DE2135073C3

DE2135073C3 - Überzugsmittel für Arzneiformen

Info

Publication number: DE2135073C3
Application number: DE19712135073
Authority: DE
Inventors: Dieter Dreher; Hans-Joachim Kurth; Klaus Lehmann; Hubert Rauch; Norbert Sutterlin
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1971-07-14
Filing date: 1971-07-14
Publication date: 1974-07-11
Also published as: BR7204621D0; DE2135073A1; CA1009144A; DE2135073B2

Description

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Arzneiformen, wie Tabletten oder Dragees, werden vielfach mit Überzügen versehen, die in Wasser nicht oder nur bei bestimmten pH-Werten löslich sind. Solche Überzüge werden in der Regel aus Lösungen in einem organischen Lösungsmittel aufgetragen. Aus der belgischen Patentschrift 717 236 ist es auch schon bekannt, derartige Überzüge mittels wäßriger Dispersionen des Überzugsmittels zu erzeugen. Dies hat ilen Vorteil, daß man auf die verhältnismäßig teuren organischen Lösungsmittel, die sich praktisch nicht zurückgewinnen lassen, verzichten kann und daß zudem die Feuer- und Explosionsgefahr, die durch die Lösungsmitteldämpfe hervorgerufen wird, vermieden wird.

Das Verfahren gemäß der genannten belgischen Patentschrift hat jedoch den Nachteil, daß man nur wasserunlösliche Überzugsfilme herstellen kann. Die spontane Freisetzung des Wirkstoffs durch Auflösung des Überzugs im Magen oder einem bestimmten Darmabschnilt ist bei solchen Beschichtungen nicht möglich. Der Wirkstoff kann nur dadurch freigesetzt werden, daß in die Überzüge aus Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat oder Polyacrylaten wasser- oder alkalilösliche Substanzen eingebettet werden, die im Magen-Darm-Trakt herausgelöst werden und Poren hinterlassen. durch welche der Wirkstoff herausdiffundieren kann. Ein genügend schneller und vollständiger Zerfall solcher Ar/nciformen kann oft nur durch besondere Zusätze im Kern, sogenannte Sprengmittcl, herbeigeführt werden. Es ist außerordentlich schwierig, bei der Herstellung derartiger Arzneiformen im technischen Maßslab die Zcrfallszcit auf einen konsianlcn Wert einzustellen.

Die große Variationsbreite hinsichtlich einer genauen Vorausbestimmung des Ortes oder Zeitpunkts des Arzneiformzcrfalls oder der Wirkstoffdiffusion durch die Arzneiformhülle, die sich mit den bekannten Überzugsniittcllösungen in organischen Lösungsmitteln verwirklichen läßt, ist bei Überzugsmitteldispcrsioncn bisher nicht im gleichen Umfang gegeben.

Gemäß der deutschen Auslegcschrift I 219 175 werden veterinärmedizinische Präparate mit einer im Pansen unlöslichen Beschichtung eines Mischpolymerisats von Dialkylaminoalkylamiden der Acryl- oder Methacrylsäure mit geeigneten Comorneren, z. B. den niederen Estern der genannten Säuren, überzogen. Die Mischpolymerisate können in Form einer Losung oder einer Dipsersion aufgetragen werden. Ihnen werden die bekannten Dragierlacklösungen, deren Bindemittel aus Dialkylaminoalkyleslern und Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure aufgebaut sind, als nachteilig gegenübergestellt. Der Nachte, hegt gemäß der genannten Auslegeschrift in der erhöhten Verse, fungsanfälligkeit der Dialkylaminoalkylester der Acryl- oder Methacrylsäure. .

Überzugsmittel, die ein nach den Anweisungen der deutschen Auslegeschrift I 219 175 hergestelltes Emulsionsmischpolymerisat aus Dimethylammoathyl-methacrylamid und Methacrylsäuremethylester enthalten, ergaben jedoch sehr harte und spröj-;- Überzuge d.,· bei mechanischer Beanspruchung, z. B. m einem Wrpackungsautomaten. absplittern. Dieser Nachteil I₁,- < sich durch den Ersatz des Methacrylsäuremethylesu-. . durch Äthyl- oder Butylacrylat nicht beheben, num. auch die Sprödigkeit durch diese Maßnahme gern;, fügig abnahm.

Überraschenderweise kommt man zu hinreiche., zähen und elastischen Überzügen, die n.clU zum Absplittern neigen, wenn man als Überzugsmittel Em sionspolymerisate verwendet, die Einheiten mit e·.,■. r Dialkylaminoalkylestcrgruppe, wie z. B. ^mcw./-aminJäthylmcthacrylat, enthalten. Solche Über/,.-sind magensaftlüslich. Überzüge von gleichartig , Qualität die sich jedoch erst im alkalischen Milieu ■ Darme- lösen, werden erhalten, wenn man entspr. ■ chende Mischpolymerisate mit carboxylgruppen¹! .'■ tieen Monomeren herstellt. Die Verseifungsempf.:; ·- lichkeit. die - wie oben berichtet - an den ;,-;, Lösungen von Dialkylaminoalkylestcrgruppen entn.;:- tenden Polymerisaten erzeugten Tabletten ub^r/u;·,. ·> als Nachteil empfunden wurde, wird bei den aus I·.·.-p,Tsiüiien erzeugten Überzügen gemäß der vorliege-iden Erfindung nicht bobachtet.

