DE1117571B

DE1117571B - Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamer ª-[1-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(1)]-buttersaeure, deren AEthylester bzw. deren Salzen

Info

Publication number: DE1117571B
Application number: DEM43406A
Authority: DE
Inventors: Massimo Carissimi; Franco Ravenna
Original assignee: Maggioni and C SpA
Current assignee: Maggioni and C SpA
Priority date: 1958-12-15
Filing date: 1959-11-17
Publication date: 1961-11-23
Also published as: US3027302A; GB879425A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, die als Choleretika, nicht aber als Cholagogika wirken und die von den Patienten sehr gut vertragen werden, ohne Nebenwirkungen zu zeigen.

Einzelheiten der Erfindung und die mit ihr erzielten Vorteile gehen aus der nachfolgenden Beschreibung hervor.

Im einzelnen bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung von a-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure entsprechend der Formel

,OH

CH-COOH

CH₂
j

CH₃

und auf die Herstellung von deren nichttoxischen, pharmakologisch verwendbaren Äthylestern und deren Salzen.

Diese nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen zeigen eine intensive choleretische Wirkung, ohne dabei cholagogisch zu wirken. Als Choleretika werden bekanntlich Therapeutika bezeichnet, die eine Mehrproduktion von Galle auslösen. Unter Cholagoga werden dagegen im engeren Sinne die sogenannten Cholekinetika verstanden, die eine Entleerung der in der Gallenblase deponierten Galle bewirken. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden von den Patienten vollkommen vertragen, und ihre Wirkung bei den verschiedenen Leberkrankheiten, die mit ihnen behandelt worden sind, ist bei den vorläufigen klinischen Versuchen, die an einer Reihe von Patienten vorgenommen wurden, die an verschiedenen Leberkrankheiten litten, sehr ermutigend.

Die behandelten Leberkrankheiten erstreckten sich über einen verhältnismäßig weiten Bereich: Galleninsuffizienz, Leber-Gallen-Insuffizienz, Entzündung der Gallengänge, Galleninsuffizienz durch Malta-Fieber, Galleninsuffizienz, begleitet von Gallensteinen, hepatische Entzündung der Gallengänge und chronische Gallenblasenentzündung mit oder ohne Steine. Auch das Alter der Patienten war sehr verschieden; Patienten im Alter von 24 bis zu 72 Jahren wurden mit den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen behandelt.

Um bei Patienten, die an verschiedenen Leberkrankheiten litten, eine choleretische, keine cholagogische Wirkung zu erzielen, erwies sich für die Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Ver-Verfahren zur Herstellung

von choleretisch wirksamer oc-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-( l)]-buttersäure,

deren Äthylester bzw. deren Salzen

Anmelder:
MAGGIONI & C-S.p.A.,

Mailand (Italien)

Vertreter: Dipl.-Ing. Dipl. oec. publ. D. Lewinsky,

Patentanwalt,
München-Pasing, Agnes-Bernauer-Str. 202

Beanspruchte Priorität:
Italien vom 15. Dezember 1958 (Nr. 18 682/58)

Massimo Carissimi und Franco Ravenna,

Mailand (Italien),
sind als Erfinder genannt worden

bindungen der orale Weg als einer der bequemsten. Die gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen können auch durch intravenöse Injektion verabreicht werden, während der intramuskuläre Weg im allgemeinen nicht zu empfehlen ist. Zur oralen Verabreichung werden die freien Säuren vorgezogen, während für Injektionen lösliche Salze, vorzugsweise Natrium- und Kaliumsalze, verwendet werden. Die tägliche Dosis schwankt zwischen 30 und 90 mg, und die Dauer der Behandlung hängt zum großen Teil von der zu behandelnden Leberkrankheit, vom Zustand der Patienten und von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab. Im allgemeinen sollte die Behandlung wenigstens 10 Tage dauern.

Die folgenden Tabelle 1 und 2 bringen eine kurze Zusammenfassung der klinischen Versuche, die mit den gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen durchgeführt wurden. Im einzelnen berichtet Tabelle 1 über Versuche mit oraler Verabreichung von Tabletten, die jeweils 15mg«-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure enthielten, Tabelle 2 über solche mit intravenöser Verabreichung des Natriumsalzes der a-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure. Die Ampullen hatten eine Füllung von 3 cm³ und enthielten je 30 mg der Substanz des Natriumsalzes.

