DE1811518A1 - Neue Naphthacenderivate und ihre Herstellung - Google Patents
Neue Naphthacenderivate und ihre HerstellungInfo
- Publication number
- DE1811518A1 DE1811518A1 DE19681811518 DE1811518A DE1811518A1 DE 1811518 A1 DE1811518 A1 DE 1811518A1 DE 19681811518 DE19681811518 DE 19681811518 DE 1811518 A DE1811518 A DE 1811518A DE 1811518 A1 DE1811518 A1 DE 1811518A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- general formula
- given above
- derivatives
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Dr. F. Zuimfein - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenicsberger
Dipl. Phys. R. Holzbauer
Patentanwälte MOndhen 2, Bräuhaussiralje 4/111
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthaoenderlvate der allgemeinen Formel
- OH
(D
-CH-CH0-Ch-CH-CH-CH
■ I OH
NH-R,
sowie deren Salze und deren quaternäre Ammoniumderivate, die
Herstellung dieser Verbindungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie in Form der Basen, Säuren/ Salze oder
quaternären Ammoniumderivate enthalten.
9Ö9828/1690
wobei IU ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl-» Älkanoyl-,
Thioalkahoyl-, Aryl-« Aroyl-, Carbamoyl-, Thloearbamoyl- oder
Amidinorest darstellt, wobei diese Reste gegebenenfalls wie im
folgenden angegeben substituiert sein kennen» und R^ ein Wasser«
stoff atom bedeutet oder zusammen mit R* und dem an ihm gebundenen
Stickstoffatom einen Piperazinring bildet» dessen zweites
Stickstoffatom durch einen Alkylrest substituiert ist, der seinerseits
gegebenenfalls wie nachfolgend angegeben substituiert sein kann, und
einen Rest der allganeinen Formel
-co (3CI)
in der R5 ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest, einen Amino·»
alkylrest, dessen Amlnogruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, einen Arylrest« einen Aralkylrest, einen Heteroeyelylrest ,
oder einem Heterooyolylalkylrest bedeutet und Rg ein Wasserstoff·
atom darstellt oder zusammen mit Re einen geradkettigen oder
verzweigten Aikylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bildet.
Die an den Resten R5 und R^ vorhandenen Substituenten sind
vorzugsweise Substituenten mit saurem oder basischem Charakter,.
die die Löslichkeit der Produkte der allgemeinen Formel I zu verbessern vermögen. Als bevorzugte Gruppen kann man insbesondere
die quaternären Ammoniumgruppen und die Sulfonsäuregruppen oder die Reste von Aminosäuren und Peptlden nennen.
90 98 28/16*90
Brflndiiiig*g«mM6 können dl« Produkt« der allgemeinen Formel I
nach den folgenden Methoden hergestellt werdent
1· Durch Umsetzung einer Aminosäure der allgemeinen Formel
- COOH
mit einem Naphthacenderlvat der allgemeinen Formel
(IV)
- CHg - CH - CH OH
1 CH
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach allen
bekannten in der Peptidohemie angewendeten Methoden.
In allen diesen Verfahren ist es besonders vorteilhaft* die
Aninfunktlon zu schützen und die Carboxylgruppe der Aminosäure der allgemeinen Formel III zu aktivieren.
a) Man kann beispielsweise gleichzeitig den Schutz der Aminfunktion
und die Aktivierung der Carboxylgruppe vornehmen, indem man ein N-Carboxyanhydrid der allgemeinen Formel
«5 - f - 00N0
R- - N - CO/
(V)
in der Rc und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
dureh Umsetzung von Phosgen mit der Aminosäure der allgemeinen
Formel III herstellt,
909828/1690
fendanaatlofi Ami AraAikW dar all®··®!»» Pen»! XT
■it «mi Produkt dar aUgeaeiuen fforael IF «vftlgt in
Mn la mUarlgwa odar ietor£g-oi^Ms©!Mis «UP «Inn» pB-$§rt.
