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Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten und von deren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe bisher unbekannter Indolderivate der allgemeinen Formel I :
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und von deren Salzen, in der R Wasserstoff Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen, Acylgruppen, Benzylgruppen, Phenylgruppen oder halogensubstituierte Phenylgruppen bedeuten und
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dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Piperazin, bedeuten.
Bei Tierversuchen wurde festgestellt, dass die genannten Verbindungen eine Reihe wertvoller pharmazeutischer Eigenschaften besitzen, in der Hauptsache analgetische Eigenschaften, die in bezug auf ihre Stärke nahezu denjenigen der Morphingruppe entsprechen, dass aber diese Eigenschaften offenbar auf einen andern Wirkungsmechanismus zurückzuführen sind. Eine Reihe der Verbindungen wurde mit Codein verglichen und die analgetische Wirkung hat sich von derselben Stärke erwiesen, aber die genannten Verbindungen besitzen nicht die nachteiligen Eigenschaften des Codeins, insbesondere nicht seine atmungshemmende Wirkung.
Des weiteren haben die Verbindungen eine beruhigende Wirkung bei Katzen und eine die Bewegungsfähigkeit einschränkende Wirkung bei kleinen Nagetieren, ohne dass dabei ein hypnotische Effekt selbst bei hohen Dosen eintritt. Die genannten Verbindungen führen weiterhin, ebenso wie das Chlorpromazin, zur Katatonie. Bei Anwendung mit Hexobarbital verlängern sie die Wirkung dieses Opiats. Die Verbindungen haben auch eine antipyretische Wirkung. Zusammengefasst ergibt sich, dass die Wirkung der genannten Verbindungen in verschiedenen Punkten denjenigen des Chlorpromazins ähnelt, dass sie aber darüber hinaus die bereits angeführte analgetische Wirkung besitzen.
Bei klinischer Erprobung wurden die Verbindungen für die Behandlung rheumatischer Leiden, einschliesslich der Arthritis, für wirksam befunden.
Gemäss dem Verfahren der Erfindung werden die genannten Verbindungen durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in der Rl, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder ein Metallatom darstellt, mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel XOH, in der X die vorgenannte Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht, worauf das erhaltene Indolderivat, zweckmässig in Form eines Salzes, isoliert wird.
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Als reaktive Ester kommen Ester starker organischer oder anorganischer Säuren, wie Sulfonsäuren und Halogenwasserstoffsäuren, in Betracht, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren deswegen zweckmässig benutzt werden, da diese zu annehmbaren Reaktionszeiten und befriedigenden Ausbeuten führen.
Die Reaktion schreitet gemäss der Erfindung insbesondere in Gegenwart eines Kondensationsmittels glatt fort, das imstande ist, mit dem Ausgangsstoff zu reagieren und ein Salz am Stickstoffatom der Indolgruppe zu bilden. Beispiele solcher Kondensationsmittel sind die Alkali- und Erdalkalihydroxyde, Oxyde, Carbonate und Bicarbonate und die Metalle Natrium, Kalium, Lithium und Kalzium in Form ihrer Amide, Hydride, Carbohydridverbindungen und Alkoholate.
Es ist jedoch auch möglich, zunächst die Metallsalze, z. B. durch Reaktion mit einem der genannten Kondensationsmittel, herzustellen und diese durch anschliessende Reaktion mit einem reaktiven Ester der genannten Art umzusetzen.
Gemäss der Erfindung wird als Kondensationsmittel zweckmässig Natriumamid verwendet, da dieses ein leicht zugängliches und verhältnismässig billiges Handelsprodukt darstellt. Die Reaktion führt zur Bildung eines Ammoniumsalzes, das leicht durch nachfolgende Reinigung des erhaltenen Indolderivats entfernt werden kann.
Nach dem Verfahren der Erfindung wird zweckmässig Toluol als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet, da dieses neben seiner Eigenschaft ein gutes Lösungsmittel für das Ausgangsmaterial zu sein, auch einen entsprechend hohen Siedepunkt besitzt, der es erlaubt, ein die Reaktion beschleunigendes Erhitzen durchzuführen, ohne dass eine Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation zu schwierig werden würde. Es können jedoch andere inerte Lösungsmittel verwendet werden, wie die Homologen des Toluols, chlorierte Kohlenwasserstoffe und Äther.
Auf dem therapeutischen Anwendungsgebiet werden die genannten Verbindungen im allgemeinen in der Form saurer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, insbesondere die Hydrochloride der Verbindungen, verwendet.
