DE3421860C2

DE3421860C2 - Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen

Info

Publication number: DE3421860C2
Application number: DE3421860A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Lehmann; Dieter Dreher; Harry Goetz
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1984-06-13
Filing date: 1984-06-13
Publication date: 1994-09-15
Anticipated expiration: 2004-06-14
Also published as: DE3421860A1; JPS611624A; CS259879B2; DD233940A5; CS360585A2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Überziehen von festen Arzneiformen durch Aufbringen eines Films aus einem flüssigen, filmbildenden Überzugsmittel, dessen flüssiger Bestandteil überwiegend aus Wasser besteht, auf die Arznei form und Trocknen des Films. Unter Arzneiformen sind hier nicht nur Tabletten, Kapseln und Dragees, sondern insbeson dere auch Pellets, Globuli, Granula, Kristalle und ähnliche kompakte oder agglomerierte Arzneistoffpartikel zu verstehen.

Stand der Technik

Wäßrige Überzugsmittel für feste Arzneiformen sind seit langer Zeit allgemein gebräuchlich. Als klassisches Verfahren dieser Gattung ist das Dragieren mit Zuckerlösungen zu nennen, das heute durch Filmdragierverfahren weitgehend abgelöst ist. Bei diesen Verfahren werden neben organischen Überzugsmittellösungen auch wäßrige Überzugsmittel mit wasserlöslichen Cellulosederivaten Polyäthylenglykolen, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel oder Hilfsbindemittel eingesetzt.

Wäßrige Überzugsmittel haben die Vorteile, daß sie nicht brennbar und ihre Dämpfe nicht explosiv sind und die Ver dunstung des Wassers aus dem Überzug keine Umweltbelastung hervorruft. Die wasserlöslichen Bindemittel, die in den bekannten wäßrigen Überzugsmitteln enthalten sind, sind jedoch nicht voll befriedigend. Soweit sie sich von Cellulose ableiten, sind sie bei hoher Luftfeuchtigkeit und Wärme, etwa in den Tropen, dem Angriff von Mikroorganismen ausgesetzt. Die wäßrigen Überzugslösungen sind oft schlecht pigmentierbar und erfordern ein hohes Bindemittel/Pigment-Verhältnis. Beim Trocknen von Überzugsfilmen auf festen Arzneiformen ergeben sie Überzüge von ungenügendem Glanz, unbefriedigender Abriebfestigkeit und Lagerfähigkeit. Zum Teil sind sie hygroskopisch und neigen bei hoher Luftfeuchtigkeit zum Verkleben.

Ein bewährtes Überzugsmittel auf nicht-wäßriger Basis sind alkoholische Lösungen von Acryl- bzw. Methacrylpolymeren, die Seitengruppen mit tertiären Aminogruppen tragen. (DE-PS 10 90 381). Diese Überzugsmittel ergeben auf festen Arznei formen glatte, glänzende Überzüge, die nicht hygroskopisch und nicht anfällig gegen Mikroorganismen sind. Im sauren Milieu des Magensaftes werden die tert. Aminogruppen des Polymerisats in die Salzform übergeführt. In dieser Form ist das Polymerisat leicht wasserlöslich, so daß sich der Überzug im Magen in wenigen Minuten auflöst. Der einzige Nachteil dieses sehr bewährten Überzugsmittels ist sein Gehalt an brennbaren Lösungsmitteln, die aus Gründen der Sicherheit und der Luftreinhaltung aus der Abluft der Beschichtungsanlage zurückgewonnen werden müssen.

Aufgabe und Lösung

Es wurde nach einem in Wasser löslichen Bindemittel zur Bereitung wäßriger Überzugsmittel gesucht, das den bekannten Bindemitteln überlegen ist. Die wäßrige Lösung soll hoch pigmentierbar sein und bei hoher Pigmentierung einen guten Glanz ergeben. Die Überzüge auf festen Arzneiformen sollen abriebfest, wenig spröde, wenig hygroskopisch und mikrobio logisch nicht angreifbar sein. Sie sollen frei von einem unangenehmen Geschmack und Geruch sein und dürfen natürlich nicht toxisch sein.