«wischen 9 und 11 ataeepiffurtiHB Medftsn bat miamv Tmspmmtm?
in d«r MMtM *en 0#C«
b) Nan teann
«li«
oiiir υ·
Αιν
fern»! Ill eottätsifi ιηα dann
ami etnAMBiBfalia apM&ar äjuwA
Scin&tasgrttf pt «ill f rltyl- oder tori
in
iea lest tee
falle il· AatttBSliiN Mtaravo
MttqengHi ata· aalekt&v®
AKlafttalctiMi Im e-etellUBg tau»
ale Α· 8fllattaenv|Mii dar aadavaa
daa*
ilo UUlav
stattfia-
IMLa SiiiiÄfttticticiai kaaa
mm·- triL· aaiapialaiialaa
mm·- triL· aaiapialaiialaa
mit
©ie»
WL«8«s» aktlvlarta Batar kaan saealMnaafalia Im alta
WL«8«s» aktlvlarta Batar kaan saealMnaafalia Im alta
aktiviert" «ard«o·
Unter 61«Β®η BedJöguagen erfolgt die K@ad«Beatioii&refliIcti<in der
aktivierten und geschüfcatea Aiainosflitiw mit eitun FroAilct «|er
allgemaineii Formel IV in einen «rganieelien Lfttängrolttel» wie
beiepieleweise Besigjs&ureätliyleeter oder "WutthylfmnMKLd, in
Aiweeenheit eines Carbodiimide, wtc beispieleireise Mes^lohesqrl"
oarbodiinid, bei einer Temperatur zwischen -15 und +250C, gege<-
909828/1690
BAD ORIGINAL
benenfalls In Anwesenheit einer organischen Base, wie bei»
splelswelse fcriäthylamin.
c) Man kann auch eine Aminoslure der allgemeinen Formel IXZ,
deren Amlnfunktlonen gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt
sind, mit einem Produkt der allgemeinen Formel 17 in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise BsslgsiureSthyl·
ester, Dimethylformamid, Acetonitril oder Methylenohloridi bei einer Temperatur zwischen 0 und JO0Q in Anwesenheit eines Carbodiimide, wie beispielsweise Dioyelohexylearbodlimid, konden· |
sleren·
Das als Aüsgangssubstans verwendete Vaphthaoenderivat der
Formel IV, für welches R1 ein Sauerstoffatom darstellt, ist
das mit der Kummer 13 057 R. P. bezeichnete Antibioticum, das
den Warnen Daunorubieln erhalten hat» Seine Herstellung und seine phyaikalisch-cheiaiechen Eigenschaften sind In der belgischen
Patentschrift 632 391 (Beispiele 6 und 7) beschrieben. Ka wurde
inzwischen festgestellt, daß dieses Antibioticum der Formel IV
(R1 « Sauerstoff) entspricht.
Die als Ausgangssubstansen verwendeten Naphthaoenderivate. der
allgemeinen Formel Vi, zu welcher R1 einen Rest
H -
bedeutet, worin R. und R^ die oben angegebenen Bedeutungen be«
sitzen, werden durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel
■<?
mit dem Daunorubicin nach den Üblichen Methoden der überführung
von Ketonen in ihre funktlonellen Derivate erhalten.
909828/1690
BAD ORIGINAL
2. Zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel I, für welohe R1 einen Rest
(worin JU und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen)
bedeutet und Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt, duroh
Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel VI mit einem Produkt der allgemeinen Formel I, für welches Rg die oben
angegebene Bedeutung besltst und R1 ein Sauerstoffatom darstellt,
nach den Üblichen Methoden zur Überführung von Ketonen
in ihre funktioneilen Derivate.
Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten erganiseiien Lösungsmittel,
wie beispielsweise einem Alkohol (ζ·Β· Kthanol)
oder Dimethylformamid, unter schwachem Erhitzen des Reaktionsmediums·
Die erflndungsgemäS hergestellten neuen Produkte können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren oder mit stickstoffhaltigen
Basen, in Metallsalze oder in quaternäre Ammonlumderivate übergeführt werden«
Die Salze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit
Säuren oder Basen in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Ale organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise
Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel.
Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner
Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt;
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung
der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem
90 9828/1690
orgenisehen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur
oder rascher durch schwaches Erhitzen erhalten werden.
Die neuen »aphthaoenderivata der allgemeinen Formel X so«
wie ihre Saite und quaternären Aanonluaderivate beaitsen interessante antltumorale Eigenschaften und weisen eine geringe ToxizltKt auf«
Sie haben sieh als besonders wirksam gegen Leukämie L 1210
bei der Maus (Intraperitoneale Verabreichung) erwiesen.
