CH398595A - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten

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CH398595A
CH398595A CH1034060A CH1034060A CH398595A CH 398595 A CH398595 A CH 398595A CH 1034060 A CH1034060 A CH 1034060A CH 1034060 A CH1034060 A CH 1034060A CH 398595 A CH398595 A CH 398595A
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Hjarne Dipl Ing Dyrsting
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Dumex Ltd As
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    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Indole Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Indolderivaten   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe bisher unbekannter Indolderivate der   Formel    I
EMI1.1     
 in der Rt Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyloder Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe, R2 und   R3,    die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Acylgruppen, Benzyl-, Phenyl- oder durch Halogen, niedere Alkyl- oder AIkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen sind, und X eine N-substituierte Aminoalkylgruppe, in der die Alkylgruppe gerade oder verzweigt ist und 1 bis S Kohlenstoffatome enthält,

   und in der einer oder beide Substituenten entweder Alkyl- oder   Cyclo    alkylgruppen sind oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder   N-Alkyl- oder    N-Cycloalkylpiperazinring, bilden, oder einen gesättigten heterocyclischen Ring, der über ein Kohlenstoffatom mit dem   Stickstoffatom    der Indolgruppe verbunden   ist,    darstellen.



   Bei Tierversuchen wurde festgestellt, dass die genannten Verbindungen eine Reihe wertvoller pharmazeutischer Eigenschaften besitzen, in der Hauptsache analgetische Eigenschaften, die in bezug auf ihre Stärke nahezu denjenigen der   Morphingrnppe    entsprechen, aber offenbar einen anderen Wirkungsmechanismus aufweisen. Eine Reihe der Verbindungen wurde mit Codein verglichen und die analgetische Wirkung hat sich von derselben   St rke ërwiCe-    sen, aber die genannten Verbindungen besitzen nicht die schlechten Eigenschaften des Codeins, insbesondere nicht seine   atraunghemmende    Wirkung.



   Des weiteren haben die Verbindungen eine beruhigende Wirkung bei Katzen und eine die Bewegungsfähigkeit einschränkende Wirkung bei kleinen Nagetieren, ohne dass   dabei    ein hypnotischer Effekt selbst bei hohen Dosen eintritt. Die genannten Verbindungen führen weiterhin zur Katatonie, genauso wie das   Chiorpromazin.    Angewandt   zusammen    mit Hexobarbital verlängern sie die Wirkung dieses Opiats.



  Die Verbindungen   h.aben    auch eine antipyretische Wirkung.   Zusammengefasst    ergibt sich, dass die Wirkung der genannten Verbindungen in verschiedenen Punkten denjenigen des   Chlorpromazins    ähnelt, dass sie aber darüber hinaus die bereits angeführte analgetische Wirkung besitzen.



   Bei   Klinischen    Erprobung wurden die Verbin  dungen    für die Behandlung rheumatischer Leiden, einschliesslich der Arthritis, für wirksam befunden.



   Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden die genannten Verbindungen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 in der Z Wasserstoff oder ein Metallatom darstellt, mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel XOH erhalten; anschliessend wird das erhaltene Indolderivat zweckmässig in Form eines Salzes isoliert.  



   Als reaktive Ester   kommen    Ester starker organischer oder anorganischer Säuren, wie Sulfonsäuren und Halogenwasserstoffsäuren, in Betracht.



   Die Reaktion gemäss der Erfindung schreitet insbesondere glatt in Gegenwart eines Kondensationsmittels fort, das imstande ist, mit dem Ausgangsstoff zu reagieren und ein Salz am Stickstoffatom der Indolgruppe zu bilden. Beispiele solcher Kondensationsmittel sind die   Alkali- und    Erdalkali-metallhydroxyde, Oxyde, Karbonate und Bikarbonate und die Metalle Natrium, Kalium, Lithium und Calcium in Form ihrer Amide, Hydride,   Karbonylhydride    und Alkoholate.



   Es ist jedoch auch möglich, zunächst die Metallsalze, z. B. durch Reaktion mit einem der genannten Kondensationsmittel, herzustellen, und dann die Reaktion mit einem reaktiven Ester der genannten Art durchzuführen.



   Als Kondensationsmittel wird zweckmässig Natriumamid verwendet, da dies ein leicht zugängliches und verhältnismässig billiges Handelsprodukt darstellt. Die Reaktion führt zu einem Ammoniumsalz, das leicht durch nachfolgende Reinigung des erhaltenen Indolderivats entfernt werden kann.