Es wurde gefunden, daß wasserlösliche Polymerisate, die überwiegend aus Acryl- und/oder Methacrylmonomeren aufgebaut sind und Seitengruppen mit einer tertiären Ammoniumsalz gruppe, deren Stickstoffatom kovalent an die Seitengruppe gebunden ist, enthalten, den bekannten wasserlöslichen Bindemitteln in den vorerwähnten Eigenschaften überlegen sind. Sie werden daher erfindungsgemäß in gelöster Form in flüssigen, filmbildenden Überzugsmitteln, deren flüssiger Bestandteil überwiegend aus Wasser besteht, zum Überziehen von festen Arzneiformen eingesetzt.

Zusammensetzung des Überzugsmittels

Als Überzugsmittel wird hier das zum Überziehen von festen Arzneiformen zu verwendende flüssige, filmbildende Mittel bezeichnet, aus dem beim Trocknen des Films ein fester Überzug auf einer Arzneiform entsteht.

Das Überzugsmittel besteht im einfachsten Falle nur aus einem flüssigen Bestandteil und einem darin gelösten Binde mittel, enthält aber meistens weiterhin Pigmente, Füllstoffe und gegebenenfalls Weichmacher und andere Hilfsstoffe, wie Geschmackszusätze, Wirkstoffe, Glanz- und Gleitmittel. Eine besondere Klasse dieser Überzugsmittel enthält neben dem in dem flüssigen Bestandteil gelösten Bindemittel noch ein darin unlösliches, dispergiertes, filmbildendes Binde mittel.

Der flüssige Bestandteil besteht überwiegend, in der Regel zu mehr als 80%, vorzugsweise zu 90 bis 100% aus Wasser. Daneben können wassermischbare flüssige Zusätze mitverwendet werden, die als Lösungsvermittler, Weichmacher oder Filmbil dungshilfsmittel wirksam sein können, die unter den üblichen Trocknungsbedingungen schwer- oder nichtflüchtig sind, wie Äthylenglykol, Äthylenglykol-monomethyläther, Propylenglykol, Diäthylenglykol, Polyäthylenglykol, Glycerin, Glycerintriester oder Zitronensäureester. In der Regel enthalten Überzugs mittel für Arzneiformen erhebliche Mengen an Pigmenten und/oder Füllstoffen. Das erfindungsgemäß eingesetzte Bindemittel zeichnet sich durch eine gute Pigmentbindefähig keit aus. Auf 1 Gew.-Teil des Bindemittels können bis zu 3 Gew.-Teile Pigment verarbeitet werden; üblicherweise werden 1 bis 2 Gew.-Teile Pigment verwendet. Es werden die in Überzugsmitteln für Arzneiformen allgemein gebräuchlichen Pigmente und Füllstoffe eingesetzt.

Das Überzugsmittel muß filmbildend sein, d. h. es muß, wenn es auf die Oberfläche einer Arzneiform aufgetragen wird, dort einen geschlossenen Film von 5 bis 50 µm Dicke bilden können, der beim Trocknen in einen geschlossenen, gleich mäßigen Überzug übergeht. Die Viskosität des Überzugsmittels liegt bei Raumtemperatur im Bereich von 20 bis 50 m Pa·s (gemessen durch Rotationsviskosimeter).

Typische Überzugsmittel gemäß der Erfindung enthalten 60 bis 90 Gew.-% des flüssigen Bestandteils, 5 bis 15 Gew.-% des darin löslichen Bindemittels sowie gegebenenfalls bis zu 30 Gew.-% eines ungelösten, dispergierten, filmbildenden Bindemittels und bis zu 25 Gew.-% an Pigmenten und Füllstoffen.

Das gelöste Bindemittel ist ein überwiegend aus Acryl- und/oder Methacrylmonomeren aufgebautes Polymerisat. Diese Monomeren enthalten eine Gruppe CH₂=CH-CO- bzw. CH₂=C(CH₃)-CO- und bilden wenigstens 50, vorzugsweise 80 bis 100 Gew.-% des Polymerisats. Als Comono mere, die nicht der Gruppe der Acryl- und Methacrylmonomeren zugehören, sind Vinylester, wie Vinylacetat, -propionat oder -butyrat, Vinylpyrrolidon, Malein- und Fumar- und Itakonsäure, deren Halb- und Vollester, Styrol, Vinyltoluol und Vinyläther zu nennen.

