DE2557497C2 - Tryptophanderivate und therapeutische Zubereitung - Google Patents

Tryptophanderivate und therapeutische Zubereitung

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DE2557497C2 DE2557497A DE2557497A DE2557497C2 DE 2557497 C2 DE2557497 C2 DE 2557497C2 DE 2557497 A DE2557497 A DE 2557497A DE 2557497 A DE2557497 A DE 2557497A DE 2557497 C2 DE2557497 C2 DE 2557497C2
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Description

Die In der Formel (I) durch M* dargestellten Kationen sind solche, die den erflndungsgemäßen Derivaten verstärkte neurotrope Eigenschaften verleihen; d. h. unter den Alkali- und Erdalkalimetallen das Lithium und das Magnesium und unter den organischen Stickstoffbasen das Morpholin und das Monoäthanolamln.
Das N-Acetyl-tryptophan weist gegenober Tryptophan neuartige Eigenschaften und hierbei Insbesondere ein erhöhtes PenetratlonsvermOgen In das Nervensystem auf. Die racemlsche DL-Form besitzt eine geringfügig schwächere Aktivität als die der L(+)-Form. die, wie bei der Mehrzahl der essentiellen Aminosäuren, biologisch bevorzugt Ist.
Andererseits weiß man. daß die Verabreichung von Lithiumsalzen eine Erhöhung der Synthese von Serotonin und der 5-Hydroxy-lndol-esslgsäure Im Gehirn provoziert. Das Tryptophan liefert das Substrat, welches nach S-Hydroxyllerung und Decarboxylierung das zerebrale 5-Hydroxytryptamln ergibt. Das N-Acetyl-tryptophanat des Lithiums, welches eine der erflndungsgemäßen Verbindungen darstellt, vereinigt die Wirkungen von Lithium und des Acetyi-tryptophans und weist eine erhöhte neurotrope Wirkung auf.
Das Acetyl-tryptophan zirkuliert wie das Tryptophan In dem Plasma In einer mit Proteinen kombinierten oder »proteogebundenen« Form, wobei es sich aufgrund dieser Wahl in der Eiweißfraktion fixiert. Nun fixiert sich das Magnesium des Plasmas aber an der gleichen Proteinstelle. Das N-Acetyl-tryptophanat des Magnesiums, eine der erflndungsgemäßen Verbindungen, vermindert die »proteogebundene« Fraktion des Tryptophans, wodurch derart die dlffundlerbare Fraktion und deren Eindringung In das Nervengewebe erhöht wird
Die organischen Stlcksioffbascn, die fähig sind. Derivate der Formel (I) gemäß der Erfindung zu bilden, sind solche, die bereits eine bekannte bzw. fundierte neurotrope Wirkung aufweisen, nämlich das Morpholin und das Monoäthanolamln. Daher werden durch die Erfindung die N-Acetyl-tryptophanate von Morpholin und Monoäthanolamln In Betracht gezogen.
30
35 Die erflndungsgemäßen Verbindungen können, ausgehend von N-Acetyl-tryptophan In DL- oder L(+)-Fonm, gegebenenfalls nach zweimaliger Umkristalllslerung in einem Wasser-Alkohol-Gemlsch durch Umsetzung mit der Alkall- oder Erdalkallbase oder mit der organischen Stickstoffbase erzeugt werden.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen das Herstellungsverfahren der erflndungsgemäßen Verbindungen.
