋とは、ポリマー又はコポリマーが、直鎖状のポリマー鎖を架橋することが可能な２つ以上の反応性基又は１つ以上の反応性側基を有するモノマーから少なくとも部分的に重合されることを意味する。直鎖状ポリマー鎖を架橋することが可能な反応性基又は側基はビニル基又はアリル基であってよい。例えば、２つ以上のビニル基を有する又は１つのビニル基と１つ以上のアリル基を有するモノマーが使用され得る。例えば、エチレングリコール−ジ−メタクリレート（ＥＧＤＭＡ）が架橋モノマーとして使用され得る。架橋ポリマーの場合、通常、それらを溶解するための溶媒を見つけることは不可能である。
シェルのポリマー又はコポリマーは、通常、架橋されないので、直鎖状であってよい。
コア／シェル比率
コアの質量は、全コア／シェルポリマー組成物の１０〜９５質量％であってよい。
コア／シェルポリマー組成物は、１０〜９５質量％、又は２０〜９０質量％、好ましくは３０〜８０質量％のコアのポリマー又はコポリマーを含む、本質的に含む又はそれからなり得る。コア／シェルポリマー組成物は、又は５〜９０質量％、１０〜８０質量％、好ましくは２０〜７０質量％のシェルのポリマー又はコポリマーを含む、本質的に含む又はそれからなり得る。コア及びシェルは合計１００％になり得る。通常、コア／シェルポリマー組成物には１つのコアと１つのシェルが存在する。しかしながら、２つ以上のシェル、即ち、２つ以上の異なるシェルポリマー又はコポリマーが１つのコアポリマー又はコポリマーに適用され得ることも可能である。
驚くことに、標準的な、非コア／シェル腸溶性ポリマーコーティングが、腸溶性を損なわずに開示されるようなコア／シェルポリマー組成物に基づいて、同じ厚さのコーティングによって置き換えられ得ることが見出された。更にエタノールに対する耐性が改善される。同時に、コーティング中のアニオン性基の総量が減少する。これは、アニオン性基の量が通常制限している最大一日摂取量が増加するため、更なる利点である。
異なるミクロ構造と物理的挙動
それらの製剤方式のために、本発明によるコア／シェルポリマー組成物は、同じ質量比率で同じ２つのポリマー又はコポリマーの単純な混合物と比較して異なるミクロ構造と異なる物理的挙動を示す。それぞれのポリマーとしてコア／シェル分散液の粒子はコアポリマーとシェルポリマーの両方を含有し、２種のポリマーは正に出発から均一に分布している。対照的に、２種のポリマー分散液の物理的混合物の場合、一方及び他方のポリマーの粒子がランダムに分布しており；同じポリマーの隣接する粒子はより大きな領域を形成している。
ミクロ構造の違いは、ある場合には光学顕微鏡の下で視覚化され、その際、コア／シェルポリマー組成物は、目に見える相分離なしに更に均一な構造を示し得る。物理的挙動の違いは、２つのガラス転移温度と比較していくらか特有の中間ガラス転移温度で単純な混合物におけるピークを示し得る。従って、本発明のコア／シェルポリマー組成物は、純粋な物理的混合物又は単純な混合物を用いて達成され得るものよりも更に均一な２種のポリマーの混合物をもたらす。これは明らかに想定される微細なミクロ構造を有する更に均一なコーティングをもたらす。２種のポリマー間でより少ない不適合が生じる。被覆された医薬又は栄養補助剤形は、それらの活性成分の放出挙動における信頼性が更に高まり且つ貯蔵条件下でより安定になる。引っ張り強さと膜形成温度の差への好影響も観察され得る。
コアポリマー又はコポリマー
水不溶性の架橋ポリマー又はコポリマー
腸溶性のコア／シェルポリマー組成物のコアの形成に適した水不溶性の架橋コポリマーは、架橋モノマー単独で又は好ましくは架橋及び非架橋モノマーから重合され得る。架橋モノマーの適量は、コアポリマー又はコポリマーに使用されるモノマーの総量をもとに計算して、０．１〜１００質量％、０．２〜１０質量％、０．２〜５質量％、好ましくは０．３〜３質量％の範囲であり得る。
腸溶性のコア／シェルポリマー組成物のコアの形成に適した水不溶性の架橋コポリマーは、９８〜９９．９質量％、好ましくは９９．６質量％のｎ−ブチルアクリレート（ｎ−ＢＡ）と、０．１〜２質量％、好ましくは０．４質量％のエチレングリコール−ジ−メタクリレート（ＥＧＤＭＡ）とから重合され得る。
腸溶性のコア／シェルポリマー組成物のコアの形成に適した別の水不溶性の架橋コポリマーは、９９．６％のメチルメタクリレート（ＭＭＡ）と、１．５％のＥＧＤＭＡとから重合され得る。
シェルポリマー又はコポリマー
アニオン性ポリマー又はコポリマー
好ましくは腸溶性のコア／シェル組成物のシェルとして使用され得るアニオン性ポリマー又はコポリマーは、（メタ）アクリレートポリマー又はコポリマー又はポリビニルポリマー又はコポリマーの群から選択され得る。
アニオン性ポリビニルポリマー
適したポリビニルポリマー又はコポリマーは、ポリビニルアセテートフタレート又はビニルアセテートのコポリマーとクロトン酸９:１によって例示されるようにアクリル酸又はメタクリル酸以外の不飽和カルボン酸から誘導される構造単位を含み得る。
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、２５〜９５質量％、好ましくは４０〜９５質量％、特に６０〜４０質量％のフリーラジカル重合したＣ１〜Ｃ１８アルキルエステル、好ましくはアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルエステルのＣ１〜Ｃ８又はＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルと、７５〜５質量％、好ましくは６０〜５質量％、特に４０〜６０質量％のアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーとを含み得る。
記載された割合は通常、合計１００質量％になる。しかしながら、更に、本質的な特性を損なわずに又は変えずに、０〜２０質量％又は０〜１０質量％、例えば、１〜５質量％の範囲の少量の、ビニル共重合が可能な更なるモノマー、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート又はヒドロキシエチルアクリレートが存在することも可能である。好ましいのは、ビニル共重合が可能な更なるモノマーが存在しないことである。
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、特に、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルアクリレートである。アニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、アクリル酸、好ましくはメタクリル酸である。
適したアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの例
適したアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０〜４０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸
１０〜８０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ４〜Ｃ１８−アルキルエステル及び
任意に０〜６０質量％の別のビニルモノマー
の重合単位を含む、本質的に含む、有する又はそれからなり得る。
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ４〜Ｃ１８−アルキルエステルは、好ましくはｎ−ブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソデシルメタクリレート、及びラウリルメタクリレートから選択される。