Charakteristisch für das Polymerisat sind Seitengruppen mit einer tertiären Ammoniumsalzgruppe, die formal durch Salz bildung einer tertiären Aminogruppe mit einem Säureäquivalent entstanden sind. Das Amino-Stickstoffatom ist mit der Seitengruppe kovalent verbunden und auf diese Weise Bestand teil des Polymermoleküls selbst. Der tertiäre Stickstoff ist mit einer Valenz an eine vorzugsweise aliphatische Zwischen gruppe gebunden, die mit der Hauptkette des Polymermoleküls verknüpft ist. Die beiden anderen Valenzen tragen aliphati sche Reste, vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 14 C-Atomen.

Vorzugsweise gehören die tertiären Aminogruppen zu Monomer einheiten des Polymerisats, die (formal) aus Acryl- oder Methacrylmonomeren der Struktur

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
A eine Sauerstoffatom- oder eine -NH-Gruppe,
B ein aliphatischer oder araliphatischer Kohlen wasserstoffrest mit 2 bis 8 C-Atomen
R¹ und R² gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylreste oder zusammen genommen eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe unterbrochene Alkylenkette und
X⁻ ein einwertiges Säureanion oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Säureanions

hervorgegangen sind. Ester (mit A = Sauerstoff) sind bevor zugt. B ist vorzugsweise eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit wenigstens drei in gerader Kette zwischen dem Ammoniumstickstoffatom und der Gruppe A angeordneten Kohlenstoffatomen. Beispiele für Monomere, die durch Salz bildung in Monomere obiger Struktur übergehen, sind Di methylaminoäthylacrylat und -methacrylat, 2-Dimethylamino propyl-acrylat und -methacrylat, Piperidinoäthyl-acrylat und -methacrylat, Morpholinoäthyl-acrylat und -methacrylat, Dimethylamino-benzylacrylat und -methacrylat, 3-Dimethyl amino-2,2-dimethyl-propyl-acrylat und -methacrylat, 3-Di äthylamino-2,2-dimethylpropyl-acrylat und -methacrylat, N-Dimethylaminopropyl-acrylamid und -methacrylamid, N-[3- (Dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-acrylamid und -meth acrylamid und N-(3-Morpholinopropyl)-acrylamid und -meth acrylamid.

Mit anorganischen oder organischen Säuren gehen die genannten Monomeren, die eine tertiäre Aminogruppe enthalten, in die entsprechenden tertiären Ammoniumsalze über. Geeignet sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphor säure sowie saure Salze mehrbasischer Säuren, wie Natrium hydrogensulfat oder Natriumdihydrogenphosphat. Beispiele geeigneter organischer Säuren sind Essigsäure und Citronen säure. Die Säuren müssen physiologisch verträglich sein, da mit ihrer Freisetzung im sauren Milieu des Magens gerechnet werden muß. Die Menge der Säure muß nicht stöchiometrisch der Menge der tertiären Aminogruppen entsprechen; ein Teil dieser Gruppen kann in der Basenform liegen. Auch kann ein Überschuß an Säure eingesetzt werden. Auf diese Weise kann ein pH-Wert eingestellt werden, bei dem die Hilfsstoffe wie Pigmente, Weichmacher u. a. eine optimale Stabilität aufwei sen und auch die bestmögliche Verträglichkeit des Überzugs mittels in dem Arzneimittel zu erwarten ist.

Der Gehalt an tertiären Ammoniumsalzgruppen in dem Polymeri sat muß ausreichend sein, um es in dem flüssigen Bestandteil des Überzugsmittels löslich zu machen, jedoch wird seine Löslichkeit nicht von diesen Gruppen allein bestimmt. Enthält das Polymerisat beträchtliche Anteile von stark hydrophilen Monomereinheiten, z. B. Hydroxyalkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure, so tragen diese selbst zur Löslichkeit in Wasser oder wäßrigen Lösungsmittelgemischen bei. Je größer der Anteil organischer Lösungsmittel an dem flüssigen Bestandteil ist, um so geringer kann der Gehalt an tertiären Aninoniumgruppen und anderen hydrophilen Einheiten sein, um Löslichkeit zu erreichen. Wasserlöslichkeit wird, vor allem wenn keine Carbonamid- oder Hydroxylgruppen vorhanden sind, bei einem Gehalt von wenigstens 10 Mol-%, vorzugsweise 15 bis 60 Mol-% an Monomereinheiten mit ter tiären Ammoniumsalzgruppen, wie den oben formelmäßig darge stellten Acryl- und/oder Methacrylmonomeren, erreicht. Wenn mehr als 20 Mol-% an Monomereinheiten mit einem tertiären Amino- bzw. Ammonium-Stickstoffatom in der Seitenkette vorhanden sind, so genügt es, wenn ein Teil davon, bei spielsweise mehr als 10 Mol-%, in der Ammoniumsalzform vorliegt.