Die Versuche wurden mit 1 Monat alten» 18 bis 20 g wiegenden
Miusen durchgeführt, die auf intraperitonealem Wege nit 1(P Zellen von Leukitale L 1210 geimpft waren und mit t&gllohen
Dosen swisehen 0*5 und 5 mg/kg i.p. behandelt wurden»
Zum therapeutischen Gebrauch kann nan die erflndungsgealtien
neuen Naphthacenderivate ener in freier Fora oder in
Form von pharmazeutisch verwendbaren» d.h. bei den Oebrauohsdosen
nicht toxischen Salzen und quatercären Aampniumderiva*
ten verwenden·
die Salze von Mineralsturen (wie beispielsweise die Hydro- %
chloride. Sulfate, Hiträte. Phosphate) oder von organischen
te, Benzoate, Fumarate, Maleina te, Verträte, Theophyllinaoetate.
Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-fl-oxynaphthoate),
Metallsalze (wie beispielsweise die Natriurasalze) oder die Salze mit stickstoffhaltigen Basen nennen.
Ais Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre
Ammoniumderivate kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Estern, wie beispielsweise die Chlor-, Brom-
909828/1690
oder Jodmethylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate,
die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate oder
Substitutionsderivate dieser Verbindungen, nennen.
Die medizinischen Zusammensetzungen, die zumindest ein Produkt
der Formel Z in freier Form oder in Form von Salzen oder quatemären Ammoniumderivaten in reiner Form oder in
Anwesenheit eines VerdUnnungs- oder UmhUllungsmlttels enthalten,
stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. w In der Humantherapie kann der Mengenanteil an wirksamem
Produkt je nach der gewünschten therapeutischen Wirkung
variieren. Bei intravenöser Verabreichung liegt die Gebrauchs· dosis im allgemeinen zwischen 2 und 20 mg/kg je Tag für
einen Erwachsenen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
zu beschränken·
Für die Produkte der allgemeinen Formel I, für welche R1
ein Sauerstoffatom bedeutet, wird die Nomenklatur vereinfacht, indem
• ' ■'■■■■
■" 4-Methoxy-5,12~dioxo-6,9* 11 -trihydroxy-7-[2,3,6-0-tridesoxy-3-N-"Substltuent
"»amlzio-L-lyxohexosyl- (1.) ] -9-acetyl-5#
7»8,9#10,12-hexahydronaphthacen"
durch "N-"Substituent"-daunorubicin"
ersetzt wird.
9 09828/1690
Man 108t 0,5 g Daunorubicin-hydroohlorld In 100 co· einer auf pH
gepufferten Lösung, deren Zusammensetsung Je Liter die folgende
1st:
Borsäure 6,184 g
1n-Natronlauge 88 ecm
destilliertes Wasser ad 1 1 M
Nan stellt den pH-Wert der so erhaltenen Daunorublclnlößung
durch Zugabe von In-Natronlauge auf 10,2 ein und
kühlt dann auf O0C ab. Man rührt die Lösung unter Stlekstoffatroosphäre
sehr kräftig und setzt 0,001 Mol L-Leucin-N-carboxyanhydrid
in auf -100C abgekühlter Lösung in 5 ecm
Aceton zu. Man rührt kräftig bei 00C unter Stickstoff atmosphäre
während 5 Minuten* Man stellt anschließend den pH»
Wert mit 1n-Sohwef ölsäure auf etwa 3,5 ein, rührt 15 Minuten
und stellt dann mit 1 ^Natronlauge einen pH-Wert von 7 ein.
Die Lyophilisation der so erhaltenen Lösung liefert ein
rotes Pulver, das in SO ecm eines Methanol-1,2-Dlchloräthangemische
(1:1 Volumina) gelöst wird. Man filtriert die Lösung über 45 g Silioagel, das in einer Säule mit einem Innendurchmesser
von 20 mm enthalten 1st. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 500C zur Trockne eingedampft,
in Wasser aufgenommen und dann lyophilisiert.
Das erhaltene Pulver wird in 3 com eines Methanol-1,2-Diohlorathan-Qemischs
(6; 4 Volumina) gelöst und die Lösung in einer
Säule von 17 mm Durchmesser, die 40 g Silioagel enthält, Chromatograph*art. Die mit Hilfe eines Methanol-1,2-Dichlorathan-Qemisohe
(7:3 Volumina) eluierte Fraktion enthält das
90 9 8 28/1690
ohromatographlsoh reine H-L-Leucyldaunorufoiein.