Herstellung der Ausgangsverbindung N-Acetyl-Tryptophan
In einem 500-mf-DrelhaIskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet Ist, werden 100 ml 1 n-Sodalösung und 10 g DL-Tryptophan (0,049 m) eingebracht. Unter Rührung werden langsam im Verlauf von 30 Mlnulec '2,4 g (30 ml) 0,318 m Essigsäureanhydrid eingetropft; die Temperatur steigt auf 40° C, wahrend weiße Kristalle ausfallen. Man rührt nun 3 Stunden zwischen 35 und 40° C. Man kühlt auf 0" C ab, nitriert den weißen Niederschlag, der sodann zweimal mittels SO ml kalten Wassers gewaschen und sodann In einem belüfteten Trockenschrank getrocknet wird. Man erhalt 10 g Kristalle, die bei 204° C schmelzen und kristallisiert diese zweimal aus einem Wasser-Alkohol-Gemlsch um. Man erhalt 8,5 g farblose Kristalle (Schmelzpunkt 205° C) des racemlschen N-Acetyltryptophans. Um N-Acetyl-tryptophan in L(+)-Form zu erhalten, geht man In der gleichen Welse, jedoch ausgehend von L(+)-Tryptophan, vor. Man erhält 6,5 g farblose Kristalle, die bei 187° C schmelzen.
Beispiel 1 Herstellung von N-Acetyl-tryptophan-llthlumsalz
40
CH2-CH-COO"
NHCOCH3
Li4
Man erhitzt ein Gemisch von 24,6 g (0,1 m) N-Acetyltryptophan (DL). 50 g destillierten Wassers, 0,5 g Aktlv- kohle und 4,2 g (0,1 m) Lithiumhydroxid während einer Stunde am Rückfluß. Sodann wird heiß filtriert und die Lösung Im Vakuum zur Trockene konzentriert. Die Kristalle werden mehrfach In Aceton angetelgt und sodann Im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhalt 24 g sehr gut wasserlöslicher Kristalle des N-Acetyl-tryptophan-llihlumsalzes (DL), die Ober 300° C schmelzen.
Elementaranalyse:
60
Berechnet %: Gefunden %:
C 61,9 62,0
H 5,2 N 11,2 5,1 11,2
Ll 2.8 2,7
Zur Herstellung des N-Acetyl-tryptophan-llthlumsalzes der L(+)-Form geht man In gleicher Welse, jedoch ausgehend von N-Acetyl-tryptophan[L(+)], vor; man erhält ein über 300° C schmelzendes Produkt In Form farbloser. In Wasser und Äthylalkohol löslicher Kristalle, die In chlorierten und aromatischen Lösungsmitteln sehr wenig löslich sind.
Elementaranalyse: Gefunden %: C 62,1
H 5,3 N 11,3 LI 2,7
Beispiel 2 Herstellung von N-Acetyl-tryptophan-magnesIumsalz
stand wird unter sehr kräftiger ROhrung in 200 g Aceton angetelgt, sodann filtriert und im Vakuum unter 50° C getrocknet.
Das N-Acetyi-tryptophan-magnesIumsalz (DL) liegt in Form weißlichgelber, hygroskopischer Kristalle vor, die Ober 300° C schmelzen.
CH3-CH-COCT
NHCOCH3
Mg
15
Elementaranalyse: C 60,7 H 5,08 N 10,8 Mg 4,7
Berechnet %: 60,5 5,38 10,6 4,9
Gefunden 56:
In einem 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem Kohler ausgerüstet Ist, vermischt matt 24,6 g (0,1 m) N-Acetyl-tryptophan (DL) mit 100 ml destilliertem Wasser und 3,22 g Magnesiumhydroxid (0,055 m). Man erhitzt das Gemisch während einer Stunde am Rückfluß und fügt sodann 1 g Tierkohle zu und erhitzt erneut wahrend 30 Minuten am Rückfluß. Man filtriert Ober Papier, und die Lösung wird im Vakuum zur Trockene gebracht. Der kristalline Rück-
10 Das Produkt besitzt die Neigung, leicht mit zwei Molekülen Wasser auszukristalllsieren. Die Dosierungen wurden mit trockenen Produkten vorgenommen.
Um die Trocknung zu erleichtern, kann man das Wasser mittels Xylol am Rückfluß abziehen, wobei das Produkt jedoch zur Verfärbung neigt. Erhaltene Ausbeute: 24 g.
