DE2128887C3 - beta- geschweifte Klammer auf Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu thienyl- (3) geschweifte Klammer zu propionsäureaminoalkylester, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel - Google Patents

beta- geschweifte Klammer auf Benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu thienyl- (3) geschweifte Klammer zu propionsäureaminoalkylester, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel

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DE2128887C3
DE2128887C3 DE2128887A DE2128887A DE2128887C3 DE 2128887 C3 DE2128887 C3 DE 2128887C3 DE 2128887 A DE2128887 A DE 2128887A DE 2128887 A DE2128887 A DE 2128887A DE 2128887 C3 DE2128887 C3 DE 2128887C3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Description

CH2-CH-COOH
R
mit einem Aminoalkoholchlorid der allgemeinen Formel
R3
bedeutet, worin R2 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, η 1 oder 2 und R3 entweder eine CH3-
oder C2H5-Grappe bedeutet, R3 R3 den Rest —(CH2)m bildet (wobei m = 4 bis 6) oder den Rest —(CH2)2O(CH2)2— darstellt, in ihren razemischen und optisch aktiven Formen sowie deren Salze von pharmakologisch verträglichen Säuren, insbesondere die der Oxalsäure oder Zitronensäure. Cl- CH- (CH2),- N
R2
R?"
umsetzt, wobei R, R2, η und R3 vorstehende Bedeutung haben.
.ν Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen des Anspruchs 1 als Wirkstoff.
lidin-, Piperidin-, Cyclohexamethylenimino- oder Morpholinorest.
Die pharmazeutisch verträglichen Säuren, die mit dem Aminoalkylester Salze bilden, können anorganische oder organische Säuren sein. Außerdem umfaßt die Erfindung die quaternären Ammoniumderivate dieser Aminoalkylester.
4.<; Erfind ungsgemäß werden die /HBenzo[b]thienyl-(3)}-propionsäureaminoalkylester aus 3-Chlormethyl-benzo[b]thiophen durch Malonsäuresynthese hergestellt.
Insbesondere kann das Verfahren wie folgt durchgeführt werden: 3-Chlormethyl-benzo[b]thiophen wird mit einem Malonsäureester, der in 2-SteIlung den Rest R (Verbindung III) hat, durch Erhitzen unter Rückfluß in Äthanol und in Gegenwart von Natriumäthylat kondensiert.
Nach der Hydrolyse in wäßriger Salzsäure erhält man einen Malonsäureester, der außer dem Rest R in 2-Stellung den Benzo[b]thienyl-(3)-methylrest (Verbindung IV) hat; dieser Ester wird mit Diäthyläther extrahiert und destilliert.
Durch längeres Erhitzen unter Rückfluß in einer Lösung von KOH in Benzylalkohol werden die Malonsäureester (IV) verseift und decarboxyliert. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern erhält man die β - { Benzo[b]thienyl - (3)} - propionsäuren (Verbindungen V). die durch Vakuumdestillation und Uir.kristallisalion gereinigt werden.
Der vorzugsweise verwendete Malonsäureester ist das Älhylmalonat.
In diesem Fall sieht das Reaktionssch
aus
CH1Cl
(IH)
COOC2H5
+ R-CH
COOCH,
COOCH
2 "5
,-C
R COOC2H5
(IV)
CH2-CH-COOH (V)
R
Die Aminoester
S
CH2 - CH - COOR1
R
der β - { Benzo[b]lhienyl - (3)} - propionsäuren (Verbindungen V) lassen sich dadurch herstellen, daß man die Säuren unter Rückfluß in Isopropanol mil Aminoalkoholchloriden der folgenden Formel erhitzt
Cl-CH-(CH2),,-
R2
worin R2, η und
R?
