DE2313338A1 - Neue n-hexamethyleniminoalkylacetate und n-(n-hexamethyleniminoalkyl)-acetamide - Google Patents

Neue n-hexamethyleniminoalkylacetate und n-(n-hexamethyleniminoalkyl)-acetamide

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DE2313338A1
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Description

Unsere ITr. 18 515
INNOi1 HEHA
Arcueil, VaI de karne/Prankreich
Neue N-Hexametayleniminoalkylacetate und N-(N-Hexameth.yleniminoalkyl)-acetamide.
Die vorliegende Erfindung betrifft N-Hexamethyleniminoalkylacetate und N-(N-Hexamethyleniminoalkyl)-acetamide mit Üubstituenten in 2-Stellung der Essigsäure, sowie deren Hacemate und optischen Isomeren, deren Additionssalze mit pharmakcbgisch zulässigen organischen oder mineralischen Säuren, und deren quaternäre Ammoniumderivate. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
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Me erfindungsgeniäßen Verbindungen, können therapeutisch, als äpasmolytika und gefäßerweiternde Mittel eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen entsprechenden der folgenden allgemeinen Formel
A- CH- (GH9)„ - CH - N ) (I)
in der R Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe, η die Zahl o, 1, 2 oder 3 und A einen der Reste IL
R„ ■ CH-COO-
oder CH-OONH- darstellen, R£
r/
worin R1 und Rp jeweils einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest mit -1 bia 6 Kohlenstoffatomen, den Ällylrest, den Cyolopentylrest, den Cyclohexylrest, den Cyclohexanolrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Benzylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe substituierten Phenylrest, oder einen direkt oder über eine Methylengruppe gebundenen heterocyklischen Rest darstellen.
Die heterocyklischen Reste bestehen vorzugsweise aus dem Furylrest, dem Thienylrest oder dem Benzo/^b/thienylrest. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrischea Kohlenstoffatom. Dementsprechend kann man die Racemate einer !Trennung unterwerfen, bei welcher die optisch aktiven Isomeren erhalten werden.
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Die Eater und Amide der formel I ergeben mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit organischen Säuren wie Oxalsäure, Zitronensäure, kaleinsäure und Fumarsäure Additionssalze.
Die quaternären Ammoniumderivate der obigen Verbindungen sind beispielsweise die Methylbromide, Methyljodide, Lie thyl sulfate und Benzylbromide.
Die Ester und Amide der formel I können nach klassischen kethoden aus Essigsäuren der formel II E.
GH-GOOH (II)
in der R1 und U2 die obige Bedeutung besitzen, hergestellt wsrden.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der JJ'ormel I durch Kondensation einer Säure II oder eines funktioneilen Derivats ä-sr Säure mit einer Verbindung der -ü'ormel III
B-GH- (CH2)n -GH-N ) (III)
Il R
in welcher B ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe darstellt und R die obige Bedeutung besitzt, erhalten.
Zur Herstellung der Ester kann man entweder eine Säure der Formel II mit einem Aminoalkylhalogenid der üOrmel III kondensieren, wobei man direkt das Additionssalz des Esters erhält, oder man kann
ein Silbersalz oder ein Alkalisalz der Säure II mit einem Aminoalkylhalogenid III kondensieren, oder
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man kann ein Halogenid der Säure II mit einem Aminoalkohol der Formel
OH-GH- (CH9)M — 'CH - H > (IV)
R R ^
zur Reaktion bringen. Zur Herstellung der Amide kondensiert man entweder das Chlorid der Säure II (erhalten durch Umsetzung der Säure mit ihionylchlorid) oder den Methyloder Äthylester der Säure II mit einem Amin der Formel
H9N-CH- (CH„V - CH - N ^) (V)
Im ersten Fall erhält direkt das Additionssalz des Amids.
Die obigen Kondensationen können unter Erwärmen in einem inerten, wasserfreien organischen Verdünnungsmittel bewirkt werden. Im allgemeinen wird ein äquimolares Gemisch der Säure oder ihres funktioneilen Derivats und der Verbindung der Formel III im Verdünnungsmittel am Rückfluß gekocht.
Das zur Herstellung der Ester bevorzugte Verdünnungsmittel ist wasserfreies Isopropanol, während man bei der Herstellung der Amide wasserfreies Benzol bevorzugt.
Das Verdünnungsmittel kann anschließend bei vermindertem Druck entfernt werden, worauf der Rückstand aus einem Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel umkristallisiert wird.
der
Einige/als Ausgangsmaterialien dienenden Säuren der Formel II sind in Form ihrer Racemate und optische aktiven Isomeren neu
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und stellen daher einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung dar. Es handelt sich um folgende Säuren:
Cyclohexyl-p-tolyl-essigsäure, Cyelohexyl-p-fluorphenylesaigsäure, Phenyl-p-fluorphenyl-essigsäure, p-u'luorphenylp-chlorphenyl~essigsäure, p-u'luorphenyl-p-bromphenyl-essigsäure, p-Chlorphenyl-p-bromphenyl-essigsäure, Phenyl-ochlorbenzyl-essigsäure, Phenyl-p-chlorbenzyl-essigsäure und Phenyl— -|f uryl-( 2 )-methylj-essig säure.
Die Säuren der Formel II können nach klassischen kethoden dargestellt werden.
Lan kann beispielsweise
Mandelsäure (Phenylglycolsäure), die gegebenenfalls substituiert sein kann, in Gegenwart von Zinn(IV)-ChIorid mit einem Benzolderivat kondensieren oder
entsprechend der Malonestersynthese einen Phenylmalonsäureäthylester mit gegebenenfalls substituiertem Benzylchlorid, 2-ühlormethyl-furan oder i'hiophen kondensieren, dann verseifen und decarboxylieren,
oder
eine disubstituierte Glycolsäure (dargestellt durch Kondensation einer Glycolsäure mit einer Magnesiumverbindung) reduzieren.
Speziell bevorzugte Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind das Oitrat und das Citrat-monohydrat des ((J?hienyl-3)-cyclohexylessigsäure-£~ß-(N-hexamethylenimino)-äthylesters7· Der genannte Aminoester kann durch Kondensation der (Thienyl-3)-cyclohexylessigsäure mit einem Hexamethyienimino-äthylhalogenid, durch Kondensation des Silbersalzes oder eines Alkalisalzes der (Thienyl-5)-cyclohexylessigsäure mit einem Hexamethylenimino-äthylhalogenid oder durch Umesterung
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zwischen einem (l'hienyl-3)-cyclohexylessigsäurealkylester und Hexamethylenimine^hanol hergestellt werden» Die Kondensationen können, wie bereits erwähnt, durch Erwärmen in einem inerten wasserfreien organischen Verdünnungsmittel vorgenommen werden. Der Aminoester kann in Ji*orm des Racemats oder seiner optischen Antipoden isoliert werden.