Weitere Acryl- oder Methacrylmonomere, die in der Regel am Aufbau des Polymerisats beteiligt sind, sind die Alkylester der Acryl- und/oder Methacrylsäure, insbesondere die niederen Alkylester mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, sowie Acryl- und Methacrylamid und die bereits erwähnten Hydroxyalkyl ester, die in der Regel 2 bis 14 C-Atome im Hydroxyalkylrest enthalten. Die Alkylester sind bevorzugt. Unter diesen sind wiederum Methyl-, Äthyl- und n-Butylacrylat besonders bevorzugt.

Die Hydrophilie des Bindemittels soll möglichst nicht höher sein als es für die Löslichkeit in dem flüssigen Bestandteil erforderlich ist. Werden dem Polymerisat bei seiner Herstellung mehr hydrophile Anteile als zur Löslichkeit erforderlich einverleibt, so kann der damit erzeugte Überzug hygroskopisch sein und bei hoher Luftfeuchtigkeit klebrig werden. Es gehört zu den Vorzügen der Erfindung, daß eine solche Hygroskopizität bei einer für die Löslichkeit gerade aus reichenden Hydrophilie noch nicht erreicht wird.

Neben der Hydrophilie ist die Härte des Bindemittels von Bedeutung. Damit der Überzug die erwünschte Elastizität und Abriebfestigkeit erreicht, darf das Bindemittel nicht zu hart sein. Erwünscht ist eine Zugfestigkeit δ_R < 10 N/mm² und eine Reißdehnung ε_R < 250% (gemessen nach DIN 53 1455). Die Monomereinheiten mit tertiären Amino-Seitengruppen ergeben, wenn sie allein das Polymerisat aufbauen, meist verhältnis mäßig harte Bindemittel. Durch einen ausreichenden Anteil weicher Comonomerer, vor allem niederer Ester der Acrylsäure, läßt sich eine geringere Härte einstellen. Zu dem gleichen Zweck kann das Bindemittel äußere Weichmacher enthalten.

Das Polymerisat kann durch radikalische Polymerisation seiner Monomerbestandteile in wäßriger oder wäßrig-alkoho lischer Lösung erzeugt werden. Es wird jedoch bevorzugt, zunächst ein nicht neutralisiertes Polymerisat herzustellen, indem man anstelle der Monomeren mit einer tertiären Ammonium salzgruppe das zugrundeliegende Monomere in der Basenform einsetzt. Für die radikalische Polymerisation dieser Mono merengemische stehen verschiedene, seit langem bekannte Polymerisationsverfahren zur Verfügung, z. B. die Polymerisa tion in organischen Lösungsmitteln, die Polymerisation in Substanz und, da die Polymerisate in der Basenform weniger wasserlöslich sind, in günstigen Fällen auch die Emulsions polymerisation in wäßriger Phase. Die organischen Polymeri satlösungen und wäßrigen Polymerisatdispersionen lassen sich z. B. durch Sprühtrocknung in Pulverprodukte überführen. Die Substanzpolymerisate werden im Extruder aufgeschmolzen und zu einem feinen Granulat extrudiert.

Das Molekulargewicht des Polymerisats beeinflußt die Visko sität des Überzugsmittels in Abhängigkeit von seiner Konzen tration, bezogen auf den flüssigen Bestandteil. Es liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 50 000 und 250 000. Die Viskosität der Lösung des Polymerisats in dem flüssigen Bestandteil soll - in Abwesenheit von Pigmenten und Füllstoffen - nicht mehr als 100 m Pa·s, vorzugsweise etwa 20 bis 50 m Pa·s betragen, wobei der Polymerisatgehalt mindestens 5 Gew.-% dieser Lösung ausmacht.

Die Herstellung des Überzugsmittels

Die Elastizität und Härte des Arzneimittel-Überzugs hängen von dem Pigment-Bindemittel-Verhältnis und von der Härte des Bindemittels selbst ab. Daher muß bei der Wahl des Binde mittels die vorgesehene Pigment-Konzentration entsprechend berücksichtigt werden.