Bei Tierversuchen wurde die analgetische Wirkung einer Reihe der genannten Verbindungen im Vergleich zum Codein bestimmt, und bei bestimmten Beispielen ist auch die akute Toxizität bestimmt worden.
Die analgetische Wirkung wurde an Mäusen nach dem Verfahren von R. Singh Grewal, Brit. J. Pharmacol. 7, S. 433 (1952) ermittelt, das darin besteht, dass man einen elektrischen Strom von der Dauer von etwa 1/25 sec in Abständen von 1 sec durch zwei Elektroden schickt, die mit den Schwänzen der Mäuse in Berührung stehen. Die Versuche wurden ausgeführt, indem man zuerst bei unbehandelten Mäusen die Anzahl der Stromimpulse gemessen hatte, bevor die Mäuse anfingen zu piepen, dann die Verbindung anwendete, deren analgetische Wirkung bestimmt werden sollte, und schliesslich wieder die Anzahl der elektrischen Impulse bestimmte, die die Mäuse zum Piepen veranlassten.
Wenn sich die Anzahl dieser Impulse im Vergleich mit der Anzahl bei den unbehandelten Tieren erhöht hatte, so hatte die angewendete Substanz eine analgetische Wirkung, die in direktem Verhältnis zur Zunahme der Impulse stand.
Das Verfahren wurde abgeändert, indem die Tiere vor dem Versuch gemäss ihrer Sensibilität für elektrische Impulse eingeteilt wurden, so dass bei jedem Versuch Tiere mit nahezu gleicher Sensibilität verwendet wurden.
Die Versuche wurden so durchgeführt, dass die Bestimmungen 15 min nach der intraperitonealen Injektion der zu testenden Verbindungen vorgenommen wurden, und es wurden Vergleichsversuche mit gleichen Dosen von Codeinphosphat gemacht. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben, in der die analgetische Wirkung der mit Codeinphosphat erhaltenen Wirkung gegenübergestellt sind.
Tabelle I :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Analgetische <SEP> Wirkung <SEP>
<tb> Name <SEP> (Codein <SEP> = <SEP> 1) <SEP>
<tb> 1 <SEP> 1- <SEP> (1'- <SEP> Methyl-2'-dimethylaminoäthyl) <SEP> -2-methyl- <SEP> 3-phenyl-indol <SEP> (Base) <SEP> 0, <SEP> 5-0, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 1- <SEP> (1' <SEP> -Methyl-2'-dimethylaminoäthyl) <SEP> -2-phenyl-indol <SEP> (Base) <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 1- <SEP> (1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-phenyl-3-methyl-indol <SEP> (Base) <SEP> 0, <SEP> 24 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 1- <SEP> (1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-p-chlorphenyl-indol <SEP> HCI <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 1- <SEP> (1' <SEP> -Methyl-2'-dimethylaminoäthyl) <SEP> -2-methyl-3-phenyl-6-chlor- <SEP>
<tb> indol <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 1- <SEP> (3'-Dimethylaminopropyl)-2-methyl-3-phenyl-6-chlor-indol <SEP> HBr <SEP> 0,
<SEP> 34 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-methyl-3-benzyl-indol
<tb> (Tartrat) <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-acet-indol. <SEP> Hcl <SEP> 0,28
<tb> 9 <SEP> 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-äthyl-3-phenyl-indol <SEP> (Citrat) <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 1- <SEP> (r-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-indol. <SEP> HC1 <SEP> 0, <SEP> 76 <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Analytische <SEP> Wirkung
<tb> Nr. <SEP> Name <SEP> (Codein <SEP> = <SEP> 1) <SEP>
<tb> 11 <SEP> 1-(2'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-indol. <SEP> Hcl <SEP> 0,52
<tb> 12 <SEP> 1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-2-chlor-3-phenyl-indol. <SEP> Hcl <SEP> 0,45
<tb> 13 <SEP> 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-2-methyl-3-phenyl-indol.
<SEP> Hcl <SEP> 0,56
<tb> 14 <SEP> 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2methyl-3-phenyl-indol. <SEP> Hcl <SEP> 0,28
<tb> 15 <SEP> 1-(1'-Methyl-2-dimethylaminoäthyl)-2-methyl-3-phenyl-indol. <SEP> Hcl <SEP> 0,44
<tb> 16 <SEP> N- <SEP> (2-Diäthylaminoäthyl)-2, <SEP> 3-diphenyl-indol <SEP> (Base) <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-methyl-3-phenyl-indol <SEP> (Base) <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP>
<tb>
Es ergibt sich, dass die analgetische Wirkung vieler der vorgenannten Verbindungen nahezu derjenigen des Codeins entspricht.