Das Qitrat-monohydrat und das wasserfreie (Jitrat werden erhalten, indem man den Aminoester in IPorm des Rapemats oder eines optischen Antipoden mit Zitronensäure umsetzt. J1Ur 1 Mol des Aminoesters verwendet man etwa 1 bis 1,5 Mol Zitronensäure.
In den folgenden Beispielen sind die beim Umkristallisieren. verwendeten Lösungsmittel (nach dem Schmelzpunkt) angegeben.
Beispiel 1
Phenyl-p-fluorphenyl-essigsäure.
Unter Rühren wird ein Gemisch aus 5o g Mandelsäure und 1oo g Fluorbenzol auf 7o G erwärmt, dann werden 13o g Zinn-(IY)-ehlorid zugetropft. Anschließend wird 22 Stunden auf 85°C erwärmt. Das Reaktionqemi&ch wird dann abgekühlt und auf 6oo g gestoßenes Eis gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Nach dem !Trocknen wird das Produkt aus Cyclohexan umkristallisiert, dabei erhält man weiße Kristalle vom J?. 1io°C, die in Äthanol löslich sind. Die Ausbeute beträgt 61 g (8o$).
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Beispiel 2
p-jpluorphenyl-p-chlorphenyl-essigsaure.
Zu einem Gemisch aus 3o g p-Uhlömandelsäure und 6o g JTluorbenzol, welches auf 7o°G erwärmt ist, werden 78 g Starfichlorid zugegeben. Das Eeaktionsgemisch wird 22 Stunden auf 85°C erhitzt und dann auf 5oo g gestoßenes ±)is gegossen. Der niederschlag wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und aus Benzol umkristaxlisiert. Dabei erhält man weiße Kristalle vom i1. 134°ü, die in Äthanol löslich sind. Die Ausbeute beträgt 34 g
Beispiel 3
P-Ji1IuO rphenyl-p-bromphenylessigsäure.
!lan arbeitet nach der Vorschrift von Beispiel 1, ausgehend von 2o g p-Brommandelsäure, 45 g iPluorbenzol und 6o g ota nichlorid. Man erhält weii3e Kristalle vom J?· 125°G (Benzol), Ausbeute 85'/°.
Beispiel 4
p-Chlorphenyl-p-bromphenyl-essigsäure.
tan arbeitet nach der Vorschrift von Beispiel 2, ausgehend von 3o g p-Chlormandelsäure, 6o g Brombenzol und 78 g Stannichlorid. Man erhält weiße Kristalle vom F. 17o°G (Methanol), Ausbeute 85>'ό.
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Beispiel 5
Phenyl-p-chlorbenzyl-essigsäure. -
23 g Natrium werden in 5oo ml absoluten Äthanols gelöst, dann werden 246 g Phenylmalonsäureäthylester der Lösung zugesetzt und man erhitzt 1 Stunde lang am Rückfluß. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemische wird eine Lösung von 161 g p-Ghlorbenzylchlorid in 2oo ml absoluten Äthanols zugegeben und man kocht noch 15 Std. am Rückfluß. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit 1 1 Wasser versetzt, dann wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, dann wird der ölige Rückstand bei vermindertem Druck destilliert, Kp10 = 192°C. Die bei 185-2oo°C übergehende Fraktion wird aufgefangen, Ausbeute 17o g. iiine Lösung von 362 g Phenyl-p-chlorbenzyl-malonsäure-diäthylester und 112 g Kaiiumhydroxyd wird in 1 1 absoluten Äthanols 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Äthanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird mit 1 1 Wasser versetzt. Nach dem waschen mit Äthyläther wird mit Balzsäure angesäuert, dann wird die Phenyl-p-chlorbenzylessigsäure abgesaugt. Man erhält die Säure in Form weißer Kristalle vom F. 138°C, die aus 7o$igem Äthylalkohol umkristallisiert werden kann. Die Ausbeute beträgt 2o8 g (8o$).
Beispiel 6
Phenyl-thenyl-(2)-essigsäure.
23 g Natrium werden in 6oo ml absoluten Äthanols gelöst, dann gibt man 236 g Phenylmalonsäurediäthylester zu und kocht
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eine Stunde am Rückfluß. Nach dem Abkühlen werden 152,5 g 2-Chlormethyl-thiophen zugetropft, dann wird 15 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird das lieaktionsgemiseh im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird mit 5oo ml Wasser versetzt, durch Zugabe von Salzsäure angesäuert, dann wird mit Äthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann abgedampft und der Rückstand wird rektifiziert. Man erhält 11o g einer gelben Flüssigkeit vom Kp^ = 1770C.
Eine Lösung von 4o g Kaliumhydroxyd und 45,5 g Phenyl-thenyl-(2)-malonsäurediäthylester in 3oo ml Äthanol von 950G wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird wie in Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet, wobei man die l'itelverbindung in Form weißer Kristalle vom F. 74°C erhält. Das Produkt kann aus Gyclohexan kristallisiert werden. Die Ausbeute beträgt 19,1 g
Beispiel 7
Cyclohexyl-p-fluorphenyl-essigsäure.
Zu einer Lösung von 6o g (jyclohexy!glycolsäure in 3oo ml wasserfreien Diäthyläthers wird bei -50G,unter Rühren ein· Lösung von p-Fluorphenylmagnesiuü/in 500 ml Diäthyläther zugesetzt, die aus 23 g Magnesium und· 65 g p-Fluorbrombenzol erhalten worden ist. Das Reaktionsgemiech wird 1 Stunde bei -5°C gerührt und dann durch Eingießen in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure hydrolysiert. Die Gyclohexyl-p-fluorphenylglycolsäure wird durch Absaugen und Umkristallisieren aus Äthanol bei 7o°G erhalten. Sie bildet weiße Kristalle vom F. 1920C, Ausbeute 60 g.
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- 1o -
35 g Cyclohexyl-p-fluorphenyl-glycolsäure werden portionsweise unter Rühren zu einem Gemisch aus 5g rotem Phosphor und 85 ml Essigsäure zugegeben. Anschließend werden 2 ml V/asser und 1,6 g Jod zugesetzt, dann wird 24- Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert, das J?iltrat wird mit 3oo ml Wasser versetzt und mit Äthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedunstet, der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, dabei erhält man die gewünschte Säure in Form weißer Kristalle vom S'. Ho C, Ausbeute 2o g (6o$).
Beispiel 8
Cyclohexyl-benzothienyl-(2)-essigsäure.