   Im Verfahren der Erfindung wird zweckmässig Toluol als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet, da dieses neben seiner Eigenschaft, ein gutes Lösungsmittel für das Ausgangsmaterial zu sein, auch einen entsprechend hohen Kochpunkt besitzt, der es erlaubt, die Reaktion unter Erhitzen durchzuführen, ohne eine Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation zu schwierig zu machen. Es können jedoch andere inerte Lösungsmittel verwendet werden, wie die Homologen des Toluols, chlorierte Kohlenwasserstoffe und Äther.



   Auf dem therapeutischen Anwendungsgebiet werden die genannten Verbindungen im allgemeinen in der Form saurer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, insbesondere als Hydrochloride, verwendet.



   Bei   Tierversuchen    mit Mäusen wurde die analgetische Wirkung einer Reihe der genannten Verbindungen nach dem Verfahren v. R. Singh Grewal, Brit.



  J. Pharmacol. 7, 433 (1952) im Vergleich zum Codein   bestimmt,    und bei einigen Verbindungen wurde auch die akute Toxizität bestimmt.



   Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben, in der die analgetische Wirkung der mit Codeinphosphat pro Einheit erhaltenen Wirkung -gegenübergestellt ist.



   Tabelle I Nr. Verbindung Analgetische Wirkung
Name (Codein = 1)
1   1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-methyl-3-phenyl-Indol    (Base)   0,5-0,7   
2 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-phenyl-Indol (Base) 0,3    3 1 I-C1 1 -Methyl-2'-dimethylaminoäthyl) -2phenyi-3 -methyl-Indol (Base) 0,24   
4 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-p-chlor-phenyl-Indol (HCl) 0,18
5 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-methyl-3-phenyl-6-chlor-Indol 0,45
6   1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-methyl-3-phenyl-6-chlor-Indol    (HBr) 0,34
7 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-methyl-3-benzyl-Indol (Tartrat) 0,18
8 1-(1'-Methyl-2'-diemthylaminoäthyl)-2-acet-Indol (HCl) 0,28
9 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-äthyl-3-phenyl-Indol (Citrat) 0,23 10 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-Indol (HCl) 0,

  76 11 1-(2'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-Indol   (HCl)    0,52 12   I-(l'-Methyl-2¯dimethylaminoäthyl)-2-chl      (HCl)    0,45 13 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-2-methyl-3-phenyl-Indol   (HC1)    0,56 14   1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-methyl-3-phenyl-Indol    (HCI) 0,28 15   1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-methyl-3-phenyl-Indol    (HCl) 0,44 16 N-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2,3-diphenyl-Indol (Base) 0,14 17 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-methyl3-phenyl-Indol (Base) 0,23
Wie man feststellt, entspricht die analgetische Wirkung vieler der vorgenannten Verbindungen nahezu derjenigen des Codeins.



   Des weiteren wurde die akute Toxizität einer Anzahl der Verbindungen gemäss Tabelle I durch intraperitoneale oder intravenöse Anwendung bei Mäusen bestimmt. Unter akuter Toxizität versteht man die Dosis   LDso    in mg/kg Körpergewicht, die   50%    der Versuchstiere tötet. Die Ergebnisse dieser Bestimmungen ergeben sich aus Tabelle II (die Numerierung entspricht Tabelle I).  



   Tabelle II
Verbindung Toxizität in   mgikg   
Nr. Intraperitoneal Intravenös
1 110 31
5 400 60
6 100    < LD50     <  150 55
7 100 45   
8 - 78
9 - 60   
10 100   (    LD50  <  150 40
12 etwa 150 55    13 - 58   
14 75    < LD50     <  100 63
15 150  <  LD50   (    200 70
Im Vergleich dazu liegt die akute Toxizität des Codeins bei 150   mglkg    intraperitoneal und bei 75 mg/kg bei intravenöser Injektion.



   Bei klinischen Versuchen wurde gefunden, dass Patienten, die an Arthritis, Hexenschuss und anderen rheumatischen Leiden litten, von ihren Schmerzen nach der Einnahme einer täglichen Dosis von 1 bis 6 Tabletten befreit wurden, von denen jede 25 mg des Hydrochlorids von   l-(l'-Methyl-2'-dimethyl-      amino äthyl) -3 -phenyl-Indol    enthält.



