DE1770187C3

DE1770187C3 - 4- [N-Allyl-N-(2' methoxycarbonylphenyl)-amino eckige Klammer zu -7-chlorchinoIin, Verfahren zu seiner Herstellung und therapeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1770187C3
Application number: DE1770187A
Authority: DE
Inventors: Andre Dr. Les Lilas Allais; Jean Dr. Coeuilly-Champigny Meier
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1967-04-12
Filing date: 1968-04-11
Publication date: 1978-10-05
Also published as: NL6805173A; DE1770187B2; OA03359A; IL29660A; FR6198M; DK120338B; GB1195491A; ES352632A1; CH489499A; BE713064A; SE326961B; DE1770187A1

Description

HN

Cl

■ ifi

COOCH₃

einwirken läßt und das erhaltene Natriumderivat mit einem Allylhalogenid kondensiert, das 4-[N-AIIyI-N-(2'-methoxycarbonylphenyl)-amino]-7-ch!orchinolin isoliert und die so erhaltene Verbindung, gegebenenfalls unter Einwirkung einer therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure, in das entsprechende Salz überführt.

3. Therapeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem pharmazeutischen Hilfsstoff.

Gegenstand der Erfindung ist das 4-[N-Allyl-N-(2'-methoxycarbonylphenyl)-amino]-7-chlorchinolin der Formel I ->o

CH₂=C-CH₂-N-^

COOCH₃

(D

sowie dessen Salze mit therapeutisch verträglichen <,₀ anorganischen oder organischen Säuren, ein Verfahren zu seiner Herstellung und therapeutische Zusammensetzungen.

Die erfindungsgemäße Verbindung ebenso wie deren therapeutisch verträgliche anorganische oder organi- ^ sehe Salze besitzen pharmakologisch interessante Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende antiinflammatorische Wirkung.

Konstitutionell ähnliche Chinoline sind bereits bekannt (siehe beispielsweise die französische Patentschrift 13 69 967 oder 14 2) 229), Diese Verbindungen besitzen eine antiinflammatorische und eine analgetische Wirksamkeit.

Die Verbindungen der Formel I unterscheiden sich von diesen am Stickstoffatom nicht substituierten Chinolinen durch das Fehlen analgetischer Eigenschaften, was durch pharmakologische Tests bewiesen wird, wobei sie stank antünflammatorisch wirksam bleiben. Dieser Unterschied hebt gleichzeitig eine bestimmte Wirkungsweise und eine bestimmte Wirkungsart hervor. Die analgetischen Eigenschaften der in den französischen Patentschriften 13 69 967 und 14 21229 beschriebenen Verbindungen spiegeln einen schnellen Blutdurchsatz wieder und folglich eine Blutkonzentration an aktivem Bestandteil, die schnell ihr Maximum erreicht. Diese erhöhte Blutkonzentration wird in diesem Fall maximal drei Stunden aufrechterhalten.

Die Verbindungen der Formel I, die keine analgetischen Eigenschaften aufweisen, werden folglich dadurch gekennzeichnet, daß der Durchsalz beim Blutkreislauf langsam aber progressiv erfolgt. Hieraus ergeben sich folglich deutlich dauerhaftere und länger anhaltende Eigenschaften. Tatsächlich zeigen die pbarmakologischen inflammatorischen Untersuchungen das progressive und dauerhafte Auftreten eines inflammatorischen Phänomens auf Grund eines chemischen, physischen oder bakteriellen toxischen Agens. Die Aufrechterhaltung einer ebenso intensiven antiinflammatorischen Wirksamkeit, wie sie bei den am Stickstoff nicht substituierten Verbindungen auftritt, beweist deutlich, daß die neuen Verbindungen eine neue Wirkungsari offenbaren, die langsamer in Erscheinung tritt, die sich jedoch in einer länger anhaltenden Wirkungsweise offenbart.

Zu den therapeutisch verträglichen Säuren, die mit der Verbindung der allgemeinen Formel I Salze geben können, kann beispielsweise Chlorwasserstoffsäure gehören.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I ebenso wie ihre Salze mit anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Säuren können zur Behandlung inflammatorischer Krankheiten verwendet werden: Wirbelsäulenversteifung, akutem Gelenkrheumatismus, Arthrosen, Discopathien, Lumbago, Gürtelrose und zur zusätzlichen Behandlung fiebriger und infektiöser Zustände.

Sie werden auf oralem Wege, transkutan, rektal oder in topischer Verabreichung auf die Haut verwendet.

Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionenen, die in Ampullen, in Fläschchen zur mehrfachen Entnahme konditioniert sind, in Tablettenform, in Form umiiüllter Tabletten, in Kapseln, Suppositorien, Pomaden, Cremes oder in topischen pulverförmiger Pudern vorliegen.

Die nützliche Dosierung liegt zwischen 100 mg und 2 g pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, wobei die einheitliche Dosierung zwischen 50 mg und 500 mg liegt.

Die pharmazeutischen Formen wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Pomaden, Cremes und topische pulverförmige Puder werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird vorteilhaft so durc hgeführt, daß die Umsetzung mit dem Natriumhydrid und die Umsetzung mit dem

Allylhalogenid in einem Dialkylamid, wie beispielsweise Dimethylformamid, erfolgt.

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung,

Beispiel

4-[N-Allyl-N-(2'-methoxycarbony|phenyl)-amino]-7-chlorchinolin

Man mischt IOg 4-[N-(2'-Methoxycarbonylphenyl)- in amino]-7-chlorchinolin (erhalten gemäß BE-PS 6 19 997), 1,62 g einer Dispersion von 50% Natriumhydrid in Vaselinöl und 40 ecm Dimethylformamid und rührt 90 Minuten bei 5°C bis zum Ende der Wasserstofffreisetzung. Anschließend gibt man 3,7 ecm Allylbromid in 5 ecm Dimethylformamid hinzu und rührt 12 Stunden lang bei Raumtemperatur. Dann gießt man die Reaktionsmischung unter Umrühren in kaltes Wasser. Das Produkt fällt aus, man filtriert, trocknet im Vakuum und erhält 11.1g des rohen Produktes, das man durch Umkristallisation in Methanol und Eiskühlung reinigt: man erhält 5,6 g bei 154°C schmelzendes

4-[N-Allyl-N-(2'-methoxycarbonylphenyl)-amino]-7-chlorchinolin.

Das Produkt ist in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich.

AnBIySe^₂₀H₁₇CIN₂O₂ = 352,82.

Ber.: C 68,10, H 4,85, Cl 10,05, N 7,94%:
gef.: C 68,4, H 5,0, Cl 10.1. N 7.9%.

Soweit bekannt, wird diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Die vorteilhaften therapeutische." Eigenschaften der erfindungsgemäßen Wirkstoffe gehcit aus lern folgenden Versuchsberichi hervor.

Versuchsbericht
!.Analgetische Aktivität

Die durchschnittliche Zahl der Streckbewegungen, die an den 12 Gruppen von 5 Vergleichstieren während der zwei angegebenen Beobachtungsperioden beobachtet wurden, ergibt sich zu 173 pro Gruppe.

Die vorherige Verabreichung der untersuchten Verbindungen in Form einer wäßrigen Suspension mit Polysorbat 80 vermindert die Anzahl der Streckbewegungen.

Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:

Analgetische Aktivität

4-[N-Allyl-N-(2'-methoxycarbonylphenyO-aminolj-7-chlorchinolin

inaktiv bei 500 mg/kg

Der verwendete Test basiert auf der von R. K ο s t e r et coll. (»Fed. Proc.« 18, 1959, 412) angegebenen Tatsache, gemäß der die intraperitoneale Injektion von Essigsäure an der Maus wiederholte charakteristische Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden anhalten können. Die Analgetika verhindern oder unterdrücken dieses Syndrom, welches somit als die Veräußerlichung eines diffusen abdominalen Schmerzes betrachtet werden kann.

Man verwendet eine 6%o wäßrige Essigsäurclösung mit 10% Gummi arabicum. Die unter diesen Bedingungen das Syndrom auslösende Dosis beträgt 0,01 cmVg, d. h. 60 mg Essigsäure pro kg. Die Analgetika werden buccal Ui Stunde vor der intraperitonealen Injektion der Essigsäure verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vortag des Versuches nüchtern gehalten wurden. Für jede Dosis und für die Vergleichsproben, die bei jedem Versuch obligatorisch sind, verwendet man eine Gruppe von 5 Tieren. Die Streckbewegungen werden beobachtet, notiert und gezählt für jede Maus und anschließend pro Gruppe von 5 Mäusen während zwei Beobachtungsperioden von 5 Minuten wie folgt zusammengezählt: h-,

1. 5 Minuten nach der Essigsäure-Injektion (5 bis 10

Minuten); Vergleich

2. 15 Minuten danach (20 bis 25 Minuten). Behandelt

4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-7-chlorchinolin gemäß FR-PS 13 69 967: DA_W = 70 mg/kg.