Gegenstand"der Erfindung sind demnach Ubcrzuf,-mitt-f für Arziiciformen, enthaltend eine wäßrige Dispersion eines durch radik,lische Polymerisation ,, η Vinylmonomeren gebildeten Kunststoffes, der /u üi bis 55 Gewichtsprozent aus Monomeren mit cn.r Carboxylgruppe oder/und einer Monoalkyl- oder Dialkylam'inoalkvlcstergruppe aufraut ist. Die Kunststoffe der gekennzeichneten Art sind in einem Teil des Bereichs zwischen pH 1.5 und X wasserunlöslich und vvenieMens In einem anderen Teil dieses Bereichs m Wasser quellbar oder löslich. Sofern sie Carboxylgruppen aufweisen, liegt der Bereich der Unlöslichkeit bei pH-Werten unter 7 und der Bereich der Wasserlöslichkeit oder Qucllbarkeit im neutralen bis schwach alkalischen Gebiet. Aminocstergruppenhaltigc Kunststoffe sind dagegen im alkalischen Bereich unlöslich und im neutralen oder schwach sauren Gebiet löslich

oder quellbar.

Als Monomere mit Carboxylgruppen werden vor allem Acryl- oder Methacrylsäure, die letztere bevorzugt, eingesetzt. Jedoch sind andere polymerisierbar Mono- oder Dicarbonsäuren, wie Croton-, Itakon. Malein- oder Fumarsäure ebenfalls geeignet. Dicarbonsäuren werden entsprechend ihrer zweifachen Säurcrunktion in der Hälfte der molaren Menge wie Monocarbonsäuren eingesetzt.

Monomere mit Monoalkyl- bzw. Dialkylaminoalkylestergruppen sind z. B. Cyclohcxylaminoäthyl-

icrylat oder -methacrylat, Dimethylaminoiithylacrylat i„r -niethacrylat, Diäthylaminoälhylacrylat oder ΐ Ivicrylat, Dibutylaminnäthylacrylat oder -methrn/l-it rf-MorpholinoiUhylacrylat oder -meihacrylat, ^Cä'eridinoäthylacrylat oder -methacrylai, 2-(Dirnehvhn no)-propylaycrylat oder -meihacrylat, 2-(Di-ΐίνΐϊπ nofbutylacrylat oder -methacrylat, 4-(Di- £ hyE mo)-butylacrylat oder -mc.hairy.at. Entfnrec ende Ester anderer ,^/-ungesättigter Säuren, wie fr Neinsäure oder Itakonsäure, können ebenfalls e u et werden, spielen jedoch neben den genannten , _nd Methacrylsäureester,, technisch eine unter-

;Sden Monomeren mit Carboxyl- oder Aminorgruppen bilden weitere Vinylmonomere ohne Versalie-Säuren, und Vinylaromaten, wie Styrol oder Vinyltoluol,

Die große Variationsbreite in der Polyrnensatzusammelheizung gestattet die Anpassung des λγζπμ-rormüberzugs an praktisch alle Anforderungen de galenischen Zubereitung. Arzne.formen d.e il rtn Wirkstoff bereits im sauren Mil.eu des Magens fregeben sollen, erhalten einen Überzug mit emem,D alkylaminoalkylestergruppen enthaltenden Polymeren. Zeitpunkt oder Freigabegeschw.ndigkeit assenswh durch den Gehalt an den ^nannten Ammoestergrupp η ^ssen^gt d^GehjUt nah^der ^

Minuten auf und gibt den Inhalt frriL Eine Steigerung des Aminoesterantoilsuoer d.e angegebne^™™

Comonomeren können im wesentlichen danach den werden, ob sie dem entstehenden Kunst- oder weniger Härte oder mehr oder weniger ophilie verleihen. Härte herbeiführende Mono- - nd die niederen Ester der Methacrylsäure, vor Methacrylsäuremethylester, so«ie Acryl- und uTvlnitril Styrol a-Methylstvrol. Vinvltolud. Sund Vmy.ace.at. Plastizität und Dehnbarerden vor allem durch Acrylsäureester herbei-