Die Synthese des N-Acetyl-tryptophan-magnesiumsalzes In der L(+)-Form wird in identischer Weise wfe bei der Herstellung des Racemates durchgeführt. Man erhalt 23,5 g des Produktes.
Elementaranaiyse: Gefunden *: C 60,6 H 5,31 N 10,4 Mg 4,8
Schmelzpunkt über 300° C, cremefarbene Kristalle, die sehr gut wasserlöslich sind.
Beispiel 3 Herstellung von N-Acetyl-tryptophan-morphollnsalz
CH2-CH-COO' NHCOCH3
Man erhitzt ein Gemisch von 12,3 g (0,054 m) N-Acetyl-tryptophan (DL), 4,5 g Morpholln (0,052 m), 75 g absoluten Äthylalkohol und 1 g Aktivkohle während zwei Stunden unter Rührung am Rückfluß. Man filtriert In der Hitze, dampft Im Vakuum auf die Hälfte ein und versetzt unter Rührung mit 200 g getrocknetem Aceton. Die farblosen Kristalle werden filtriert und getrocknet. Man erhält 16 g N-Acetyl-tryptophan-morpholinsalz (DL)-Form, Schmelzpunkt 200° C. Das Produkt kann mittels Perchlorsäure In essigsaurer Lösung bestimmt
45
werden, wobei eine
wird. 		Reinheit von 99 bis 100% ermittelt
Elementaranalyse:
Berechnet %:
Gefunden V. 		C 61,3
61,4 		H 6,9
7,1 		N 12,6
12,5
Das Produkt 1st in Wasser sehr gut und In chlorierten Lösungsmitteln wenig löslich.
Beispiel 4 Herstellung von N-Acetyl-tryptophan-monoäthanolamlnsalz (DL)
In einem 250-ml-Drelhalskolben, der mit einem Rührer und einem Kühler ausgerüstet Ist, vermischt man CH-COO"
NHCOCH3 NH3 +
CH2
CH2
OH
50 g absoluten Äthylalkohol und 24,6 g N-Acetyltryptophan (DL) (0,1 Mol). Man erhält einen dicken
Kuchen, dem man 6,5 g Monoäthanolamin (0,107 m) hinzufügt, wobei sich das Gemisch ziemlich schnell auflöst und sodann eine Kristallisation des Salzes beobachtet werden kann. Man erhitzt während 30 Minuten auf 70° C und kühlt das Gemisch sodann auf 20° C ab. Die farblosen Kristalle wenden filtriert, mit Äthyläther gewaschen und sodann bei 50° C getrocknet.
Man erhält 28 g bei 200° C schmelzendes Salz, das in Wasser ausreichend löslich und In chlorierten Derivaten und den Kohlenwasserstoffen unlöslich is:. Diese 28 g werden durch Umkristallisieren in einem Wasser-Methanol-Gemisch gereinigt, wodurch 21,5g reines Salz erhalten werden. Schmelzpunkt 202° C.
Elementaranalyse: C 61,93 H 7,17 N 9,55
Berechnet %: GI,71 7,21 9,38
Gefunden %:
Bei der toxikologischen Untersuchung des N-Acetyltiyptophan-llthiumsalzes wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Das N-AcetvI-tryptophan-Iithiumsalz ist wenig toxisch. Der DL-50-Wert beträgt bei In'raperitinealer Verabreichung bei der Maus 3,40 g/kg bei dem Racemat und 3,25 g/kg bei der L(+)-Form. Die Toxiiltät des Produktes bei per-os-Verabreichung ist gering: DL-50: 8,70 g bei der DL-Form und 10.50 g bei der L(+)-Form.