別のビニルモノマーは、アクリル酸若しくはメタクリル酸又はアクリル酸若しくはメタクリル酸のＣ４〜Ｃ１８−アルキルエステルではないモノマーである。別のビニルモノマーは、好ましくは、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート又はプロピルメタクリレートである、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ３−アルキルエステルであってよい。別のビニルモノマーは、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）メチルエーテルメタクリレート又はスチレンであってよい。
好ましくはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０〜４０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸
１０〜５０質量％のエチルアクリレート
１０〜８０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ４〜Ｃ１８−アルキルエステル及び任意に
０〜２０質量％のメチルメタクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有する。
好ましくはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜４０質量％のｎ−ブチルメタクリレート及び
３０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有する。
好ましくはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
３０〜５０質量％の２−エチルヘキシルアクリレート、
１５〜４０質量％のエチルアクリレート及び任意に
０〜２０質量％のメチルメタクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有する。
好ましくはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは
１０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜７０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート及び
１０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有する。
好ましくはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜５０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート及び
２０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有する。
好ましくはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０〜３５質量％のメタクリル酸、
４０〜７０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート及び
１０〜３０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有する。
好ましくはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜４０質量％のイソデシルメタクリレート及び
４０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有する。
好ましくはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜４０質量％のラウリルメタクリレート及び
３０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有する。
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの更なる特性
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー、特に上記のアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの更なる特性は以下のようにまとめられ得る。
好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーは、２５〜１２０℃又は４０〜８０℃の平均ガラス転移温度（ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １１３５７によってＤＳＣによって測定）によって特徴付けられ得る。
好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーは、５０℃以下の最低膜形成温度（ＤＩＮ ＩＳＯ ２１１５によって測定）によって特徴付けられ得る。
好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーは、８０．０００以上の平均分子量Ｍｗ（ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定）によって特徴付けられ得る。
更に適したアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
適したアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、４０〜６０質量％のメタクリル酸及び６０〜４０質量％のメチルメタクリレート又は６０〜４０質量％のエチルアクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５型）から構成されたものである。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌは、５０質量％のメチルメタクリレート及び５０質量％のメタクリル酸から構成される。腸液又は擬似腸液での特定の活性成分放出の出発ｐＨは、ｐＨ６．０であると記載され得る。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５は、５０質量％のエチルアクリレートと５０質量％のメタクリル酸からなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５は、３０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む分散液である。腸液又は擬似腸液での特定の活性成分放出の出発ｐＨは、ｐＨ５．５であると記載され得る。
同様に、２０〜４０質量％のメタクリル酸及び８０〜６０質量％のメチルメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ型）から構成されるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーが適している。腸液又は擬似腸液での特定の活性成分放出の出発ｐＨは、ｐＨ７．０であると記載され得る。