   Beispiel 1
Das Ausgangsmaterial besteht aus 3-Phenyl-indol, das in folgender Weise hergestellt wird:
12,4 g Phenylacetaldehyd und 10,8 g Phenylhydrazin werden in kaltem Zustand gemischt, die Mischung 1 Stunde stehengelassen, worauf Erhitzung auf einem Dampfbad während einer halben Stunde erfolgt. Dann werden 100   cms    Äthanol und 25 g Zinkchlorid zugesetzt und die Mischung 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der   niederges chiagene      ZnCl2-Komplex    durch Abs augen abgetrennt. Der Komplex wird mit 3% Chlorwasserstoffsäure gekocht, wobei sich 3-Phenyl-Indol mit einem   Schmelzpunkt    von   86880 C    niederschlägt.



  Der Niederschlag wird aus Ligroin umkristallisiert.



   19,3 g Phenyl-Indol werden in 100 cm3 trockenem Toluol gelöst, mit 5 g pulverisiertem Natriumamid versetzt und unter Rühren bis zum Sieden erhitzt. Nach halbstündigem Sieden werden 14 g
EMI3.1     
 in 25 cm3 Toluol gelöst, das tropfenweise während einer halben Stunde zugesetzt wird. Die Mischung wird dann 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt und dann heiss filtriert. Das Filtrat wird einmal mit 200 cm3 und das zweite Mal mit 100 cm3   3 einer    Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die chlorwasserstoffsaure Lösung wird mit Äther zur Entfernung des Toluols geschüttelt, worauf sie durch Zusatz von 25 % iger Natriumhydroxydlösung stark basisch gemacht wird. Die freie Base wird ausgeschüttelt mit einer Gesamtmenge von 500 cm3 Äther und die ätherische Lösung über   Kaliumkarbonat    getrocknet.



  Nach der Filtration wird der   Äther    abdestilliert und der Rückstand im Vakuum (Kp.   198-2000    C/ 0,01   nun    Hg) destilliert. Die Base besteht aus einem gelbbraunen viskosen   öl,    das sehr leicht in das Chlorwasserstoffsalz durch Fällen mit HCl in Isopropanol übergeführt werden kann. Durch die Kupplung wird eine   Misohung    von   l-(l'-Methyl-2'-di-      methyl-aminoäthyl)-3-phenyl-Indol      HCl    mit Smp.



  229,9-231,6  C und   1-(2'-Methyl-2'-dimethylamino-    äthyl)-3-phenyl-Indol    HC1    mit Smp. 184,1-186,6  C erhalten. Die beiden Verbindungen können durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden, wobei eine Ausbeute von 75 und 25 % erhalten wurde.



   In ähnlicher Weise wurden die nachfolgend genannten Verbindungen hergestellt: 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-methyl    3-phenyl4ndol,    Kp. der freien Base   170-172     bei 0,05 mm Hg,   1 1 '-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-phenyl-   
Indol, Kp. der freien Base 165-168  C bei    0,05    mm Hg, 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-phenyl
3-methyl-Indol, Kp. der freien Base 168-170  C bei 0,05 mm Hg, 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-methyl-3-phenyl
6-chlor-Indol als Hydrobromid mit Smp. 163,9 bis 167,80 C, 1-(1'-Methyl-2'-diäthylaminoäthyl)-2-methyl
3-phenyl-Indol als Hydrochlorid, das sich bei
Erhitzen zersetzt.



  1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-3-phenyl
7-chlor-Indol als Hydrochlorid mit Smp. 184 bis
186 C, 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-3-phenyl
5-methoxy-Indol als Hydrochlorid mit Smp. 194,6 bis   195,70 C,      1-(1 I-Methyl-2'-dilaethylaminoäthyl)-3 -phenyl-   
7-methoxy-Indol als Hydrochlorid mit Smp. 193 bis   193,50 C,    1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-Indol als
Hydrochlorid mit Smp. 204,0-204,9  C, 1-(1'-Methyl-2'-[4"-methyl-1"-piperazinyl]-äthyl)
3-phenyl-Indol als Maleinat mit Smp. 147,3 bis
152,60 C, 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-3-m-chlor phenyl-Indol als Hydrochlorid mit Smp. 200,4 bis 202,00 C, 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-3-phenyl
7-äthoxy-Indol als Hydrochlorid mit Smp. 210,1 bis 212,60 C, und 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-methyl-3-phenyl-Indol als freie Base mit Kp.

   175-177  C bei 0,05 mm Hg.  



