DE1418540C

DE1418540C - Verfahren zur Herstellung von 1,3,2 Dioxaborolanen oder 1,3,2 Dioxabonnanen

Info

Publication number: DE1418540C
Authority: DE
Inventors: Jean Marie Romainville Seme Farthouat (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Publication date: 1971-05-19

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,3,2-Dioxaborolanen oder 1,3,2-Dioxaborinanen der allgemeinen Formel

Ar-B

R₄ R₂

in der Ar den gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest, R₁ ein Wasserstoffatom, eine Phenoxymethyl- oder p-Chlorphenylgruppe, R₂, R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R und R' eine niedrige Alkylgruppe bedeuten und η die Zahl 0 oder 1 darstellt.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen interessante therapeutische Eigenschaften aufweisen und insbesondere eine Tranquilizerwirkung und antispasmodische Wirkung besitzen.

In Vergleichsversuchen wurde das 2-p-To!yl-5-methyl-5-n-propyl-l,3,2-dioxaborinan (IS 813) gegenüber dem bekannten 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldicarbamat (A) geprüft. /

Es wurden die folgenden Versuche durchgerührt:

1. Akute Toxizität

Die akuten Toxizitäten des IS 813 und der Verbindung A wurden an Mäusen und Ratten bestimmt.

Vergleichende Toxizität des IS 813 und von A

Letale Dosis in g/kg bei intraperitonealer
Verabreichung

	nach	IS 313	Verbin	Verhältnis
Tiere	24 Stunden		dung A	der Toxi-
		LD₀ 1,7	(bekannt)	zilätcn
Maus	nach	LD₅₀ 3,35	0,45	3,8
	20 Tagen	LD₁₀₀ 5	0,67	5
		LD₀ 1,5	0,9	5,5
Maus	nach	LD₅₀ 2,25	0,35	4,3
	24 Stunden	LD₁₀₀ 3	0,6	3,7
		LD₀ 1,2	0,85	3,5
Ratte	nach	LD₅₀ 1,6	0,4	3
	15 Tagen	LD₁₀₀ 2	0,55	2,9
		LD₀ 1,2	0,7	2,9
Ratte		LD₅₀ 1,6	0,30	4
	LD₁₀₀ 2	0,5	3,2
	0,7	2,9

2. Wirkung auf die Dauer einer Barbiturat-Narkose A. Verwendete Methode

Die Tiere werden in gleiche Gruppen von jeweils 10 Individuen aufgeteilt und erhalten auf intraperitonealem oder oralem Wege steigende Dosen von IS 813 und der Verbindung A, in Form einer Suspension in Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (Tween 80) oder Wasser mit 1 % Gummiarabikum. Eine Gruppe der Vergleichstiere erhält lediglich das Lösungsmittel. In gleicher Weise verabreicht man 1 Stunde danach das betreffende Barbiturat. Man notiert die zum Einschläfern benötigte Zeit und die Dauer des Schlafes bei jedem Tier. Um die Untersuchungen statistisch auswerten zu können, muß die Dauer des Schlafes bei den verschiedenen Tieren der gleichen Gruppe homogen genug sein. Man vergleicht die bei den behandelten Serien und die bei der Vergleichsserie gefundenen Mittelwerte der Ergebnisse.

B. Erhaltene Ergebnisse
a) Vertiefung der Narkose durch eine einzige Dosis

	35	5-(l-CycIohexen-	ΛΩ	Geprüfte	Dosierung	Mittlere
R'if hilunit	l-yl)-l,5-dimethyl-	4^U	Substanz	(mg/kg)	Dauer des
um L/i%ui cit	barbitursäure				Schlafes
		Vergleich		(Minuten)
5-Alkyl-5-(l-methyl)-	IS 813	200	12,2
butyl)-barbitur-	Ver	200	27,2
säure	bin		29,1
	dung A
Vergleich
IS 813	200	14,3
	400	19,3
Ver	200	38,7
bin	400	29,6
dung A		36,6

b) Vertiefung der Narkose bei häufiger Dosierung von . 5-(l-Cyclohexen-l-yl)-l,5-dimethylbarbitursäure

	Dosierung	Mittlere Dauer	2. Tag	3. Tag
Produkt		des Schlafes (Minuten)	19,5	21,9
		I.Tag	31,7	33,3
Vergleich	200 mg/kg	16,3	40,5	32,3
IS 813	2(K) mg/kg	30,4
Verbindung A	46,5

c) Vertiefung der Narkose mit Barbituraten Wirkung des IS 813 gegenüber verschiedenen Barbituraten

