DE1467838A1 - Verfahren zur Herstellung von mit Schutzumhuellungen versehenen Medikamenten - Google Patents

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CHUOAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA

No. J>, Nihonbashl Honcho 3-chome, Chuo-ku, Tokyo, Japan

Verfahren zur Herstellung von mit Schutzumhüllungen versehenen Medikamenten

Die Erfindung bezieht sioh auf die Herstellung von oral anzuwendenden Medikamenten mit Schutzüberzügen.

Es ist bekannt, dass man Medikamente mit Schutzüberzügen versieht, durch die einer Denaturierung der darin enthaltenen Wirkstoffe vorgebeugt und die Einnahme der Medikamente erleichtert wird. Als Grundlage für solche Schutzüberzüge werden die verschiedenartigsten Materialien eingesetzt. Durch die Entwicklung der Chemie der Hochmolekularen in jüngerer Zeit sind filmbildende Harze mit ausgezeichneter Widerstandsfähigkeit gegen atmosphärische Einflüsse leicht erhältlioh geworden, und solche Harze hat man als Schutzüberzugsmaterial verwendet. Dabei hat sioh als schwierigstes Problem die Auflösung der mit solchen Schutzüberzügen versehenen Medikamente im Verdauungs-

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trakt erwiesen. Man hat zwar schon Überzugsmaterialien hergestellt, die sich schnell in der Darmflüssigkeit auflösen, jedoch sind Versuche, sowohl im Magensaft als auch in der Darmflüssigkeit lösliche Uberzugsmaterialien zu erhalten, bisher ~ noch nicht zur Zufriedenheit gelaufen. Man hat lediglich gefunden, dass filmbildende Harze, die eine Pyridyl-Gruppe und eine Carboxyl-Gruppe in ihrem Molekül enthalten, sich im Magensaft langsam aufzulösen vermögen, was wahrscheinlich auf die schwache Basizität der Pyridyl-Gruppe zurückzuführen ist.

Es wurde nun gefunden, dass man Medikamente mit sowohl in Magensaft als auch in Darmflüssigkeit löslichen Schutzüberzügen in der Weise herstellen kann, dass man die in bekannter Welse zu Kernen verarbeiteten Medikamentmischungen mit solchen filmbildenden Harzen überzieht, die wenigstens eine, wenigstens 4 C-Atome im Alkoxy-Anteil aufweisende Morpholino-N-alkyoxycarbonyl-Gruppe und mindestens eine Carboxyl-Gruppe im Molekül enthalten und in wenig giftigen organischen Lösungsmitteln wie Methanol oder Methoxyäthanol löslich und unschädlich für den Organismus sind.

Wenn man zum Überziehen von Medikamentkernen filmbildende Harze einsetzt, deren Basizität dadurch verstärkt ist, dass sie in ju ihren Molekülen mehrere basische Gruppen und Carboxyl-Gruppen

cp entnalten, dann erhält man Medikamente, deren Löslichkeit im ίο

~* Magensaft erheblich verstärkt ist, insbesondere dann, wenn I^ solche Harze starkjbasische Gruppen, wie beispielsweise N,N-

o- Dialkylaminoalkoxycarbonyl- oder Piperidin-N-alkoxycarbonyl- ; Gruppen aufweisen. Jedoch ist die Herstellung von mit solchen

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Sohutzüberzügen versehenen Medikamenten häufig schwierig, weil diese Harze in nur gering toxischen organischen Lösungsmitteln meist kaum löslich sind, denn sie besitzen eine hohe Polarität, bedingt durch innermolekulare Salzbildung. Wie gefunden wurde, ist die Löslichkeit sowohl im Magensaft als auch in Darmflüssigkeit auch dann noch sehr gut, wenn die filmbildenden Harze ausser Carboxyl-Gruppe wenigstens eine Gruppe mit nur mittlerer Basizität, im Bereich von pH etwa 7 bis 9*5 aufweisen. Solche Harze sind darüber hinaus auch noch schnell löslich^ in gering toxischen organischen Lösungsmitteln. Insbesondere haben sich solche filmbildenden Harze für die erfindungsgemässen Zwecke als sehr brauchbar erwiesen, die wenigstens eine Morpholino-N-alkoxycarbonyl-Gruppe enthalten, deren Alkoxy-Anteil weniger als 4 C-Atome enthält, und die ausserdem Carboxyl-Gruppen aufweisen. Solche Harze lassen sich leicht und einfach herstellen, so dass ihrer Verwendung zur Gewinnung von Medikamenten mit Schutzüberzügen nichts im Wege

j steht. Sie lassen sich durch übliche Copolymerisation einer oder mehrerer der in den nachfolgenden Gruppen (a), (b) und (c) aufgeführten Komponenten gewinnen:

(a) Polymerisierbare ungesättigte Carboxylsäuren, wie Acrylsäure,' Methacrylsäure, Maleinsäure, Crotonsäure, Itakonsäure, oder auch Monoester von polymerisierbaren ungesättigten Dicarbon- ₍ säuren, wie Maleinsäuremonoester oder Itakonsäuremonoester; (b) Ester der unter (a) aufgeführten Säuren mit Morpholino-N-alkanol, in dessen Alkfinol-Anteil nicht mehr als k-C-Atome enthalten sind;

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(c) monomere Substanzen, die mit den unter (a) und (b) genannten Substanzen copolymerisierbar sind.