/ \
N j
ema wie folgt Beispiel!
a) Äthyl - allyl - |benzo[b]thienyl - (3)} - methylmalonat
Eine Lösung von 23 g Natrium und 200 g ÄthylaIlyl-2-malonat in 600 cm3 absolutem Äthanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde leicht abgekühlt und eine Lösung von 181,5 g 3-Chlormethyl-benzo[b]thiophen in 100 cm3 absolutes Äthanol gegossen. Das Ganze wurde unter Rühren
ίο 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in 11 Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt und eine Vakuumdestillation durchgeführt. Man erhielt ein gelbes öl.
r5 Kp.5: 240 bis 250üC; Ausbeute: 70%.
b) f/-Ailyl-,'i-ibenzo[b]thienyl-(3)f-propionsäure
Eine Lösung von 300 g Äthyl-allyl-{benzo[b]thieny!-(3)i-methylmalonat und 97 g KOH in 3,5 1 Benzylalkohol wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 2 1 Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhielt ein gelbes öl. Kp.3: 215 C; Ausbeute: 80%.
c) N.N-Diäthylamino-propylester der
«/-Allyl-, ;-',benzofb]thienyl-(3)i-propionsäure
und dessen Zitrat
Eine Lösung von 10 g «-Allyl-,/-|benzo[b]thienyl-(3)|-propionsäure und 5 g N,N-Diäthylamino-
chlorpropan in 125 cm3 Isopropanol wurde 17 Stunden erhitzt. Nach Eindampfen /ur Trockne unter Vakuum wurde der Rückstand in einer wäßrigen mit Natriumcarbonat gesättigten Lösung aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Es wurde über
Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in 100 cm3 Aceton gelöst und die Lösung nitriert. Dann wurde eine Lösung von 8 g Zitronensäure in 20 cm3 Aceton und 10 cm3 Wasser zugegeben, das Gemisch 30 Minu-
tfn unter Rückfluß erhitzt und nach dem Erkalten abgenutscht. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch (1:1) aus Diäthyläther und Acetonitril erhielt man farblose Kristalle. F.: 85 C; Ausbeute: 70% der Theorie.
Man verfuhr nach Beispiel 1 a und erhielt die nachstehend aufgeführten Malonsäureester in Form gelber destillierbarer öle:
(Π)
die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Auf diese Weise erhält man die Aminoester in Form ihrer Hydrochloride. Die Aminoesler (Basen) sind öle. Um sie als Salze organischer Säuren zu erhalten, kann man das Hydrochlorid in wäßriger Lösung mit Soda behandeln, den Aminoesler mit einem orga- (>o nischen Lösungsmittel extrahieren, das Lösungsmittel im Vakuum abdampfen, den Rückstand in Aceton lösen, das l,5fache der ausgewählten organischen Säure zugeben und das Gemisch 15 bis 30 Minuten unter Rückfluß erhitzen. Das Salz kristallisiert beim Erkalten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Äthyl - phenyl - {benzo[b]thienyl - (3)! - methylmalonat. Kp.12: 235 bis 245 C; Ausbeute: 72%;
Äthyl - benzyl - lbenzo[b]thienyl - (3)! - methylmalonat, Kp.6: 250 bis 26O°C; Ausbeute: 75%;
ÄthyI-(thienyl-2')-{benzo[b]thienyl-(3')-methylmalonat, Kp.8: 280 bis 29O0C; Ausbeute: 80%;
Äthyl-(tetrahydrofurfuryl)-{benzo[b]thienyl-(3')[-methylmalonat, Kp.5: 238 bis 246nC: Ausbeute: 80%;
Äthyl - (tetrahydropyranyl - methyl) - |benzo[b]-thienyl-(3)!-methylmalonat. Kp.5: 247 bis 253°C: Ausbeute: 65%.
Ausgehend von den vorstehend genannten Malonsäureestern und bei Durchführung des im Beispiel 1 b
erläuterten Verfahrens erhält man die nachstehenden /*-{Benzo[b]thienyl-(3)}-propionsäuren in Form von destillierbaren ölen oder Feststoffen:
a-Phenyl-/i-{benzo[b]thieny]-(3)}-propionsäure; s farblose Kristalle; F.: 1200C, Kp.9: 260 bis 263° C; in einem Gemisch aus Acetonitri? und Hexan (1:1) kristallisierbar; Ausbeute: 70%.
a-Benzyl-/2-{benzo[b]thienyl-(3)}-propionsäure; ]0 farbloser Feststoff; F.: 116°C; Kp.5: 245 bis 255°C; in einem Gemisch aus 21 Hexan und 150 cm3 Äthylacetat kristallisierbar; Ausbeute: 80%.
