CH654302A5 - Acylaminophenolderivate, ihre herstellung und arzneimittel, welche sie enthalten. - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Acylaminophenolderivate der Formel I

NH-CO-(CH„) -CH

O-C

II

I

H

worin n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung der Verbindungen der Formel I. Zu diesen Verbindungen gelangt man, indem man eine Verbindung der Formel II

NH-CO-(CH2)n-CH3

I

OH

mit einer Verbindung der Formel III

t

H

oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure umsetzt.

Vorzugsweise setzt man ein Säurehalogenid, besonders das Säurechlorid der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II in einem Lösungsmittel wie Ace-ton/DMF bei — 10°C bis Raumtemperatur um.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und II sind bekannt oder nach bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften. Diese zeigen sich beispielsweise im Arthritis-Schmerz-Test (basierend auf dem von A.W. Pircio et. al. in Eur. J. Pharma-col. 31,207-215,1975 beschriebenen Test) an der Ratte bei Dosen von 150-300 mg/kg Körpergewicht p.o., sowie im Randall-Selitto-Test an der entzündeten Hinterpfote der Ratte (Arch. Int. Pharmacodyn. 61,409-19,1957) im gleichen Dosisbereich.

Die analgetische Wirkung der Verbindungen der Formel I ist daher vergleichbar mit der von Paracetamol.

So hat die Substanz des nachfolgenden Beispiels z.B. im Arthritis-Schmerz-Test eine ED50 von 180 mg/kg p.o. (zum Vergleich ED50 für Paracetamol im gleichen Test 174 mg/kg) und im Randall-Selitto-Test eine D50 von 180 mg/kg p.o. (zum Vergleich ED50 für Paracetamol im gleichen Test: 203 mg/kg).

Wie allgemein bekannt, führt Paracetamol jedoch bei hohen Dosen zu erheblichen Leberschädigungen und zum Tod. Im Gegensatz zu Paracetamol weisen die Verbindungen der Formel I sogar in hohen Dosen keine Lebertoxizität auf und können daher z.B. auch nicht zu Selbstmordzwecken benützt werden. Das Fehlen einer Hepatotoxizität kann z.B. durch die Bestimmung der GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transami-nase) und GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase) im Serum bei der Maus nachgewiesen werden. Eine Erhöhung dieser Transaminasen weist, wie bekannt, auf einen Leberschaden hin (siehe beispielsweise «Remington's Pharmaceutical Sciences» 1980, S. 544-5 oder Jungermann, Möhler «Biochemie» Springer Verlag 1980, S. 555).

Bei Mäusen, welchen man 1000 mg/kg p.o. der Verbindung des Beispiels verabreicht hatte, konnte keine Erhöhung der GOT und GPT gegenüber den Kontrolltieren (80 bzw. 40 Einheiten /ml) festgestellt werden. Im Gegensatz dazu wurde bei Verabreichung von Paracetamol bei 560 mg/kg p.o. eine Erhöhung auf3800 Einheiten GOT bzw. 3000 Einheiten GPT/ml festgestellt, und bei 1000 mg/kg p.o. starben 2 der 5 Tiere.

Hieraus geht also hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen im Gegensatz zu Paracetamol in hohen Dosen keine lebensgefährlichen Leberschäden hervorrufen und daher auch bei diesen hohen Dosen als völlig harmlose Analgetika betrachtet werden können.

Aufgrund ihrer analgetischen Wirkung können die Substanzen zur Behandlung von Schmerzen verschiedenster Genese verwendet werden.

Für die vorgenannte Anwendung variieren die zu verwendenden Dosen naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 15 bis 300 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säuge2

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tiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 4 g. So enthalten z.B. für orale Applikation die Teildosen etwa 250 mg bis 2 g der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel I enthalten. Diese Präparate, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden unter Verwendung der üblichen Hilfsund Trägerstoffe, hergestellt werden.

In dem nachfolgenden Beispiel erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

3 654 302

Beispiel

4-Acetamido-phenyl-2-oxo-thiazolidin-4-carboxylat

0,85 ml Oxalylchlorid werden bei - 10°C zu einem Gemisch von 10 ml Aceton und 2,2 ml DMF gegeben, während 5 15 Minuten gerührt, dann mit 1,3 g L-2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure versetzt. Nach weiteren 15 Minuten bei — 10°C werden 3,3 g Paracetamol in 2,2 ml Pyridin zugetropft, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit io THF gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Smp.: 204-205° C.

C

Claims (3)

1. 654 302

   PATENTANSPRÜCHE 1. Acylaminophenolderivate der Formel I

   NH-CO-(CH_) -CH

   O-C

   II

   Î

   H

   worin n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

   NH-CO-(CH2)„-CH3

   OH

   mit einer Verbindung der Formel III

   HOOC-*«—u' III

   i

   H

   oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure umsetzt.
3. 3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1.