In der Praxis ist es vorteilhaft, das flüssige Überzugsmittel aus einem in der Basenform vorliegenden Polymerisat zu erzeugen. Dieses wird in Form eines mittelfeinen bis feinen Pulvers oder in Form von Granulat unter Rühren und Zusatz einer Säure in dem flüssigen Bestandteil gelöst. Vorzugs weise wird kaltes Wasser verwendet. Es ist besonders zweck mäßig, solche Polymerisatpulver einzusetzen, die sich im nicht neutralisierten Zustand zur Herstellung von Arznei mittelüberzügen aus organischen Lösungen eignen; solche Überzugslösungen sind seit Jahrzehnten bekannt.

Die Härte des Bindemittels wird durch die Salzbindung im Vergleich zu dem zugrundeliegenden basischen Polymerisat erhöht.

So wurden, ausgehend von einem Polymerisat in der Basenform, durch Neutralisation mit Salzsäure, Citronensäure und Phosphorsäure und Zusatz von 20% Weichmacher Bindemittel erhalten, die sich in der Lage des Dämpfungsmaximums im Torsionsschwingungsversuch (T_1max nach DIN 53 445), welches ein Maß für die Bindemittelhärte darstellt, folgendermaßen unterschieden

Chlorid-Form T_1max = 86°C
Citrat-Form T_1max = 59°C
Phosphat-Form T_1max = 54°C

Durch Zusatz von beispielsweise 10 bis 20 Gew.-% (bezogen auf das Polymerisatgewicht) eines Weichmachers läßt sich die Härte des Bindemittels auf einen anwendungstechnisch gün stigen Wert erniedrigen. Als Weichmacher eignen sich flüssige, wenigstens begrenzt wasserlösliche organische Stoffe, die mit dem Polymerisat verträglich sind unter den Bedingungen des Überzugsverfahrens nicht oder nicht in einem wesentli chen Maße flüchtig sind. Verträglichkeit ist gegeben, wenn sich aus dem unpigmentierten Bindemittel und dem Weichmacher beim Trocknen ein klarer Film herstellen läßt oder wenn sich das Bindemittel in einer größeren Menge des Weichmachers löst. Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 200 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Äther- oder Aminogruppen. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerintriacetat und Polyäthylenglykole 500 bis 20 000.

Neben dem Ammonium-Seitengruppen enthaltenden Polymerisat können andere gelöste Bindemittel in den neuen Überzugsmassen mitverwendet werden, gegebenenfalls auch solche, die sich nicht als alleiniges Bindemittel eignen würden. Als Beispiele seien Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Polyäthylen glykole genannt.

Von besonderer Bedeutung ist die Anwendung der Polymerisate zusammen mit einem filmbildenden, aber nicht gelösten, sondern in wäßriger Phase dispergierten Bindemittel. Es liegt in einer Teilchengröße zwischen 0,05 und 1 µm vor und bildet den überwiegenden Teil des gesamten Bindemittelge halts des Überzugsmittels. Die dispergierten Teilchen müssen unter den Verfahrensbedingungen zu einem zusammenhängenden Film zusammenfließen. Aus der DE-PS 16 17 351 (GB-PS 1 213 348) ist es bekannt, Arzneimittelüberzüge aus derartigen filmbil denden wäßrigen Dispersionen von Bindemitteln, die im gesamten physiologischen pH-Bereich unlöslich sind, herzu stellen. Damit der Wirkstoff aus der unlöslichen Umhüllung freigesetzt werden kann, wird in diese eine wasser- oder alkalilösliche Substanz eingearbeitet, die im Magen-Darm-Trakt herausgelöst wird. Durch die entstehenden Poren wird der Wirkstoff freigesetzt. Die dabei als wasserlösliche Substanzen eingesetzten Polymeren, wie Polyäthylenglykole, Polyvinyl pyrrolidone, Polyvinylalkohole oder Stärke, haben den Nachteil, daß sie bis zu beträchtlichen Zusatzmengen fast keine permeabilitätssteigernde Wirkung entfalten, aber bei weiterer Steigerung der Zusatzmenge plötzlich durch Zer störung des Filmverbands zu einer unerwünscht starken Permeabilitätssteigerung oder Quellung führen, verbunden mit einem Verlust wichtiger Filmeigenschaften, wie Härte, Glanz und Abriebfestigkeit.