好適な（メタ）アクリレートコポリマーは、１０〜３０質量％のメチルメタクリレート、５０〜７０質量％のメチルアクリレート及び５〜１５質量％のメタクリル酸（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ型）からなるものである。腸液又は擬似腸液での特定の活性成分放出の出発ｐＨは、ｐＨ７．０であると記載され得る。
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、２５質量％のメチルメタクリレート、６５質量％のメチルアクリレート及び１０質量％のメタクリル酸からなるコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄは３０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳを含む分散液である。
更に適しているのは、
２０〜３４質量％のメタクリル酸及び／又はアクリル酸、
２０〜６９質量％のメチルアクリレート及び
０〜４０質量％のエチルアクリレート及び／又は適切であれば
０〜１０質量％のビニル共重合が可能な更なるモノマー
から構成されるコポリマーであって、
但し、ＩＳＯ１１３５７−２の小節３．３．３によればコポリマーのガラス転移温度が６０℃以下であることを条件とする、前記コポリマーである。この（メタ）アクリレートコポリマーは、特に、ペレットを錠剤に圧縮するために、その良好な破断点伸び特性のために適している。
更に適しているのは、
２０〜３３質量％のメタクリル酸及び／又はアクリル酸、
５〜３０質量％のメチルアクリレート及び
２０〜４０質量％のエチルアクリレート及び
１０質量％を上回り３０質量％までのブチルメタクリレート及び適切であれば
０〜１０質量％のビニル共重合が可能な更なるモノマー
から構成されるコポリマーであって、
その際、モノマーの割合は合計１００質量％になるが、
但し、ＩＳＯ１１３５７−２の小節３．３．３によればコポリマーのガラス転移温度（中間点温度Ｔｍｇ）が５５〜７０℃であることを条件とする、前記コポリマーである。この種のコポリマーは、ペレットを錠剤に圧縮するために、その良好な機械的特性のため、特に適している。
上記のコポリマーは、特に、２０〜３３質量％、好ましくは２５〜３２質量％、特に好ましくは２８〜３１質量％のメタクリル酸又はアクリル酸、好ましくはメタクリル酸、５〜３０質量％、好ましくは１０〜２８質量％、特に好ましくは１５〜２５質量％のメチルアクリレート、２０〜４０質量％、好ましくは２５〜３５質量％、特に好ましくは１８〜２２質量％のエチルアクリレート、及び１０質量％を上回り３０質量％まで、好ましくは１５〜２５質量％、特に好ましくは１８〜２２質量％のブチルメタクリレートのフリーラジカル重合単位から構成されており、
その際、モノマー組成物は、コポリマーのガラス転移温度が５５〜７０℃、好ましくは５９〜６６℃、特に好ましくは６０〜６５℃であるように選択されている。
この文脈ではガラス転移温度は、特に、ＩＳＯ１１３５７−２，小節３．３．３によれば中間点温度Ｔｍｇを意味する。測定は、１００ｐｐｍ未満の残留モノマー含有率（ＲＥＭＯ）、１０℃／分の加熱速度及び窒素雰囲気下で、可塑剤の添加なしで行われる。
コポリマーは好ましくは、上記の量の範囲で、殆ど〜もっぱら、９０質量％、９５質量％又は９９〜１００質量％のモノマーのメタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルメタクリレートからなる。
しかしながら、本質的な特性を必ずしも損なわずに、追加的にビニル共重合が可能な０〜１０質量％の範囲、例えば、１〜５質量％の少量の更なるモノマー、例えば、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリジン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、ビニルアセテート及び／又はそれらの誘導体が存在することが可能である。
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの製造
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、重合開始剤及び任意に分子量調節剤の存在下で、モノマーのフリーラジカル重合（例えば、ＥＰ０７０４２０７Ａ２号及びＥＰ０７０４２０８Ａ２号を参照）によってそれ自体公知の方法で調製され得る。本発明によるコポリマーは、好ましくはアニオン性乳化剤の存在下で、水性相でのフリーラジカル乳化重合によって製造される。乳化重合のプロセスは、例えば、ＤＥ−Ｃ２１３５０７３号に記載される通り当該技術分野で公知である。
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの平均分子量Ｍｗ（質量平均、例えば、溶液粘度の測定によって決定される）は、例えば、８００００〜１００００００（ｇ／モル）の範囲であってよい。
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの製造方法
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、重合開始剤の存在下でモノマーのラジカル重合によって製造され得る。分子量調節剤が添加され得る。好ましい重合方法は乳化重合である。
好適なコア／シェルの組み合わせ
組み合わせ１：コアポリマーＣ１とシェルポリマーＳ１：
コアポリマーＣ１：
９５．０〜９９．９質量％、好ましくは９９．６質量％のｎ−ブチルアクリレート（ｎ−ＢＡ）と
０．１〜５．０質量％、好ましくは０．４質量％のエチレングリコール−ジ−メタクリレート（ＥＧＤＭＡ）とのコポリマー
シェルポリマーＳ１：
３０〜５０質量％、好ましくは３５〜４５質量％、特に４０質量％のエチルアクリレート（ＥＡ）、
２０〜４０質量％、好ましくは２５〜３５質量％、特に３０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート（ＥＨＭＡ）及び
２０〜４０質量％、好ましくは２５〜３５質量％、特に３０質量％のメタクリル酸（ＭＡＳ）
からなるコポリマー
コーティング組成物の医薬又は栄養補助活性成分の放出
医薬又は栄養補助活性成分の放出は、ＵＳＰによれば、２０％、３０％又は４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無にかかわらず、０．１モルのＨＣｌ中で２時間後のｐＨ１．２でのインビトロ条件下で１０％以下、８％以下又は５％以下である。
医薬又は栄養補助活性成分の放出は、ＵＳＰによれば、緩衝媒体（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ６．８、欧州薬局方４００３２００）中で４５分後又は６０分後のｐＨ６．８でのインビトロ条件下で少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも８０％である。
あるいは、医薬又は栄養補助活性成分の放出は、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ型のコポリマーがシェルポリマーとして使用される時、ｐＨ７．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる緩衝媒体において４５分又は６０分後に少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも８０％であってよい。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ型のコポリマーは、ｐＨ７．０辺りで腸液又は擬腸液中での特殊な活性成分の放出の開始を示す。