Sin Gemisch aus 8 g rotem Phosphor, 52 g Cyclohexyl-benzo— thienyl-(2)-glycolsäure und 2,6 g Jod wird 2 1/2 Stunden in 130 ml Essigsäure und 3 ml Wasser am itückfluß gekocht. Das Reaktionsgemiseh wird heiß filtriert, dem Filtrat wird eine Lösung von Io g Natriumthiosulfat in 5oo ml Wasser zugegeben, dann wird mit Äthyläther extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur l'rockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus Gyclohexan umkristallisiert, dabei erhält man weiße Kristalle vom Ϊ. 1660Cj Ausbeute 40 g (80$).
Die folgenden disubstituierten Essigsäuren wurden auf analoge Weise hergestellt:,
Cyclohexyl-p-tolyl-essigsäure, weiße Kristalle, f. = 1400G (Gyclohexan),
Phenyl-p-chlorbenzyl-essigsäure, graue Kristalle, .F.=129OC (Äthanol),
Phenyl-§uryl-(2)-methyl]-essigaäure, graue Kristalle, J?.=96°C (5o$iger Äthylalkohol),
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-M-
Thenyl-(2)-allyl-essigsäure, weiße Kristalle, ϊ1. = 124 C (1/1-Gemisch aus Äthylacetat und öyclohexan), -Benzyl-thenyl-(2)-essigsäure, weiße Kristalle, i1. = 640C (Cyclohexan).
Beispiel 9
p-Chlorphenyl-p-bromphenyl-essigsäure-/~"(ß-N-Hexamethylen-
(Oxalat).
Eine Lösung aus 6,5o g p-Chlorphenyl-p-bromphenyl-essigaäure und 3,22 g N-(2-Ghloräthyl)-hexamethylenimin in I60 ml Isopropanol wird 17 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemische wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird mit 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Ithyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird über Natriumsulfat getrocknet, dann wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml Aceton gelöst, dann erfolgt Zusatz einer Lösung von 2,52 g Oxalsäure in 60 ml Aceton, worauf 15 Minuten am Rückfluß gekocht wird. Dann laut man das Reaktionsgemisch im Kühlschrank kristallisieren. Das Produkt wird aus einem 1:1-ü-emisch aus Acetonitril und Methanol umkristallisiert. Man erhält das üxalat des Eaters in Form weißer Kristalle vom jj1. 1860C, Ausbeute 3»8o g (7o$).
Die in der folgenden Tabelle I aufgeführten Aminoester werden auf analogem Weg erhalten:
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Tabelle I
1\ u/
CH-COO-
, HX.
Bsp. Nr.
F(UC) Addi- Aus- Lösungsd.Saltionsbeute mittel z. zes salz d. ($) Umkristal· Säure: lisieren
1o 11 12 13 14 15 16
Cyclohexyl CH3 Cyclohexyl CH3 Cyclohexyl C3H5 Phenyl n-C^ Phenyl Phenyl Phenyl
Phenyl
Phenyl Phenyl Phenyl
Phenyl Phenyl
24 Phenyl
X-C3H7 Q-O4H9 -CH0GH
Phenyl -GH
GH
-QH
2 155 HCl 75 Acetonitril
3 170 HCl 7o Acetonitril 2 158 HCl 75 Acetonitril 2 142 HCl 7o Acetonitril 2 142 HCl 65 Acetonitril
168 HCl 7o Acetonitril
144 HCl 65 Acetonitril
5 ■ ■ '
2 146 HCl 75 Acetonitril
2 140 HCl 7o Äthanol
Cyclopentyl 2 Cyclopentyl 3 Cyclohexyl 2
Cyclohexyl 3 16ο
Cyclohexen- 2 1-yl
Cyclahexen- 3 1-yl HCl 65 Acetonitril HCl 7o Acetonitril
HCl 75 Acetonitril
+Äthyläther (1^1)
HCl 70 Acetonitril
HCl 7o Acetonitril +Äthyläther (1/1)
HCl 65 Acetonitril
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ΐabeile I (Ports.)
Bsp.
m ]?( G) Addi- Aua- lösungsd.Saltionsbeute mittel z. zes salz d. ($) Umkristalöäure: lisieren
Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl Benzyl
2 Uo HCl 65 Acetonitril
3 133 ■HOI 75 Acetonitril
2 142 HOl 65 Acetonitril
+Äthyläther
(1/1)
Phenyl
Benzyl
3
29 Benzyl CH, Cyclo
hexyl		 Benzyl 2 142
3ο Benzyl Cyclo
hexyl		 3 11o
31 p-Methyl-
phenyl		 Phenyl Benzyl 2 198
32 p-Methyl-
phenyl		 Phenyl Cyclohexyl 3 155
33 Phenyl Phenyl Cyclohexyl OJ 16o
34 2 162
35 3 162
36 2 16ο
37 p-Fluor-
phenyl		 3 158
38 p-tfluor-
phenyi		 2 144
p-ffluor-
phenyl
p-Fluor-
phenyl
o-Chlor-
phenyl
39 Phenyl
>p-Chlorphenyl
1 3
Zitronensäure 6o Isopropanol
(COOH)2 7o Methanol (COOH)2 5o Äthanol (COOH)2 6o Isopropanol
HCl
65 Acetonitril
(COOH)2 7o Isopropanol
(COOH)2 55 Äthanol
(COOH)2 6o Methanol + Acetonitril (1/1)
HCl 45 Acetonitril + Aceton (1/1)
(COOH)ρ 6o Äthanol +
ά Aceton (l/l)
(COOH)2 7ο Methanol + Acetonitril (1/1)
HCl 7ο Acetonitril + Äthyläther
(1/1)
309840/1176
Bsp. Kr.
313331
Tabelle I (Forts.)
m F(0C) Addi- Aus- Losungsd.Saltionsbeute mittel z. zes salz d. (?■&) Umkristal-Säure lisieren
42 43 44 45 46 47 48
Phenyl Phenyl
p-Fluorphenyl
ρ -Fluorphenyl
p-Fluorphenyl
p-Fluorx phenyl
p-Ghlorphenyl
p—!"lttorphenyl
p-Fluorphenyl
p-Brom phenyl
p-Brom phenyl
Phenyl
phenyl
p-Fluorphenyl
p-Ohlorphenyl
p-ühlorphenyl
p-Chlorphenyl
-p-Bromphenyl
p-Bromphenyl
p-Bromphenyl 158
3
2
3
2
3 2
GH2-(GOOH)2 7o
Zitro- 7o
nen-
säure
(GOOH)2 55
(GOOH)2 7o
(GOOH)2 65
(COOH)2 6o
HGl 8 ο
Acetonitril + Methanol(1/1)
Äthanol + Äthyläther
(2/1)
Acetonitril + Methanol(1/1)
Methanol Acetonitril Acetonitril Acetonitril
184 (COOH)2 65 Acetonitril
116 (COOH)2 45 Acetonitril
138 (COOH)2 6ο Methanol 188 (CuOH)2 6o Acetonitril
142 (GOOH)0 65 Acetonitril
To1 (GOOH)2 7o Acetonitril
Cl
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- AS-
Tabelle I (Ports.)