Im erfindungsgemässen Verfahren verwendbare Harze sind beispielsweise MethacrylsäiJuremorpholino-N-ß-äthylacrylat-Butylacrylat-Copolymer, Methacrylsäuremorpholino-N-ß-isopropyl-aorylaty äthylacrylat-butylaorylat-oopolymer, Aorylsäuremorpholino-N-ß-äthylmethacrylat-styrol-äthylacrylat-copolymer, Monomethylmaleat-bis-morpholino-N-ß-isopropylmaleat-styrol-Vinylacetat-Copolymer.

Man kann erfindungsgemäss ferner solche filmbildenden Harze einsetzen, die man dadurch erhält, Äass man eine Morpholino-N-alkoxycarbonyl-Gruppe und eine Carboxyl-Gruppe in bekannte Harze einbaut, beipsielsweise Essigsäure-phthalsäure-0-(morpholino-N-ß-isopropoxycarbonyl)-benzoesäure-celluloseraischester.

Für die erfindungsgemässe Herstellung von sowohl im Magensaft als auch in Darmflüssigkelt löslichen Medikamenten mit Schutzüberzügen haben sich insbesondere solche der genannten Harze erwiesen, deren Anteil an Morpholino-N-alkoxycarbonyl-Qruppen 5 bis 35 Gew.-# und deren Gehalt an Carboxyl-Gruppen etwa 10 bis 4o Gew.-% beträgt. Solche filmbildenden Harze sind ausser im Magensaft und in der DarmflUssigkeit auch in nur sehr schwach toxischen organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise

Methanol oder Methoxyäthanol löslich, so dass die erfindungsge--

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mass hergestellten Medikamente, die oral zur Anwendung kommen, völlig ungiftig für den Organismus sind.

j Das Aufbringen der Schutzüberzug^ auf die den pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende Zusammensetzung kann in jeder beliebigen in der pharmazeutischen Industrie üblichen Methode vorgenommen werden. Man kann, falls gewünscht, diesen Harzen auch physiologisch unbedenkliche Zusätze, wie Weichmacher, Farbstoffe, Pigmente, oberflächenaktive Mittel, Puderungsmitte^, oder sonstige übliohe Beigabenkus&tzeti ,

Die Medikannentkerne können ebenfalls in beliebiger Form, z.B. als Tabletten, Pillen, Granulats, Kapseln, kristalline Pulver, und dergl. überzogen werden. In der Regel wird es zweckmässig sein, die Überzugssohicht in einer Dicke von etwa 0,01 bis 0,5 j mm aufzubringen. Man kann darüber hinaus, falls gewünscht, über i die Schutzschicht einen Zucker- oder Gelatine-Überzug aufbringen.

Die erfindungsgemäss mit Sohutzüberzügen hergestellten Medika- \ mente lassen sich sehtf gut aufbewahren, und die durch den Schutzüberzug eingeschlossenen Wirkstoffe bleiben voll erhalten und erleiden keine Veränderungen. Ferner besteht bei den erfindungsgemäss mit SohutzüberzUgen versehenen Medikamenten nicht die Oefahr, dass Risse und Sprünge in dem Überzug auftreten, oder dass die Überzüge beim Transport beschädigt werden. Trotzdem lösen sich die erfindungsgemäss hergestellten Medikamente Isioht so-

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wohl im Magensaft als auch in Darmflüssigkeit auf,

Belepiel i

14 Gew.-Teile Morpholino-N-ß-äthylacrylat-methacrylsäureäthylacrylat-butylacrylat-Tetracopolymer, das Ik₃Q Gew.-% Morpholino-N-ß-äthoxycarbonyl-Gruppen und 26,9 Gew.-Ji Carboxyl-Gruppen enthielt und in Dimethylformamid bei 25°C einen Staüdinger-Index von 42,7 hatte, wurde mit 2 Gew.-Teilen Dipropylenglykol, 70 Gew.-Teilen Methanol ond 14 Gew.Teilen Methoxyäthanol vermischt. Die Mischung wurde unter Erwärmen gelöst und ergab die Überzugslösung.