従って、医薬又は栄養補助活性成分の放出は、ＵＳＰによれば緩衝媒体中で４５分後又は６０分後のｐＨ６．８又はｐＨ７．２でのインビトロ条件下で少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも８０％であってよい。
好ましく使用され得るＵＳＰ（ＵＳＰ＝米国薬局方）は、ＵＳＰ３２／ＮＦ２７（ＮＦ＝国民医薬品集）、錠剤又はパドルの場合、パドル法（装置ＩＩ）５０ｒｐｍ又はペレットの場合、モノグラフによれば、バスケット法（装置Ｉ）５０〜１００ｒｐｍである。
医薬又は栄養補助活性成分を含むコア
コアは、コアとして又はコアの一部として１種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含む。１種以上の医薬又は栄養補助活性成分は、コア構造内のマトリックス構造中にいくらか均一に分布され得るか又は結晶化した構造としてコアを形成し得る。１種以上の医薬又は栄養補助活性成分は、代替的に、担体ペレットの上に層の形でコアの一部として存在し得る。従って、コアは未仕上げで、被覆又は未被覆であるが、被覆された医薬又は栄養補助剤形であり続けるべきである。
コア、それぞれ、コーティング組成物によって被覆されるべき医薬又は栄養補助剤形は、中性の担体ペレット、例えば、糖球又はノンパレル（non-pareilles）を含むか又は含有してよく、その上で活性成分が結合剤、例えば、ラクトース又はポリビニルピロリドン中で結合される。
コアは代替的に活性成分が結合されるポリマーマトリックスの形でペレットを含み得る。コアは、結晶化された活性成分からなる未被覆のペレットを含み得る。コアも、それ自体のコーティング、例えば、持続放出性のコーティングを含み得る。このような既に被覆されたコアは、次に本願明細書に記載されたコーティング組成物によって被覆され得る。
コアは、被覆されていないか又は本願明細書に記載されたコーティング組成物から誘導されるコーティングとは異なるコーティングを含み得る。コアは、例えば、持続放出性のコーティングで被覆されたペレット、未被覆の又は被覆された錠剤、未被覆の又は被覆されたミニ錠剤又は未被覆の又は被覆されたカプセルであってよい。コアも外層としていわゆる「サブコート」を含んでよい。
コアは、全量の少なくとも８０％を上回る、９０％を上回る、９５％を上回る、９８％を上回る、好ましくは１００％の、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助剤形中に存在する１種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含む。
場合によっては、例えば、活性成分の初期投与量を提供するために、コーティング組成物が、コア中に存在する活性成分に加えて、部分量の、好ましくは全量の２０質量％未満、１０質量％未満、５質量％未満、２質量％未満の１種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含み得ることが有利であり得る。この場合、コーティング組成物は、追加の活性成分の結合剤又はバインダーとして作用する。好ましくはコーティング組成物は任意の活性成分を含む。
コーティング
コーティング懸濁液は、公知のプロセスに従って吹付け又は粉末コーティングプロセスによって適用され得る。通例、被覆された組成物は、再現性があり且つ安定な機能を提供するために、例えば、吹付けコーティング後に４０℃又は６０℃で２４時間、高められた温度で硬化され得る。
コーティング層のポリマー乾燥重量の増加は、少なくとも２．５ｍｇ／ｃｍ２、少なくとも３．５ｍｇ／ｃｍ２、少なくとも４ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは４〜３０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは４〜２０ｍｇ／ｃｍ２、更に好ましくは５〜１８ｍｇ／ｃｍ２、又は最も好ましくは１０〜１８ｍｇ／ｃｍ２表面積であってよい。これはコアの質量に対して２〜６０％のポリマーの乾燥重量の増加に相関し得る。被覆された錠剤の場合、コア（錠剤のコア：約１〜２５ｍｍ又は１〜１０ｍｍの直径又は長さ）の重量に対するポリマーの乾燥重量の増加は２〜３０％であってよい。被覆されたペレットの場合、コア（ペレットのコア：直径０．１〜１．５ｍｍ）の重量に対するポリマーの乾燥重量の増加は１０〜６０％であってよい。
ペレットは通常、未被覆のペレット（即ち、４％のポリマー重量増加）の質量を基準として、少なくとも４質量％のポリマーで被覆されている。活性成分のより良好な保護は、６％、８％又は１０％のポリマー重量増加のより厚いコーティングによって達成される。
通常、４０％以下のポリマー重量増加したコーティングがペレットに適用されると、コーティング層の溶解の開始するまで時間が長くなり過ぎる。多くの場合、３０％未満、２５％未満、又は２０％未満のポリマー重量増加で十分である。
錠剤及びカプセルの場合、典型的には、表面１ｃｍ２当り少なくとも２ｍｇのポリマーを有するコーティングが適用される。殆どの場合、表面１ｃｍ２当り少なくとも３ｍｇ、４ｍｇ又は６ｍｇのポリマーが適用される。表面１ｃｍ２当り４０ｍｇを上回るポリマーのコーティング量は、殆ど使用されていない；通常、表面１ｃｍ２当り３０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満又は２０ｍｇ未満のポリマーが適用される。一般的に、更なるコーティング厚さが、カプセル及び長方形の形状の錠剤に要求されているが、更に球状の剤形はコーティングをそれほど必要としない。
トップコート及びサブコート
本発明による胃液抵抗性の医薬又は栄養補助剤形は、更にいわゆる「サブコート（sub coat）」又はいわゆる「トップコート」又はその両方を含み得る。サブコート及びトップコートとの表現は当業者に公知である。
サブコートは、医薬又は栄養補助活性成分のコアの外層として胃液抵抗性（腸溶性）のコーティング層の下に添加され得る。サブコートはコアの物質、例えば、活性成分を、互いに相容れないコーティング層の物質から分離する作用を有し得る。サブコートは、本質的に活性成分放出特性に影響を与えない。サブコートは好ましくは本質的に水溶性であり、これは例えば、膜形成剤としてヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）などの物質から成り得る。サブコート層の平均厚さは非常に薄く、例えば、１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。
トップコートは腸溶性コーティング層の上に存在し、また好ましくは本質的に水溶性であってよい。トップコートは、医薬又は栄養補助形を着色する作用又は環境的な影響、例えば、貯蔵の間の湿気から保護する作用を有し得る。トップコートは、結合剤、例えば、水溶性ポリマー、例えば、多糖又はＨＰＭＣ、又は糖化合物、例えば、サッカロースから成り得る。トップコートは、更に医薬又は栄養補助賦形剤、例えば、顔料又は流動促進剤を大量に含有し得る。トップコートは本質的に放出特性に影響を与えない。
医薬又は栄養補助活性成分
栄養補助活性成分
本発明は好ましくは栄養補助剤形にとって有用である。