Dwi duroh Binengen unter vermindertem Druck bis zur Trockne
erhaltene H-L*X«ueyld&unorublein wird in Wasser, das 1 Äquivalent
Chlorwasserstoff säure enthält, gelöst. Die so erhalte·
ne Lösung wird lyophilisiert. Man erhllt so 0,3 g H-L-Leueyldaunorubieln-hydroehlorld.
K : 4,15Jf (Theorie: 4,13$
R* - 0,7* [Silicagel* Methanol-1,2HWchloräthan (1:1 Volumina)].
K : 4,15Jf (Theorie: 4,13$
R* - 0,7* [Silicagel* Methanol-1,2HWchloräthan (1:1 Volumina)].
Man lust 1,39 g Daunorubioin-hydroehloriä in 40 ecm Dimethylformamid,
Man setzt 0,344 com Trläthylamin und 1.25 g N-Trityl-D-leuoinat
von M-Hydroxysuooininid, das. duroh Kondensation
von N-Trityl-D-leueir, »it H^Hyärojcysuooinliffiid in Anwesenheit
von Bloyoloheicyloarbodiimld in einem Gemisch von Essigsäureäthvlester-Dioxan
hergestellt ist» su. Man rührt 24 Stunden bei
200C. Man engt unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg) bei 500C
bis zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand in
einem Oemisoh von 1,2-DichlorHthan und Methanol (95*5 Volumina)
auf. Man filtriert die Lösung Über 120 g Sllicagel in einer 3BuIe von 2 cm Durchmesser. Das Pil trat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 50°C zur Trockne _eiäg@€ampf t. Man
erhält so 1,75 8 H-TrItyl-D-leucyldaunorubicinc
- Ο,οχ) [Silieagels Methamol-It2-Dichloräthan (1:1 Volumina)}.
Dieses Produkt wird in 100 ocm 75#-lger Essigsäure aufgenommen.
Man rührt eine Stunde bei 200C. Dann kühlt man das Reaktlonsmedium
auf 00C ab und stellt den pH-Wert durch Zugabe
von konzentriertem Ammoniak (I5n) auf 7 ein. Man filtriert
das unlösliche Material ab, das reichlieh mit destilliertem Wasser gewaschen wird. Man lyophilisiert das Filtrat und erhält
1,12 g V-D-Leuoyldaunorublcin in einer Ausbeute von
90 9 828/1690
V - 4.7* (Theori·* 4,37
0,691 g D-Leuda-H-oarboxyanhydrld und 25 ecm Aceton
aus und erhält so 200 mg N-D-Leucyldaunorublcin-hydroohlorid.
Rf « 0,70 [Sillcageli Methanol-1,2-Dichlorltthan (1:1 Volumina)]. |
Man löst 100 mg Daunorubioln-hydroohlorid in 3 eem Dimethylformamid.
Man setzt 0,025 com Triethylamin und 95 mg Trityl-L-phenylalaninat
von H-Hydroxysuecinlmid, das durch Kondensation
von Trityl-L-phenylalanln mit β-Hydroxysucolnlmld
In Anwesenheit von Dicyolohexylcarbodllmid in Dioxan hergestellt iet, zu.
Durch Weiterarbeiten wie in Beispiel 2 angegeben erhält man
nacheinander:
181 mg N-TrItyl-L-phenylalanyldaunorublcin
77 mg M-L-Phenylalanyldaunorubicin-hydrochlorid
Μ - 3.S* (Theorie - 3»93ί<)
Man löst 100 mg Daunorubicin-hydroohlorld und 129 mg Diäthylamln-di.-trityl-L-lysinat
in K ecm Dimethylformamid.