Überraschenderweise haben die erfindungsgemäß verwendeten tert. Ammoniumgruppen enthaltenden Polymerisate die Wirkung, daß sie die Permeabilität von Arzneimittelüberzügen aus Dispersionen unlöslicher Bindemittel proportional zu ihrer Zusatzmenge erhöhen. Überzüge aus 30% des erstgenannten und 70% des letztgenannten Bindemittels können die Durchlässig keit einer dünnen Papiermembran haben, ohne daß die mechani schen Eigenschaften wesentlich beeinträchtigt würden. Auf diese Weise lassen sich Filmüberzüge von ausgezeichneter Härte und Elastizität erzeugen.

Die Herstellung von Arzneimittelüberzügen aus einem flüssigen, filmbildenden Überzugsmittel auf wäßriger Basis, welches als Bindemittel ein Gemisch aus

A) 1 bis 49 Gew.-% des Polymerisats mit tert.-Ammoniumsalz- Seitengruppen und
B) 99 bis 51 Gew.-% eines filmbildenden, im physiologischen pH-Bereich nicht wasserlöslichen, dispergierten Bindemittels,

enthält, stellt eine bevorzugte Ausführungsform der Erfin dung dar. Die oben mit B bezeichneten Polymeren sind in den pharmakologisch unbedenklichen filmbildenden wäßrigen Dispersionen enthalten, die schon in der DE-PS 16 17 351 erwähnt sind; beispielsweise Polyvinylester, Polyvinylacetale, Polyvinylchlorid, Butadien-Styrol-Mischpolymere und insbe sondere Polyacrylsäureester. Die letzteren sind in der Regel zu mehr als 90 Gew.-% aus (vorzugsweise niederen) Alkylestern der Acryl- oder/und Methacrylsäure aufgebaut.

Das Überzugsverfahren

Nach dem Verfahren der Erfindung können alle festen Arznei formen überzogen werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Pellets, Wirkstoffkristalle oder Kapseln. Auch lassen sich alle gebräuchlichen Überzugsverfahren anwenden, wie das Kesseldragierverfahren oder das Wirbelschicht-Dragier verfahren. Ebenso können die neuen Überzugsmittel zum gleichzeitigen Überziehen und Granulieren von Wirkstoffpulvern verwendet werden, wobei man Granulate erhält, die sich zu Matrixtabletten verpressen oder in Kapseln abfüllen lassen.

Die Menge des Überzugsmittels wird im allgemeinen so berech net, daß Überzüge von 5 bis 50 µm Dicke auf der Arzneiform entstehen. Diese Überzüge können gewünschtenfalls aus mehreren Schichten, gegebenenfalls auch von unterschied licher Zusammensetzung, aufgebaut werden.

Die Formulierung des Überzugsmittels richtet sich nach dem Überzugsverfahren und den gewünschten Filmeigenschaften. Es lassen sich z. B. niedrigviskose Suspensionen mit einem Feststoffgehalt bis zu 20% und einer Viskosität unter 100 m Pa·s für Sprühverfahren einsetzen. Solche Suspensionen können z. B. in Wirbelschichtanlagen eingesprüht oder auf Arzneiformen in einem rotierenden Kessel aufgesprüht werden. Überzugsmittel von höherer Viskosität und höherem Feststoff gehalt lassen sich nach dem Vorbild des klassischen Kessel- Dragierverfahrens in Einzelportionen auf Arzneiformen aufgießen.

Während des Filmbildungsvorganges wird im allgemeinen mit Warmluft von 40 bis 80°C getrocknet. Bei der bevorzugten Ausführungsform, bei der das flüssige Bestandteil allein aus Wasser besteht, kann die Abluft unmittelbar und ohne Umwelt belastung in die Atmosphäre entlassen werden. Nachdem die gewünschte Menge des Überzugsmittels aufgebracht ist, empfiehlt sich eine Trocknungszeit von einigen Stunden im Warmluftschrank oder in einem Warmluftstrom bei Temperaturen von 40 bis 60°C. Man erhält bei zweckmäßiger Formulierung Arzneiformen mit gefälligem Aussehen, hohem Glanz, hoher Abriebfestigkeit und guter Lagerungsfähigkeit selbst im tropischen Klima.