βΐ Messrs Sf

^s₁,. des rster-A.ky.res_tes nicht der Regel die sich hei entsprechenden Lösungspolymensalen. beob-

ffiÄ ϊ'ρ mf'mit'' iiÄ ΐ Ärestes zu. Demgegenüber sind die im Sinne der •..-.Fliegenden Erfindung aus Dispersionen hergetlit,n 1-ilrne nicht allen bei gleicher Polymerisat/u-■_saill,-_lCnsetzung härter als die aus Lösung gewonnenen 1,In,,. sondern man beobachtet mit zunehmender Gr₁₁L'.., des Es.eralkylres.es einen Anstieg der Film_h;ill,, [X-n höchsten Grad an Elastizität erzielt man _mi, Ä.hylacrylat als Comonomeres neben ζ B. Methdes Zerfalls der Arzneitorm η . _romonomerer durch Mitverwendung hydrophober Comonomerer, jedoch soll deren Menge ment so hod gewählt ν»«den daß die Verwe.lzeU der Arzne ornλ «uren^ M des Magens zur Auflosung nicht ausreicn ir

,5 Fällen sind ammoes^rgruppenha^ ^^ <^ reits im neutralen Bereich locht wa _ί kann bei der HersteH«ng ^on Arzne,f<,rmen ^ ngke.ten und «,der E .nahm, zu r u

?^^^^Uim sauren ^^^ \^^bau von hydrophilen Monomsbtid^Hydrcyalkylestern der Acrv,-

S₅ -'-^^f^S^^^^überzugs nicht

V ,^"rn Ti-r Wirkstoff durch Diffusion

bcabsichtjgt.,^. s< .id.em de ^^J^ _{ein schwach}

.reigesetz «erden oll. ^^^,„, _{was ma}„ \er lUIls I ol>^nu ^^{1 L} geringen Mengen

40 ₇. B. ^ t.npobmcr atn^ μ g ^.^

einer »"funktionell^. ' >;^vcr° K_{ch odcr man}

ben/o ode^G^koW'^cry a · ^^^

nicht säurelöshche Mono-

S^^br^e^hSSlrvei^nÄio _mcre sind verschiedene Olefine, wie Äthylen. Butadien. Chlorbutadien und Isopren.

Stark hydrophil machende, nicht sal/art.ge oder «,!/bildende Monomere, deren Hydrophile also im wesentlichen pH-unabhängig sind, sind Acryl- und Mcthacrylamid,Hydrox>äthylacrylatund-methacrylat. 5" M,_>Jro^yxypropy.acr_ylatund-melhacrylat.p-.H>dmxy butvUK-rylat und -methacrylat, y-llydro.yhutvlacry at und -methacrylat, Glycerin-monoacrylat und -me,-acrylat. Eine ähnlich. Wirkung haben hmhe. en des Vinvlalkohols. Eine besonders starke, vom pH-Wert unabhängige Hydrophilicrung.wirkung haben poly-,nensierbare quartärc Ammomum.alzc wie ,. U. Mc.hacryloxyäthyl-trime.hyl-ammonmm-chlond.

Wenn eine Hydrophobierungswirkung bcabsich igt ist. werden zum Aufbau des Dispcrsionskunstsloffes < >° Monomere mit längeren aliphatischen oder mit amtischen Resten verwendet. Be^Ie fur so ehe

nurre _{n jm illlgemcl}ncn verhältnis-

'^ J _y ^h ■ ausreichende Härte und

π . ü g^=^ ^¹ ^ _hohc Luftfeuchtigkeit oder

L"^ "^'"^^^,„„η. wie sie beim Dragieren et was c rl ionic Rmpc a^ure . Arzneifor-

oder be,m Aufbc w I ren ^^ ^UDC ^ _{jm Hand}.

™™°™^r* ^P^ ^^ , Eigentlich auftreten, sch ,h .t h J HärL verleihende Comonomere

/^ rillen wuüc Monomeren, die

--^_o,^ S_rtungswirkung haben, wie Styrol, c. κ _. u W X_cryinitril, schon bei geringen

Mcü cü,acrsL t oüc^ ₀^._ε,_{η QZcnt dcr Mono}. ^usa /u ü. ^ _jc"_ht<
währcnd von Monomeren, κr rin^^.hung J^ _{wjrkcp<
wic z}. B. Butyl-

Jj ™ _{a|<
auch größe}re Mengen methaer a. od . ν ^ ^ _po)ymerlSats

e.ngcbau »oakη korn en U _{werdeni s d} d f ^„.ht. ^g ^ _{abplatzende übcr}-

ungesät.igtcr polymcrisicrbarer Carbonsäuren bcsondcrs der Acryl- und Methacrylsäure, sow,c die höheren η U

^^ _{daß dic}

^ondem erst im neutralen s ^_{5 Darme}s zerfalH

al

artige Arzneiformen erhält man erfindungsgemiiß, indem man das Emulsionspolymerisat zu 10 bis 55 Gewichtsprozent aus carboxylgruppenhaltigen Monomeren aufbaut.