Bsp.
Nr.
m P( G) Addi- Aus- Lösungsd.SaI-tionsbeute mittel z. zes salz d. ($) Umkristal-Säure lisieren
53 Phenyl
CH2-
2 (COOH)2 75 Äthanol
Cl
54 Phenyl
D.
Ul
Cyclohexyl
3 2 HCl 6o Äthanol HCl 65 Acetonitril
Cyclo- S.
57 Phenyl 58 Phenyl 59 Phenyl
172 HCl 6o Acetonitril
0H2~ 2 13o (COOH)2 6o Äthanol
.CH2-
! I
Cyclohexyl
Cyclohexyl
GH2~ 3
2 2o4
3 (COOH)2 7o Äthanol
(COOH)9 7o Methanol + ^ Äthyläther (2/1)
(COOH)9 65 Methanol + * Acetonitril (1/1)
(COOH) ρ 65 Methanol + Acetonitril (1/1)
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231333
Beispiel 62
1) (DL)-(Thienyl-jp-cyclohexylessigsäure-/~ß-(N-hexamethylenimino) -ät hy le s t er/.
In einen Claisen-Kolben wird ein Gemisch aus 2oo ml wasserfreien Toluols, 65 g (Thienyl-3)-cyclohexylessigsäureäthylester, 62 g (N-Hexamethylenimino)-äthanol und 9oo mg Natrium gegeben, dann wird langsam destilliert. Das Äthanol geht bei etwa 8o°C über, dann destilliert ein Gemisch aus Äthanol und iloluol und schließlich destilliert das Toluol allein. Das Verfahren soll 2 bis 3 Stunden dauern. Schließlich wird bei vermindertem Druck destilliert, dabei erhält man ein viskoses dunkelgelbes ül vom KP5 = 22o0C-24o0C, Ausbeute 7ο·;*.
2) (+)-(i'hienyl-3Jt-cyclohexylessigsäure-/~ß-(N-hexamethylenimino)-ät hy1e st er/, -
a) Zunächst wird die ( + )-('ühienyl-3)-cyclohexylessigsäure aus dem Chininsalz der (jJlO-OThienyl^i-cyclohexylessigsäure hergestellt, das seinerseits durch Erwärmen der Komponenten in einem Gemisch aus 2 Teilen Äthanol und 1 !Teil Wasser erhalten wird. Nach mehreren fraktionierten Kristallisationen wird die Säure des Chininsalzes unter Zusatz von Balzsäure verdrängt, dann wird aus einem Gemisch aus 1 Teil Äther und 1 Teil Hexan umkristallisiert. Man erhält hierbei weiße Kristalle der (+)-(Thienyl-3)-cyclohexylessigsäure vom ]?. 1080C, r^jf^^ =+74,7°.
b) Der Aminoester der rechtsdrehenden Säure wird nach einer der obigen Reaktionen (Kondensation oder Umesterung) erhalten.
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231333
3) C~i(y3)y
imino)-ät hyle st er/.
a) Zunächst wird die (-)-(!i!hienyl-;5)-eyclohexylessigsäure aus dem Cihininsalz der DL-Säure wie unter 2a besehrieben hergestellt. Die der Isolierung der (+)-Säure dienenden Kristalle werden abgesaugt, das Filtrat wird auf ein Drittel seines Ausgangsvolumens eingeengt. Die dabei entstandenen Kristalle werden gesammelt, die Säure des Ghininsalzes wird durch Salzsäure ersetzt. Dann wird aus einem (remisch aus einem i'eil Äthyläther und einem l'eil Hexan umkristallisiert, liian erhält weiße Kristalle vom ü1. 1o6°ü, /~cL7jic -
* 436 nm
-74,1 -
4) (DL)-(jL'hienyl-5)-cyclohexylessigsäure-£~ß-(N-hexamethylen imino) ^-äthylesteiT'-citrate.
a) 2oo g (o,57 Mol) .(hy^Jyyg^fC hexamethylenimino)-2-äthyleste-ryr-werden in 2oo ml Aceton
gelöst, die Lösung wird in eine Lösung von 15o g (o,77 Mol) Zitronensäure in 2 1 Wasser gegossen. Sodann wird 15 Minuten gekocht, heiß filtriert und nach dem Abkühlen abgesaugt. Das Produkt wird aus 1o Volumenteilen Y/asser unter Entfärbung mit Kohle umkristallisiert. Dann wird abgesaugt, mit Petroläther verdünnt und wieder abgesaugt. Man trocknet im Vakuum ohne Erwärmung. Man erhält auf diese Weise 26o g weiße Kristalle vom F. 820C, Ausbeute 8o$. Das Produkt besteht aus dem Citrat-monohydrat.
b) Das wasserfreie Citrat wird erhalten, indem man das Monohydrat längere Zeit über Schwefelsäure im Vakuum trocknet, oder indem man die Salzbildung unter Kochen des N-Hexamethyleniminoäthylesters mit Zitronensäure in absolutem Äthanol vornimmt. Das wasserfreie Salz besteht aus weißen Kristallen vom F. 1o7°(/. Es kann aus einem Gemisch aus 1 Seil Äthanol
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und 3 Seilen. Xthyläther kristallisiert werden.
5) Citrate derfr)- und(-0-(Thien.yl-3)-cyclQhexylessigsäure-2fß-(N-hexamethylenimino)-äthy lester/.
Man. erhält diese "Verbindungen wie unter 3) angegeben, aus Zitronensäure und den. optischen Antipoden des Aminoestersi
Beispiel 63
Diphenylessigsäure-N-/~ß-(N' -hexamethylenimine) -äthyl7-amid, Hydrochlorid«
Eine Lösung von 2,1 g Diphenylessigsäurechlorid und 1,4- g N—(2-AminQäthyl)—hexamethylenimin in 2o ml wasserfreien Benzols wird 3 Stunden, am Ruckfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Yakuum zur Trockene eingeengt, der ölige Rückstand wird in. Äthyläther aufgenommen und die Kristalle werden, abgesaugt. Sie werden aus einem 9:T-Gemisch aus Äthanol und Äthyläther umkristallisiert, dabei erhält man das Produkt ii
1,69 g (5o5fi).
das Produkt in Form weißer Kristalle vom E1. 1o'5°G, Ausbeute
Beispiel 64
Diphenylessigsäure-H-/"^-(Nf -hexamethylenimino) -propylj-euiiicl, Hydrochlorid.