Burbitural	Produkt	Dosierung (mg/kg)	Lösungsmittel	Art der Ver abreichung	Zeit (M Latenz	inutcnj Schlaf
Nutriumiaiz der 5-Athyl- Jm-methylbutyl)- bwbüunäure 2&mf/kg! p.o.	Vergleich IS 813 Verbindung A Vergleich IS 813	50 50 100	Twecn Tween Tween Tween Twecn	oral oral oral oral oral	21 12,2 12,6 20,5 11	25,4 41 39 47 86,8

Fortsetzung

Barbilurat	Produkt	Dosierung (mg/kg)	Lösungsmittel	Art der Ver abreichung	Zeit (M Latenz	inuten) Schlaf
	Verbindung A	100	Tween	oral	10,8	85,8
	Vergleich	—	Tween	oral	21	58,5 *
	IS 813	150	Tween	oral	11,6	70
	Verbindung A	150	Tween	oral	11,6	63,4
	Vergleich	—	Gummiarabikum	oral	13,2	32,8
	IS 813	100	Gummiarabikum	oral	12,2	42,4
	Verbindung A	100	Gummiarabikum	oral	9,8	58,8
5-(l-Cyclohexen-l-yl-	Vergleich	—	Gummiarabikum	JLp.	4,2	15,4
1,5-dimethylbarbitur-	IS 813	100	Gummiarabikum	i.p.	1,2	29,2
säure	Verbindung A	100	Gummiarabikum	i.p.	2,4	39,6
100 mg/kg, i.p.

Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß eine einmalige Dosis von IS813 auf die Dauer der Barbituratnarkose etwa die gleiche Wirkung besitzt wie das 2-Methyl-2-propylpropan-l ,3-dioldicarbamat (Verbindung A).

Wiederholt man die Verabreichung täglich, so tritt eine merkliche Verminderung der Wirkung von A auf, die am l.Tag der des IS 813 überlegen ist und die am 3. Tag leicht unter der des IS 813 liegt.

Das Verfahrensprodukt besitzt dagegen eine dauerhafte Wirkung mit gleichbleibender Aktivität.

3. Greiftest (Festhaltetest)

Die Tranquilizerwirkung der untersuchten Produkte wird mit dem Greiftest bestimmt, durch den das Verschwinden der Gleichgewichtsreflexe und des

Muskeltonus offenbar wird. Bei diesem Versuch wird ein Metallstab mit einem Durchmesser von 15 mm verwendet, der sich in 45 Sekunden einmal um sich selbst dreht. Diese Stange ist mit einem Tuchstreifen bedeckt, der es den Tieren erlaubt, sich hierauf wesentlich leichter im Gleichgewicht zu halten.
Die Mäuse, in Gruppen von je 10 Individuen, erhalten das zu prüfende Produkt auf intraperitonealem Wege und werden V₂ Stunde, 1 Stunde bis zu 5 Stunden nach der Injektion auf die sich drehende Stange placiert. Man bestimmt die Zeit, in der sie sich auf der Stange halten. Wenn das Tier nach 120 Sekunden nicht heruntergefallen ist, wird es heruntergenommen.

Es wurden entweder steigende Dosen von IS 813 und von A (100 und 200 mg/kg) oder 5 Tage lang jeden Tag die gleiche Dosis injiziert.

Die erhaltenen Ergebnisse sind folgende:

a) Einmalige Injektion

Produkt	Dosierung	vorher	■ Mittlere	Aufenthaltsdauer auf der Stange (Sekunden)	2 Stunden	3 Stunden	S Stunden
ί 1 VJUUIvl	(mg/kg)	120	30 Minuten	60 Minuten	105	80	85
IS 813	100	120	120	110	76	74	91
	200	120	120	100	31	•91	96
	400	120	30	29	120	—	—
Verbindung A	100	120	99	120	83	120	. 120
	200	47	37

	Dosierung	Tage	Vorher	A)'	b) Mehrmalige	W	Dosierung	.2	2'/₂	3	Stunden	4	4Vi	5
	(mg/kg)			39		45		itunden	Stunden	Stunden	76	Stunden	Stunden	Stunden
Produkt		1	120	79		68			78	81	—	81	120
	2(K)	2	120	32	60'	33			86	120	70	120	■ —	—
IS 813		3	120	58	38	57		—	45	54	120	80	84	120
		4	120	22	48	30	Mittlere Aufenthaltsdauer auf der Stange (Sekunden)	—	57	119	—	—	—	—
		1	120	15	33	96	70	120	120	120
	2(X)	2	120	15	45	111	96	97	110	—	120	—	—
Verbindung A		3	120	18	38	89	108	120	120	— .	—	—	—
		4	120	52	55	120	114	120	120	_	—	—
		5	120	58	120	120	120		—	—
				53
				55

Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, daß das 2-p-Tolyl-5-methyl-5-n-propyl-l ,3,2-dioxaborinan eine gegenüber dem bekannten Tranquilizer 2-Methyl-2 - η - propyl -1,3- propandioldicarbamat überlegene Wirkung besitzt und eine 4- bis 5fach niedrigere Toxizität als diese bekannte Verbindung aufweist (bei der Maus: DL₅₀ von 2-MethyI-2-n-propyl-l,3-propandioldicarbamat 0,67 g/kg und DL₅₀ des 2-p-TolyI-5-methyl-5-n-propyl-l,3,2-dioxaborinans 3,35 g/kg). Diese überlegenen Eigenschaften überraschen insbesondere im Hinblick darauf, daß bisher keine organischen Borderivate therapeutisch verwendet wurden.