Hochcarboxylgruppenhaltige Überzüge lösen sich, insbesondere wenn sie daneben noch hydrophile Bausteine enthalten, bereits im neutralen bis schwach alkalischen Milieu der oberen Darmabschnitte auf. Mit sinkendem Carboxylgruppengehalt nimmt die Lesegeschwindigkeit ab, jedoch wird dieser Effekt zum Teil dadurch kompensiert, daß die ungelöste Arzneiform bei längerer Verweilzeit in Darmabschnitte mit höherem pH-Wert und dementsprechend zunehmendem Lösevermögen gelangt. Überzüge, deren Carboxylgruppengehalt an der unteren Grenze des beanspruchten Bereichs liegt und die gegebenenfalls noch einen gewissen Anteil an hydrophoben Monomereinheiten enthalten, werden im allgemeinen auch in den Darmabschnitten mit dem höchsten pH-Wert in der Regel nicht mehr gelöst, sondern nur noch durch Quellung diffusionsdurchlässig.

Diffusionstahletten, deren Überzug wahrend des Durchgangs durch den [Darm ungelöst bleiben und lediglich die Diffusion des eingeschlossenen Wirkstoffes gestatten soll, lassen sich mittels Überzugsmitteln gemäß der Erfindung auch dadurch erzeugen. daß bei ihrer Herstellung vernetzende Monomere mit mindestens zwei polymcrisierbarcn Doppelbindungen, für die oben schon Beispiele genannt wurden, mitverwendet werden. Überzüge mit zwei getrennten Löslichkeitsbereichen im sauren und alkalischen GebLt und Unlöslichkeit im neutralen Gebiet lassen sich aus Dispersionen solcher Kunststoffe herstellen, die Carboxyl- und Aminocstcrgruppen enthalten.

Die Einheiten der Acryl- oder Methacrylsäure verleihen dem Polymerisat Härte. Um eine hinreichende Filmclastizilät zu gewährleisten, werden hartmachende Monomere nur dann mitverwendet, wenn die polymerisierbar Carbonsäure eine., verhältnismäßig geringen Polymerisatanteil bildet, bildet. Bei hohen Anteilen an Acryl- oder Methacrylsäure verwendet man als Comonomere vorzugsweise nur weichmachende Monomere, vor allem Äthylacrylat. Dispersionen auf Basis von Methacrylsäure erweisen sich als wesentlich stabiler als solche auf Basis von Acrylsäure und werden daher, insbesondere bei hohem Säuregehalt, bevorzugt.

Vorzugsweise sind die dispergieren Kunststoffe zu 10 bis 55 Gewichtsprozent aus Acryl- oder/und Methacrylsäure bzw. aus einem Monoalky'- oder Dialkylaminoa'Jkylester der genannten Säuren und zum übrigen Teil hauptsächlich aus den Alkylestern der Aeryloder/und Methacrylsäure aufgebaut. Unter den letztgenannten Estern ist Äthylacrvlat bevorzugt. Bei einer anderen vorteilhaften Ausführungsform ist der dispergicrte Kunststoff in einer Menge von zusammengenommen 10 bis 55 Gewichtsprozent aus Acryl- oder und Methacrylsäure und den Monoalkyl- bzw. Dialkylaminoalkylcstcrn dieser Sauren aufgebaut.

Die in den Überzugsmitteln verwendeten Dispersionen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. DcrTrockcngchalt an Kunststoff kann z. I). bei 20 bis 50% liegen. Bei der Auswahl der Emulgatoren muß die Fähigkeit der Monomeren bzw. der Polymerisate, Salze zu bilden, berücksichtigt werden. So werden carboxy igruppenhaltigc Monomere bevorzugt in Gegenwart von anionischen Emulgatoren und aminocstergrupperlialtige Monomere bevorzugt in Gegenwart von kationischen Emulgatoren polymerisiert. Nichtionische Emulgatoren, wie z. B. oxäthylierte Fettalkohole, Fettsäureamide oder Alkylphenole mit etwa 20 bis 100 Mol Athylencxydeinheiten je Mol der hydrophoben Basisverbindung, sind für beide Monomerengruppen gut geeignet und können zur Polymerisation aminogruppenhaltiger Monomerer auch in Kombination mit anionischen Emulgatoren eingesetzt werden. Als Beispiele für anionische Emulgatoren seien Seifen oder die durch Sulfatieren und Neutralisieren aus den obengenannten Äthylenoxydaddukten hergestellten Verbindungen erwähnt. Bei hoch carboxylgruppenhaltigen Monomerengemischen werden mit Vorteil Gemische nichtionischer und anionischer Emulgatoren eingesetzt. Zur Polymerisation Aminoestergruppen enthaltender Monomerengemische geeignete kationische Emulgatoren sind z. B. (Diisobutylphenoxy - äthoxyäthyl) - dimethyl - benzyl - ammonium-chlorid oder Slcaryl-dimethyl-benzylammoniumchlorid. Sie können gegebenenfalls im Gemisch mir

so niclilionischen Emulgalo'cn eingesetzt werden. Die Emulgalormenge liegt, be.' -gen auf die Wasserphase, bei mindestens 0.5 und vorzugsweise bei I bis 5 Gewichtsprozent.