109 740/565

	3	Syndrom	1 11'	Dosis	4	Ergebnisse
		Lymphogranulomatosis,	7 571	20 Tage lang 2 Tabletten		alle Störungen
		begleitet von Gallen	Tabelle 1	zweimal täglich vor dem		verschwanden nach den
Fall Nr.	insuffizienz	Orale Verabreichung	Essen	ersten 3 Tagen
1		Symptome		Behandlung
	Leber-Gallen-	Schwellung von ver	4 Tage lang 4 Tabletten	gut, bezüglich der
	Insuffizienz	schiedenen Körper	zweimal täglich vor dem	Verdauungsstörung,
		teilen, Müdigkeit nach	Essen, dann 15 Tage lang	schwach, bezüglich
2		den Mahlzeiten	3 Tabletten vor dem	des Juckreizes
		Schwellungen,	Essen
	Leber-Gallen-	Verdauungsstörungen,	8 Tage lang 3 Tabletten	gut
	Insuffizienz	Juckreiz	zweimal täglich vor dem
			Essen
3	Leber-Gallen-		19 Tage lang 2 Tabletten	gut
	Insuffizienz	Schwellungen,	zweimal täglich vor dem
		Müdigkeit	Essen
4	Lebelinsuffizienz		5 Tage lang 4 Tabletten	gut
		Übelkeit, Schwellungen,	zweimal täglich vor dem
		Unverträglichkeit von	Essen
5	Lebercirrhose	fetter Nahrung	10 Tage lang 3 Tabletten	schwach
		allgemeine Schwäche,	zweimal täglich vor dem
		Schwellungen,	Essen
6	Entzündung	Appetitlosigkeit	1δ Tage lang 2 Tabletten	gut
	der Gallengänge	Bauchwassersucht,	zweimal täglich vor dem
		Appetitlosigkeit,	Essen
7	Maltafieber mit Leber-	Übelkeit	8 Tage lang 2 Tabletten	gut, bezüglich der subjek
	Gallen-Insuffizienz	leichtes Fieber, andere	zweimal täglich vor dem	tiven Symptome, schwach
		weniger auffallende	Essen	gegen Verstopfung
δ		Symptome
	Leber-Gallen-	Schwellungen, Kopf	4 Tage lang 4 Tabletten	sehr gut
	Insuffizienz	schmerzen,	zweimal täglich vor dem
		Verstopfung,	Essen
9	Leber-Gallen-	Appetitlosigkeit	15 Tage lang 2 Tabletten	sehr gut, keine Koliken
	Insuffizienzmit Gallen	Schwellung, Spannung,	zweimal täglich vor dem
	steinen, Gallenblasen	Übelkeit, Schläfrigkeit	Essen
10	entzündung
	Steine in den Gallen	Schwellung, Übelkeit,	3 Tage lang 3 Tabletten	gut, keine Schmerze' .
	gängen	Verdauungsstörungen	zweimal täglich vor dem	keine Koliken
			Essen
11	Verdauungsstörungen		4 Tage lang 3 Tabletten	sehr gut
		wiederholt Koliken	zweimal täglich vor dem
			Essen
12	Gallen-Insuffizienz		17 Tage lang 2 Tabletten	sehr gut
		Übelkeit, Kopf	zweimal täglich vor dem
		schmerzen,	Essen
13	Leberinsuffizienz mit	Abmagerung	14 Tage lang 2 Tabletten	sehr gut
	unbestimmten Leber	Appetitlosigkeit,	zweimal täglich vor dem
	schäden	Schwellungen, Übelkeit	Essen
14	Arterieller Überdruck		18 Tage lang 2 Tabletten	gut
	mit Appetitlosigkeit	Trägheit, Schläfrigkeit	zweimal täglich vor dem
			Essen
15	Leber-Gallen-		16 Tage lang 2 Tabletten	sehr gut
	Insuffizienz	Appetitlosigkeit	zweimal täglich vor dem
			Essen
16	Leber-Gallen-		15 Tage lang 2 Tabletten	sehr gut
	Insuffizienz	Übelkeit, Erbrechen,	zweimal täglich vor dem
		Schwellungen	Essen
17
	Übelkeit, Appetitlosig
	keit, Schwellungen,
Spannung