Weitere Vorteile des geprüften Verfahrensproduktes bestehen darin, daß es vor allem wesentlich schwächere Gewöhnungserscheinungen hervorruft. Dies beruht darauf, daß das 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandioidicarbamat bei wiederholter Verabreichung einer Steigerung der Dosen erforderlich macht, um einen konstanten Effekt zu erzielen, während das 2-p-Tolyk 5-methyl-5-n-propyl-l,3,2-dioxaborinan konstant und gleichmäßig auf den Organismus wirkt.

Die 1,3,2-Dioxaborolane oder 1,3,2-Dioxaborinane der angegebenen allgemeinen Formel auf S. 1 werden dadurch hergestellt, daß man eine Borsäure der allgemeinen Formel

,OH

Ar —B

in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Diol der allgemeinen Formel

HO-C

35

40

HO-C

/ X

R₄ R₂

in der R, R', R₁, R,, R₃, R₄ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

Als Arylborsäuren eignen sich z. B. Phenylborsäure, o-, m- oder p-Tolylborsäure und o-, m- oder p-Anisylborsäure.

Als Diole werden vorzugsweise solche der angegebenen Formel verwendet, die selbst interessante physiologische Eigenschaften besitzen, wie 1-Phenoxypropandiol-(2,3) oder I-Methyl^-n-propylpropandiol-(l,3) oder das 2-p-ChIorphenyl-3-rnethylbutandiol-(2,3).

Die Umsetzung wird z. B. in der Weise durchgeführt, daß man die Arylborsäure und das Diol in stöchiometrischem Mengenverhältnis mischt und das Gemisch auf eine Temperatur bringt, bei der während der erforderlichen Reaktionszeit ein Schmelzen eintritt, wobei man dann das im Verlaufe der Umsetzung gebildete Wasser durch Anwendung eines ausreichenden Vakuums entfernt. Man kann aber auch einen Überschuß der einen oder der anderen Reaktionskomponente verwenden. Eine andere Ausführungs- form des Verfahrens besteht darin, daß man dem Gemisch ein Lösungsmittel zusetzt, das die beiden Bestandteile zu lösen vermag, beispielsweise Benzol oder ein Gemische aus Äthylalkohol und Benzol. Das während der Umsetzung gebildete Wasser wird dann durch azeotrope Destillation des Gemisches Wasser— Benzol oder Wasser—Alkohol—Benzol entfernt. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist besonders dann von Vorteil, wenn man die Reaktion bei einer unterhalb der Schmelztemperatur des Gemisches liegenden Temperatur durchführen will. Die Kondensation läßt sich in den Fällen, in denen sowohl das zu verwendende Diol als auch die Arylborsäure in Wasser oder einem wäßrigalkoholischen Gemisch löslich und der gebildete cyclische Borsäureester in diesem Lösungsmittel unlöslich ist, ganz besonders einfach in der Weise durchführen, daß man die Lösung des betreffenden Diols und der Arylborsäure mischt und das Gemisch stehen läßt, wobei nach einer gewissen Zeit das Verfahrensprodukt ausfällt. Diese Herstellungsweise zeigt die große Stabilität dieser cyclischen Borsäureester, da die unter Freisetzung von Wasser verlaufende Veresterung dann in einem wäßrigen Medium stattfindet. Falls man als Lösungsmittel ein wäßrig-alkoholisches Medium verwendet und der gebildete cyclische Borsäureester in diesem Medium ziemlich löslich ist, bringt man diesen durch Abdestillieren des Alkohols zur Ausfällung.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

B e i s ρ i e 1 1
2-Phenyl-5-phenoxymethyl-1,3,2-dioxaborolan

Man löst einerseits 10 g Phenylborsäure in 162 ecm Methanol und andererseits 13,6 g 1-Phenoxypropandiol-(2,3) in 500 ecm Wasser. Man erwärmt die beiden Lösungen auf eine Temperatur von 6O⁰C und mischt sie dann bei dieser Temperatur. Hierauf läßt man das Ganze abkühlen, wobei das 2-Phenyl-5-phenoxymethy!-l,3,2-dioxaborolan auskristallisiert. Die Verbindung wird abgesaugt, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert. Sie schmilzt bei 68° C.