Das bevorzugte Herstellungsverfahren für die erfin-

dungsgemäß in den Überzugsmitlein enthaltenen Dispersionen isi das Monomerzulaufverfahren. Dabei läßt man das Monomcrcngcmisch allmählich in eine wäßrige Lösung des Emulgators und des Initiators einlaufen. In der Regel wird bei 60 bis 90'C polymerisiert

und Kalium- oder Ammoniumpersulfat oder 4.4'-Dieyano-4.4'-azo-valeriansäure als Initiatoren verwendet. Das Molekulargewicht kann durch entsprechende Wahl der Initiatormenge oder durch Zusatz von Schwefelrcglerii. wie Thiogiycolsäure-2-äthylhexy!- ester geregelt werden.

Die Dispersionen werden mit den erforderlichen Zusatzstoffen, wie Farbstoffen. Füllstoffen bzw. Pigmenten versetzt und können dann unmittelbar zum Überziehen von Arzneiformen verwendet werden, llicrzu verwendet man beispielsweise einen üblichen Dragicrkessel une beschichtet durch Versprühen oder Eingießen des Überzugsmitle'is. Lim die Trocknung zu beschleunigen wird Luft, besonders Warmluft cingeblasen. wobei das Wasser verdampft. Man kann auch nach dem Wirbelschichtverfahren beschichten, wobei die Dispersionen in das Wirbelbett eingesprüht und die Ar/neiformlinge durch die eingeblascnc Luft gleichzeitig bewegt und getrocknet werden. Im Portionsaiifgabevcrfahn-n werden IO bis 30 Überzugsschichten aufgebracht, die bei reinen l.ackschichtcii zusammen eine Schichtdicke von 10 bis 50 μιη ergeben. Bei Mitvcrwcndung von Pigmenten und anderen liilfsstoffcn ergeben si -h Schichtdieken von 20 bis 200 μηι. Je nach den gewünschten Eigenschaften kö'inen auch verschiedene Lackschichten wie z. I). gefärbte und ungefärbte, magensaftresislentc und magensaftlösliche miteinander kombiniert werden. In diese Lackschichten können auch Wirkstoffe eingearbeitet werden. Oft wird man zweekmäßigerweise auch Wirkstoffe zwischen zwei oder mehrere Schichten einlagern, um eine stufenweise Freigabe nach der Auflösung einzelner Lackschichten zu erreich· n. Neben Tabletten. Dragees, Kapseln. Mikrodragec und Granulatkörnern können auch Wirkstoffpulver mit den Kunststoffdispcrsioncn überzogen werden. Der Bedarf an Lacksubstanzen ist naturgemäß von der Oberfläche und der Gestalt der Partikeln abhängig, da in den meisten !-"allen ein geschlossener Filmübcrzug angcstreb! wird aber nicht

immer mit der gleichen Zahl von Schichten erhalten wird. Die beschriebenen Dispersionen hissen sich auch zum Granulieren von Arzncipiilvcrn verwenden, sei es um die Tablcüierbarkeit zu verbessern oder die Wirksloffabgabc aus den so erhaltenen Tabletten zu beeinflüssen. Hei steigendem L.ackanteil in der Tabletlenrnassc und Aufbringung der Lacksubstan/cn auf der Oberfläche der Partikeln entstehen durch Vorpressen sogenannte Gcrüsttabletten, aus denen die Arzneistoffe im Verdauungstrakt verzögert freigesetzt werden. Durch sinngemäße Anwendung von Kunststoffdispersionen mit magensafllöslichcn oder darmsaftlöslichcn Polymeren verschiedener Permeabilität kann die Wirkstoffabgabc nach Ort im Verdauungstrakt und nach der Zeit gesteuert werden.

Sollen wasscrcmpfindlichc Wirkstoffe bzw. Arzneiformen mit wäßrigen Kunststoffdispersionen umhüllt werden, so empfiehlt es sich, zunächst einen Schutzfilm aus einem entsprechenden Polymeren, das jedoch in organischen Lösungsmitteln gelöst ist, aufzubringen. Ais Schutzfilme eignen sich jedoch auch alle anderen, in organischen Lösungsmitteln löslichen, mehr hydrophoben Substanzen wie Schellack, Wachse, Cclluloseäthcr. Celluloseester u. a.. wie sie auch zur Isolierung von Tabletten vor dem Zuckcrdragicrverfahrcn verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung der Überzugsmittel und in einigen lallen auch das Auftragsverfahren beschrieben.

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Beispiel I

Gesamtmenge aufgetragen. Die Tabletten wurden zuletzt noch 10 Minuten bei langsamer Rotation mit Warmluft trocken geblasen und auf I lorden über Nacht an der Luft nachgetrocknet.

Beispiel 2 A. Herstellung der Dispersion

Man verfährt wie im Ucispiel I angegeben, verwendet aber als Monomere eine Mischung aus

240 g Acrylsäureäthylcsler,
100 g Methacrylsäuremethylester. 60 g Dimcthylaminoathylmcthacrylat.