Fortsetzung von Tabelle

Fall Nr.	Syndrom	Symptome	Dosis	Ergebnisse
18	Entzündung der Leber und der Gallengänge	leichtes Fieber, leichte Gelbsucht, Appetitlosigkeit	12 Tage lang 2 Tabletten zweimal täglich vor dem Essen	durch gleichzeitige Verab reichung von Anti biotika mit dem Choleretikum wurde das Syndrom behandelt
19	Leber-Gallen- Insuffizienz	Appetitlosigkeit, Übelkeit, Schwellungen	25 Tage lang 2 Tabletten zweimal täglich vor dem Essen	sehr gut
20	Leber-Gallen- Insuffizienz	Übelkeit, Spannungen, Schwellungen	20 Tage lang 2 Tabletten zweimal täglich vor dem Essen	sehr gut

Anmerkung: Das Medikament wurde von allen Patienten vollkommen vertragen.

Die folgende Tabelle 2 bringt die Ergebnisse von Versuchen, die mit einer anderen Gruppe von zwanzig Patienten gemacht wurden: Das Natriumsalz der [ l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure wurde durch intravenöse Injektion verabreicht, jede einzelne as Injektion entsprach 30 mg des Natriumsalzes.

Zweck dieser Gruppe von Versuchen war, die choleretische Wirkung der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sowohl in qualitativer als auch in quantitativer Hinsicht zu bestimmen. Die Geschwindigkeit des Gallenflusses wurde im Anschluß an eine Reizung mit einer Gallensteinsonde vor und nach der Verabreichung des Medikaments gemessen. In einigen Fällen betrug die hervorgerufene Flußgeschwindigkeit das Doppelte des normalen Wertes, die Wirksamkeit des Choleretikums hielt ungefähr 10 bis 20 Minuten an; nach dieser Zeit nahm die Flußgeschwindigkeit im allgemeinen wieder den normalen Wert an. Die Anwesenheit von cholecystischer Galle wurde niemals beobachtet, nicht einmal in Fällen von Steinen in den Gallenwegen.

Tabelle 2 Verabreichung außerhalb des Verdauungstraktes

Anfangs	Geschwindigkeit	Dauer
geschwindigkeit	des Gallenflusses	der choleretischen
des Gallenflusses	nach der Reizung	Wirkung
cm³/Minute	cm³/Minute	Minuten
1,2	1,8	15
1,3	1,9	13
1,1	2,0	10
0,9	1,8	15
0,7	1,3	17
1,0	1,6	12
1,3	1,9	12
0,5	1,1	16
1,8	2,4	10
1,6	2,2	12
1,5	1,9	13
1,3	1,9	10
1,5	2,1	12
1,1	1,2	10
1,3	1,9	15
1,3	1,8	12
1,6	2,1	10
1,3	2,0	10
1,3	1,9	12
0,8	1,4	13

21 22 23 24 25 26 27 28

29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Gallensteine

Reizzustände und Gallenkrämpfe

Zwölffingerdarmgeschwür

Dickdarmentzündung

Addisonsche Krankheit

Gallensteine

Steinlose Gallenblasenentzündung

Krankhafte Bewegungen der Galle, Lähmung

des Hauptgallenganges

Zwölffingerdarmgeschwür

Rheumatische Gelenkveränderungen

Leber-Gallen-Entzündung

Steinlose Gallenblasenentzündung

Gallenblasenentzündung mit Steinen

Lebercirrhose

Leber-Gallen-Entzündung

Gallenblasenentzündung mit Steinen

Peptisches Magengeschwür

Chronische Blinddarmentzündung

Gallensteine

Entzündung der Gallengänge

Es ist unter den Fällen obiger Tabelle 2 zu bemerken, daß die choleretische Wirkung, wenn auch in einem verringertem Ausmaß, selbst bei den Patienten vor- 6g handen ist, die an anderen als Leberkrankheiten leiden (s. z. B. die Fälle Nr. 23, 24, 26, 29, 30, 37, 38). Diese Ergebnisse bestätigen, daß die choleretische Wirkung unweigerlich eintritt, wenn die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verabreicht werden, so daß ihre choleretische Wirksamkeit bewiesen ist. Die Abwesenheit cholecystischer Galle auch in diesen Fällen ist ein klarer Beweis dafür, daß diese Verbindungen in keiner Weise cholagogisch wirken.