Die Freisetzungseigenschaften der überzogenen Arzneiformen

Werden die Ammoniumsalzgruppen enthaltenden Polymerisate als alleinige Bindemittel oder im Gemisch mit anderen wasserlös lichen Bindemitteln angewendet, so erhält man Arzneiformen mit einem leicht wasserlöslichen Überzugsfilm, der sich im physiologischen pH-Bereich von etwa 1 bis 8 des Verdauungs traktes innerhalb weniger Minuten auflöst und den enthalten en Wirkstoff sofort freigibt. Diese Auflösung des Films ist im Magen unabhängig von der Nahrungsaufnahme, pathologischen Zuständen und tritt ebenso schnell bei operativ verkleinertem oder entferntem Magen ein. Selbst wenn die Arzneiform sehr schnell in den Darmbereich eintritt, löst sie sich dort bei einem pH-Wert von 5 bis 8 schnell auf. Andererseits ist die Lösungsgeschwindigkeit auch langsam genug, um eine Geschmacks überdeckung beim Schlucken zu erreichen. Jedoch wird der Überzug auch beim längeren Lutschen im Mund abgelöst, so daß sich der Überzug auch für Sublingualtabletten eignet.

Bei der Anwendung in Kombination mit nicht wasserlöslichen wäßrigen Überzugsmitteldispersionen lassen sich alle Übergänge zwischen sofort zerfallenden bis zu echten Retard-Präparaten erzeugen, wobei die Freisetzungsgeschwindigkeit vom pH-Wert des umgebenden Milieus praktisch unabhängig ist.

Vor allem die Kombinationen von wäßrigen Dispersionen neutraler Polyacryl- und Polymethacrylester-Polymerisate mit den erfindungsgemäß eingesetzten Polymerisaten von Acryl- und Methacrylmonomeren zeichnen sich durch eine gute Ver träglichkeit aus. Daher kann man aus derartigen Kombinationen ein variables, an die Permeationseigenschaften und therapeu tischen Anforderungen der verschiedenen Wirkstoffe gut anpaßbares System von Überzugsrezepturen mit abgestufter Permeabilität aufbauen.

Claims

1. Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen durch Aufbringen eines Films aus einem flüssigen, filmbil denden Überzugsmittel, dessen flüssiger Bestandteil überwiegend aus Wasser besteht, auf die Arzneiform und Trocknen des Films, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird, welches ein gelöstes Polymerisat enthält, das überwiegend aus Acryl- und/oder Methacrylmonomeren aufgebaut ist und Seitengruppen mit einer tertiären Ammoniumsalzgruppe, deren Stickstoffatom kovalent an die Seitengruppe gebunden ist, enthält.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird, das als Polymerisat von Acryl- oder/und Methacrylmonomeren ein Homo- oder Copolymerisat von Monomeren der Struktur worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
A ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe,
B ein aliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 C-Atomen,
R¹ und R² gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylreste oder zusammengenommen eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe unterbrochene Alkylenkette und
X⁻ ein einwertiges Säureanion oder ein Äquivalent eines mehrwertigen Säureanions ist,
enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird, worin das genannte Polymerisat Einheiten eines niederen Alkylesters der Acryl- und/oder Methacrylsäure enthält.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird, worin das genannte Polymerisat zu 10 bis 60 Mol% aus Monomereinheiten mit einem tertiären Ammonium-Stick stoffatom und zu 40 bis 90 Mol% aus Monomereinheiten von Alkylestern der Acryl- oder/und Methacrylsäure zusammengesetzt ist.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird, worin das genannte Polymerisat zusätzlich Monomerein heiten mit einem nicht durch Säuren neutralisierten tert. Amino-Stickstoffatom enthält.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird, das einen wenigstens begrenzt wasserlöslichen, mit dem Polymerisat verträglichen Weichmacher enthält.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird, das zusätzlich ein in dem Überzugsmittel unlösliches, dispergiertes Bindemittel enthält, welches den überwiegenden Teil des genannten Bindemittelgehal tes des Überzugsmittels ausmacht.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird, das

A) 1 bis 49 Gew.-% des Polymerisats mit tert. Ammoniumsalz-Seitengruppen,
B) 99 bis 51 Gew.-% des filmbildenden, im physiologischen Bereich nicht wasserlöslichen dispergierten Bindemittels

enthält.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überzugsmittel eingesetzt wird, worin das dispergierte Bindemittel ein Poly acrylester ist, der zu mehr als 90 Gew.-% aus Alkyl estern der Acryl- oder/und Methacrylsäure aufgebaut ist.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekenn zeichnet, daß das Überzugsmittel auf die zu überziehenden Arzneiformen aufgesprüht wird.