Man erhält eine niedrigviskose Dispersion mit 40".,, Trockengehalt.

13. Überziehen von Tabletten

Fs wurden 45 g Talkum, 30 g Titandioxyd und 7 g Rollack ZLT 4 (Siegle) mit Wasser aufgcschläinmt, auf 200 g aufgefüllt und in der Kugelmühle fein disperpiert. Diese Pigmentsuspension wurde mit 50 g der oben erhaltenen Dispersion gemischt und in Portionen von ,0 bis 15 g innerhalb von I Stunde auf 2 kg in einem Dragicrkcsscl rotierende Tabletten aufgetragen. Die überzogenen Tabletten wurden über Nacht im Fockcnschrank bei 40 C narhgctrocknet.

Die überzogenen Tabletten zerfielen in künstlichem Magensaft nach DAH VII innerhalb von 5 Minuten.

A. Herstellung der Dispersion

In einem Wittschen Topf mit Rückflul.lkühlcr. Rührwerk und Ziilaufgcfäß werden bei 80 C 0.12 g des Natriumsalzes der 4,4-Azobis-(4-cyanovaleriansäure) und 1.2 g des Natriumsalzcs eines sulfaticrtcn Addukts Mm Tri-isobulylphenol und 7 Mol Athylenoxyd, 50",,ig

1 Handelsbezeichnung: Hostapal BV kon/.,der Farbwerke Hoechst) in 240 g destilliertem Wasser gelöst. In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4 Stunden eine zuvor aus 160 g Acrylsäurcälhylester. 120 g Methacrylsäuremethylester, 120 g Dimethylaminoäthylnicthacrylat. 4.8 g des obengenannten Emulgator. I.OS g des obengenannten Initiators und 365 g destilliertem Wasser hergestellte Emulsion bei 80 C zugciropft. Nachdem alles zugegeben ist, wird der Ansatz

2 Stunden bei 80 C gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zur Abtrennung von Koagulat wird die Dispersion über ein feinmaschiges Siebgewebe aus rostfreiem Stahl filtriert.

Man erhält eine koagulatfrcic. niedrigviskose, 40"„ige Dispersion, die zu einem klaren, farblosen, biegsamen, nicht klebenden Film auftrocknet.

B. Überziehen von Tabletten

2 kg Tabletten von etwa 7 mm Durchmesser, 4 mm Höhe und 150 mg Gewicht wurden in einem Dragicrkcsscl durch Einblasen von Warmluft auf 40 bis 50 C erwärmt. Die oben erhaltene Dispersion wurde mir Wasser auf 15",', Trockcngchalt verdünnt und 200 g in Portionen von jeweils 10 g auf die rotierenden Tabletten aufgegossen. Dabei wurde die Warmluftzufuhr jeweils für etwa 15 bis 30 Sekunden bis zur gleichmäßigen Verteilung der Dispersion auf den Tabletten unterbrochen und anschließend etwa 2 Minuten mit Warmluft getrocknet. Nach etwa 1 Stunde war die

35 Beispiel 3 A. Herstellung der Dispersion

Man verfährt wie im Beispiel I angegeben, verwendet aber ein Monomercngcmisch aus

ISO g Acrylsäurcälhylester.
10(1 g Methacrylsäuremethylester. *° 120 g Cyclohcxylaminoäthylmethacrylat.

Bei der Polymerisation entstehendes Koagulat win!

abfiltriert. Man erhält eine niedrigviskose Dispersion die zu einem klaren, farblosen, strammen, biegsamer Film auftrocknet; der Trockengchal! beträgt ctw; 40 :„.

B. Überziehen von Tabletten

Die Dispersion wurde auf einen Trockensubstanz gehalt von 20';,, verdünnt und 150 g davon in 10 Por tionen zu je 15 g auf 2 kg Tabletten aufgetragen. Unte Rotation im Dragierkcssel und Einblasen von Warm luft verteilte sich die Dispersion innerhalb von 30 Se künden. Die Trockenzeit bis zur Aufgabe der folgcndci Portion betrug 3 Minuten. Nach 40 Minuten war da Auftragsverfahren beendet. Die überzogenen Tablette] wurden ausgebreitet und an der Luft nachgctrocknel

Beispiel 4

A. Herstellung der Dispersion

Man verfährt wie im Beispiel 1 angegeben, ander jedoch die Monomcrcnzusammcnsctzung wie folgt:

180 g Acrylsäureäthylcstcr,

120 g Methacrylsäuremethylester, 80 g Dimcthylaminoäthylmcthacrylat, 20 g Athylcnglykolnionomethacrylat.

Die im Zulaufbchältcr befindliche Monomcrcncmulsion wird während der ganzen Zulaufduucr gerührt.