In den nachstehenden drei Tabellen werden Versuchsergebnisse zusammengefaßt, wobei das erfindungsgemäß hergestellte Natriumsalz der a-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure mit fünf bereits bekannten Substanzen sowohl hinsichtlich seiner choleretischen Wirkungsstärke als auch bezüglich seiner Wirkungsdauer zahlenmäßig verglichen wird. Die Verträglichkeit (LD₅₀) ist in diesen Tabellen nicht vergleichsweise angeführt. Es sei diesbezüglich lediglich angegeben, daß die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung bei oraler Verabreichung eine LD₅₀ von g/kg Maus und bei intravenöser Verabreichung eine LD₅₀ von 0,450 g/kg Maus besitzt. Allgemein kann gesagt werden, daß alle hier in Betracht kommenden Verbindungen, vor allem die Butyrate, eine sehr geringe Toxizität besitzen.

Tabelle I

Choleretische Wirkungsstärke,

ausgedrückt in der prozentualen Gallenflußverstärkung gegenüber dem normalen Gallenfluß

nach 3 Stunden bei oraler Verabreichung

Verbindung

20

Dosis in mg/kg
I 80

100

% Natriumsalz der a-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure

% dehydrocholsaures Natrium

% Natriumsalz der «-[l-Hydroxycyclohexyl-ilil-buttersäure (»Hebucol«)

% Natriumsalz der Phenyläthylessigsäure

% p-Hydroxyphenylsalicylsäureamid (»Driol«)

% y-Oxo-y-(8-fmoranthenyl)-buttersäure (»Zanchol«)

16

8 8 8

30 2

14
12
15
15

43
10

22
16
22
22

56
20

30 20 28 28

70 36

34 26 35 35

Tabelle Π
Choleretische Wirkungsstärke (wie in Tabelle Γ) bei Verabreichung durch intravenöse Injektion

% Natriumsalz der a-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-

buttersäure

% dehydrocholsaures Natrium

% Natriumsalz der «-[l-Hydroxycyclohexyl-(l)]-buttersäure

(»Hebucol«)

% Natriumsalz der Phenyläthylessigsäure

26	43	58	72
4	10	22	40
20	30	38	44
14	22	30	36

62

54 44

Tabelle III

Dauer der choleretischen Wirkung, ausgedrückt in Gallenfluß im Vergleich zu normalem Gallenfluß = 1, bei einer Einzeldosis von 50 mg/kg

Verbindung

Nach IStd.	Nach 2Std.	Nach 3Std.
2,4	2,3	1,8
1,6	1,1	—"
1₅42	1,45	1,25
1,28	1,10	1,08
1,5	1,12	1,08
1,7	1,5	1,42
1,5	1,28	1,09
1,6	1,22	1,11

Verabreichungsart

Natriumsalzderdx-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure

Dehydrocholsaures Natrium

Natriumsalz der #-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure

Natriumsalz der Phenyläthylessigsäure

Natriumsalz der «-[l-Hydroxycyclohexyl-(l)]-buttersäure (»Hebucol«)

Natriumsalzder«-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure

Natriumsalz der Phenyläthylessigsäure

Natriumsalz der «-[l-Hydroxycyclohexyl-(l)]-buttersäure (»Hebucol«)

intraduodenale Injektion
(Hunde)

orale
(Ratten)

intravenöse
Injektion
(Ratten)

Die in den vorstehenden Tabellen enthaltenen dungsgemäß hergestellte Verfahrensprodukt, das je-

zahlenmäßigen Daten sind natürlich nur als Mittel- 65 weils an erster Stelle steht, gegenüber den verschiedenen

werte zu werten, die teilweise durch Interpolieren aus in Betracht gezogenen, bekanntesten Choleretika

entsprechenden Diagrammen erhalten worden sind. sowohl eine bessere Wirkungsstärke als auch eine

Aus den Tabellen geht eindeutig hervor, daß das erfin- längere Wirkungsdauer besitzt.

