AT282593B - Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuem 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan der Formel 
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 und von dessen Salzen. 



   Diese neue Verbindung wird in folgender Weise hergestellt : Hydrolyse oder Pyrolyse eines Harnstoffderivats der allgemeinen Formel 
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 in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise niederes Alkyl, eine Aralkylgruppe, vorzugsweise die Benzylgruppe, oder eine Arylgruppe, vorzugsweise die Phenylgruppe, bedeuten, in üblicher Weise. Die Hydrolyse wird beispielsweise mit starken Basen wie wässerigem KOH ausgeführt, die Pyrolyse kann auch einfach ohne Katalysator erfolgen. 



   Das als Ausgangsverbindung verwendete   Harnstoffderivat   der Formel II lässt sich beispielsweise gemäss der in Chem. Abstr. 58/S. 3337 c beschriebenen Methode gewinnen, indem man das   1- (2'-Nitrilophenoxy) -     2, 3-epoxypropan   mit dem entsprechenden Harnstoffderivat umsetzt. Man kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der G eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem entsprechenden Isocyansäure- 
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 vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder das erhaltene Racemat auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in die optischen Antipoden spaltet. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellte Verbindung kann in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder   8-Chlortheophyllin.   



   Die   erfindungsgemäss   hergestellte Verbindung der Formel I (bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze) hat wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und kann daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden.

   Die Verbindung hat sich bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung und bezüglich det aludrinantagonisti- 

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 schen Wirkung [Aludrin =   1- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan]   im Tierexperiment am Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte   1 (l'-Naphthoxy) 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. Überdies   tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der unerwünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei Strophantin-G-Intoxikationen.

   Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindung sind therapeutisch interessant. Die orale Resorption ist ebenfalls besser als bei bekannten   ss-Adrenolytica.   



   Die Einzeldosis der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung liegt bei 1-150 mg ; vorzugsweise bei 5-50 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral). 



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs-oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen. Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung ist auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie Coronardilatatoren oder Sympathicomimetica geeignet. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
Beispiel 1   1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. HC1: 3,2   g (0, 01 Mol)   N, N'-     Diisopropyl-N- (2-hydroxy-3-0-nitrilophenoxypropyl) -harnstoff   werden in 10 ml Tetralin gelöst, eine Spatelspitze Lithiumchlorid zugegeben und 2 h auf   190-200   C   erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit verdünnter HC1 ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen der Ätherphase über   MaS0,   wird der Äther abdestilliert und der verbleibende Rückstand aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert.

   Die feste Substanz wird in Äthanol gelöst und das Hydrochlorid durch Zugabe von ätherischer HCI kristallin ausgefällt. Nach Isolierung und Trocknung werden 0, 5 g Reinprodukt vom Fp.   134-136   C erhalten.   



   Beispiel 2 : 23, 4 g (0, 1 Mol) racemisches   1- (2'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan   werden in 125 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 38, 6 g (0, 1 Mol)   (-)-Di-0, 0-p-Toluylweinsäure   in 125 ml Methanol zugegeben und mehrere Tage bei 20   C stehen gelassen. Dann werden die kristallinen Anteile abgesaugt. Das Filtrat wird mit 125 ml Wasser versetzt und wiederum stehen gelassen. Es scheiden sich langsam grosse Kristalle ab, die schliesslich isoliert werden. Sie schmelzen bei   164-168   C,   ihr Dreh- 
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 Fp. des   Hydrochlorids : 131-133  C.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem   1- (2'-Nitrilophenoxy) -2-     hydroxy-3-isopropylaminopropan   der Formel 
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 sowie von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Harnstoffderivat der allgemeinen Formel 
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 in der   Rl   und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, eine Aralkyl- 
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 Verbindung in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt und/oder racemisches 1- (2'Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan mittels optisch aktiver Säuren in die diastereomeren Salze überführt und diese auftrennt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure eine Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure einsetzt.