栄養補助食品は、医薬的効果をヒトの健康に与えるために特許請求された食品の抽出物として定義され得る。栄養補助食品は、通常、医薬品形態、例えば、カプセル、錠剤又は粉末で、処方された用量で含有される。栄養補助活性成分の例は、酸化防止剤としてブドウ製品からのレスベラトロール、溶解性の食物繊維製品、例えば、高コレステロール血を低下させるためのオオバコ種子殻、ガン防止剤としてのブロッコリー（スルファン）、及び動脈の健康を改善するための大豆又はクローバー（イソフラボノイド）である。他の栄養補助食品の例は、フラボノイド、酸化防止剤、アマニからのアルファ−リノール酸、マリーゴールドペタルからのベータカロチン又はベリー類からのアントシアニンである。時には栄養補助食品との表現は、栄養補助食品の同義語として使用される。
胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、コアを含み、医薬又は栄養補助活性成分を含んでいる。医薬又は栄養補助活性成分は、ｐＨ１．２で胃液の影響下で不活性化され得る医薬又は栄養補助活性成分又は胃で遊離する時に胃粘膜を刺激し得る医薬又は栄養補助活性成分であり得る。
医薬活性成分
本発明は好ましくは腸溶性の被覆された医薬剤形にも有用である。
好ましい薬剤の種類は、非経口から経口への考慮事項の切り換えから生じるもの（これに限定されないが）及び／又は高い効力の薬剤（例えば、細胞静止薬、ホルモン、ホルモン受容体アゴニスト、ホルモン受容体アンタゴニスト）及び／又は高い副作用と毒性問題を有する薬剤（プロドラッグ代謝；例えば、ペプチド、ペプチド擬似体、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ヌクレオシドアナログ、タキソイド類）である。
特に有利なのは以下の薬剤である：
レミケード（登録商標）(インフリキシマブ、ジョンソンエンドジョンソン社、シェリングプラウ社、田辺三菱製薬株式会社−クローン病、慢性関節リウマチ)、
エンブレル（登録商標）(エタネルセプト、ワイス社−慢性関節リウマチ)、
ジプレキサ（登録商標）(オランザピン、イーライリリーアンドカンパニー社−精神病)、
セロクエル（登録商標）(クエチアピン、アストラゼネカ−精神分裂病)、
ハーセプチン（登録商標）(トラスツズマブ、ロシュ社、ジェネンテック社、中外製薬株式会社−乳癌)、
レクサプロ（登録商標）、シプラレックス（登録商標）(エスシタロプラム、フォレスト・ラボラトリーズ社、Ｈ．ルンドベック社−うつ病、不安障害)、
グリベック（登録商標）、Ｇｌｉｖｅｃ（イマチニブ、ノバルティス社−白血病）、
アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ、ロシュ社、ジェネンテック社−大腸癌）、
タキソテール（登録商標）（ドセタキセル、サノフィ−アベンティス社−癌）、
エロキサチン（Eloxatin）（登録商標）、エロキサキン（Eloxatine）（登録商標）(オキサリプラチン、サノフィ−アベンティス社−大腸癌)、
ウェルブトリン（登録商標）（ブプロピオン、グラクソスミスクライン社、バイオベール社−うつ病、季節性情動障害（ＳＡＤ））、
エビリファイ（登録商標）（アリピプラゾール、大塚製薬株式会社、ブリストルマイヤーズスクイブ−精神病、うつ病）、
アボネックス（登録商標）(インターフェロンベータ−１ａ、バイオジェンアイデック社−多発性硬化症)、
バイアグラ（登録商標）(シルデナフィル、ファイザー社−勃起不全)、
リュープリン（Lupron）（登録商標）、リュープリン（Leuplin）(ロイプロリド、武田薬品工業株式会社、ＴＡＰファーマシューティカルズ−前立腺癌)、
ゾフラン（登録商標）(オンダンセトロン、グラクソ−スミスクライン−嘔気及び嘔吐)、
アリミデクス（登録商標）(アナストロゾール、アストラゼネカ社−乳癌)、
プログラフ（登録商標）(タクロリムス、アステラス製薬株式会社−移植拒絶反応)、
セルセプト（登録商標）(ミコフェノール酸モフェチル、ロシュ社、中外製薬株式会社−移植拒絶反応)、
ジェムザール（登録商標）(ゲムシタビン、イーライリリーアンドカンパニー社−癌)、
シンバルタ（登録商標）(デュロキセチン、イーライリリーアンドカンパニー社−うつ病、不安障害)、
デュラゲシク（登録商標）(フェンタニール、ジョンソンエンドジョンソン社−疼痛)、
カソデックス（登録商標）(ビカルタミド、アストラゼネカ社−前立腺癌)、
ツルバダ（登録商標）(テノホビル＋エムトリシタビン、ギリアド・サイエンシズ−ＨＩＶ感染症)、
フロマックス（登録商標）(タムスロシン、ベーリンガーインゲルハイム社−良性前立腺肥大症)、
リリカ（登録商標）(プレガバリン、ファイザー製薬株式会社−神経障害性疼痛)、
パキシル（登録商標）、セロザット（登録商標）(パロキセチン、グラクソ−スミスクライン社−うつ病、不安障害)、
カレトラ（登録商標）(ロピナビル、アボット−ラボラトリーズ社−ＨＩＶ感染症)、
エルビタックス（登録商標）（セツキシマブ、ブリストルマイヤーズスクイブ、メルクＫＧａＡ社−大腸癌）、
ゾラデックス（登録商標）(ゴセレリン、アストラゼネカ社−前立腺癌)、
コンビビル（登録商標）(ラミブジン＋ジドブジン、グラクソ−スミスクライン社−ＨＩＶ感染)、
シアリス（登録商標）(タダラフィル、イーライリリーアンドカンパニー社、リリーアイコス社−勃起不全)、
レイアタッツ（登録商標）(アタザナビル、ブリストルマイヤーズスクイブ−ＨＩＶ感染)、
コンサータ（登録商標）(メチルフェニデート、ジョンソンエンドジョンソン社−注意欠陥多動性障害)、
カンプトサー（登録商標）(イリノテカン、ファイザー製薬株式会社−大腸癌)、
アデラル（登録商標）（アンフェタミン、シャイアファーマシューティカルズ社−注意欠陥多動性障害）、
ウルタン（登録商標）、セボラン（登録商標）(セボフルラン、アボット−ラボラトリーズ社−感覚消失)、
ゼローダ（登録商標）(カペシタビン、ロシュ社、中外製薬株式会社−癌)、
フェマーラ（登録商標）(レトロゾール、ノバルティス社、中外製薬株式会社−乳癌)、
ビリアード（登録商標）(テノホビル、ギリアド・サイエンシズ社−ＨＩＶ感染)、
タルセバ（登録商標）(エルロチニブ、ロシュ社、ジェネンテック社−非小細胞性肺癌)、
アリムタ（登録商標）(ペメトレキセド、イーライリリーアンドカンパニー社−非小細胞性肺癌)、
アクティック（登録商標）(フェンタニル、セファロン社−癌性疼痛)、
リドダーム（登録商標）(リドカイン、エンドファーマシューティカル社−疼痛)、
タキソール（登録商標）(パクリタキセル、ブリストルマイヤーズスクイブ−癌)、
トリジビル（登録商標）(アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、グラクソ−スミスクライン社−ＨＩＶ感染)、
エプジコム（登録商標）、キキセバ（Kixeva）（登録商標）(アバカビル＋ラミブジン、グラクソ−スミスクライン社−ＨＩＶ感染)、
ベンラファキシン（登録商標）(エフェクサー、ワイス社−抗うつ薬)
並びにそれぞれのそれらの化合物の種類の薬剤及び／又はそれぞれの前記例によって示唆された作用の形態の薬剤（後者は活性医薬成分（ＡＰＩ）の物理化学的な記載だけでなくその生理学的挙動及び医薬的特性の記述であるため）。
腸溶性の被覆された医薬剤形に使用される薬剤の治療的及び化学的クラスは、例えば、鎮痛剤、抗生物質又は抗感染薬、抗体、抗てんかん薬、植物からの抗原、抗リウマチ薬、β−遮断薬、ベンズイミダゾール誘導体、β−遮断薬、心臓血管薬、化学療法薬、ＣＮＳ薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えば、プロトンポンプ阻害剤、酵素、ホルモン、液体又は固体天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療細菌、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプ阻害剤、（金属）塩、例えば、アスパラギン酸塩、塩化物、オロチン酸塩（orthates）、泌尿器科薬物、ワクチンである。