   Beispiel 2
Das   Ausgangsmaterial    ist 2-Chlor-3-phenyl-Indol, das auf folgende Weise hergestellt werden kann:
19,3 g 3-Phenyl-Indol werden in 100   cm3    Chloroform gelöst und 15 g Sulfurylchlorid in 50   cm3    Chloroform tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugesetzt. Der Überschuss an Sulfurylchlorid wird durch Schütteln mit Wasser und Natriumcarbonatlösung entfernt. Die Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird unter Vakuum (Kp. 218-220 C/0,01   nun    Hg) destilliert.

   Es wird   2 Chlor-3-phenyI-Indol    in   75% iger    Ausbeute erhalten, 22,7 g des   2Cilor-3-phenyl-Indols    werden in trockenem Toluol mit Natriumamid und
Cl-CH-CH2-N(CH3)2
CH3 gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wird 1-(1'-Methyl-2'-dimethylamino- äthyl)-2-chlor-3-phenyl-Indol (Kp. 205-207 C/ 0,01 mm Hg) als ein gelbbraunes viskoses Öl erhalten. Das chlorwasserstoffsaure Salz hat einen Smp. von 200,5-201,6 C.



   Beispiel 3
Das Ausgangsmaterial wird aus 14,4 g m-Chlorphenylhydrazin und 13,5 g Phenylaceton hergestellt, die gemäss Beispiel 1 behandelt werden, wobei man   2Methyl-3-phenyl-6-chlor-Indol    (Kp.   212-2140    C/ 0,01 mm Hg) erhält. Durch weitere Behandlung des letzteren, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, wird 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-methyl  3-phenyl-6chlor-Indol       HBr    mit Smp. 223,0 bis 226,50 C unter Zersetzung erhalten.



   Beispiel 4
2,2 g Lithium in 100 cm3 wasserfreiem Äther werden auf - 100 C abgekühlt und 15,3   cm3    n-Butylbromid in 50 cm3 wasserfreiem Äther gelöst tropfenweise zugesetzt. Diese und die nachfolgenden Verfahrensstufen werden unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. 19,3 g 3-Phenyl-Indol in 800 cm3 wasserfreiem   Äther    gelöst werden langsam unter Rühren dem   Butyllithiumreagens    zugesetzt. Die Temperatur wird mit Hilfe eines Eisbades unter   150 C    gehalten. Unter fortgesetztem Rühren werden schliesslich 15 g Dimethylaminoisopropanolmethylsulfon- säureester, gelöst in 100 cm3 wasserfreiem   seither,    zugesetzt. Nach dem Zusatz wird das -Rühren eine Stunde fortgesetzt. Dann werden   500cm3    Wasser vorsichtig zugesetzt.

   Nach der Filtration wird die Ätherphase noch zwei Mal mit je 250   cm3    Wasser ausgeschüttelt. Schliesslich wird der Äther mit 1 X200 und 2X200   cms    3%iger Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt. Der saure Extrakt wird weiter behandelt wie es in Beispiel 1 beschrieben ist und führt zum selben Endprodukt.



   Beispiel 5
In der in Beispiel 1 oder 4 beschriebenen Weise werden die unten aufgezählten Verbindungen mit den ermittelten   Schmelzpunkten    hergestellt, wobei die Numerierung derjenigen in Tabelle I entspricht.   

Claims (1)

  1. Verbindung Nr. Schmelzpunkt in oC 4 258 -259 7 68,1- 88,3 8 218,7-220,8 9 145,9-149,1 13 227,7-229,9 14 209,7-212,6 17 263,1-264,5 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der Formel EMI4.1 in der Rl Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyloder Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Acylgruppen, Benzyl-, Phenyl- oder durch Halogen, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen sind, und X eine N-substituierte Aminoalkylgruppe, in der die Alkylgruppe gerade oder verzweigt ist und 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
    und in der einer oder beide Substituenten entweder Alkyl- oder Cycloalkyl- gruppen sind oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, oder einen gesättigten heterocyclischen Ring, der über ein Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom der Indolgruppe verbunden ist, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI4.2 in der Z Wasserstoff oder ein Metallatom darstellt, mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel XOH umgesetzt wird.
    UN TERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der reaktive Ester ein Ester des Alkohols mit einer starken organischen oder anorganischen Säure ist, wie z. B. Beispiel einer Sulfonsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird, das imstande ist, mit dem Ausgangsmaterial zu reagieren und so ein Salz am Stickstoffatom der Indolgruppe bildet.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumamid als Konden sationstuittel verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Indolderivat in ein Salz überführt und in dieser Form isoliert.
CH1034060A 1959-09-14 1960-09-13 Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten CH398595A (de)

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