909828/1690
Han setzt 27 mg N-Hydroxysuccinimid zu. Man kühlt auf 00C
und setzt dann 58 mg Dicyclohexyloarbodlimid zu. Man rührt
4 Stunden bei 00C und dann SO Stunden bei 200C. Man entfernt
eine geringe Menge an unlöslichem Material durch Filtrieren«
Man engt unter vermindertem Druck (0,3 mm Hg) bei 500C zur
Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand In einem
Gemisch von 1,2-Dichloräthan und Methanol (95; 5 Volumina)
auf. Man filtriert die Lösung über 12 g Sllicagel, daa sich
in einer Säule mit einem Durchmesser von 12 mm befindet. Das Plltrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 5O0C
zur Trockne eingeengt. Man erhält 150 mg N-Ditrltyl-L-lysyldaunorublcln»
Rf m 0,85 [811icagel;MethanolM,2-Dichloräthan (1:1 Volumina)]
Rf m 0,85 [811icagel;MethanolM,2-Dichloräthan (1:1 Volumina)]
Der erhaltene Rückstand wird in 10 ecm 75Ji-IgCr Essigsäure
aufgenommen. Man rührt eine Stunde bei 2Q0C. Dann kühlt mau
das Reaktionsgemisch auf O0C ab und stellt den pH-Wert durch
Zugabe von konzentriertem Ammoniak (I5n) auf 7 ein. Man filtriert das unlösliche Material ab, das reichlich mit destilliertem
Wasser gewaschen wird, und nimmt es denn In einem Gemisch von 25 ecm destilliertem Wasser und 2,5 «1 Oj,1n«*Salzsäure
auf. Man entfernt unlösliches Material durch Filtrieren und lyophillsiert dann das Piltrat.
chlorld.
H «O»9# (Theorie « 4,52#)
Man arbeitet wie in Beispiel 1, geht jedoch von 2 g Daunorubicin-hydrochlorid,
500 ecm Pufferlösung, 0,690 g L-Phenyl-
909828/1690
glyein-N-earbbxyanhydrid und 15 ecm Dioxan aus und erhält
bo 550 ng N-L-Phenylglyoyltaunorubioin-hydroohlorid.
V - 3.85* (Theorie - 4,O1£)
Man löat 0*53 g N-L-LeuoyldaunorubicIn-hydroohlorld In 60 oca
Äthylalkohol mit einem Gehalt von 2,5$ Essigsäure. Man setzt
0,072 g Thiosemiearbazid su und erhitzt dann 4 Stunden unter ä
Rühren bei 40°C. Man rührt anschließend 13 Stunden bei 200C.
Man engt unter vermindertem Druck (20 mn Hg) bei 45°C zur Trockne ein· Man nimmt den trockenen Rückstand in 100 com
destilliertem Wasser auf. Dann lyophllisiert «an die erhaltene Lösung.
Man erhält so 0,555 g 4-Methoxy-5»12-dioxo-6,9,11-trihydrojcy-7-C
2,3,6-0-trideaoxy-J-N-L-leucylamino-L-lyxohexoayl- (1) ] 9*
(1 - thiosemicarbaxono-athyl) -5» 7# 8, 9,10,12*hexahydronaphtaoenhydroohlorld.
H -■ 9,3* (fheorie - 9»335<)
909828/1690
Claims (2)
1. Neue Naphthaoenderlvate der allgemeinen Formel
OH
-CH- CH1
in der R1 ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel
H-H
bedeutet, wobei R, ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl-,
Alkanoyl-, Thioalicanoyl-, Aryl-, Aroyl-, Carbamoyl-, Thiooarbamoyl-
oder Amldinorest darstellt, wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können, und R^ ein Wasserstoffatom
darstellt oder zusammen mit R, mia de» an ihm
gebundenen Stickstoff atom einen Piperazinr-iisg bildet, dessen
zweites Stickstoffatom durch einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest substituiert sein kann, und
einen Rest der allgemeinen Formel
Rk
-CH - CO
darstellt, in welcher R5 ein Wasserstoff atom oder einen
Aikylrest, einen Aminoalkylrest, dessen Amlnogruppe gegebenenfalls
substituiert sein kann, einen Arylrest, einen
909828/1690
Aralkylrest, einen Heteroeyolylrest oder einen Heterocyclylalkylrest
bedeutet und Rg ein Wasserstoffatom dar·
stellt oder zusammen nit R5 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenreet mit 3 bis 6 Kohlenstoffatoroen bildet,
sowie deren Salze und qua tertiären Ammoniumderivate.
2. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß nan eine Aminosäure der allgemeinen Formel
_ji — uuun
R6-HH
R5-CH- CObH
in der R5 und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen«
oder eines Ihrer Derivate mit einem Naphthacenderivat der
allgemeinen Formel
0 - CH
- CHg - CH - CH - CH - CH5 I OH
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt« umsetzt
und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in Salze oder quaternäre Ammoniumderivate überführt.
5· Abänderung des Verfahrens zur Herstellung der Produkte
nach Anspruch 1« für welche R4 einen Rest der Formel
909828/1690
in der R« und Rh die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt und Rg die oben angegeben© Bedeutung
besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt
allgemeinen Formel
Ri,
in der FU und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» mit einem Maphthaeenderivat der allgemeinen Form®!