酸に不安定で、刺激性又は制御放出の必要な薬剤の例は以下のものであり得る：アカンプロセート（Acamprosat）、アエスシン、アミラーゼ、アセチルサリチル酸、アドレナリン、５−アミノサリチル酸、オーレオマイシン、バシトラシン、バルサラジン（balsalazine）、ベータカロチン、ビカルタミドビサコジル、ブロメライン、ブロメライン、ブデソニド、カルシトニン、カルバマゼピン（carbamacipine）、カルボプラチン、セファロスポリン、セトロレリックス、クラリスロマイシン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、クロマリン、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、デラムシクラン、デチレリックス、デクスランソプラゾール、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシン及び他のジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、ジメチコン、ジバルプロエクス、ドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エストロゲン、エトポシド、ファモチジン、フッ化物、ニンニク油、グルカゴン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、イブプロフェン、イラプラゾール、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントロンＡ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、ロイプロリドアセテートリパーゼ（leuprolidacetat lipase）、リポ酸、リチウム、キニン、メマンチン、メサラジン、メテナミン、ミラメリン、ミネラル、ミノプラゾール（minoprazole）、ナプロキセン、ナタマイシン、ニトロフラントイン、ノボビオシン、オルサラジン、オメプラゾール、オロト酸（orothates）、パンクレアチン、パントプラゾール、パラチロイドホルモン、パロキセチン、ペニシリン、ペルプラゾール（perprazole）、ピンドロール、ポリミキシン、カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プレグルメタシン（preglumetacin）プロガビド、プロソマトスタチン、プロテアーゼ、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、ラノラジン、レボキセチン、ルトシド、ソマトスタチンストレプトマイシン、サブチリン、スルファサラジン、スルファニルアミド、タムスロシン、テナトプラゾール、トリプシン（thrypsine）、バルプロ酸、バソプレシン、ビタミン、亜鉛、例えば、それらの塩、誘導体、多形体、同形体、又はそれらの任意の種類の混合物又は組合せ。
医薬又は栄養補助賦形剤
コーティング組成物は、８０質量％まで、７０質量％まで、６０質量％まで、５０質量％まで、４０質量％まで、３０質量％まで、２０質量％までの任意の医薬又は栄養補助賦形剤を含む、本質的に含む又は含有し得る。従って、コーティング組成物中の腸溶性コア／シェルポリマーと医薬又は栄養補助賦形剤の量は、合計で１００％になり得る。
場合により、コーティング組成物が、例えば、急速な初期放出用量を提供するために、コア中の活性成分に加えて、部分量の、好ましくは全量の１０質量％未満、５質量％未満、２質量％未満の１種以上の医薬又は栄養補助活性成分も含み得ることが有用であり得る。この場合、コーティング組成物は、結合剤として又は活性成分の追加部分用の結合剤としての作用を有する。従って、この場合、コーティング組成物中の腸溶性コア／シェルポリマー、医薬又は栄養補助賦形剤及び１種以上の医薬又は栄養補助活性成分の量は合計で１００％になり得る。
コーティング組成物は、８０質量％までの、７０質量％までの、６０質量％までの、５０質量％までの、４０質量％までの、３０質量％までの、２０質量％までの、本願明細書に記載されるコア／シェルポリマーとは異なる、抗酸化剤、蛍光増白剤、結合剤の群から選択される任意の医薬又は栄養補助賦形剤、本願明細書に記載されるコア／シェルポリマーとは異なる、香味剤、流動助剤、香料、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー；細孔形成剤又は安定剤を含み得る。
胃液抵抗性の医薬又は栄養補助剤形
本発明は、コアを含み、該コア上に１種以上の医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性のコーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助剤形であって、胃液抵抗性のコーティング層が本願明細書に記載されるコーティング組成物を利用するコーティングプロセスで適用される、前記剤形に関する。
本発明による胃液抵抗性の医薬又は栄養補助剤形は、２０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらずｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間後に１０％以下、８％以下又は５％以下の医薬又は栄養補助活性成分の放出によって特徴付けられる。
本発明による胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は更に、ｐＨ６．８のインビトロ条件下でＵＳＰによる緩衝媒体において４５分後に少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも８０％である医薬又は栄養補助活性成分の放出によって特徴付けられ得る。
錠剤又はパドルの場合、ＵＳＰ３２／ＮＦ２７（ＮＦ＝国民医薬品集）、装置ＩＩ、パドル法、５０ｒｐｍが参照され、ペレットの場合、特定主題論文に応じて、バスケット法５０〜１００ｒｐｍが参照される。
コーティング組成物としての使用
本発明は、本願明細書に記載されるコーティング組成物を、被覆されるべき医薬又は栄養補助剤形のコアのコーティングに用いる使用であって、コアが医薬又は栄養補助活性成分を含み、得られた被覆されたコアのそれぞれの被覆された医薬又は栄養補助剤形が、２０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらずｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間後に１０％以下の医薬又は栄養補助活性成分の放出を示す前記使用に関する。
結合組成物の使用
本願明細書に記載されるコーティング組成物も同様に、医薬又は栄養補助剤形のコーティング中で又はコア中で医薬又は栄養補助活性成分の結合のための結合剤として使用され得る。コーティング組成物がコーティングに使用されないが、医薬又は栄養補助剤形のコア中で結合剤として、バインダーとして又はマトリックス形成剤として使用される場合、これはむしろ結合組成物と呼ばれてよい。
結合組成物のための医薬又は栄養補助活性成分の放出