In einer rotierenden Beschichtungstrommel wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Gewicht von 2^0 mg, die 100 mg Olukuronamid enthielten, alt der wie zuvor be-^ schrieben e; bereiteten Überzugs^ ösung beaufschlagt, und der überzug rturäe/üer Welse hergestellt, dass mehrmals nacheinander Lösung aufgebracnt und danach getrocknet wurde. Es bildete sich dabei auf der Oberfläche jeder der Tabletten ein fester Film gleichmässiger Stärke. In dieser Weise mit je 15 mg Filmmasse überzogene Tabletten lösten sich innerhalb 15 Minuten in künstlicherc Magensaft, der einen pH-Wert von 1,8 hatte, und Innerhalb 10 Minuten in künstlicher Darmflüssigkeit, die einen pH-Wert von 6,8 hatte. Bei Prüfung der Beständigkeit der mit einem aolchen überzug versehenen Tabletten zeigte sich, daß diese y nachdem sie 10 Tage lang bei 50°C einer Atmosphäre mit

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65 % relativer Feuchtigkeit ausgesetzt waren, nur eine ganz geringe Gewichtszunahme infolge Feuchtigkeitsabsorption aufwiesen, die lediglich 15*5 % der Gewichtszunahme ausmachte, wie sie ohne Überzug unter den gleichen Bedingungen geprüfte Tabletten zeigten.
Beispiel 2

Zu 6 Gew.-Teilen eines Tetraoopolymer aus Morpholino-N-ßisopropyl-acrylat-methacrylsäure,-äthylacrylat-butylacrylat, das 22,4 Gew.-% Morpholino-N-ß-isopropyoxy-carbonyl-Gruppen und 25#3 Gew.-Ji Carboxyl-Gruppen enthielt, und in Dimethylformamid bei 25°C einen Stattdinger-Index von 59,6 aufwies, wurden 2 Gew.-Teile Dipropylglykol, 80 Gew.-Teilfrej*¹ Methanol und 12 Gew.-TeileX Methoxymethanol zugegeben.und die Mischung wurde zu einer Überzugslösung verarbeitet.

Granulierte Kerne, die durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von etwa 0,50 bis 0,85 mm (20 bis 30 Mesh)abgesiebt waren, und die 20 Gew.-% L-Asparaginsäure enthielten, wurden mit dieser Überzugslösung gemäss der Luft-Suspensions-Methode besprüht. Nach wenigen Minuten war die Oberfläche der Granulate praktisch gleichmässig mit einer festen Filmschicht überzogen. Die Gewichtszunahme durch die Überzugsschicht betrug 7 Gew.-^. Die in dieser Weise gewonnenen überzogenen Granulate lösten sich innerhalb 10 Minuten sowohl in künstlichem Magensaft mit pH 1,8 als auch in Darmflüssigkeit mit pH 6,8. Die Beständigkeitsprüfung ergab, dass die so hergestellten überzogenen Granulate nach 10 tägiger Lagerung bei 50⁰C und 65 % relativer Luftfeuchtigkeit eine durch Feuchtigkeitsabsorption bedingte Gewichtszunahme aufwiesen, die nur 12,8 % der Oewichts-

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zunähme ausmachte, die unter den gleichen Bedingungen geprüfte nicht überzogene Granulate aufwiesen.

Beispiel J

Zu 13 Gewichts-^ eines tetrameren Copolymeren aus bis-Morpholino-N-ß-isopropylmaleat, Monomethylmaleat-Styrol und Vinylaoetat, das 1,8 Gewichts-^ an Morpholino-N-ß-isopropoxycarbonyl-Gruppen und 15*8 Gewichts-^ an Carboxyl-Gruppen enthielt, und in Dimethylformamid bei 25°C einen Staudinger-Index von 83,2 hatte, wurden 5 Gewichts-Teile Diäthylphthalat, 65 Gewich£s-Teile Methanol und 17Gewichts-Teile Methoxyäthanol zugegeben, und die Mischung wurde zu einer Überzugslösung verarbeitet. Medikamente, die eine Schutzschicht aus dieser Überzugslösung erhalten hatten, lösten sich innerhalb 10 Minuten sowohl in künstlichem Magensaft, der einen pH-Wert von 1,8 hatte, als auch in Darmflüssigkeit, die einen pH-Wert von 6,8 aufwies, auf.

Patentansprüche

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Claims (2)

1. — Q - -

   Patentansprüche

   1 Averfahren zur Herstellung von Medikamenten mit sowohl in Magensaft als auoh in Darmflüssigkeit löslichem Schutzüberzug, dadurch gekennzeichnet, dass man die in bekannter Weise zu Kernen verarbeiteten Medikamentmischungen mit solchen filmbildenden Harzen überzieht« die mindestens eine mindestens

   4 C-Atome im Alkoxy-Anteil aufweisende Morpholino-N-alkoxyoarbonyl-Gruppe und mindestens eine Carboxyl-Gruppe im Molekül enthalten, und die in gering toxisohen organischen Lösungsmitteln wie Methanol oder Methoxyäthanol löslich und unschädlich für den Organismus sind. j
2. 2. Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man solche filmbildenden Harze als* überzugsmittel verwendet, die

   5 bis 35 Gew.-Ji an Morpholino-N-alkoxyoarbonyl-Gruppen-Anteil und etwa 10 bis 40 Gew.-% an Carboxyl-Gruppen-Anteil enthalten.

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