Sine Lösung von 2,3 g Diphenylessigsäurechlorid und 1,6 g N-(3-Aminopropyl)-hexamethylenimin in 5o ml wasserfreien Benzols wird eine Stunde am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisoh wird im Vakuum zur Trockene eingeengt» der ölige
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Kückstand wird durch Zugabe von Äthyläther kristallisiert und anschließend aus einem 9*1-Gemisch aus Äthanol und Äthyläther umkristallisiert. Dabei erhalt man weiße Kristalle vom J«1. 154°O, Ausbeute 2,7o g (7o^).
Beispiel 65
Cyclohjjxyl-thienylCSj-essigsäure-N-/ ^-(N1-hexamethylenimine)-propyl7-amid, Hydrochlorid.
Lösung von 2,5 g 0yclohexyl-thienyl-i3)-essigsäurechlorid und 1,6 g N-(3-Aminopropyl)-hexamethylenimin in 2o ml wasserfreien Benzols wird eine dtunde am Rückfluß gekocht. Dann wird auf die Hälfte des Volumens eingeengt, die Kristalle werden abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert, kan erhält das Produkt in ü'orm weißer Kristalle vom J?. 1840C, Ausbeute 2,6o g
Beispiel 66
Cyclohexyl-(C^ -benzo/ b7thienyl)-essigsäure-N-/ f(N1-hexamethylenimine) -propyl7-amid, Hydrochlorid.
iiine Lösung von 1,5o g Cyclohexyl-O( -benzothienyl-essigsäure und o,8 g N-(3-Aminopropyl)-hexamethylenimin in 2o ml wasserfreien Benzols wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur 'irockene eingeengt und der Rückstand wird, aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man weiße Kristalle vom tf. 144°0 erhält, Ausbeute 1,13 g
-Urfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre spasmolytischen und gefäßerweiternden üligenschaften untersucht, ferner wurde
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- 2ο -
ihre Toxizität bestimmt.
1. Akute Toxizität. -
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch, intraperitoneale Verabreichung bei der Maus ermittelt. Die Verbindungen wurden in Form einer Suspension in wässriger Carboxymethylcelluloselösung verabreicht.
Die Berechnung der LD50 erfolgte nach der Methode von Miller und Tainter (Miller L.C, Tainter M.JD. - Proc. Soc. Exptl. Biol. med. 1944 - 57 - 261, 264). Die Ergebnisse sind fur einige erfindungsgemäße Verbindungen in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt:
Tabelle II
Verb. Nr. Konzentration g/ioo ml -^D1- (ms/ks)
Suspension
29 2,ό ■ 97+10
30 1,o ■ ■ * 11o + 11
95 + 7 9o + 8 140 + 7 19o + 17 120 + 9 9o+ 12 65 + 4 125 + 7
34 1 ,o
35 1,o
38 2,o
42 2,o
43 1,0
49 1,0
51 1,0
59 1 ,o
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-M -
2. Spasmolytische Y/irkung.
Die spasmolytische Wirkung wurde an isolierten Organen untersucht, die in belüfteter l'yrode-Lösung gehalten wurden. Beim Zwölffingerdärmen! von Hatten wurde bei 380O, mit isoliertem Meerschweinchen-Ileum bei 55 G gearbeitet, und zwar nach der Bestimmungsmethode von Magnus (Archiv. Ges. Physiol. 19o5, 1βο, (1) 71).
a) Zum Nachweis einer papaverinartigen Wirkung wurde als Kontraktionsmittel Bariumchlorid am isolierten Zwölffingerdarm von Hatten verwendet.
Man ermittelt die mittlere Aktivität der Testsubstanzen, indem man graphisch die ED, und &Djro bestimmt, die in /Ug/2o ml wiedergegeben werden.
Die mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen erzielten Resultate sind in !Tabelle III aufgeführt, aus denen hervorgeht, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine papaverinartige spasmolytische Wirksamkeit besitzen.
Diese Aktivität ist mindestens gleich oder wesentlich größer als die V/irkung des Papaverin-hydrochlorids, wobei diese Vergleichssubstanz unter den vorstehend genannten Versuchsbedingungen eine im allgemeinen zwischen 6o und 8o/u/2o ml schwankende ED50 besitzt.
b) Zum Nachweis der Atropin-Y/irkung wurde als kontrahierendes Mittel das Chlorid des Acetylcholins an isoliertem Meerschweinchen-Ileum verwendet.
Jis wurde ebenfalls die mittlere Aktivität der lötverbindungen ermittelt, indem man graphisch die -ED50 und ED50 bestimmte, jeweils ausgedrückt in /Ug/2o ml .
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Auch, diese Ergebnisse sind in. Tabelle III zusammengestellt; sie zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine schwache Atropinwirkung besitzen. Die BDj- des Atropinsulfats, das als Vergleiclisverbindung dient, ist unter den angegebenen Bedingungen gleicht oder kleiner o, 1/Ug/2o ml.
Tabelle III
Spasmolytische Wirkung
Verb.
Nr.		 papaverinart. Wirkung
ED- EDC
3o 5o
/u^2o ml yUg/2o ml		 37 atropinartige Wirkung
BD ED
3ο 5ο
/Ug/2o ml /ug/2o ml		 19o 35o
9 23 37 - 8,5 14
11 2o 4o 2,2 3,5
2o 26 54 4 19
21 32 43
22 18 33
23 18 2o 3,3 4,6
24 6,5 71 15 28
25 3o 45
26 22 14
28 7 17
29 7,5 11,5
3o 3,8 68 ■■:
31 42 5o
32, 32 48 4,2 5,4
33 12,5 22 3,4 4,4
34 14 1o,5
35 5,8 15 12 24
36 6,5
37 ■ 28
38 22
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Tabelle III (Ports.)
Verb.
Nr.		 papaverinart. Wirkung
EDx ED1-
3o 5o
/Ug/2o ml /Ug/2o ml		 48 atropinartige Wirkung
ED3o ED5o
/Ug/2oml /Ug/2o ml		 6o
39 33 38
41 24 11
42 6,5 15
43 11 24
44 16 16,5
45 7,5 3o
46 14 2o 26
47 11 42
48 28 15 23
49 4,8 7o 2
5o 51 25 7
51 15 7
52 3 26
53 17 8,7 4o
54 4,5 68
55 1o,5 15,5 37
56 5 47 1 5,7
58 2o 1o 5,5
59 3,4 54
61 28 5o
63 23 23 2o
64 11 13 5o
65 7 2,2 14
66 1,55 3,7
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3. Gefäßerweiternde Wirkung.
Die gefäßerweiternde Wirkung auf die glatte Muskulatur der Gefäße wurde nachgewiesen am isolierten perfundierten Kaninchenohr, nach Einführung des Katheters in die mittlere Arterie, wobei das Organ mit Syrodelösung bei Normaltemperatür gehalten wurde.