Bei der pharmakologischen Untersuchung des N-Acetyl-tryptophan-lithiumsalzes konnten einerseits sedative Eigenschaften nachgewiesen werden, die sich gezeigt haben bei:
a) der Hypothermieeinwirkung auf die Ratte. Bei der Dosis von 1 g/kg, verabreicht auf Intraperitonealem Weg, provoziert das Acetyl-tryptophan-lithlumsalz eine progressive Verringerung der Rektaltemperatur bis zu 110 Minuten nach der Injektion.
b) der Inhibition der Hyperaktivltät wegen der Kombination Amphetamln-Chlordlazepoxid:
Die gleichzeitige Intraperltoneale Verabreichung von (+)-Amphetamlnsulfat (5 mg/kg) und von Chlordlazepoxld (25 oder 50 mg/kg) bei der Maus hat eine Hyperaktivltät bewirkt, die durch die aktografische Methode gemessen worden ist. Diese besteht In der Registrierung der Bewegungen der jeweils zu zweien in drei aufgehängte Käfige eingebrachten Mäuse. Die Verabreichung von Acefvl-tryptophan-Ilthiumsalz In der Dosis von 500 und 1000 mg/kg auf Intraperitonealem Weg, und zwar 1 und 3 Stunden jeweils vor der gleichzeitigen Injektion von Amphetamlnsulfat und Chlordlazepoxld hat eine beträchtliche Verringerung der Hyperaktivltät bewirkt.
c) der Verringerung des Untersuchungsdrangs Im Testversuch mittels Lochbrett (Bolsslet und Slmon-Arch-Int. Pharmacodyn. 1964. 147, 3-4): Bei einer auf intraperl'onealem Wege verabreichten Dosis von 1500 mg/kg hat das Acetyl-tryptnphan-llthlunisalz bei der Maus eine signifikante Verringerung des Untersuchungsdranges hervorgerufen. Im Gegensatz hierzu bewirkt diese Verbindung in einer Dosis von 1000 mg/kg (Intraperltoneal) eine sehr erhebliche Motllltätserhöhung.
Andererseits haben sie die psychostlmullerenden und thymoanaleptlschen Eigenschaften des Acetyltryptophan-llthlumsalzes gezeigt durch:
d) einen Antl-Ptosls-Reserpln-Effekt: Die Dosen des Versuchsproduktes werden In zunehmender Menge
männlichen Mäusen auf subkutanem Weg 30 Minuten vor der Intraperitonealen Injektion des Reserpine verabreicht. Die Ptosls wird jeds halbe Stunde Im Verlauf von 5 Stunden nach der Methode von Rubin et al, »Bloassay of Rauwolfia roots and alkaloids«, J. Pharm. Exp. Then 120 (1957), S. 125-136, festgestellt (Beobachtung der Pupillen-Occluslon jedes der Augen). Man berechnet den Prozentsatz des Schutzes gegenüber der Ptosis, bezogen auf Standardtiere. Das Acetyl-tryptophan-lithiumsalz ruft bis zu einer Dosis von 800 mg/kg (45%ige Verringerung) progressive Verringerung der durch Reserpin erzeugten Ptosis hervor.
e) die Potentialisierung der motorischen Aktivität und der durch einen Inhibitor der Mono-amln-oxidase (IMAO), dem Tranyl-cypramin, hervorgerufenen Hyperthermie: Die männlichen Ratten werden, nachdem ihre Rektaltempertrfur festgestellt worden war, mittels Tranyl-cypraminsulfat in einer Dosis von 20 mg/kg auf intraperitonealem Wege behandelt. 20 Minuten später erha! ,n die Ratten das Versuchsprodukt entweder auf li.inperitonea'ern oder auf oralem Wege. Es wurde In allen Fällen das Auftreten einer sehr bedeutenden Hyperaktlvität und Hyperthermie bei den derart behandelten Ratten festgestellt. Die gleichen Wirkungen wurden beim Kaninchen beobachtet.
f) die Potentialisierung der durch Amphetamin hervorgerufenen Hyperaktivität.
