DE2307707A1

DE2307707A1 - Acetonylindolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

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Publication number: DE2307707A1
Application number: DE19732307707
Authority: DE
Inventors: Henri Demarne
Original assignee: Clin Midy
Current assignee: Clin Midy
Priority date: 1972-02-16
Filing date: 1973-02-16
Publication date: 1973-08-23
Also published as: GB1382768A; US3933853A; FR2171936B1; FR2171936A1; JPS4892362A

Description

DR. JUR. DII⁵L-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HQEPi-ENER

DR. JU8. CIPL-CHHM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRANKFURTAM MAIN-HOCHSI ADOONSIKASSt«

Unsere Nr. 18 451

Clin Midy Paris / Frankreich

Acetonylindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Acetonylindols der allgemeinen Formel

CH₀-C- CH-

² S \ ³ R₂ R₃

(I)

in der R^ entweder einen Aminoalkylrest, dessen Alkylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und dessen Aminorest durch 1 od^r 2 niedere Alkylreste substituiert sein kann, oder einen

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Phenylrest, Halogenphenylrest, Nitrophenylrest, Aminophenylrest oder einen niederen Alkoxyphenylrest, einen 2-, 3- oder U-Pyridylrest, einen Benzylrest, Halogenbenzylrest oder einen niederen Alkoxybenzylrest und R₀ und R„ zusammen ein Sauerstoffatom oder die Gruppe =NOR_g bedeuten, in der Rg ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen gerad- oder verzweigtkettigen tertiären Aminoalkylrest mit 2 bis H Kohlenstof fatornen, wobei der tertiäre Aminorest ein niederer Dialkylaminorest ist, oder einen niederen Acylrest darstellt, oder in der eines der Symbole R„ und Rg ein Wasserstoffatom und das andere einen Hydroxylrest bedeutet, sowie die Salze, die diejenigen der Verbindungen der Formel I die basisch sind, mit den pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren bilden, deren Herstellungsverfahren und therapeutische Anwendung.

Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Verbindungen, in denen R₁ einen Dimethylaminoäthyl- oder -propylrest oder einen Diäthylaminoäthyl- oder -propylrest, eines der Symbole R₂ und R₃ H und das andere OH oder R₂ und R₃ zusammen entweder 0 oder den Rest NO-R^ bedeuten, wobei das Symbol R₁₊ H oder die Reste CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, CH₂-CH₂-N(C₂H₅)₂, CO-CH₃ oder CO-C₂H₅ darstellt.

Für die Salzbildung kommen insbesondere Salzsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure in Betracht.

Zur Herstellung der neuen Acetonylindolderivate wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren ein cyclisches Ketal der allgemeinen Formel

CH_-5 — C — C

/V

0 0

i I

H₂C CH₂

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in der R. die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, ir.iteiner Mineralsäure behandelt.

Das erhaltene Keton kann dann mit einem Metallhydrid, z. B. einem Alkaliborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, in einen Alkohol oder auch unter Anwendung herkömmlicher Methoden in ein Oxim überführt werden. Das Oxim kann dann mit einem Säureanhydrid oder -chlorid in einen Ester oder mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylaminoalky!halogenid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in einen Äther überführt werden.

Der Reaktionsablauf wird durch die nachstehenden Schemata veranschaulicht:

ff

CH₂-C-CH₃

CH₂-CHOH-CH,

CH₂-C-CH

N-O-R.

• R.

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Das Keton der Formel 1 kann nach herkömmlicher Synthese (Journal of the Chemical Society, 1965, 4859) aus dem entsprechenden Indol erhalten werden.

Das cyclische Ketal der Formel 2 läßt sich durch Umsetzen der Verbindung der Formel 1 mit Äthylenglykol in Gegenwart eines Wasserentziehungsmittels herstellen.