Die Abgabe wird mittels einer elektronischen Vorrichtung mit einem Totalisator nach fleisch verfolgt, wobei die Tyrodelösung an den Enden der ableitenden Venen aufgefangen wird. Sie vermindert sich, wenn man der Perfusionsflüssigkeit eine Substanz mit gefäßverengenden Eigenschaften, wie Adrenalin, zugibt. Die vorgängige Verabreichung einer gefäßerweiternden Verbindung wirkt dieser Verminderung der Abgabe je nach der verwendeten Konzentration mehr oder weniger stark entgegen, kan beobachtet für einige erfindungsgemäße Verbindungen eine gefäßerweiternde Wirkung, die im Vergleich zum Papaverin-hydrochlorid von ähnlicher Intensität ist.
Das Citrat-monohydrat des ( DfL)-(Thienyl-3)-cyclohexylessigsäure-/~ß-(N-hexamethylenimino)-äthylesters7 wurde einer intensiven pharmakologischen Untersuchung unterworfen.
1. Akute, Toxizität bei der Maus.
Die akute Toxizität bei der Maus wurde intravenös, intraperitoneal und über den Verdauungstrakt bei Mäusen ermittelt, die vor jedem Versuch 18 Stunden lang ohne Nahrung blieben. Die Testverbindungen wurden in isotonischer, o,9^iger Natriumchloridlösung gelöst oder in verdünnter Garboxymethylcelluloselösung suspendiert. Die Berechnung der LD,- erfolgte wiederum nach Miller und Tainter, Proc. Soc. Expt. Biol. Med. 1944, 57, 261, 264.
30 9840/1176
Die Ergebnisse sind der folgenden Tabelle IV zu entnehmen. Die Mortalität wurde noch 48 Stunden nach der Behandlung kontrolliert.
Tabelle IV
2 s
LD50 (mg/kg) +
i.v. »53+1,5
i.p. = 295 + 24
per OS: 235o +145.
2. dpasmoJP-tische Wirkung.
Die spasmolytische Wirkung wurde am Zwölffingerdarm von Hatten untersucht, der in belüfteter Tyrode-Lösung von 380C gehalten wurde (Magnus, Archiv. Ges. Physiol. 19o5, I80, 1-71)· a) Papaverinartige Wirkung« Als Kontrahierungsmittel wurde wiederum Bariumchlorid verwendet, als antagonistische Vergleichsverbindung das Papaverin-hydroChlorid. Die durchschnittliche Wirksamkeit der zu testenden Verbindung X im Vergleich zur Wikrsamkeit der Vergleichsverbindung R wird angegeben entsprechend der Beziehung
aktive Dosis von R
aktive Dosis von X
wobei man für die graphisch auf halblogarithmischem Papier ermittelten ED, - und ED5 -Werte folgendem Ergebnisse erhält:
-1,9
(X) ED50 (X)
309840/1176
b) Atropinwirkung.
Als Kontrahierungsmittel wurde wiederum Acetyloholin—ü verwendet, als Vergleicha-Antagonist Ätropinsulfat. Dabei wurden folgende ErgeMsse erhalten:
=0,06
ED30 (X)
BD- (R)
■ —22 = 0,02
ED5o (X)
Die Verbindung zeigt somit eine gute papaverinartige und eine sehr schwache atropinartige Wirkung, was äußerst günstig ist.
3. Analgeti-sche Wirkung.
Die intraperitoneäle Injektion von Phenyl-para-chinon (PPQ) erzeugt bei der Maus ein Schmerzsyndrom, welches im Verlauf der der Injektion folgenden 5 Minuten auftritt und nach etwa 3o Minuten wieder verschwindet, vergleiche Siegmund, E.A., Cadmus A., LuG-., J. Pharmacol, exp. !Derap. 1957, 119t 453). Dieses Schmerzsyndrom manifestiert sich beim Tier in einer Serie charakteristischer Krisen, die mehr oder weniger häufig und vorübergehend sind, und während welcher man eine Torsion oder Streckung des Körpers, und ein Ausstrecken der Hinterpfoten beobachtet. Man kann somit die Anzahl der Krisen in einem vorbestimmten Zeitraum ermitteln.
Die vorbeugende Verabreichung analgetischer Substanzen verhindert die Krisen oder vermindert ihre Häufigkeit.
309840/1 176
231333g
Als Vergleichssubstanz wurde in den Versuchen stets Amidopyrin oral in einer Dosis von 5o mg/kg verabreicht. Die 'festverbindung X wurde ebenfalls oral in Dosen von 25 und verabreicht.
Die maximale Krisenfrequenz liegt in zwei Zeiträumen zwischen 5 und 1o Minuten und zwischen 1o und 15 Minuten nach der Injektion des Phenyl-para-chinon. In diesen Zeiträumen wurde die analgetische Viirkung de$ Esteis untersucht. Sie wird für jeden der beiden Zeiträume wie folgt ausgedrückt:
- η Anzahl der Krisen, bei den Vergleichstieren,
- nf Anzahl der Krisen bei den vorgängig mit der Vergleichsverbindung (R) behandelten Tieren,
- n1' Anzahl der Krisen bei den mit der Testverbindung (X) behandelten Tieren.
Die prozentuale Aktivität von R entspricht (n-n1) χ 1oo _
Die prozentuale Aktivität von X entspricht
(n-n1') χ 1oo _ a,
domit ist das Verhältnis der Aktivitäten
Beispielsweise besitzt für den gewählten Zeitraum eine Substanz mit der analgetischen Wirksamkeit o,5 eine Aktivität entsprechend der Hälfte derjenigen von Amidopyrin.
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(X)
mg/kg		 per ob
( Ύ Λ / f T3 ι
für
5 < W 1 ο
Min.		 o, :)/(h)
Min.
25 o,7 1, 8
5o o,5 1
4· Lokalanästhetisohe Wirkung.
Es wurde die Wirksamkeit der untersuchten Verbindungv . auf die Leitungsanästhe^_j,sie nach der Methode von Moukthar, CH., Soc.Biol. 19o9, 66, 187, 189 bestimmt. Als Vergleichsverbindung wurde stets Procain-hydrochlorid in o,5$iger Lösung in isotonischer, o,9$iger Natriumchloridlösung verwendet. Die drei verwendeten Konzentrationen des Wirkstoffs X betrugen o,o75, o,15 und o
Die mittlere anästhetische Wirkung, der Verbindung X wird im Vergleich zur Wirkung der Vergleichsverbindung R angegeben, wobei man das Verhältnis des Mittelwerts der Stimulationen n, die erforderlich sind zur Erzielung des Oberflächenmuskelreflexes im Fall der Verbindung X zum Mittelwert der Stimulationen n1 bei der Vergleichssubstanz R berechnet. Demzufolge besitzt beispielsweise eine Verbindung mit gleicher Wirksamkeit wie das Procain-hydrochlorid die durch die Zahl 1 ausgedrückte lokalanästhetische "Wirkung.