Man erhält eine niedrigviskose Dispersion, die zu einem klaren, farblosen, biegsamen, nicht klebenden ¥'·> η auftrocknet; der Trockcngehalt beträgt 39",,.

H. Überziehen von Tabletten

2 kg Tabletten von etwa 7 mm Durchmesser, 3,8 mm Höhe und 140 mg Gewicht wurden zunächst mit einer I2,5%igcii Lösung eines Copolytncrisatcs von Dimethylaminoäthylmethacrylat und Methacrylsäuremethylester in Aceton übergössen und mit Warmluft unter Rotieren getrocknet. Nun wurden, wie im Beispiel 1 beschrieben, 50 g der oben erhaltenen 40",',igen Dispersion in 4 Portionen innerhalb von 30 Minuten aufgetragen und mit Warmluft getrocknet, so daß die Tabletten zuletzt eine Temperatur von 40' C hatten. Die Tabletten wurden auf Horden über Nacht nachgctrocknct.

Beispiel 5
Λ. Herstellung der Dispersion

In einem Wittschen Topf mit Rückflußkiihlcr, Rührwerk und Zulaufgefäß werden bei 80° C 0,7 g Ammoniumperoxydisulfat, 10,5 g des Natriumsalzes eines aus Tri-isobutylphenol und 7 Mol Äthylenoxyd hergestellten Addukts (50%ig, Handelsbezeichnung: Hostapal BV konz., der Farbwerke Hoechst) und 10,5 g eines aus iso-Nonylphcnol und 9 Mol Äthylenoxyd hergestellten Addukts in 700 g destilliertem Wasser gelöst. In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4 Stunden eine zuvor aus 150 g Acrylsäureäthylestcr, 150 g Methacrylsäure und 0.6 g Thioglykolsäure^-äthylhcxylcstcr hergestellte Mononierenmischung bei 80"C zugetropft. Nach Ende des Zulaufes wird der Ansatz weitere 2 Stunden bei 80 C gehalten, auf Zimmertemperatur abgekühlt und i.ber ein feinmaschiges Siebgewebe aus rostfreiem Stahl filtriert.

Man erhält ein; niedrigviskose 30%igc Dispersion, die zu einem klaren, harten, spröden, nicht klebrigen Film auftrocknet.

B. Beschichtung von Tabletten

a) 490 g der oben erhaltenen Dispersion wurden mit 15 g Triacctin als Weichmacher versetzt und in Portionen von 10 bis 15 g auf 2 kg in einem Dragicrkesscl rotierende Tabletten aufgegossen. Zum Auftrocknen wurde Warmluft eingeblasen, so daß die Temperatur der Tabletten allmählich auf 30 bis 40" C anstieg. Die Tabletten wurden über Nacht an der Luft getrocknet und auf Magensaftresistenz geprüft. Bei dem im DAB VII vorgeschriebenen Zerfallstest war innerhalb von 2 Stunden in künstlichem Magensaft kein Zerfall zu beobachten. In künstlichem Darmsaft lösten sich die Tabletten anschließend innerhalb von 30 Minuten auf.

b) 1150 g der gleichen Dispersion wurden mit 1700 g Wasser verdünnt, 60 g Talkum eingerührt und die Mischung in einem Wirbclschichtgerät (Glatt WSLD) auf 5 kg Tabletten innerhalb von 35 Minuten bei einer Zuiuftteniperatur von 60" C aufgesprüht. Zuletzt wurde nach Abschalten der Luftheizung noch 10 Minuten schwach gewirbelt und die überzogenen Tabletten über Nacht auf Horden im Trockenschrank bei 50" C nachgetrocknet. Die Tabletten entsprachen den Anforderungen des DAB VII an magensaftresistent überzogene Tabletten.

Beispiel 6

A. Herstellung der Dispersion

Man verfährt wie im Beispiel 4 angegeben, gibt z.usät/lieh 3 g Acrylamid in die Vorlage und ändert die Monomcrcnzusammensctzung wie folgt:

147 g Acrylsäurcäthylestcr,
150 g Methacrylsäure,
0,6 g Thioglykolsfiurc-2-äthylhcxylesler.

Man erhält eine niedrigviskosc 30%igc Dispersion, die zu einem klaren, schwach trüben, spröden Film auftrocknet.

B. Beschichtung von Tabletten

Auf 2 kg Tabletten wurden in einem Dragierkcssel zunächst 10 ml einer 12,5%igcn Lösungeines Copolymcrisates aus gleichen Teilen Methacrylsäure und Mcthylmcthacrylat in Isopropanol aufgegossen und

so durch Einblasen von Warmluft getrocknet. Dann wurde eine Pigmentsuspension von 40 g Talkum, 10 g Titandioxyd, 30 g Farbpigment Orangelack ZLT 2 (Siegle), 10 g Bentonit (Veegum F) und 10 g Polyäthylenoxyd vom Molgewicht 6000 in 400 g Wasser durch Dispergieren in der Kugelmühle hergestellt um) mit 100 g der oben erhaltenen auf 25% Trockengehalt verdünnten Kunststoffdispersion vermischt.