医薬又は栄養補助活性成分の放出は、２０％（ｖ／ｖ）、３０％（ｖ／ｖ）、又は４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無にかかわらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間後に１０％以下、８％以下又は５％以下である。
医薬又は栄養補助活性成分の放出は、ｐＨ６．８のインビトロ条件下でＵＳＰによる緩衝媒体において４５分後又は６０分後に少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも８０％である。
好ましくは使用され得るＵＳＰ（ＵＳＰ＝米国薬局方）は、錠剤又はパドルの場合、ＵＳＰ３２／ＮＦ２７（ＮＦ＝国民医薬品集）、装置ＩＩ、パドル法、５０ｒｐｍであるか又はペレットの場合、モノグラフによれば、バスケット法５０〜１００ｒｐｍである。
コア／シェルポリマー組成物
本発明はまた、医薬又は栄養補助剤形においてコーティング又は結合剤として使用される本願明細書に記載されるコア／シェルポリマー組成物に関する。
コア／シェルポリマー組成物は、エマルション重合プロセスから誘導され、その際、コアは水不溶性の架橋ポリマー又はコポリマーによって形成され、シェルはアニオン性ポリマー又はコポリマーから形成される。
本発明はまた、コア及び外側コーティングを含む、医薬又は栄養補助剤形においてコーティング又は結合剤として適した、コア／シェルポリマー組成物であって、コアが１種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含み、該コーティングがエマルション重合プロセスから誘導される、コア／シェルポリマー組成物を含み、該コア／シェルポリマー組成物のコアが水不溶性の架橋ポリマー又はコポリマーによって形成され且つシェルがアニオン性ポリマー又はコポリマーから形成される、前記組成物にも関する。従って、コア／シェルポリマー組成物は医薬又は栄養補助剤形の一部である。
ＷＯ２００８／０４９６５７号に記載されるのと同様に、本発明のコア／シェルポリマー組成物は、インビトロ条件下にてエタノールの影響による活性成分の放出の加速又は減速の影響を最小限にするために遅延性又は持続性の放出経口剤形に含まれる活性成分のための結合剤及びマトリックス形成剤として有用であり得る。
実施例
本発明によるポリマー分散液の調製
ポリマーを、蓋、アンカー撹拌機、バッフル、還流凝縮器、窒素の供給管及び反応器内の温度を監視するための温度プローブを備えた、１リットルの丸底フラスコで調製した。サーモスタットを有する水浴を使用して反応温度を調節した。
６５３ｇの脱イオン水、１３．２ｇのドデシル硫酸ナトリウム溶液（水中で１５％、Disponil SDS 15）及び６．５ｇのポリソルベート８０（ＴＥＧＯ ＳＭＯ ８０Ｖ）をフラスコ内に装入した。反応器を窒素でフラッシュし、混合物を撹拌機で撹拌し、８２℃の出発温度まで加熱した。
２つの安定なモノマーエマルションを、コアポリマー及びシェルポリマーのためにそれぞれ調製した。合計２８０．０ｇのモノマーを使用した場合、コアポリマー対シェルポリマーの所望の比率に応じて２つのフラスコに分割した。２つのエマルションのそれぞれのモノマーの組成を、実施例の表に応じて選択した（以下を参照のこと）。それぞれのエマルションについては、モノマーの質量を基準として３質量％の脱イオン水を使用した。
本発明によれば、コアモノマーエマルションは架橋モノマー（エチレングリコールジメタクリレート）を含んでいた。
示された実施例では、シェルモノマーエマルションは、鎖移動剤（チオグリコール酸２−エチルヘキシルエステル）を含有していた。
比較例（実施例１）を、コアエマルションを用いずに調製し；合計２８０．０ｇのモノマーを用いてエマルションを調製するが、この場合、均質な粒子を除いてシェルを形成することを意図していない。
実施例２のコアシェルポリマー組成物の例として、実施例の表において、コアモノマーエマルションを、８３．７ｇのｎ−ブチルアクリレート、０．３ｇのエチレングリコールジメタクリレート及び２．５ｇの脱イオン水を用いて調製した。シェルモノマーエマルションを、５８．６ｇの２−エチルヘキシルメタクリレート、５８．６ｇのメタクリル酸、７８．３ｇのエチルアクリレート、０．６ｇのチオグリコール酸２−エチルヘキシルエステル（鎖移動剤）及び４．２ｇの脱イオン水から調製した。
２種の開始剤溶液（コアポリマー及びシェルポリマーそれぞれの調製の場合）を、（コアモノマーエマルションとシェルモノマーエマルションの使用されたモノマーの、それぞれの合計に関して）０．１２モル％の過硫酸アンモニウムを５．０ｇの脱イオン水に溶解することによって調製した。
反応器内の温度が８２℃に到達した時に、コアポリマーの開始剤溶液を反応器に添加する。２分後に、コアモノマーエマルションの投与を、２ｇ／分の投与速度で開始した。水浴の温度を調節することによって、反応器内部の温度が８２℃に維持された。全てのコアモノマーエマルションを添加した後に、温度を８２℃で１０分間維持し、その後、シェルのための開始剤溶液を反応器に添加した。２分後に、シェルのモノマーエマルションの投与を、２ｇ／分の投与速度で開始した。
全てのシェルモノマーエマルションを添加した後、温度を８２℃で更に３０分間維持し、その後、反応器の内容物を２０℃まで冷却し、２５０μｍのゲージを通して濾過した。
噴霧懸濁液の調製
８．８ｇのクエン酸トリエチル、２１０．０ｇの微粉化タルク及び１０５７ｇの脱イオン水を容器に装入し、ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＲＡＸ高性能分散装置を用いて１５分間均質化した。
３５０．０ｇのポリマー分散液（３０％の固形分）を、磁気撹拌機を用いて撹拌する。滑石分散液をゆっくりとポリマー分散液中に注入した後、撹拌を６０分間継続し、その後、混合物を２４０μｍのゲージを通して濾過する。
コーティングプロセス
マイクロラボ社のコーター（Oystar Huttlin）を使用してコーティングを調製した。
３５０ｇのジプロフィリンペレット（直径０．７〜１．０ｍｍ、２０％の活性分）をマイクロラボ社の装置に装入し、低い空気供給で撹拌した。
流動床の温度を２３〜２６℃まで上昇させ、ペレットを、１０．５％又は１７．５％のポリマーの質量増加（開始ペレット質量に対するコーティング中のポリマーによる追加の質量）まで１．５〜２．５時間被覆した。吹付け速度を、徐々に２ｇ／分の最大値まで上昇させた。
コーティングプロセス後、ペレットを、更なる乾燥及び硬化のために更に５分間、装置内で撹拌した。次に、被覆したペレットを、装置内で低い空気供給で冷却させた。
Figure 2014517018
 ＭＡＡ＝メタクリル酸
ＥＧＤＭＡ＝エチレングリコールジメタクリレート
ＴＧＥＨ＝チオグリコール酸２−エチルヘキシルエステル
ＭＡ＝メチルアクリレート
ＥＡ＝エチルアクリレート
ｎ−ＢＡ＝ｎ−ブチルアクリレート
ＭＭＡ＝メチルメタクリレート
ｎ−ＢｕＭＡ＝ｎ−ブチルメタクリレート
ＥＨＭＡ＝２−エチルヘキシルメタクリレート
Figure 2014517018
分析方法
粒径ｒＭＳ［ｎｍ］
粒径をＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いて、レーザー回析によって測定した。値を粒径ｒＭＳ［ｎｍ］として示し、これは粒径分布ｄ（ｖ，５０）に基づく体積の中間値の半分である。
粘度数Ｖｚ［ｍＬ／ｇ］
粘度数Ｖｚはしばしば分子量の目安として使用される。これはＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １６２８−１に従って測定された。