Die in 1-Stellung substituierten Ketale der Formel 3 lassen sich herstellen, indem man das Ketal der Formel 2 entweder mit einem geeigneten Jodbenzolderivat in Gegenwart von Kupferpulver und Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Anisol, oder mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylaminoalkylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmazeutisch wirksam zur Schmerzlinderung und zur Behandlung neuropsychischer Störungen. Die erfindungsgemäßen Ketone der Formel 4 oder Oxime der Formel 6 können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Indolaminen der allgemeinen Formel

CH₉ - CH - N ¹ I

^CH3

verwendet werden, worin R₁ einen nicht substituierten Phenylrest, einen durch ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino- oder eine niedere Alkoxygruppe substituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest und R₇ und R_g jeweils ein Wasserstoffatorn oder einen niederen Alkylrest oder R„ und R zuaa^i ■. v\\t c¹ ■■·;. Stickstoffatom einen cyclischen Aminorest mit 5 bis b K^.on-

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atomen, der ein weiteres Heteroatom aufweisen kann, insbesondere einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder einen N-Methylpiperazinrest bedeuten. Dabei werden die Keton- in reduzierenden Mediuni mit einem Amin der Formel HNR_R_g umgesetzt oder die Oxime werden mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls alkyliert. Die Endprodukte stellen ebenfalls pharmazeutisch wirksame Verbindungen dar und sind

in der Patentanmeldung (unsere Nr. 18 UOl) vom

gleichen Tage beschrieben.

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung: Die Schmelzpunkte sind mit "k" bezeichnet, wenn sie auf der Kofier-Bank (bloc de Kofier) bestimmt wurden, und mit "c", wenn sie in der Kapillare erhalten wurden. Die Siedetemperaturen entsprechen denjenigen der Heizbäder.

Beispiel 1

a) 3-[2-(l,3-Dioxolanyl)-propylJ-indol

In einem mit einem Viasserabscheider versehenen Kolben wurden 86,5 g (0,5 Mol) 3-(2-Oxopropyl)-indol in 1 1 trockenem Benzol gelösti dann wurden 4 3,4 g Äthylenglykol und 2 g para-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend nach leichtem Abkühlen in 1200 ml einer 12 %igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung gegossen. Diese Lösung wurde gerührt und filtriert, und der Rückstand wurde mit heißem Benzol gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Anschließend wurde der Rückstand unter Vakuum destilliert.

Κρ_Λ _Λ ,, = 17 5 - 180 ⁰C j F. (Isopropylather) = 105 ⁰C ^cQyX mm Hg K ^{r r}

Menge: 87,3 g; Ausbeute: 80 %.

b) 3- [2--(l ,3-Dioxolanyl)-propyl3-l-phenylindol

21,7 ρ (0,1 Mol) 3-[2-(l,3~Dioxolanyl)-propyl]-indol in 400 inL fjroiiibenzol wurden mit 40,8 g (0,2 Mol) frise'n destilliertem Jodbenzol versetzt. Nachdem sich die Sub-

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stanzen gelöst hatten, wurden 100 g Kaliumcarbonat und 55 g Kupferpulver zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, filtriert und, nachdem das Lösungsmittel und das überschüssige Jodbenzol unter Vakuum abgedampft worden waren, destilliert; dabei wurde ein gelbes öl erhalten.

Kp_n , _u = 210 - 215 ⁰C ^O,1 ma Hg

Menge: 27,9 g; Ausbeute: 95 %

c) 3-(2-Oxopropyl)-l-phenylindol (Code-Nr. 5944)

16,7 g (0,057 Mol) des vorstehend genannten cyclischen Ketals wurden in 150 ml 96 %igem Äthylalkohol gelöst. Die Lösung wurde mit 10 ml 5 η Salzsäure versetzt und 30 Minuten lang bei Siedetemperatur gehalten. Der Alkohol wurde bis zur Trockene des Gemisches abgedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde destilliert.

,1 mm Hg

- ²⁰⁵ °^c

Das erhaltene Öl wurde aus Isopropyläther umkristalli siert.