In einer auf Intraperitonealem Wege verabreichten Dosis von 5 mg/kg ruft das Dexamphetamlnsulfat bei der Maus keine sehr ausgeprägte An- bzw. Aufregung hervor. In Verbindung mit 500 mg/kg Acetyl-tryptophan-llthiumsalz beobachtet man bei den Mäusen eine aktograflsch meßbare, gegenüber der alleinigen Verwendung von Dexamphetamlnsulfat beträchtlich gesteigerte Erregung. Schließlich wurde im Helzpiattentest festgestellt, daß das Acetyl-tryptophan-llthliimsab bei dem durch Morphin ausgelösten analgetlschen Effekt keine Wirkung zeigt, wodurch sich dieses Produkt vom Acetyl-I yptophan und vom 5-Hydroxy-tryptophan unterscheidet.
Das N-Acetyl-tryptophan-magneMumsalz Ist bei Verabrelchung an Mäuse ebenfalls wenig toxisch. Der LD-50-Wert beträgt bei intraperitunealer Verabreichung 2,80 g/kg bei Verwendung des Racemates und 2,30 g/kg Verwendung der L(+)-Form. Der LD-50-Wert ist bei per-os-Verabrelchung 16,50 g/kg bei Verwendung der DL-Form und 18,25 g/kg bei Verwendung der L(+)-Form. Bei der Ratte beträgt der LD-50-Wert bei intraperltonealer Verabreichung 1,35 g/kg und bei oraler Verabreichung mehr als 8 g/kg.
Pl? pharmakologlschc Untersuchung des N-Acetyltryptophan-magneslumsalzes hai gezeigt, daß es In analoger Welse wie Acetyl-tryptophan-Ilthluni.«aIz einerseits Eigenschaften des sedativen Typus (es ruft eine Erhöhung der mittleren Schlafzelt, die proportional zur verabreichten Dosis Ist, bei Mäusen hervor, die 35 mg/kg Psntobarbltal 5 Minuten nach Verabreichung des Produktes auf subcu'.anem Wege erhalten haben) und andererseits psychostlmullerende und thymoanalytlsche Eigenschaften besitzt; wenngleich es nur eine sehi schwache Antl-Ptosls-Reserplnwlrkung zeigt, potentlallslert es dagegen doch die durch ein IMAO (das Tranylcypramln) hervorgerufene Hyperaktivltät und Hyperthermie. Die In den gleichen Versuchen gemessene Wirkung Ist langsamer, jedoch aber auch andauernder als dieienlee des Acetvl-
tryptophan-lllhiumsalzes.
Das Acetyl-irypiophan-magneslumsalz weist darüber hinaus eine Wirkung gegenüber dem gastrischen Ulcus auf, die mit derjenigen einer Bezugssubstanz. dem Prlflniumbromld, verglichen worden Ist.
Es wurden zwei Ulcus hervorrufende Techniken zur Untersuchung dieser Eigenschaft bei der Maus angewandt: einerseits die Methodik nach Rossl et al, »Une technique nouvclle d'ulcere experimental du Rat blanc: l'ulcere contralntc«, C. R. Soc. BIoI. 150 (1956), S. 2124, (genannt »KrampfgeschwUre«), die darin besieht, das Tier, dessen Pfoten Immobilisiert worden sind, derart aufzuhängen, daß die Pfoten den Boden nicht berühren, und andererseits nach der Technik von SHAV, »Λ simple method for the uniform production of gastric ulceratlon In the Rat«. Gastro-Enterology 5 (1945), S. 43-61, die In einer Pylorusllgatur besieht.
Das Acetyl-tryptophan-magneslumsalz In Lösung in zweifach destilliertem Wasser wurde 48 Stunden. 24 Stunden vor und zum Zeltpunkt der Anordnung der Zwangsmaßnahme oder 24 Stunden und 1 Stunde vor der Pylorusllgatur verabreicht.