H - CH2 - CH - CH
3H » CH,
R2-M
•H
in der Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt
und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte in Salze oäsr
quaternäre Ammoniumderivate überführt.-
4· Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an zumindest einem der Produkte nach
als Wirksubstanz.
BAD ORIGINAL
909828/1690
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR130018 | 1967-11-28 | ||
| DK501468AA DK128113B (da) | 1967-10-18 | 1968-10-17 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af napthacenderivater eller disses additionssalte med syrer eller kvaternære ammoniumsalte deraf. |
| DK578468AA DK137193B (da) | 1967-11-28 | 1968-11-27 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthacenderivater eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1811518A1 true DE1811518A1 (de) | 1969-07-10 |
| DE1811518B2 DE1811518B2 (de) | 1978-09-07 |
| DE1811518C3 DE1811518C3 (de) | 1979-05-03 |
Family
ID=27222051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1811518A Expired DE1811518C3 (de) | 1967-11-28 | 1968-11-28 | Daunonibicinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3627788A (de) |
| AT (1) | AT287197B (de) |
| BE (1) | BE724531A (de) |
| BR (1) | BR6804207D0 (de) |
| CH (1) | CH493512A (de) |
| DE (1) | DE1811518C3 (de) |
| DK (1) | DK137193B (de) |
| ES (1) | ES360802A1 (de) |
| FI (1) | FI51704C (de) |
| FR (1) | FR1578734A (de) |
| GB (1) | GB1212460A (de) |
| IE (1) | IE32509B1 (de) |
| IL (1) | IL31179A (de) |
| NL (1) | NL157313B (de) |
| NO (1) | NO125675B (de) |
| SE (1) | SE357198B (de) |
| YU (1) | YU33800B (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2930637A1 (de) * | 1978-08-03 | 1980-02-28 | Inst Int Pathologie Cellulaire | Neue doxorubicinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zubereitungen |
| US7179445B2 (en) | 1999-10-15 | 2007-02-20 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents |
| US7462345B2 (en) | 1995-11-13 | 2008-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof |
| US7591995B2 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-22 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4296105A (en) * | 1978-08-03 | 1981-10-20 | Institut International De Pathologie Cellulaire Et Moleculaire | Derivatives of doxorubicine, their preparation and use |
| NZ225599A (en) * | 1987-08-04 | 1991-09-25 | Bristol Myers Co | Antibody-enzyme conjugates and combinations with prodrugs for the treatment of tumour cells |
| IL106992A (en) * | 1988-02-11 | 1994-06-24 | Bristol Myers Squibb Co | Noble hydrazonic history of anthracycline and methods for their preparation |
| US6806363B1 (en) | 1999-04-16 | 2004-10-19 | Mayo Foundation For Medical Education & Research | Cobalamin conjugates useful as antitumor agents |
| US20020151525A1 (en) | 2000-10-25 | 2002-10-17 | Collins Douglas A. | Transcobalamin receptor binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation |
| WO2003026674A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Coadministration of transport protein with conjugated cobalamin to deliver agents |
| EP1893038A1 (de) * | 2005-05-17 | 2008-03-05 | Cargill, Incorporated | Granulatförmige lecithine, granulatförmige lysolecithine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende zusammensetzungen |
-
1967
- 1967-11-28 FR FR130018A patent/FR1578734A/fr not_active Expired
-
1968
- 1968-11-13 FI FI683241A patent/FI51704C/fi active
- 1968-11-20 NL NL6816534.A patent/NL157313B/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-11-21 BR BR204207/68A patent/BR6804207D0/pt unknown
- 1968-11-27 DK DK578468AA patent/DK137193B/da unknown
- 1968-11-27 BE BE724531D patent/BE724531A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-11-27 IE IE1451/68A patent/IE32509B1/xx unknown
- 1968-11-27 CH CH1768068A patent/CH493512A/fr not_active IP Right Cessation
- 1968-11-27 GB GB56387/68A patent/GB1212460A/en not_active Expired
- 1968-11-27 US US779632A patent/US3627788A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-11-27 NO NO4739/68A patent/NO125675B/no unknown
- 1968-11-27 IL IL31179A patent/IL31179A/xx unknown
- 1968-11-27 SE SE16185/68A patent/SE357198B/xx unknown
- 1968-11-28 ES ES360802A patent/ES360802A1/es not_active Expired