Menge: 12 g; F_R = 73 ⁰C;

Ausbeute: 86 %

Beispiel 2

l-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-hydroxypropyl)-indol (Code-Nr. 5992)

In einem 250 ml-Autoklaven wurden 5,6 g (0,02 Mol) der. wie in Beispiel 1 hergestellten l-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-oxopropyD-indols in 50 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Dann wurden 2 g Raney-Nickel W~ zugesetzt. Der Autoklav wurde unter einen Druck von 50 kg Wasserstoff gesetzt, und es wurde 8 Stunden lang unter diesem Druck auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit 1 η Essigsäure in Gegenwart von Äther aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet, und

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die Lösungsmittel wurden entfernt. Dann wurde der Rückstand destilliert.

^KPO,1 mm Hg * ^2t0 ' ²¹° °^C
Anschließend wurde aus Isopropyläther umkristallisiert.

Menge: 3,1 g; F, = 106 °C;

Ausbeute: 55 %

Beispiel 3

1-(2-Chlorphenyl)-3-[2-(hydroxyimino)-propyl3-indol

(Code-Nr. 5989)

5,8 g (0,02 Mol) l-(2~Chlorphenyl)-3-(2-oxopropyl)-indol, das wie in Beispiel 1 hergestellt und in 50 ml Äthanol gelöst worden war, wurden auf einmal mit 2,1 g (0,03 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 2,1 g Natriumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Oxim, das sich gebildet hatte, abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen aus 30 ml Isopropyläther umkristallisiert.

Menge: 4,3 g; F_k = 12 7 °C

Ausbeute: 71 %

Beispiel H

a) l-(2-Dimethylaminoäthy]>-3-[2-(l,3-dioxolanyl)-propyl> indol und dessen Maleat

Eine Lösung von 11 g (0,05 Mol) 3-[2-(l,3-dioxolanyl)-propyl 3-indol in 110 ml trockenem Dimethylformamid wurde n:it 3 g einer 50 %igen Natriumhydridsuspension in öl versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 10 Minuten gerührt worden war, wurde es mit 6 g l-Chlor-2-dimethylaminoäthan versetzt und H Stunden lang bei 20 °C gerührt. Dann wurde es auf V/asser gegossen und mit Äther extrahiert, und anschließend wurde die Ätherphase mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Natronlauge alkalisiert, die Base mit Äther extrahiert, die so erhaltene organische Phase getrocknet- und der Äther abge-

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dampft. Das verbliebene Öl wurde destilliert:

Kp₀ ₁ _H = 185 - 190 °C; Menge 8,6 g. Das erhaltene Öl wurde in Aceton mit 4,1 g Maleinsäure behandelt, und das erhaltene Salz wurde aus Äthylacetat umkristallisiert.

Menge: 8,1 g; F_k = 12 3 °C

b) l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-C2-oxopropyl)-indol (Code-Nr. 5 353) und dessen Maleat

19,6 g l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-[2-(l,3-dioxolanyl)-propylJ-indol wurden eine halbe Stunde lang mit 5 η HCl im Wasserbad behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Natronlauge alkalisiert, mit Äther extrahiert und getrocknet y und anschließend wurde der Äther abgedampft. Das erhaltene öl wurde destilliert.

^KP0,1 mm Hg = ¹⁶° - ¹⁷° °^C' ^MGnSe: ",Sg

Die erhaltene Base wurde mit 7,5 g Maleinsäure in 30 ml Äthylacetat behandelt; das Maleat kristallisierte beim Abkühlen.

F_k = 107 - 109 °C

Beispiel 5

l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-[2-(2-dimethylaminoäthyloxyimino)-propyl]-indol (Code-Nr. 5444) und dessen saures Dimaleat

17 g. (0,065 Mol) l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3- [2-hydroxyimino)-propyl}-indol wurden in 90 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 3,7 g einer 50 %igen Natriumhydridsuspension in Petrolöl behandelt. Nachdem das'Reaktionsgemisch 10 Minuten lang gerührt worden war, wurde es auf einmal mit 7,7 g 1-Chlor-2-dimethylaminoäthan versetzt. Dann wurde es 4 Stunden lang bei 65 C gehalten, abgekühlt und in Wasser gegossen; anschließend wurde es mit Äther extrahiert und die so erhaltene organische Phase mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Kalilauge alkali.siei ¹L" und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet

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und zur Trockene destilliert. Das verbliebene öl wurde unter Vakuum destilliert.