Be! oraler Verabreichung beträgt der ED-50-Wert (Antl-Ulcus-Wlrkung 50) des Acetyl-tryptophan-magneslumsalzes bei Bestimmung gemäß der Zwangs-Ulcus-Technik 1700 mg/kg. Bei Intraperltonealer Verabreichung beträgt der ED-50-Wert des Aeetyl-tryptophanmagneslums 230 mg/kg bei der Zwangs-Ulcus-Technlk (entsprechend 7,0 des LD-50 Wertes), während sie 16 mg/kg beim Prlflnlumbromld (entsprechend "/,„„ des LD-50-Wertes) darstellt. Der ED-50-Wert beträgt gemäß der Technik nach SHAY 340 mg/kg (entsprechend 1V10n des LD-50-Wertes) für das Acetyl-tryptophan-niagnesiumsalz; unter den gleichen Bedingungen beträgt der ED-50-Wert des Prlflnlumbromldes 25 mg/kg (entsprechend 'V10O des LD-50-Wertes).
Das N-Äcetyi-trypiophan-magnesiumsaiz besitzt daher eine geringfügig schwächere Antl-Ulcus-Wlrkung als das Prlflnlumbromld. weist jedoch einen besseren therapeutisehen Index auf
Das N Aeetyl-iryptophan-morphollnsalz besitzt einen l.D-50-Weri bei per-os-Verabrelchung von 16 g/kg und das N-Acetyl-lryptophan-monoälhannlamln einen höheren LD-50-Wert bei per-os-Verabrelchung von 18 g/kg bei der männlichen Maus.
Das N-Acetyl-iryptophan-morpholinsalz bzw. -monoäthanolamlnsalz besitzen jeweils pharmakologische Eigenschaften, die denjenigen des N-Acetyl-tryptophanmagneslumsalzes sehr nahe kommen.
Zur Anwendung In der Humantherapie können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise verabreicht werden:
bei oraler Verabreichung durch Tabletten, Dragees, Kapseln. Gele, Lösungen, die den Wirkstoff jeweils In einer Einheitsdosis von 0,25 bis 1 g und bei Lösungen von 2 bis 5 g/10 ml enthalten,
bei parenteraler Verabreichung durch Injizierbar Lösungen, die In Ampullen abgefüllt sind und 0,25 bis 0,50 g Wirkstoff pro Ampulle enthalten,
bei topischer Verabreichung, beispielsweise durch Lotions, Cremes und Pomaden.
Die klinischen Versuche haben die Interessanten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen bestätigt.
Das N-Acetyl-tryptophan-lithlumsalz Ist bei der Behandlunp manisch-depressiver Psychosen eingesetzt worden. Es wurde festgestellt, daß es durch die Kranken besser als Llthlumcarbonat vertragen wird. Es hat den Anschein, daß es In der Cyclothymle Rückfällen vorbeugt.
Das N-Acetyl-tryptophan-magneslumsalz hat sich In gleicher Welse wie das N-Acetyl-tryptophan-morphollnsalz und das N-Acetyl-tryptophan-monoathanolaminsalz als wirksam bei der Depressionsbehandlung erwiesen. Sie scheinen Insbesondere den Schlaf zu normalisieren, indem sie eine tägliche sthenlsche Wirkung ausüben und die störenden Migränen regulieren.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Tryptophanderivate der allgemeinen Formel
    CH2CH-COCT
    NHCOCH3
    (D
    worin M* ein Lithium- oder Magnesiumkation oder das quaternäre Ammoniumkation von Morphollrt oder Monoäthanolamln, wobei η 1 oder 2 Ist, bedeutet, und die Derivate der Formel (I) in der racemlschen Form DL oder der optisch aktiven L(+)-Form vorliegen können.
  2. 2. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gernäS Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalt.
    25
DE2557497A 1974-12-23 1975-12-19 Tryptophanderivate und therapeutische Zubereitung Expired DE2557497C2 (de)

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