Des weiteren wurde die akute Toxizität einer Anzahl der Verbindungen gemäss Tabelle I durch intraperitoneale oder intravenöse Anwendung bei Mäusen bestimmt. Unter akuter Toxizität versteht man die Dosis LDs in mg/kg Körpergewicht, bei der 50% der Versuchstiere getötet wurden. Die Ergebnisse dieser Bestimmungen ergeben sich aus Tabelle II unten, in der die Bezifferung der Verbindungen jener gemäss Tabelle I übereinstimmt.
Tabelle II :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Toxizitat <SEP> in <SEP> nigfkg <SEP>
<tb> Verbindung
<tb> Nr. <SEP> Intraperitoneal <SEP> Intravenös
<tb> 1 <SEP> 110 <SEP> 31
<tb> 5 <SEP> 400 <SEP> 60
<tb> 6 <SEP> 100 < LDs0 < 150 <SEP> 55
<tb> 7 <SEP> 100 <SEP> 45
<tb> 8-78
<tb> 9 <SEP> - <SEP> 60 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 100 < LDso < 150 <SEP> 40
<tb> 12 <SEP> zirka <SEP> 150 <SEP> 55
<tb> 13 <SEP> - <SEP> 58 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 75 < LDs0 < 100 <SEP> 63
<tb> 15 <SEP> 150 < LDso < 2oo <SEP> 70
<tb>
Im Vergleich dazu liegt die akute Toxizität des Codeins bei 150 mg/kg intraperitoneal und bei 75 mg/kg bei intravenöser Injektion.
Bei klinischen Versuchen wurde gefunden, dass Patienten, die an Arthritis, Hexenschuss und andern rheumatischen Leiden litten, nach der Einnahme einer täglichen Dosis von 1 bis 6 Tabletten, von denen jede 25 mg des Hydrochlorids von 1-(1'-Methyl-2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-indol enthielt, von ihren Schmerzen befreit wurden.
Beispiel l : 19, 3 g Phenylindol werden in 100 cm3 trockenem Toluol gelöst ; es werden 5 g pulverisiertes Natriumamid zugesetzt und unter Rühren wird bis zum Sieden erhitzt. Nach halbstündigem
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Die chlorwasserstoffsaure Lösung wird mit Äther zur Entfernung des Toluols geschüttelt, worauf sie durch Zusatz von 25%iger Natronlauge stark basisch gemacht wird. Die freie Base wird mit einer Gesamtmenge von 500 cm3 Äther ausgeschüttelt und die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach dem Filtrieren wird der Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum (Kp = 198-200 C/ 0, 01 mm Hg) destilliert. Die Base besteht aus einem gelbbraunen viskosen Öl, das sehr leicht durch Fällen mit HCI in Isopropanol in das Hydrochlorid umgewandelt werden kann.
Bei der Umsetzung wird eine Mischung von 1-(1'Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-indol, HCl mit dem Smp. 229, 9-231, 6' C und 1-(2'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-indol, Hcl mit dem Smp. 184, 1-186, 6 C erhalten. Die beiden Verbindungen können durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden, wobei eine Ausbeute von 75% bzw. 25% die Theorie erhalten wird.
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:aminoäthyl) -3-m-chlorphenyl-indol als Hydrochlorid mit dem Smp. 200, 4-202, 0' C ; 1- (1'-Pyrrolidino- methyl)-3-phenyl-indol als Tartrat mit dem Smp. 93-940 C;
1-(1'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl)-3- phenyl-7-äthoxy-indol als Hydrochlorid mit dem Smp. 210, 1-212, 6 C und 1- (2-diäthylaminoäthyl)-
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C12, 4 g Phenylacetaldehyd und 10, 8 g Phenylhydrazin werden in kaltem Zustand gemischt, die Mischung 1 h stehen gelassen, worauf Erhitzung auf einem Dampfbad während 1/2 h erfolgt. Dann werden 100 cm3 Äthanol und 25 g Zinkchlorid zugesetzt und die Mischung 1 h am Rückflusskühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der niedergeschlagene ZnCl2-Komplex durch Absaugen abgetrennt. Der Komplex wird mit 3% Chlorwasserstoff säure gekocht, wobei sich 3-Phenylindol mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 88 C niederschlägt. Der Niederschlag wird aus Ligroin umkristallisiert.