Beispiel 2
2-p-Tolyl-5-phenoxymethyl-l, 3,2-dioxaborolan

Man löst.einerseits 22 g p-Tolylborsäure in 220 ecm Methanol und andererseits 54 g 1-Phenoxypropandiol-(2,3) in 2 1 Wasser. Diese beiden Lösungen erwärmt man auf eine Temperatur von 60° C und mischt sie dann bei dieser Temperatur. Anschließend läßt man das Ganze abkühlen und über Nacht stehen, wobei das 2-p-TolyI-5-phenoxymethyl-1,3,2-dioxaborolan auskristallisiert. Die Verbindung wird abgesaugt, getrocknet und aus η-Hexan umkristallisiert, sie bildet farblose Kristalle vom F. = 98⁰C.

Beispiel 3
2-p-ToIyl-5-methyl-5-n-propyl-l,3,2-dioxaborinan

Man löst einerseits 40 g p-Tolylborsäure in 400 ecm Methanol und andererseits 65 g 2-Methyl-2-n-propylpropandiol-(l,3) in 800ecm Wasser. Dann erwärmt man die beiden Lösungen auf 6O⁰C und mischt sie bei dieser Temperatur. Durch anschließendes Abkühlen des Gemisches kristallisiert das 2-p-Tolyl-5-mcthyl-5-n-propyI-l,3,2-dioxaborinan aus. Die Verbindung wird abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Sie bildet ungefärbte Kristalle vom F. = 54°C. Die Ausbeute beträgt 90% der Theorie.

B e i s ρ i e 1 4
2-p-ToI y 1-5-meth yl-5-n-propyl-1,3,2-dioxaborinan

Man mischt in einem Mörser 234 g p-Tolylborsäure innig mit 228 g 2-Methyl-2-n-propylpropandiol-(l,3). Dann erhitzt man das Gemisch fortschreitend unter einem Druck von 20 mm. Die eintretende Wasserabspaltung ruft zu Beginn ein heftiges Sieden hervor. Wenn sich dieses beruhigt hat, setzt man das Erhitzen auf eine Temperatur von 150 bis 160°C einige Stunden fort. Dann läßt man das Ganze abkühlen und kristallisiert die gebildete Masse aus Methanol um. Man erhält das 2-p-Tolyl-5-methyl-5-n-propyl-l,3,2-dioxaborinan in Form ungefärbter Kristalle vom F. = 54° C in einer Ausbeute von 90% der Theorie. ■

Beispiels

2-p-ToIyl-4-dimethyl-5-methyI-5-p-chlorphenyl-1,3,2-dioxaboroIan

Man arbeitet wie im Beispiel 4 beschrieben, geht jedoch von einem Gemisch von 400 g p-Tolylborsäure und 600 g 2-p-Chlorphenyl-3-methylbutandiol-(2,3) aus. Nach der Umkristallisation der gebildeten Masse aus Methanol erhält man das 2-p-Tolyl-4-dimethyl-S-methyl-S-p-chlorphenyl-l^-dioxaborolan in Form ungefärbter Kristalle vom F. = 85⁰C.

B e i s ρ i e 1 6

2-o-Anisyl-4-dimethyI-5-methyl-5-p-chlorphenyl-. 1,3,2-dioxaborolan

15

30.

35

Man arbeitet wie im Beispiel 4 beschrieben, geht jedoch von einem Gemisch von 4,5 g o-Anisylborsäure und 6,45 g 2-p-Chlorphenyl-3-methylbutandioI-(2,3) aus. Nach der Umkristallisation der gebildeten Masse aus Äthanol erhält man das 2-o-Anisyl-4-dimethyl-S-methyl-S-p-chlorphenyl-l^-dioxaborolan in Form farbloser Kristalle vom F. = 58⁰C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 1,3,2-Dioxa- / η \ tt R₂ borolanen oder 1, 3,2-Dioxaborinanen der allge- C
/ \ ' / \ ■ meinen Formel L K. / R₄ R₃ R₁ \ / Ar — B ^0—C⁷

in der Ar den gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierten Phenylrest, R₁ ein Wasserstoffatom, eine Phenoxymethyl- oder p-Chlorphenylgruppe, R₂, R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R und R' eine niedrige Alkylgruppe bedeuten und η die Zahl 0 oder 1 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Borsäure der allgemeinen Formel

/OH

Ar-B

OH

in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Diol der allgemeinen Formel '

Λ /·

HO -C_n/ /R '

HO-C4 Vj_n.

R₄-R₂ ·..

in der R, R', R₁, R₂, R₃, R₄ und w die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

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