Die Versuchsergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefaßt. Es ist zu beachten, daß die hervorgerufene anästhetische Wirkung von einer befriedigenden lokalen Toleranz begleitet ist.
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Konz. (X) g/too ml η/η1
o,o75 o,1
0,15 o,6
o,38 1,o
5. Gefäßerweiternde Y/irksamkeit.
Die gefäßerweiternde Y/irksamkeit an der glatten Gefäßmuakulatur wurde am isolierten Kaninchenherz gezeigt, das nach der Methode von Langendorf (1895 - Pflügers - Arch. Ges. Physiol. 19o-28o) perfundiert wurde. Die Abgabe wird mittels einer elektronischen Vorrichtung mit einem Totalisator nach Fleisch ermittelt.
Das Citrat-monohydrat des (Thienyl-3)-cyclohexyl-essigsäure-/~Ö-(N-hexamethylenimino)-äthylesters7 vermehrt die Coronaabgabe bei dem Papaverin-hydrochlorid vergleichbaren Dosen, wobei die bei den Versuchen verabreichten Mengen 1.1o~ , 2.io~ und 5.1ο"" g/ml betrugen.
Das wasserfreie Citrat des (D+L)-(Thienyl-3)-cyclohexylessigsäure-/~"ii-(N-hexamethylenimino)-äthylesters7 zeigt die gleichen Eigenschaften wie das Monohydrat. ferner besitzen die Citrate von (D) und (L) (Thienyl-3)-cyolohexyl-essigsäure- £~^-(N-hexamethyleniminoJ-äthyleste^7 die gleichen Eigenschaften wie die Oitrate des Racemats. Aus wirtschaftlichen G-ründen einerseits (die Citrate der optischen Antipoden sind umständlicher und daher teurer in der Herstellung) und aus Gründen der physikalischen Eigenschaften (scheinbare Dichte) andererseits wird in der Therapie vorzugsweise mit dem Citrat-monohydrat des (.D-kLj-iThienyl-viO-cyclohexylessigsäure-^~ß-(N-hexamethylenimino)-äthylesters7 gearbeitet. Klinische Versuche haben gezeigt, daß bei der Behandlung von Gefäßkrankheiten der peripheren Arterien das Citratmonohydrat des (D+L) (Thienyl-3)-cyclohexylessigsäure-/~ß-(N-hexamethylenimino)-äthylesterj|7 bedeutend wirksamer ist als alle bekannten gefäßerweiternden und krampflösenden
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. ■ - 3ο -
Mittel wie beispielsweise Naftidrofuryl, Isoxsuprin, Vincamin und Qyclandelat .-■■■-. Das Citrat-monohydrat des (D+L) (Thienyl-rO-cyclohex^l-essigsäure-^ß-(N-hexamethylenimino)-äthylesters7 ist sehr beständig, und löslicher wie die anderen Salze des .Aminoesters. Der pH-Wert der wässrigen Lösung liegt sehr nahe dem physiologischen pH. Die Verbindung eignet sich daher besonders zur parenteralen, insbesondere intra-arteriellen Verabreichung.
-imin-Die erfindungsgemäßen Hexamethylenfverbindungen können in der Humanmedizin und Tiermedizin als Spasmolytika und Vasodilatoren verwendet werden. Die neuen Medikamente können zur Behandlung krampfartiger Schmerzzustände des Verdauungstrakts, von Gallen- und Harnwegen, des Gefäßsystems und der Beckenorgane eingesetzt werden, ferner bei peripheren, coronalen und cerebralen Kreislaufschaden.
Die neuen Derivate können zur oralen, rektalen oder parenteralen Verwendung bei Menschen und Tieren zubereitet werden, insbesondere in Verbindung mit auf die Art der Verabreichung abgestimmten Verdünnungsmitteln.
Die Verbindungen können beispielsweise in Tabletten, Kapseln, Gelkapseln, Suppositorien oder Injektionslösungen formuliert werden. Die Erfindung umfaßt selbstverständlich auch pharmazeutische Zubereitungen, die ein oder mehrere der neuen Verbindungen enthalten.
Die tägliche Dosis liegt je nach Verbindung und Art der Verabreichung zwischen 25 und 600 mg.
Folgende Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen seien angeführt:
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a) Tablette
Phenyl-p-chlorbenzyl-essigsäure-/""( ^-N-hexamethylenimino)-propylestei7, Hydrochlorid o,1oo g
Lactose \ o,o5o g
Stärke o,o95 g
Iuagnesiumstearat o,oo5 g
b) Injektionslösung
üitrat-monohydrat des (Shienyl--3)-eyclohexylessigsäure-/~ß-(N-hexamethylenimino)-äthylesters7 o,o25 g isotonische EaCl-Lb'sung auf 5 ml
c) Gelkapsel
üitrat-monohydrat des (Thienyl-3)-cyclohexyl-
essigsäure-£ ß-(N-hexamethylenimino)-äthylesters7 1oo mg
"Acronyl" 3 mg
Lactose 21 mg
Magnesiumstearat pro Kapsel Nr. 2 6 mg
Die Dosierungseinheit kann beim Wirkstoff der Beispiele
b) und c) bei :" pareiiteraler Verabreichung zwischen 25 und 5o mg und bei oraler Verabreichung bei ca. 1oo mg liegen.
Die tägliche Dosis dieses Wirkstoffs liegt bei pärente-. raler Verabreichung zwischen 25 und 1oo mg (1 bis 4
Ampullen) und bei oraler Verabreichung bei 3 bis 6 Grelkapseln.
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Claims (1)

  1. - 52 -
    Patentansprüche
    /Ti N-Hexamethylenimino-alkohole der allgemeinen Formel I
    A-CH- (CH2)n - CH - N V \ (I)
    in welcher R Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe, η die Zahl 0, 1,2 oder 3 und A einen der Reste
    H1 R1
    CH-COO- oder CH-CONH- darstellen, worin R1 und
    einzeln einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Allyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexenylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Benzylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Methyl- oder Äthylrest substituierten Phenylrest, oder einen direkt oder über eine Methylengruppe gebundenen heterocyklischen Rest, darstellen, in Form ihrer Racemate und optisch aktiven Isomeren, deren Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen organischen oder anorganischen Säuren und deren quaternäre Ammoniumderivate.
