DE2010222B2 - Äther des Salicylamide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Äther des Salicylamide und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft Äther des Salicylamide der »!!gemeinen Formel
COMH,
O-R
in der R einen der folgenden F.este bedeutet:
-CH2C6H5
— CH2 — C6H4Cl(para)
-CH2-CH2Cl
und
— CH2 — CH2 — (N)piperidyl
-(CH2J3-SG2-C6H5
- (CH2)5 - 0-C6H4 - CONH2(ortho)
-(CH2J8-CH3
-(CH2J10-CH3
to sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die ernndungsgemäßen Äther zeichnen sich durch eine analgetische, antiinflammatorische und gegebenenfalls sedative Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. In pharmakologischen Verg'eichsversuchen mit Salicylamid und Acetylsalicylsäure als Vergleichssubstanz hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Äther eine verbesserte antiinflammatorische bzw. analgetische Wirkung haben, insbesondere auf ein durch Dextran und Histamin hervorgerufenes Fußsohlenödem bei der Ratte, auf ein durch Eialbumin hervorgerufenes atopisclaes ödem und beim Koster-Test (peritoneale Entzündung durch Essigsäure).
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind mit Hilfe eines an sich allgemein bekannten Verfahrens, wie es z. B. in »Precis de Chimie Organique« von Grignard, S. 343 (1937), beschrieben ist, herstellbar.
Das Verfahren zur Herstellung von Äthern der angegebenen Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Salicylamid der Formel
CONH,
OH
durch Umsetzung mit Natriumäthylat an sein Natriumderivat umwandelt, dieses dann mit einem Halogenid der allgemeinen Formel Hai — R, in der Hai ein Halogenatom und R einen der oben angegebenen, gegebenenfalls in geeigneter Weise substituierten Alkylreste bedeuten, in Äthanol bei einer Temperatur unterhalb oder gleich der Siedetemperatur von Äthanol umsetzt, das dabei gebildete Natriumhalogenid sowie gegebenenfalls das Äthanol teilweise oder vollständig abtrennt und den gebildeten Äther aus geeigneten Lösungsmitteln auskristallisieren läßt.
Die dabei erhaltenen Verbindungen sind weiße kristalline Feststoffe. Typische geeignete Lösungsmittel zum Auskristallisieren sind z. B. Wasser, Äthanol verschiedenen Titeis, n-Butanol und Dimethylformamid.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Äther genügt es, wie angegeben, das Natriumderivat von SaIicylamid herzustellen und dieses dann unter den angegebenen Bedingungen mit einem Alkylhaloccnid der angegebenen allgemeinen Formel umzusetzen. Nach der wie angegeben duichgeführten Reinigung und Umkristallisation werden die erfindungsgemäßen Äther erhalten, deren Summenforrtiel und deren Schmelzpunkt in der folgenden Tabelle angegeben ist. In dieser Tabelle sind auch Angaben über die bei Mäusen ermittelten DL;i0-Werte enthalten.
R (in Formel I)
-CH2-C6H5
CH2- C6H4Cl(PaTa)
CH2-CH2Cl
CH2- CH2 — (N)piperidyl
-(CH2J3-SO2-C6H5
- (CH2J5 — O — QH4 — CONH2(ortho)
(CH2J8-CH3
(CH2J10-CH3
20 10 222 4 Ungefähre OL30
bei der Maus
Summenformel Schmelzpunki (g/kg)
rc) 0,5
C14H13NO2 111 >3
C14H12ClNO2 154 0,8
C9H10ClNO2 100 0,8
C14H2nN2O2 106 >3
C16H17NO4S 142 >3
C19H22N2O4 229 >4
C16H25NO2 60 >2
C18H29NO2 67
In Vergleichsversuchen konnte die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Äther gegenüber bekannten Verbindungen vergleichbarer Konstitution und Wirkungsrichtung gezeigt werden.
Untersucht wurden von den erfindungsgemäßen Äthern die in der unten angegebenen Tabelle mit 1 bis 6 bezeichneten Verbindungen und als Vergleichssubstanzen die mit 7 bzw. 8 bezeichneten Verbindungen Salicylamid und Acetylsalicylsäure.
Zur Bestimmung der pharmakologischen Aktivität wurden die zu testenden Verbindungen peroral und subeutan an Ratten und Mäuse verabreicht. Die verwendete Dosis betrug im allgemeinen 1 Millimol/kg, um ein äquivalentes molares Verhältnis zu den Vergleichssubstanzen zu schaffen. Eine Ausnahme bildeten die Verbindungen 1 (0,25 mM/kg) und 5 (0,5 mM kg) auf Grund ihrer höheren Toxizität sowie die Verbindung 4 (0,5 mM/kg), da deren Formel 2 Molekülen Salicylamid entspricht. Die Verbindungen sind wenig toxisch (DL50 bei subeutaner Verabreichung an Mäuse über 3 g/kg) mit Ausnahme der Verbindungen 1 und 5, die andererseits wesentlich aktiver sind.
Die durchgeführten Versuche zur Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften erstreckten sich auf die Bestimmung der analgetischen und antiinflammatorischen Aktivität. Die Bestimmung der analgetischen Wirkung wurde mit Hilfe des Koster-Tests an Mäusen durchgeführt, bei dem die schmerzbedingten Abdominalkontraktionen, die durch intraperitoneale Verabreichung von Essigsäure hervorgerufen sind, bestimmt werden. Zur Bestimmung der antiinflammatorischen Wirkung wurde die Ödembildung an der Pfote der Versuchstiere, hervorgerufen durch Dextran oder Histamin, sowie die durch Eiweiß von Eiern hervorgerufene Ödembildung herangezogen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfiridungsgemäße Verbindung 5 in bezug auf analgetische Aktivität
eine Schutzwirkung entfaltet, die gkich dem I1 /2fachen derjenigen der bekannten Acetylsalicylsäure ist, obwohl Verbindung 5 in einer zweifach schwächeren Dosierung verabreicht wurde auf Grund ihrer Toxizität. Diese analgetische Wirkung findet sich in einem schwächeren Grade auch bei den anderen angezeigten Verbindungen. In bezug auf antiinflammatorische Wirkung erwiesen sich alle getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen in beiden oder einem der angegebenen Tests als aktiv, und diese Aktivität war derjenigen der Vergleichssubstanzen Salicylamid und Acetylsalicylsäure überlegen.
Nr Getestete Verb. (R in Formel I bzw. Bezeichng)
Dosierung (mM kg)
Anatmet. Wirkung
(Relativwert)
Anti-inflammatorische Wirkung
(Rela.tivwert)
Erfindungsgemäß
-CH2-C6H5
-(CHJ8-CH3
(CH2)(O ^H3
-(CH2)J-O- C6H4- CONH2(ortho)
- CH2 - CH2 — (N)piperidyl
— CH2 — C6H4 — Cl(para)
Stand der Technik
7 Salicylamid
8 Acetylsalicylsäure
0,25
0,5
0,5
1,5