Die freie Säure wird erfindungsgemäß durch alkalische Verseifung ihres Äthylesters und Ansäuern des erhaltenen Alkalisalzes mit Salzsäure hergestellt. Diese wiederum erhält man durch mindestens 45 Minuten langes Rückflußkochen eines Gemisches von 4-Phenylcyclohexanon und a-Brombuttersäureäthylester in Gegenwart von elementarem Zink. Das Reaktionsgemisch wird dann bei einer Temperatur von ungefähr 0⁰C mit verdünnter Schwefelsäure hydrolysiert und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die ätherischen Auszüge werden vereinigt, das Lösungsmittel abdestilliert und der so erhaltene Ester einer alkalischen Verseifung unterworfen, um die entsprechende Säure zu gewinnen.

Die Herstellung der Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren soll durch folgendes Beispiel erläutert werden:

Beispiel

«-[l-Hydroxy^-phenylcyclohexyl-Cl^-buttersäure _ao

Ein 100-ml-Dreihalskolben, der mit einem Rückflußkühler mit aufgesetztem Calciumchloridrohr und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, wird mit 10,1 g (0,058 Mol) 4-Phenylcyclohexanon und 11,1g (0,057 MoI)_- «-Brombuttersäure-äthylester in 36ml absolutem Äther und 4,1 g (0,063 Mol) Zinkstaub nach Ref ormatzky beschickt. Nach dem Erwärmen des Gemisches auf etwa 60° C setzt eine heftige Reaktion ein, die durch 45 Minuten langes Kochen am Rückflußkühler zu Ende geführt wird. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird durch Aufschütten auf Eisstückchen und wäßrige Schwefelsäure hydrolysiert. Das Gemisch wird 2 Stunden stehengelassen und dann dreimal mit je 30 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand in einer Claisen-Apparatur im Vakuum^ destilliert. Der Vorlauf wird abgetrennt und der Äthylester der «-[1-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure gesammelt. Er siedet bei 175 bis 180°C bei einem Druck von 1,5 mm Hg. Ausbeute: 10,7 g = 64% der Theorie.

Um die «-[l-Hydroxy-4-phenylcyclohexyl-(l)]-buttersäure herzustellen, werden 10,7 g (0,037MoI) ihres Äthylesters 6 Stunden mit 2,7 g (0,068 Mol) NaOH, gelöst in 70 ml 50%igem wäßrigem Äthanol, am Rückflußkühler gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dann wird das Gemisch mit 70 ml Wasser aufgenommen, mit Tierkohle filtriert und mit Salzsäure bis zur Kongorotfärbung angesäuert. Nach dem Abkühlen auf Eis wird der kristalline Niederschlag abgesaugt, mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7,5 g = 77% der Theorie.

Das kristalline Rohprodukt wird aus 90 ml siedendem Ligroin umkristallisiert und noch heiß mit Tierkohle filtriert. Der Schmelzpunkt ist 157 ° C. Endgültige Ausbeute: 5,2 g = 54% der Theorie.

Für C₁₆H₂₁O₃

Berechnet C = 73,53%, H = 8,10%;

gefunden C = 73,72%, H = 8,57%.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamer a-[l- Hydroxy - 4 - phenylcyclohexyl - (1)]-buttersäure der Formel

CH₂

CH₃

deren Äthylester bzw. deren Salzen, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Gemisch von 4-Phenylcyclohexanon und «-Brombuttersäureäthylester in Gegenwart von elementarem Zink in an sich bekannter Weise mindestens 45 Minuten am Rückflußkühler gekocht, sodann das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von ungefähr 0°C in üblicher Weise mit verdünnter Schwefelsäure hydrolysiert und mit z. B. Benzol extrahiert wird, darauf die beispielsweise benzolischen Auszüge vereinigt werden, das Lösungsmittel abgedampft, der gebildete Äthylester destilliert, gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise alkalisch verseift und schließlich das erhaltene Alkalisalz gewünschtenfalls mit Salzsäure angesäuert wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:

USA.-Patentschriften Nr. 2 663 738, 2 567 873; Arzneimittelsynthese, 1953, S. 251 bis 253;

Bull. Soc. Chim. biol., Bd. 37, 1955, S. 1189 bis 1194 (referiert in Chem. Abstracts, Bd. 50, 1956, Spalte e);

Houben—Weyl, Methoden der organ. Chemie, Bd. 2, 1925, 3. Auflage, S. 694/695.

© 109 740/565 11.61