    2, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein heterocyklischer Rest R^ oder R2 ein Furyl-, Thienyl- oder Benzo/~~J)7thienylrest ist.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
    309840/1176
    -ΛΛ
    A1 -
    in welcher m die Zahl 2 oder 3 und A* einen Rest der formel R1
    GH-COO- darstellen, worin R1 und R0 einzeln
    einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Allyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexenylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Benzylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe substituierten Phenylrest oder einen Puryl-, ihienyl- oder Benzo/~"b7thienylrest, welcher direkt oder über eine Methylengruppe gebunden ist, bedeuten, deren Racemate und optisch aktive Isomere, sowie deren Additionssalze mit organischen und anorganischen pharmazeutisch zulässigen Säuren und deren quaternäre Ammoniumderivate.
    4. Verbindung nach Anspruch 3 der iOrmel
    üH-C0ö-(0H2)m-N V y
    in welcher m die Zahl 2 oder 3 und B1 einen n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, 1-Methyl-butyl-, Pentyl-, Cyclohexyl-, Cy.clohexenyl-, Phenyl-, Benzyl-, p-iolyl-, p-j?luorphenyl-, o- oder p-Ghlorphenyl-, p-Bromphenyl-, o- oder p-Chlorbenzyl-, furfuryl- odero6-Thenylrest darstellen.
    5. "Verbindungen nach Anspruch 3 der Formel
    CH-COO-CCH2)
    GfiH11
    N AA
    X f
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    in welcher m die Zahl 2 oder 3 und B2-einen Methyl-, Äthyl-, p-Tolyl-, p-Fluorphenyl-, Λ- oder ß-Thienyl·- oder (λ-Benzo/^b^thienylrest darstellen.
    6. Verbindungen nach Anspruch 3 der formel
    FQrE 6
    rE. 6 4
    ^ GH-COO-(
    A. Al
    in der m die Zahl 2 oder 3 und B^ einen p-B'luorphenyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Bromphenylrest darstellen.
    7. Dibenzylessigsäure-^ (ß-N-hexamethylenimino_]_-äthylester/.
    8. p-Ghlorphenyl-p-bromphenylessigsäure-^Cß-F-hexamethylenimino)-äthylester/.
    9. Bis-Cp-chlorphenyli-essigsäure/'Cä-N-hexamethylenimino)-äthylester/.
    10. Bis-(p-bromphenyl)-essigsäure-/~(ß-lT-hexamethylenimino)-äthylester/.
    11. Dibenzylessigsäure £~( y-N-hexainethylenimino)-propyleste^7.
    12. p-Ghlorphenyl-p-l)romphenyl-essigsäure-£"( ^-F-hexamethylenimino2-propylestev/.
    13. Bis-(p-bromphenyl)-£"{ ti*-N-hexamethylenimino)-propylester7.
    14. Verbindung nach Anspruch 1 der Ji'ormel
    309840/1176
    in der ρ die Zahl 2 oder 3 und A1' einen Kest der formel
    CH - CO - ΪΪΗ -
    darstellen, ,worin U1 und H2 einzeln einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Allyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexenylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Benzylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Methyl- oder Äthylrest substituierten Phenylrest oder einen direkt oder über eine Methylengruppe gebundenen Jfuryl-, Thienyl- oder Benzo/~b7thienylrest bedeuten, deren Racemate und optisch aktive Isomere sowie deren Additionssalze mit organischen und anorganischen, pharmazeutisch zulässigen Säuren und deren quaternäre Ammoniumderivate.
    15« Diphenylessigsäure-N-£~ü-(N'-hexamethylenimine)-äthyl7~ amid und dessen Hydrochlorid.
    16. Diphenylessigsaure-N-/""JT-(H"' -hexamethylenimino)-propylT-amid und dessen Hydrochlorid.
    17. Cyclohexyl-thienyl-(3)-essigsäure-H-/,~~i*-(N1 -hexa-methylenimino )-propyl7-amid und dessen Hydrochlorid.
    18. Cyclohexyl-Of-benzo/~b7thienylessigsäure-N-/~(f'-(N'-hexamet hylenimino)-pro pyO^-amid und dessen Hydrochlorid.
    19. Citrat und Citrat-monhydrat des (Thienyl-3)-cyclohexylessigsäure-^#-(N-hexamethylenimino)-äthylesters7 in Porm des Jiacemats und der optisch aktiven Isomeren.
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    20. Gitrat-monohydrat der Verbindung gemäß Anspruch 19.
    21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 2o, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Wärme in einem inerten wasserfreien organischen Verdünnungsmittel eine Säure der Formel II
    R1 ^ -
    CH-GOOH (II)
    oder ein fraktionelles Derivat davon mit einer Verbindung der Formel III
    L-CH-N \
    B-CH-(OHg)n-OH-N ^ (III)
    R R
    in der B ein Halogenatom , eine Hydroxyl- oder Aminogruppe
    und η
    darstellt und Hfdie obige Bedeutung besitzen,kondensiert.
    22. Verfahren zur Herstellung der Essigsäure-(N-hexamethylenimino-alkylester) nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man
    eine Säure der Formel II mit einem Aminoalkylhalogenid III direkt zum Säureadditionssalz des Esters umsetzt, oder ein Silbersalz oder ein Alkalisalz der Säure II mit einem -Aminoalkylhalogenid III zur Reaktion bringt oder ein Säurehalogenid II mit einem Aminoalkohol der Formel
    OH ^ CH - (GHg)n -CH-N Y (IV)
    RR
    in der R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert oder
    eine Umesterung zwischen einem entsprechend substituierten Essigsäurealkylester und dem Hexamethyleniminoalkanol durch-
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    führt und
    gegebenenfalls das ao erhaltene Produkt in das tJäureadditions-
    salz überführt.
    23. Verfahren zur Herstellung der N-(N-Hexamethyleniminoalkyl)-acetamide gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder das durch Umsetzung der iääure mit ü!hionylchlorid erhaltene Chlorid einer Säure II oder den Methyloder Äthylester einer Säure II mit einem Amin der i'ormel
    H2N - CH - (CH2)n - CH - N^ } (V)
    R R
    in welcher R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt,
    24-. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 2o.
    25· Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 24t enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 19 oder 2o.
    26. Cyclohexyl-p-tolyl-essigsäure, Cyclohexyl-p-fluorphenylessigsäure, Phenyl-p-fluorphenyl-essigsäure, p-i'luorphenyl-pchlorphenyl-essigsäure, p-Fluorphenyl-p-brom-phenyl-essigsäure, p-Chlorphenyl-p-bromphenyl-essigsäure, Phenyl-o-chlorbenzylessigsäure, Phenyl-p-chlorbenzyl-essigsäure und Phenyl-/~"furyl-(2)-möthy37-essigsäure, deren Racemate und optische Isomere.
    !ür: INNOiEHERA Arcueil, VaI de Marne/irankreich
    Rechtsanwalt
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