ウッベローデキャピラリー（Ubbelohde Capillary）（Ｏｃ型）を有するプロセス制御粘度測定システム（PVS, Lauda GmbH & Co. KG）を使用した。
ポリマーを、１００ｍＬの溶媒当り０．５ｇの濃度で、ＴＨＦ中に溶解した。測定の温度は２５℃であった。
分子量Ｍｗ［ｇ／モル］
分子量をゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定した。モル質量較正は、ポリ（メチルメタクリレート）に基づいていた。
測定条件をMartina Adlerらの刊行物（e-Polymers 2004, 055）に従って選択した。
６ｇ／Ｌの酢酸、３ｇ／ＬのＬｉＢｒ及び１０ｇ／ＬのＨ２Ｏと共にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、１．０ｍｌ／分の流量で、移動層として使用した。４グラムの１０μｍカラムのカラムセット（プレカラム、２×１０．０００Å及び３０Åカラム−ポリマー標準サービス、マインツ、ドイツ）を固定相として使用した。
ガラス転移温度Ｔｇ［℃］
ガラス転移温度ＴｇをＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １１３５７に従ってＤＳＣによって測定した。通常、１０〜１２ｍｇの間の試料、及び２０Ｋ／分の加熱速度を用いた；温度範囲は−４０℃〜１４０℃であった。測定は窒素雰囲気下で実施する。測定は、第２の加熱サイクルに基づき、示された値はガラス転移間隔の平均値である。
最低膜形成温度ＭＦＴ［℃］
ポリマー分散液が水の蒸発時にポリマー膜を形成する最低温度が、最小膜形成温度（ＭＦＴ）である。ＭＦＴは分散液を特徴とし、中でも特に、ガラス転移温度と分散した粒子の粒径によって影響される。
最低膜形成温度は、ＤＩＮ ＩＳＯ ２１１５に従って、規定の温度勾配にてバンドヒーター上でドクターナイフを用いて分散液を適用することによって測定された。ＭＦＴは、亀裂のない膜が形成される最低温度に相当し且つ白化点（膜がまだ完全に形成されていないため、ポリマーが白っぽく見える温度である）をわずかに上回っている。
活性成分の放出
放出特性を、９００ｍｌの溶解媒体を用いて、１００ｒｐｍの回転速度で、溶解装置（ＵＳＰ３２＜７１１＞溶解；１型：バスケット）内で測定した。温度は３７℃±０．５℃であった。溶解媒体は、２時間０．１Ｎの塩酸（０．１ＮのＨＣｌ）であった；次に溶解媒体を、ｐＨ６．８のＥＰ−緩衝液４００３２００（＝リン酸緩衝生理食塩水：１ＬのＨ２Ｏ中の８．５ｇのＮａＣｌ、１ｇのＫＨ２ＰＯ４、２Ｋ２ＨＰＯ４）に完全に交換した。放出されたＡＰＩ（ジプロフィリン）の量をＵＶ測定によって測定した。
エタノールの効果を、塩酸の一部をエタノールと交換することによって調査した。２０（体積）％のエタノールを用いて測定を行った。
ｐＨ６．８に完全に交換した後の溶解媒体は、（全ての場合に）エタノールを全く含有していなかった。

Claims (14)

  1. １種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含むコアを含む、医薬又は栄養補助剤形のコーティングに適したコーティング組成物であって、該コーティング組成物が、エマルション重合プロセスから誘導される少なくとも２０質量％の腸溶性のコア／シェルポリマー組成物を含み、該コア／シェルポリマー組成物のコアが水不溶性の架橋ポリマー又はコポリマーによって形成され、該コア／シェルポリマー組成物のシェルがアニオン性のポリマー又はコポリマーによって形成される、前記コーティング組成物。
  2. 酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、香料、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、非架橋ポリマー、細孔形成剤又は安定化剤の群から選択される医薬又は栄養補助賦形剤を８０質量％まで含む、請求項１に記載のコーティング組成物。
  3. １〜６０質量％の固体含有率で水性分散液の固相の形で存在する、請求項１又は２に記載のコーティング組成物。
  4. 乾燥粉末又は顆粒の形で存在する、請求項１から３までのいずれか１項に記載のコーティング組成物。
  5. 水不溶性ポリマー又はコポリマーが（メタ）アクリレートポリマー又はコポリマー又はポリビニルポリマー又はコポリマーの群から選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載のコーティング組成物。
  6. アニオン性ポリマー又はコポリマーが（メタ）アクリレートポリマー又はコポリマー又はポリビニルポリマー又はコポリマーの群から選択される、請求項１から５までのいずれか１項に記載のコーティング組成物。
  7. コーティング組成物が１種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含む、請求項１から６までのいずれか１項に記載のコーティング組成物。
  8. コアを含み、該コア上に１種以上の医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性のコーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助剤形であって、該胃液抵抗性のコーティング層が、請求項１から７までのいずれか１項に記載のコーティング組成物を用いるコーティングプロセスにおいて適用される、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助剤形。
  9. 請求項８に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助剤形であって、医薬又は栄養補助活性成分の放出が、２０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間後に１０％以下である、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助剤形。
  10. 医薬又は栄養補助活性成分の放出がｐＨ６．８又はｐＨ７．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる緩衝媒体において４５分後に少なくとも５０％である、請求項８又は９に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
  11. 請求項１又は７に記載のコーティング組成物を、コアが医薬又は栄養補助活性成分を含む、医薬又は栄養補助剤形のコアのコーティングに用いる使用であって、得られる被覆されたコアが、２０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間後に１０％以下の医薬又は栄養補助活性成分の放出を示す、前記使用。
  12. 請求項１又は７に記載のコーティング組成物を、結合剤として、医薬又は栄養補助剤形のコーティング又はコアにおいて医薬又は栄養補助活性成分の結合に用いる使用。
  13. 医薬又は栄養補助剤形においてコーティング又は結合剤として使用するための請求項１から７までのいずれか１項に規定されるコア／シェルポリマー組成物。
  14. コアの質量が全組成物の質量の１０〜９５％である、請求項１３に記載のコア／シェルポリマー組成物。
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