Auf die vorisolierten Tabletten wurde nun dieses Gemisch im Dragierkessel mit Hilfe einer Luftdruckspritzpistole aufgesprüht. Nach einer Sprühzeit von etwa 1 Minute waren die Tabletten gut angefeuchtet und die Farbe gut verteilt. Das Sprühen wurde dann unterbrochen und etwa 2'/₂ Minuten durch Einblasen von Warmluft getrocknet. Sprühen und Trocknen wurden nun etwa 20mal wiederholt bis ein glattci Überzug gleichmäßiger Färbung erzielt war. Dir Tabletten waren nach DAB VII magcnsatrcsistent utui in künstlichem Darmsaft innerhalb von 20 Minuten zerfallen.

Beispiel 7

Man verfährt wie im Beispiel 5 angegeben, verwende! aber ein Monomercngemisch aus

75 g Acrylsäureäthylcstcr,

75 g Acrylsäurcbutylcster,
150 g Methacrylsäure,
0,9 g Thioglykolsäurc-2-äthylhexylester.

Man erhält eine niedrigviskose 30%igc Dispersion

Beispiel 8

Man verfährt wie im Beispiel 5 angegeben, verwendf aber ein Monomcrengemisch aus

150 g Acrylsäuremcthylester, 150 g Methacrylsäure,
0,6 g Thioglykolsäure-2-äthylhexylester.

Nach Abschluß der Polymerisation werden etw 10% Koagulat abfiltriert.

Man erhält eine niedrigviskose Dispersion mit eine Trockengehalt von 29%.

Beispiel 9

Man verfährt wie im Beispiel 5 angegeben, verwend aber ein Monomercngemisch aus

90 g Acrylsäureäthylester,
120 g 2-Äthylhexylacrylat,
90 g Acrylsäure,
0,6 g Thioglykolsiiurc^-iUhylhexylestcr.

Man erhält eine niedrigviskose Dispersion mit einem Trockengehalt von 30%, die möglichst bald nach der Herstellung verarbeitet wird.

Beispiel 10

Man verfährt wie im Beispiel 5 angegeben, gibt zusätzlich 15 g Acrylamid in die Vorlage und ändert die Monomerenzusammensctzung wie folgt:

195 g Acrylsäureäthylester,
90 g Acrylsäure.

Man erhält eine mittelviskose Dispersion, die zu einem klaren, farblosen, strammen, harten Film auftrocknet; der Trockengehalt beträgt 30%,.

Beispiel 11

In einem Wittschen Topf mit Rückflußkühler, Rührwerk und Zulaufgefäß werden bei 80° C 1,6 g des

Natriumsalzes der 4,4-Azo-bis-(4-cyanovaleriansäure), 12 g des Natriumsalzes eines sulfatierten Addukts von Tri-isobutylphenol und 7 Mol Äthylenoxyd, 50%ig (Handelsbezeichnung: Hostapal BV konz.,der Farbwerke Hoechst) und 12 g eines aus iso-Nonylphenol und 9 Mol Äthylenoxyd hergestellten Addukts in 871 g destilliertem Wasser gelöst. In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4 Stunden eine zuvor aus 100 g Acrylsäureäthylester, 40 g Dimethylaminoäthyimethacrylat und 60 g Methacrylsäure hergestellte Monomerenmischung bei 80'C zugetropft. Nachdem alles zugegeben ist, wird der Ansatz 2 Stunden bei 80⁰C gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Bei der Polymerisation entstehendes Koagulat wirrt über ein feinmaschiges Siebgewebe aus rostfreiem Stahl abfiltriert.

Man erhält eine niedrigviskose Dispersion mit einem Trockengehalt von 16%, die zu einem zusammenhängenden, in dünner Schicht flexiblem Film auftrock-

ao net. Ein solcher Film (30 μΐη Dicke) ist in künstlichen^ Magensaft (pH 1,3) in 30 Sekunden trüblöslich, ir künstlichem Darmsaft (pH 6,8) in 20 Sekunden klarlöslich.

Claims

Patentansprüche:

!. Überzugsmittel für Arzneiformen auf Basis einer wäßrigen Dispersion, enthaltend einen durch radikalische Polymerisation von Vinylmonomeren gebildeten Kunststoff, dadurch gekennzeichnet, daO der Kunststoff zu 10 bis 55 Gewichtsprozent aus Monomeren mit einer Carboxylgruppe oder/und einer Monoalkyl- oder Dialkyl- ίο aminoalkylestergruppe aufgebaut ist.
2. Überzugsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der dispergierte Kunststoff zusätzlich Einheiten eines Hydroxyalkylesters der Acryl- oder/und Methacrylsäure enthält.
3. Überzugsmittel gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der dispergierte Kunststoff durch Einheiten eines Monomeren mit wenigstens zwei polymerisierbaren Doppelbindungen vernetzt ist.