(z - (Thenyl - 2) - β - {benzo[b]thienyl - (3)} - propion- , säure; farblose Kristalle; F.: 85°C; Kp.9: 290 bis 300°C; in einem Geaisch aus Hexan und Äthylacetat (4:1) kristallisierbar; Ausbeute:
75%.
α - Tetrahydrofuriuryl - β - {benzo[b]thienyl - (3)}-
propionsäure; farblose Kristalle; F.: 116°C;
Kp.7: 240 bis 243° C; in einem Gemisch aus
Hexan und Äthylacetat (4:1) kristallisierbar;
Ausbeute: 80%.
a - (Tetrahydropyranyl - methyl) -β- {benzo[b]thi-
enyl-(3)}-propionsäure; farblose Kristalle;
F.: 100°C; in einem Gemisch aus Äthylacetat
und Hexan (1:2) kristallisierbar; Ausbeute:
50%.
In den nachstehenden Tabellen I, TI, HI, IV und V werden Salze von /i-{Benzo[b]thienyl-(3)}-propionsäureaminoalkylestern aufgeführt, die auf ähnliche Weise hergestellt wurden.
-CH-COO-R1, HY
Nr. (CHj)2 R. QH5 — N QH5 — N
\		 Salzbildende Säure
HY
(CH2), — Ν
QH5 		/—\
— N
1 (CH2)2 — Ν
\		 Zitronensäure
2 (CH2J2 > Oxalsäure
3 (CH2)2 Zitronensäure
4 —l/ O Oxalsäure
5 (CH2J3 -O Oxalsäure
CH3
6 — N
CH3 		Oxalsäure
(CH2J3 QH5
7 (CH2), Zitronensäure
(CH2),
8 Zitronensäure
9 Oxalsäure
Schmelzpunkt
( C)
97
98
85
110
120
115
85
86
102
Ausbeule
(%)		 Krislallisalionslösungsmitlel
60 Acetonitril
65 Acetonitril
75 Acetonitril
70 Acetonitril
65 Acetonitril
60 Acetonitril
70 Acetonitril (1)
+ Äthyläther (1)
75 Acetontril
65 Acetonitril
(CH2)j —
-CH-CH2-N CH3
Fortsetzung
Salzbildende Säure
HY		 Schmelz
punkt
CQ 		Ausbeute
<%)		 Kristallisationslösungsmitt
/
«J
\		 Oxalsäure
Oxalsäure		 100
92		 60
65		 Acetonitril (1)
+ Äthyläther (1)
Acetonitril
Tabelle II
CH2-CH-COO-R1, HY
Nr. R1 CH3 (CH2J3-Nn Salzbildende Säure
HY		 Schmel7-
punkt
(°C)		 Ausbeule
(%)		 K ristallisationslösungsmittei
(CH2J2-N
CH3 		-
12 C2H5 Oxalsäure 150 70 Acetonitril (1)
+ Äthyläther (1)
(CH2J2-N
C2H5
i3 (CH2J2-N^J Oxalsäure 110 65 absolutes Äthanol (1J
+ Äthyläther (1J
14 (CH2J2-N^) Zitronensäure 85 65 Acetonitril
15 (CH2J2 — N^O Oxalsäure 130 70 absolutes Äthanol (1J
-I- Äthyläther (1J
16 (CH2J2-N^)
CH3 		Oxalsäure 135 75 Äthylalkohol zu 95%
17 (CH2J3-N
CH3 		Oxalsäure 140 70 absolutes Äthanol (1)
+ Äthyläther (1J
18 C2H5
(CH2J3-N		 Oxalsäure 168 60 absolutes Äthanol (1)
+ Äthyläther (1J
19 C2H5 Zitronensäure 95 65 W
Acetonitril
20 Oxalsäure 103 65 absolutes Äthanol (1J
+ Äthyläther (1)
R' 9 2 128 887 Schmelz
punkt
("C)		 ψ XO Kristallisationslösuiigsrniltel
(CH2J3-N^ Fortsetzung 141 Äthylalkohol
zu 95% (1)
+ Äthyläther (1)
Nr. (CH2J3-N^ Salzbiidcndc Saure
HY		 101 Ausbeute
(%)		 Acetonitril
21 -CH-CH2
CH3 		> Oxalsäure 90 70 Acetonitril (1)
+ Äthyläther (1)
22 Oxalsäure 65
23 -O Zitronensäure 70
Tabelle III
CH2-CH-COO-R1, HY
(CH2J2-N
CH1
CH3
(CH2J2-N (CH2)2 —N
(CH2J2-N^) (CH2J2-N^J
CH3
(CH2J3-N CH3 Oxalsäure
C2H5
(CH2J3-NQ
QH5
(CH2J3-Nn Zitronensaure
Oxalsäure
Salzbildende Säure HY
Oxalsäure
Zitronensäure
Zitronensäure
Zitronensäure
Oxalsäure
Schmelzpunkt
Ausbeute
75
70
60 65
70
75
80 75
Krislallisaiionslüsungsmillel
Acetonitril (1) + Äthyläther (1)
Acetonitril
Acetonitril Acetonitril
Acetonitril Acetonitril
Acetonitril
Acetonitril (1) + Äthyläther (1)
11
Nr. 32
R1
(CH2)3—
CH — CH2 — N CH,
35
36
Fortsetzung
12
Salzhildende Säure HY
Zitronensäure
Oxalsäure
Zitronensäure
Schmelzpunkt
CC)
85
128
80
Ausbeute
70
75
65
KristallisationslösungsmiUel
Acetonitril (1) + Äthyläther (1)
Acetonitril (1) + Äthyläther (1)
Acetonitril
Tabelle IV
CH2-CH-COO-R1, HY CH2
R ,CH3
(CH2J2 \ CH3
^H5
(CH2)2 /
~N
\		 C2H5
n
(CH2)2 /
— N
(CH2)2 /
— N
\
(CH2)2 /
— N
\
(CH2)2
/
— N
\
(CH2)3
0
/
,CH3
VCH3
Salzbildendc Säure
HY		 Schmelz
punkt
CC)		 Ausbeule
(%)		 Kristallisationslösungsmiue
Oxalsäure 133 70 Acetonitril
Zitronensäure 111 75 Acetonitril (1)
+ Äthyläther (1)
Zitronensäure 105 70 Acetonitril (1)
+ Äthyläther (1)
Zitronensäure 88 80 Acetonitril (1)
+ Äthyläther (1)
Oxalsäure 160 65 Acetonitril (1)
+ Äthyläther (1)
Oxalsäure 133 70 absolutes Äthanol (1
+ Äthyläther (1)
Oxalsäure 115 70 Acetonitril
13
Fortsetzung
Nr.
QH5
(CH2J3-N
(CH2J3-N
CH-
CH3
CH2 — N
Salzbildende Säure HY
Zitronensäure
Zitronensäure Oxalsäure
Zitronensäure Oxalsäure
Schmelzpunkt
C)
14
Ausheule
75
80
75
70
75
Krislallisationslösungsmittel
Acetonitril
Acetonitril (1) + Äthyläther (1)
absolutes Älhanol (1) + Äthyläther (1)
Acetonitril Acetonitril
Tabelle V
CH2-CH-COO-R1, HY CH2
Nr.
47
48
49 50
R1 Salzbildende Säure
HY		 Schmelz
punkt
CC)		 Ausbeule
(%)		 Kristallisationslösungsmittel
CH3
(CH2)2—N
CH3 		Oxalsäure 110 80 Acetonitril
,C2H5
(CH2I2-N
C2H5
/
(CHJ2-N		 Zitronensäure 90 75 Acetonitril (1)
f- Äthylather (1)
Oxalsäure 120 75 Acetonitril
(CH2J2-N^> Oxalsäure 140 70 absolutes Äthanol (1)
+ Äthyläther (1)
(CH2J2-N^ Oxalsäure 124 75 Acetonitril
)
Forlsetzung
Nr. R1 (CH2J3-N C2H5 (CH2J3-N Salzbildende Säure
HY		 Schmelz
punkt
CC)		 Ausbeute
(%)		 Kristallisa tionslösungsrailtel
52 CH3
(CH,)3 —N
\
CH3 		Oxalsäure 89 65 Acetonitril
C2H5 (CH2J3- N^>
(CH2J3-N^^
N /
53 ) Zitronensäure 83 75 Acetonitril
54 Oxalsäure 100 70 Acetonitril
55 Oxalsäure 98 75 Acetonitril
56 Oxalsäure 95 70 Acetonitril
Verabreichungsweg Konzen DL50
mg/kg
Ver tration.
bin
dungen		 g 100 ml
der Lösung
Nr. inlraperitoneal oder 150 ± 17
desgl. Suspension etwa 120
5 desgl. 1,0 210 ± 10
6 oral 1,0 1290 ± 80
7 intraperitoneal 2,0 270 ± 59
7 5,0
11 1,0
30
35
Die Salze der Aminoesterderivate der /?-{Benzo[b]-thienyi-(3)}-propionsäure waren der Gegenstand pharmakologischer Tests, auf Grund deren spasmolytische Eigenschaften nachgewiesen wurden.
1. Akute Toxizität
Die akute Toxizität der Aminoesterderivate der /}-{Benzo[b]thienyl-(3)}-propionsäure wurde intraperitoneal und oral bei der Maus untersucht; die Produkte wurden hierbei in Lösung in einer isotonischen 0,9%igen Natriumchloridlösung oder in Suspension in einer wäßrigen verdünnten Carboxymethylcelluloselösung verabreicht.
Die DL50 wurde nach der Methode von Miller und Tainter (Miller L. C, Tainter M. L. — Proc. Soa Exptl. Biol. Med., 1944, Bd. 57, S. 261, 264) berechnet.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle VI aufgezeigt, wobei die verwendeten Verbindungen hier und im nachfolgenden mn der Nummer des Beispiels bezeichnet werden.
Tabelle VI
Akute Toxizität bei der Maus
-
Verabreich u ngs weg Konzen DL50
mg kg
Ver tration,
bin
dungen
Nr.		 intraperitoneal g 100 ml
der Lösung
oder		 320 ± 21
desgl. Suspension 240 ± 18
37 desgl. 2,0 160 ± 11
42 desgl. 2,0 140 ± 9
43 oral 1,0 etwa 650
intraperitoneal 2,0 122 ± \2
49 desgl. 5,0 121 ± 10
50 desgl. 1,0 145 ± 9
51 oral 1,0 1150 ± 78
intraperitoneal 1,0 100 ± 12
53 oral 5,0 400 ± 27
intraperitoneal 1,0 85 ± 12
54 oral 5,0 etwa 450
1,0
55 2,5
2. Spasmolytische Wirkung
Die spasmolytische Wirkung wurde an den isolierten Organen, die in einer belüfteten, beim Zwölffingerdarm der Ratte auf 38°C und beim isolierten Ileum vom Meerschweinchen auf 33°C erwärmten Tyrode-Lösung befestigt waren, nach dem Verfahren von Magnus (Magnus R. Archiv. Ges. Physiol., 1905, Bd. 180, S. 1, 71) getestet.
a) Um eine papaverinartige Wirksamkeit nachzuweisen, wurde als Kontraktur erzeugendes Mittel Natriumchlorid verwendet, das auf den isolierten Zwölffingerdarm der Ratte einwirkte.
Die durchschnittliche Wirkstärke der Substanzen wurde durch graphische Bestimmung ihrer DE30 und DE50 {DE = Wikungsdosis) getestet, die in μg pro 20 ml des Bades ausgedrückt wurden.
Die in Tabelle VII aufgezeigten Ergebnisse zeigen, daß die Derivate der ,^-{Benzo[b]thienyl-(3)}-propionsäure eine papaverinartige spasmolytische Wirksamkeit aufweisen.
Diese Wirksamkeit gleicht derjenigen des Papaverinhydrochlorids oder ist ihr überlegen, wobei diese Bezugssubstanz eine DE50 hat, die im allgemeinen zwischen 60 und 80 μg/20 ml des Bades unter den vorstehend angegebenen Versuchsbedingungen schwankt.
b) Um eine atropinartige Wirksamkeit aufzuzeigen, wurde Acetylcholinchlorid als Kontraktur erzeugendes Mittel verwendet, das auf das isolierende Ileum des Meerschweinchens einwirkte.
Die durchschnittliche Wirkstärke der zu untersuchenden Substanzen wurde ebenfalls durch graphische Bestimmung ihrer DE30 und DE50 untersucht, die in μg/20 ml des Bades ausgedruckt wurden.
Die in Tabelle VII aufgezeigten Ergebnisse zeigen, daß die getesteten Derivate eine schwache atropinartige Wirkung aufweisen, wobei die DE50 des Atropinsulfats unter den vorstehend beschriebenen Versuchsbedingungen gleich 0,1 μg/20 mi des Bades oder unterhalb dieses Wertes lagen.
Tabelle VIl Spasmolytische Wirkung in vitro
Ver "v" -- DE51, atropinartit! L_PiiL
bindungen
Nr		 papaverine rlia 8,5 DE31,
DE3,, 23,0
1 3,7 40.0
2 12,0 20,0 18C
3 18.0 20.0 95
5 13,0 4,5 325
6 9,0 80,0 170 90
7 2,2 20,0 55
8 42,0 13,0
9 13,0 12,0
10 7,2 50,0 100
11 4,0 45,0 50 42
12 24,0 35.0 30 140
13 13,0 70,0 90 45
14 18.0 110.0 26 450
15 45,0 20,0 225 35
16 38,0 25,0 22
18 8,0 19,0 55
19 Π.5 19,0 25 80
20 8,0 16,0 40
21 S1U 7,0 140
22 7,0 25,0 50 200
23 3,1 18,0 90 120
24 10,0 12.0 60 140
25 9,0 12,0 50
26 5,5 14,0 5000
27 6,0 750
28 6,5
30
35
40
45
55
60
6«;
— DE50 atropinartig DE5,,
ν er
bindungen		 __ —
Spasmolytische Wirkung		 8,5 DE30 100
Nr. piipaverinartig 13,0 45
29 DE30 28,0 65
30 4,0 9,5 40
31 6,0 8,5
32 16,0 16,0
33 4,5 20,0 28
34 4,0 13,0 14 80
36 8,0 16,0 50 200
37 8,5 80,0 95
38 6,8 10,5 46
39 6,0 17.0 24 300
41 43,0 25.0 190
42 4,3 8,0 70
43 3,5 27.0 30
44 7.0 10,0 IH
45 5,5 15,0 6,5
46 14,0 25,0 18
47 2,5 3.7 10 2X
48 9,0 12,0 21 70
49 6,0 6,5 48 95
50 1,6 14,1 61
51 5,0 8.0 140
52 3,5 12,0 75 90
53 8,0 7,5 52
54 4,5 16,0
55 9,5
56 3,5
10,0
3. Vasodilaiatorische Wirksamkeit
a) Die vasodilatatorische Wirksamkeit an der glatten Gefäßmuskulatur wurde am isolierten durchspülten Ohr des Kaninchens nach Katheterisierung der Medianarterie mit Hilfe einer Tyrode-Lösung aufgezeigt, die auf Umgebungstemperatur gehalten wurde.
Die ausfließende Flüssigkeit wird mit Hilfe einer elektronischen Vorrichtung aufgezeichnet, die mit einem Fleisch-Totalisator ausgestattet ist, wobei die Tyrode-Lösung an den Extremitäten der herausführenden Venen aufgefangen wiird. Sie verringert sich, wenn man der Durchspülungsflüssigkeit eine Substanz zusetzt, die vasokonstruklorische Eigenschaften aufweist, wie beispielsweise Adrenalin. Jc nach der angewandten Konzentration wirkt die vorherige Verabreichung eines vasodilalatorischen Derivats dieser Verringerung ausfließenden Flüssigkeit mehr oder weniger ausgeprägt entgegen.
Bei bestimmten dieser Derivate wurde eine vasodilatatorische Wirksamkeit beobachtet, die eine fast gleiche Intensität wie diejenige des Papaverinhydrochlorids hat.
b) Die vasodilatatorische Wirksamkeit auf die Herzkranzgefäße wurde am isolierten Meerschweinchenherz aufgezeigt, das nach dem klassischen Verfahren von Langendorff durchgespült wurde; die aus dem Herz fließende Flüssigkeit wurde mit Hilfe einer, mit einem Fleisch-Totalisator ausgestatteten elektronischen Vorrichtung aufgezeichnet.
Bei bestimmten dieser als Beispiel ausgewählten Derivate wurde eine vasodilatatorische Wirksamkeit beobachtet, die mit derjenigen des Papaverinhydrochlorids zu vergleichen ist. Diese Derivate widersetzen sich ebenfalls der Vasokonstruktion infolge des der Durchspülungsflüssigkeit zugesetzten Bariumchlorids.
4. Anti-Serotonin-Wirksamkeit
Die Anti-Serotonin-Wirksamkeit wurde bei der Ratte nach dem beim akuten ödem angewandten Verfahren untersucht, das im Metatarsusbereich lokalisiert und durch Injektion von 0,05 ml einer Serotoninlösung (5-Hydroxytriptamincreatininsulfat) in 0,01%iger isotonischer Natriumchloridlcsung hervorgerufen wurde.
Plethismographische Messungen der Pfote, die eine Injektion erhalten hatte, wurden vor und zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Serotonin-Injektion vorgenommen.
Die verschiedenen Ergebnisse, welche bei bestimmten, als Beispiel ausgewählten Derivaten erhalten wurden, werden in Tabelle VIII aufgeführt und zeigen eine deutliche Hemmung des akuten Udems auf, das nach der intraplantären Serotonin-Injektion lokalieiert wurde.
Tabelle VIII
Die zu testenden Derivate wurden auf oralem Wege 30 Minuten vor dem Serotonin verabreicht
Ver
bindung
Nr.		 Dosis
(mg/kg
7 50
49 30
53 30
50
54 30
50
55 30
50
Konzentration
g/100 ml
der Suspension
Durchschnittlicher
Prozentsatz
der Verringerung
des Ödems nach
I Std.
2 Sld
27,6 36.6
17,8 12,6
19.4 15,1
40,6 42,9
22,4 16,0
34,9 45,0
12,3 11,3
40.7 39.8
so ausgedrückt, daß man das Verhältnis der mittleren Anzahl (n) der Stimulationen, die im Fall der untersuchten Derivate erforderlich waren, um das Auftreten des Hautreflexes zu bewirken, zu der durchschnittlichen Anzahl von Stimulationen («') errechnete, die für die Bezugssubstanz bestimmt wurde.
Unter den vorstehend angegebenen Versuchsbedin-
.gungen weist beispielsweise eine Substanz mit einer durch die Zahl 1 ausgedrückten lokalanaesthetischen Wirksamkeit die gleiche Wirksamkeit auf, wie sie das Procainhydrochlorid hat.
Die bei bestimmten Derivaten erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle IX aufgeführt und zeigen eine lokalanaesthetische Wirksamkeit auf, die mit derjenigen des Procainhydrochlorids vergleichbar ist.
Tabelle IX
Das Procainhydrochlorid und die untersuchten
Derivate werden intradermal in einer Menge von 0,20 ml pro Injektion verabreicht
35
40
45
0,5 0,3
0,3 0,5
0,3
0,5
0,3 0,5
5. Lokalanaesthetische Wirksamkeit
Um die Wirksamkeit der untersuchten Derivate bei der Leitungsanaeslhesie aufzuzeigen, wurde die Methode von Moukhtar ausgewählt (A. Moukhlar, CR. Soc. Biol., 1909. Bd. 66, S. 187, 189).
Die Bezugssubstanz für die Lokalanaesthesie, die bei den Versuchen verwendet wurde, war immer Procainhydrochlorid in einer 0,5%igen Lösung in einer isotonischen 0,8%igen NaCl-Lösung. Die drei, zur Untersuchung der lokalanaesthetischen Wirksamkeit der neuen Derivate angewandten Konzentrationen betrugen 0,50, 0,25 sowie 0,10%; das Trägermaterial war eine isotonische 0,9%ige NaCl-Lösung.
Die anaesthetischc durchschnittliche Wirksamkeit der zu untersuchenden Substanzen wurde im Vergleich zu derjenigen der ausgewählten Bezugssubstanz
Konzentralion des
Procain		 Durchschnittliche Zahl beim
Procain
Ver in g/100 ml hydro
chlorid!«		 der Stimulationen hydro
chlorid ΙΪ
bindung
Nr.		 der unter 0,50 beim Test- 30,5
suchten
Derivate		 0,50 Derivat 11 33,9
7 0,50 0,50 29,5 36,0
0,25 0,50 18,9 27,2
0,10 0,50 12,2 29,5
53 0,50 0,50 33,2 30,5
0,25 0,50 29,1 29,2
0,10 0,50 14,2 33,7
54 0,50 0,50 31,4 28,2
0,25 25,7
0,10 16,7
Lokalanaesthe tische
Wirksamkeit
η η
1,0
0.6
0,3
1,2
1.0
0,5
1,1
0,8
0,6
Die [i- j Benzo[b]thienyl-(3)} - propionsäureaminoalkylester können in der Humantherapie sowie in der Veterinärtherapie wegen ihrer spasmolytischen, vasodilatatorischen, antiserotonin- und lokalanaesthetischen Wirksamkeit angewandt werden.
Die in dieser Beziehung besonders interessanten Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 1, 5, 7, 11, 18, 23, 26, 32, 37, 46, 49, 50, 51, 53, 54 und 55 der Tabellen I bis V.
Die neuen Medikamente können bei der Behandlung spasmodischer und schmerzhafter Zustände der Verdauungs-, Gallen- und Harnwege, des arteriellen Venensystems und der Beckenorgane sowie bei peripheren Störungen des Kreislaufs, Herzens und Gehirns verwendet werden.
Die neuen Derivate können oral, rektal oder parenteral an Mensch und Tier, insbesondere zusammen mit den für diese Verabreichungsformen geeigneten Trägersloffe verabreicht werden.
Sie können daher beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Gelatinekapseln, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen verabreicht werden.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutischen Präparate, die eines oder mehrere dieser neuen Derivate enthalten.
Die tägliche Dosierung kann, je nach der Art des Falls, zwJschen 50 und 600 mg liegen.

Claims (2)

CH2-CH-COOR1 (I) in der R einen Allyl-, Phenyl-, Benzyl-, Thenyl-, Tetrahydrofurfuryl- oder Tetrahydropyranylrest und R1 die Gruppe Rl -CH-(CH2Jn-N j R2 R3-'' (II) Die Erfindung betrifft /i-{Benzo[b]thienyl-(3)}-propionsäureaminoalkylester der allgemeinen Formel CH2-CH-COOR1 (D in der R einen Allyl-, Phenyl-, Benzyl-, Thenyl-, Tetrahydrofurfuryl- oder Tetrahydropyranylrest und R1 die Gruppe R3. -CH- (CH2)„ — N R2 R3'''' (H) bedeutet, worin R2 ein vVa«serstofTatom oder den Mfithylrest, η 1 oder 2 und R3 entweder eine CH3- oder C2H5-Gruppe bedeutet, R3 R3 den Rest -(CH2),,, bildet (wobei m = 4 bis 6) oder den Rest — (CH2), O(CH2)2 — darstellt, in ihren razemischen und optisch aktiven Formen sowie deren Salze von pharmakologisch verträglichen Säuren, insbesondere die der Oxalsäure oder Zitronensäure, deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel. Beispiele für cyclische Aminreste sind der Pyrro- Patentansprüche:
1. β - {Benzo[b]thienyl - (3)} - propionsäureaminoalkylester der allgemeinen Formel
2. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Chlorraethyl-benzo[b]thiophen mit einem Malonsäureester, der in 2-Stellung den Rest R hat, in an sich bekannter Weise kondensiert, die dabei erhaltene Verbindung decarboxyliert und ansäuert und die dabei entstehende ,S(Benzo[b]tbieny]-(3)}-propionsäure der allgemeinen Formel
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