Beispiel 2: 22,7 g des 2-Chlor-3-phenylindols werden in trockenem Toluol mit Natriumamid gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wird 1- (I'-Methyl-2'-dimethylaminoäthyl) -2- chlor-3-phenyl-indol (Kp. 205-2070 C/O, OI mm Hg) als ein gelbbraunes viskoses Öl erhalten. Das Hydrochlorid hat einen Smp. von 200, 5 bis 201, 6 C.
Das Ausgangsmaterial, 2-Chlor-3-phenylindol, kann auf folgende Weise hergestellt werden : 19, 3 g 3-Phenylindol werden in 100 cm3 Chloroform gelöst und 15 g Sulfurylchlorid in 50 cm3 Chloroform tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugesetzt. Der Überschuss an Sulfurylchlorid wird durch Schütteln mit Wasser und Natriumcarbonatlösung entfernt. Die Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird unter Vakuum (Kp. 218-220 C/ 0, 01 mm Hg) destilliert. Es wird 2-Chlor-3-phenylindol in 75%iger Ausbeute erhalten.
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(Zers. ) erhalten.
Das Ausgangsmaterial wird aus 14, 4 g m-Chlorphenylhydrazin und 13, 5 g Phenylaceton hergestellt, die gemäss dsr im Beispiel 1 für die Gewinnung von 3-Phenylindol angegebenen Arbeitsweise behandelt werden, wobei man 2-Methyl-3-phenyl-6-chlorindol (Kp. 212-214 C/0, 01 mm Hg) erhält.
Beispiel 4 : 2, 2 g Lithium in 100 cm3 wasserfreiem Äther werden auf-10 C abgekühlt, worauf 15, 3 cm3 n-Butylbromid in 50 cm3 wasserfreien Äther gelöst, tropfenweise zugesetzt werden. Diese und die nachfolgenden Verfahrensstufen werden unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. 19, 3 g 3-Phenylindol, in 800 cm3 wasserfreiem Äther gelöst, werden langsam unter Rühren dem Butyllithiumreagens zugesetzt. Die Temperatur wird mit Hilfe eines Eisbades unter 15 C gehalten. Unter fortgesetzem Rühren werden schliesslich 15 g Dimethylaminoisopropanolmethylsulfonsäureester, gelöst in 100 cm3 wasserfreiem Äther, zugegeben. Nach dem Zusatz wird das Rühren 1 h fortgesetzt. Dann wird vorsichtig mit 500 cm3 Wasser versetzt. Nach dem Filtrieren wird die Ätherphase noch zweimal mit je 250 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Schliesslich wird der Äther mit 1 x200 und 2x200 cm3 3%iger Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt. Der saure Extrakt wird wie in Beispiel 1 weiterbehandelt und führt zum selben Endprodukt.
Beispiel 5 : In der in den Beispielen 1 oder 4 beschriebenen Weise werden die Verbindungen in Tabelle III hergestellt ; die Bezifferung der Verbindungen entspricht jener in Tabelle I.
Tabelle III :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Nr <SEP> Schmelzpunkt <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 4 <SEP> 258 <SEP> -259 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 86, <SEP> 1- <SEP> 88, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 218, <SEP> 7-220, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 145, <SEP> 9-149, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 227, <SEP> 7-229, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 209, <SEP> 7-212, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 263,1-264,5
<tb>
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Beispiel 6 : Unter Anwendung der Mannich-Reaktion wird das Tartrat des l-Dimethylaminomethyl- 3-phenyl-indols auf die folgende Weise erhalten :
3-Phenylindol, Dimethylamin und Formaldehyd werden 3-4 h unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionprodukt im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Äthanol gelöst.
Ein geringer Überschuss einer äthanolischen Lösung von Weinsäure wird unter Erhitzen und Rühren zugesetzt, wobei das leichtlösliche Tartrat
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0-143, 6 1, 3-bis-Dimethylaminoäthyl-indol als freie Base und 1-Dimethylaminoäthyl-indolyl-3-essigsäure äthylester als Hydrochlorid mit dem Smp. 156, 1-157, 2 C.
PATENTANSPRÜCHE :
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heterocyclischen Ring, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Piperazin, bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II :
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n der R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder ein Metallatom darstellt, mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel XOH, in der X die oben genannte Bedeutung hat, zur Reaktion bringt, worauf das erhaltene Indolderivat, zweckmässig als Salz, isoliert wird.