Λ-Monoglycerid des 4-(2'-Carboxypheny!amino)-7-chlorchinolins gemäß FR-PS 14 21229: DAw = = 100 mg/kg.

Es folgt somit, daß die erfindungsgemäße Verbindung keine analgetische Aktivität aufweist im Gegensatz zu den Verbindungen des Standes der Technik.

2. Aniiinflammatorische Aktivität

A. Erfindungsgemäße Verbindung

Test der Entzündung der Pfote der Ratte

mit Naphthoylheparamin

Der verwendete Test ist der von D. Branccni, G. Azadian — Boulanger und R. | e q u i e r (»Arch. Int. Pharmacodyn.« 1964, 152, 15) in leicht abgewandel-

ji ter Form. Er besteht darin, daß man an Ratten von etwa 150 g mit einer einzigen Injektion 500 γ Naphthoylheparamin (N.H.A.) unter die Sohlensehnenhaut einer Hinterpfote verabreicht, wobei diese Injektion die Bildung eines inflammatorischen Ödems

4Ii hervorruft. Die zu untersuchende Verbindung wira buccal in wäßriger Suspension I Stunde vor der Injektion verabreicht.
Die Inflammation wird plethysmometrisch bewertet,

4i wobei das Pfotenvolumen nach wahlfreien Einheiten ausgedrückt wird, gemessen unmittelbar vor und 2 Stunden nach der den Reiz auslösenden Injektion. Die Ergebnisse werden ausgedrückt durch den Inflammationsgrad, berechnet als Prozentsatz gegenüber Vergleichstieren, wobei der Inflammationsgrad durch den Unterschied der Mittelwerte der beiden Messungen (Mittelwert der Volumina zur Stunde H₂ — Mittelwert der Volumina zu Beginn Hn) geliefert wird.

4-[N-Allyl-N-(2'-methoxycarbonylphenyl)-amino]-" 7-chlorchinolin

Die in wäßriger Suspension verwendete Verbindung wurde oral in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden W) Tabelle angegeben.

Gruppen Verabreichte
Dosis

Inflammationsausmaß in % gegenüber
Vergleichslieren

0
20 mg/kg

100
47

Es folgt somit, daß die erfindungsgemUBe Verbindung eine deutliche antiinflamtTratorisehe Aktivität aufweist. Die Dosis DA511 liegt bei 20 mg/kg.

B. Verbindungen des Standes der Technik

Bei Anwendung des vorstehenden Testes wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
für die vorstehende Verbindung gemäß FR-PS 13 69 967 betrug die D A50 = 100 mg/kg; ι ο

für die vorstehende Verbindung gemäß FR-PS 14 21 299 betrug die DA50 =62 mg/kg.

Somit weist die erfindungsgemäße Verbindung eine antiinflammatorische Aktivität auf, die dreimal größer ist als diejenige gemäß dem Stand der Technik.

3. Untersuchung der Toxizität bei buccaler Verabreichung an der Maus

Die Verbindungen wurden in wäßriger Lösung mit Polysorbat 80 verwendet.

Sie wurden per os mit Hilfe einer Magensonde an Gruppen von 10 Mäusen, die seit dem Vor:ag nüchtern gehalten wurden, verabreicht. Die Tiere wurden 8 Stunden unter Beobachtung gehalten. Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:

4-[N-Allyl-N-(2^l-methoxycarbony!phenyl)-amino]-7-ehlorchinolin
Verbindung gemäß der
FR-PS 13 69 967
Verbindung gemäß der
FR-PS H 21 229

DL₅₀2 g/kg DUi 5 g/kg DL_5n «2 g/kg

Somit ist die Dosis DL50 der erfindungsgemäßen Verbindung mit derjenigen der Verbindungen gemäß dem Stand der Technik vergleichbar.

Schlußfolgerung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen keinerlei analgetische Aktivität auf und weisen hinsichtlich der antiinflammatorischen Aktivität einen therapeutischen Index auf, der das Doppelte desjenigen gemäß dem Stand der Technik beträgt.

Die therapeutischen Indizes betragen:

für die erfindungsgemäße

Verbindung

für die Verbindung gemäß der

FR-PS 14 21 229

für die Verbindung gemäß der

FR-PS 13 69 967

= 100 = 50 = 33

Claims

Patentansprüche:

1. 4-[N-Allyl-N-(2'-metboxycarbonylphenyl)-amino]-7-chlorchinolin der Formel

CH₂=C-CH₂-N-^

10

sowie dessen Salze mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Natriumhydrid auf das

4-[(2'-Methoxycarbonylphenyl)-amino]-7-chlorchinolin der Formel