- 1968-11-28 DE DE1811518A patent/DE1811518C3/de not_active Expired
- 1968-11-28 YU YU2814/68A patent/YU33800B/xx unknown
- 1968-11-28 AT AT1157468A patent/AT287197B/de not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2930637A1 (de) * | 1978-08-03 | 1980-02-28 | Inst Int Pathologie Cellulaire | Neue doxorubicinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zubereitungen |
| US7462345B2 (en) | 1995-11-13 | 2008-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof |
| US7179445B2 (en) | 1999-10-15 | 2007-02-20 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents |
| US7591995B2 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-22 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU33800B (en) | 1978-05-15 |
| IE32509B1 (en) | 1973-08-22 |
| DK137193C (de) | 1978-06-19 |
| DK137193B (da) | 1978-01-30 |
| FI51704B (de) | 1976-11-30 |
| ES360802A1 (es) | 1970-07-16 |
| NL157313B (nl) | 1978-07-17 |
| GB1212460A (en) | 1970-11-18 |
| CH493512A (fr) | 1970-07-15 |
| FR1578734A (de) | 1969-08-22 |
| YU281468A (en) | 1977-10-31 |
| US3627788A (en) | 1971-12-14 |
| IE32509L (en) | 1969-05-28 |
| DE1811518C3 (de) | 1979-05-03 |
| FI51704C (fi) | 1977-03-10 |
| IL31179A (en) | 1972-12-29 |
| SE357198B (de) | 1973-06-18 |
| AT287197B (de) | 1971-01-11 |
| NO125675B (de) | 1972-10-16 |
| BR6804207D0 (pt) | 1973-02-22 |
| DE1811518B2 (de) | 1978-09-07 |
| BE724531A (de) | 1969-05-27 |
| IL31179A0 (en) | 1969-01-29 |
| NL6816534A (de) | 1969-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3122479A1 (de) | N-(vinblastin-23-oyl)-aminosaeurederivate | |
| DE1811518A1 (de) | Neue Naphthacenderivate und ihre Herstellung | |
| DE3214559A1 (de) | 4'-jododerivate von anthracyclinglykosiden und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE2451161A1 (de) | Stabile prostaglandin-e-gruppen enthaltende arzneimittelzubereitung sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE2162011C3 (de) | 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DD218349A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-tert.-butylamino-3-chlorpropiophenonmaleat | |
| DE2718730A1 (de) | Cephalosporin-antibiotika | |
| DE2708826A1 (de) | Substituierte 8-azapurine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2723453C2 (de) | 1-Desamino-asparagin&uarr;4&uarr;-D-arginin&uarr;8&uarr;-vasopressin, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dieses Peptid enthaltende antidiuretische Arzneimittel | |
| DE2413125C2 (de) | Indolylacetylaminosäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE2410201C3 (de) | 6-Substituierte 3-Carbäthoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre Salze sowie solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2202690B2 (de) | Antibiotikum 27 706 RP, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel | |
| EP0196330B1 (de) | Verwendung von pyrrothinderivaten | |
| DE2552289A1 (de) | Chinoxalin-1,4-dioxydderivate sowie solche enthaltende arzneimittel und beifuttermittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2917890C2 (de) | ||
| DE2930637C2 (de) | N-(L-Leucyl)-doxorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE3228006A1 (de) | Neue verbindungen mit pharmakologischer wirkung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH654302A5 (de) | Acylaminophenolderivate, ihre herstellung und arzneimittel, welche sie enthalten. | |
| DE2327211C3 (de) | Neue NaphthacenderWate und ihre Herstellung | |
| DE1620177B2 (de) | N-(2-Hydroxyäthyl) -piperazinocarboxymethyl-te tr acy elin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0424670B1 (de) | Neue ZNS-aktive Hexapeptide mit antiamnestischer Wirkung | |
| AT286495B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des α-Amino-benzylpenicillins | |
| DE2911377B2 (de) | S-Hydroxy^-hydroxymethyl-phenylglycin (Forphenicinol), dessen Hydrate und Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2235745C3 (de) | 2-Amino-2',6'-propionoxylidid. Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE2560038C2 (de) | H2-Chloräthyl)-1 nitroso-3-(hydroxycyclohexyl)harnstoffe, dieselben enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der ersteren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |