DE2919553A1 - Tetrahydroisochinolinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel - Google Patents

Tetrahydroisochinolinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel

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DE2919553A1
DE2919553A1 DE19792919553 DE2919553A DE2919553A1 DE 2919553 A1 DE2919553 A1 DE 2919553A1 DE 19792919553 DE19792919553 DE 19792919553 DE 2919553 A DE2919553 A DE 2919553A DE 2919553 A1 DE2919553 A1 DE 2919553A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

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Description

PATENTANWÄLTE ^319553
TER MEER-MÜLLER-STEINMEISTER
Beim Europäischen Patentamt zugelassene Vertreter — Professional Representatives before the European Patent Office Mandataires agrees pres !'Office european des brevets
DipL-Chem. Dr. N. ter Meer Dipl.-lng. H. Steinmeister
Dipl.-lng. F. E. Müller siekerwall 7
Triftstrasse 4. Siekerwall 7,
D-8OOO MÜNCHEN 22. D-48OO BIELEFELD
15. Mai 1979
CASE: SET 27
tM/th
SYNTHELABO,
1 - Ibis, Avenue de Villars, 75341 Paris Cedex 07, Frankreich
Tetrahydroisochinolinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und es. enthaltende Arzneimittel
Priorität: 18. Mai 1978, Frankreich, Nr. 78 14804
309847/0 83
SYNTHELABO EET 27
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft ein Tetrahydroisochinolinderivat/ dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und seine therapeutische Anwendung bzw. Arzneimittel, die diese Substanz als Wirkstoff enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere das Tetrahydroisochinolinderivat der Formel I
Die Additionssälze dieser Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
35 reduziert.
909847/0832
SYNTHELABO ΓΕΤ 27
Das erfindungsgemäße Tetrahydroisochinolinderivat und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren besitzt eine gegen die Blutplättchenaggregation gerichtete Wirkung und kann daher zur Behandlung von sämtlichen Formen von arteriellen oder venösen Thrombosen eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die das erfindungsgemäße Tetrahydroisochinolinderivat oder ein Additionssalz davon mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Wirkstoff neben üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthält. Dabei sind die eingesetzten Trägermaterialien, Bindemittel und/öder Hilfsstoffe unter jenen Verbindungen ausgewählt, die eine Verabreichung des Arzneimittels auf oralem oder parenteralem Wege ermöglichen.
Die tägliche Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe kann sich von 200 bis 1000 mg/Tag erstrecken.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
a) 2- (2-Chlor-benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
Man setzt 26,08 g 2-Chlor-benzoesäurechlorid mit 44,33 g (0,6 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin in Chloroform unter Rühren über Nacht um. Nach dem Vertreiben des Chloroforms kristallisiert man den erhaltenen Feststoff aus Isopropylalkohol um.
Man erhält das Amid der nachstehenden Formel II
9 09847/0832
SYNTHELABO SET 27
(ID
b) 2-(2-Chlor-benzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und dessen Hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 65 ml Borhydrid (BH3) in Tetrahydrofuran, die in einem Eisbad vorliegt, gibt man unter Stickstoff und unter Rühren tropfenweise eine Lösung des in der Stufe a) erhaltenen Amids in Tetrahydrofuran.
Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß und hält sie über Nacht bei dieser Temperatur. Dann gibt man Wasser und eine 10%ige wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung zu, um die gebildeten Komplexe zu zerstören. Man erhitzt die Lösung erneut während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluß und verdampft dann das Tetrahydrofuran.
Man extrahiert die erhaltene wäßrige Lösung zweimal mit Äthylacetat, stellt mit Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Diäthyläther. Man wäscht die Ätherschicht mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 und dampft dann ein.
Man erhält ein öl, das man mit Äthylalkohol aufnimmt. Man leitet bei O0C unter Rühren Chlorwasserstoff gas ein, dampft die Lösung ein und erhält einen Feststoff, den man mit Äther wäscht.
9 09847/0832
SET 27
— 6 —
Das Hydrochloric! der Verbindung schmilzt bei 190°C bis 192°C.
Beispiel 2
Pharmakologische Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindung.
Die Verbindung des Beispiels 1 wurde pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, bei denen sich gezeigt hat, daß sie eine gegen die Aggregation der Blutplättchen gerichtete Wirkung ausübt.
Die akute Toxizität der Verbindung wurde an der Maus bei oraler Wirkung untersucht und beträgt 2 80 mg/kg. 15
Die Verbindung wurde ferner auf oralem Wege an Ratten, die in Gruppen von jeweils 3 Tieren eingeteilt waren, in Dosierungen von 50 und 100 mg/kg 1 Stunde, 2 Stunden und 6 Stunden nach der Fütterung verabreicht.
Dann wurde Blut mit Hilfe eines in die KopfSchlagader eingeführten Katheders über Natriumeitrat bei schwacher Ätherbetäubung entnommen. Es wurde das Blut der jeweils drei Ratten einer Gruppe vereinigt und es wurde die Blutplättchenaggregation in vitro nach der Zugabe von Kollagen unter Anwendung der trübungsmeßtechnischen Methode von Born (J.Physiol. (Cond.) 168 (1963) 178) untersucht.
Parallel dazu wurde die Blutplättchenaggregation bei Kontrollratten untersucht.
&G9847/0832
SYNTHELABO SET 27
Die erfindungsgemäße Verbindung übt in einer Dosis von 50 mg/kg eine inhibierende Wirkung auf die durch Kollagen verursachte Blutplättchenaggregation von 38% aus. Bei einer Dosis von 100 mg/kg beträgt die inhibierende Wirkung 70%.
Damit kann die erfindungsgemäße Verbindung insbesondere zur Behandlung von sämtlichen Formen von arteriellen oder venösen Thrombosen verwendet werden.
909847/0832

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    Tetrahydroxsochxnolxnderivat der Formel I
    (D
    sowie dessen Säureaddxtxonssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amid der Formel II
    (II)
    reduziert.
  3. 3. Arzneimittel, dadurch gekennzeich net, daß sie aus der Verbindung nach Anspruch oder einem Salz davon und üblichen Bindemitteln, Trägermaterxalxen und/oder Hilfsstoffen bestehen.
    809847/0832
DE19792919553 1978-05-18 1979-05-15 Tetrahydroisochinolinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2919553A1 (de)

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