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Äther des Salicylamide der allgemeinen Formel
CONH,
O-R
in der R einen der folgenden Reste bedeutet:
-CH2C6H5
— CH2 — C6H4 — Cl(para)
-CH2-CH2Cl
— CH2 — CH2 — (N)piperidyl
-(CH2J3-SO2-C6H5
— (CH2J5 — O — C11H4 — CONH2(ortho)
-(CH2J8-CH3
und
-(CH2K0-CH3
2. Verfahren zur Herstellung der Äther des Salicylamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Salicylamid durch Umsetzung mit Natriumäthylat in sein Natriumderivat umwandelt, dieses dann mit einem Halogenid der allgemeinen Formel Hai — R, in der Hai ein Halogenatom ist und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Äthanol bei einer Temperatur unterhalb oder gleich der Siedetemperatur von Äthanwl umsetzt, das dabei gebildete Natriumhalogenid sowie gegebenenfalls das Äthanol teilweise oder vollständig abtrennt und den gebildeten Äther aus geeigneten Lösungsmitteln auskristallisieren läßt.
DE2010222A 1969-03-06 1970-03-04 Äther des Salicylamide und Verfahren zu deren Herstellung Granted DE2010222B2 (de)

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DE2010222A1 DE2010222A1 (de) 1970-10-01
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BE (1) BE746940A (de)
CH (1) CH511805A (de)
DE (1) DE2010222B2 (de)
ES (1) ES377444A1 (de)
FR (1) FR2035764A1 (de)
NL (1) NL7003194A (de)
OA (1) OA03444A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4436127A1 (de) * 1994-09-27 1996-03-28 Deutsches Rheumaforschungszent Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4436127A1 (de) * 1994-09-27 1996-03-28 Deutsches Rheumaforschungszent Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen

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BE746940A (fr) 1970-08-17
ES377444A1 (es) 1972-07-01
FR2035764A1 (en) 1970-12-24
NL7003194A (de) 1970-09-08
OA03444A (fr) 1971-03-30
CH511805A (fr) 1971-08-31
DE2010222A1 (de) 1970-10-01

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