«Κ),1 mm Hg = ¹⁹⁵ " ²¹° °^C' ^MenS^{e: 15} «

14,3 g dieses Öls wurden mit 10 g Maleinsäure in Aceton behandelt. Das erhaltene öl wurde abzentrifugiert und aus einem Gemisch aus Aceton und Äthylacetat umkristallisiert.

F_k = 112 °C; Menge: 16 g

Beispiel 6

K2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-hydroxypropyl)-indol (Code-Nr. 5607) und dessen Hydrochlorid

Eine Lösung von 8,5 g l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-oxopropyl)■ indol in 40 ml Methanol wurden innerhalb von 30 Minuten mit 1,8 g Natriumborhydrid versetzt und dann 1 Stunde lang stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft,und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen und getrocknet und nach Abdampfen des Lösungsmittels destilliert.

^KP0,l mm Hg ⁼
Ausbeute: 72 %

Wenn die basische Verbindung in trockenem Äther mit Chlor- ,'-wasserstoffgas behandelt wird, wandelt sie sich in das Hydrochlorid um, das ausfällt; nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das Hydrochlorid (4,5 g) bei 150 °C (Kofier-Bank).

Beispiel 7

l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-[2-(hydroxyimino)-propyl ]-indol (Code-Nr. 5 354) und dessen saures Maleat

Eine Lösung von 6,6 g (0,025 Mol) l-(2-Dimethylamlnoäthyl)-3-(2-oxopropyl)-indol in 75 ml 96 %igem Äthylalkohol wurde mit einer Lösung von 2,85 g Hydroxylaminhydrochlorid in 20 ml

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Wasser und anschließend mit 2,8 g Natriumacetat vernetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, der Alkohol abgedampft und der Rückstand in VJasser aufgenommen. Diese Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung alkalisiert und mit Äther extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft.

Das erhaltene Rohoxim wurde in 2 5 ml Äthylacetat gelöst. Dann wurden unter leichtem Erhitzen eine heiße Losung von 2,5 g Maleinsäure in Äthylacetat und 5 ml Aceton zugesetzt. Das Salz kristallisierte durch Abkühlen. Anschließend wurde zentrifugiert und aus Aceton umkristallisiert.

Menge: 4,3 g F_R = 142 °C

Ausbeute: 48 %

Beispiel 8

l-( 2-Dimethylaminoäthyl)-3- [2-( acetoxyin\ino)-propyl 3~indoi (Code-Nr. 5472) und dessen saures Maleat

6,2 g (0,024 Mol) l-(2-Dimethylaminoäthy1)-3-[2-(hydroxyimino)-propyl3~indol wurden in 20 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 20 Minuten lang bei 60 C gehalten. Anschließend wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in einer verdünnten wäßrigen Natriuracarbonatlösung aufgenommer, mit Äther extrahiert, die organische Phase getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und mit 1,9 g Maleinsäure in der Wärme behandelt. Das Salz, das sich dabei gebildet hatte, wurde abzentrifugiert.

Daraus wurden 2,9 g eines Produktes mit gummiartigem Aussehen und nicht bestimmbarem Schmelzpunkt gewonnen.

Beispiel 9

l-(2-Chlorbenzyl)-3-[2-(hydroxyim5no)-propyl ]-indol (Code-Nr. 5930)

Eine Lösung von 2 g (0,023 Mol) l-(2-Chlorbenzyl)-3-(2-oxopropyD-indol in 100 ml 96 %igem Äthylalkohol wurde mit

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2,5 g Hydroxylamir.hydrochlorid und einer Losung von 2,5 g Natriumacetat in 10 ml V,⁷a3ser versetzt. Die Lösung wurde 12 Stunden lang bei 20 °C gerührt, und dar; Oxim, das sich gebildet hatte, wurde abzenrrifugiert. Anschließend wurde aus Isopropylather umkristallisiert.

F_k = 100 °C; Ausbeute: 79 %

Beispiel 10

a) l-(H-Aminophenyl)-3-[2-(l,3-dioxolan-2-yl)-propyl]-indol

3,4 g l(4-Nitrophenyl)-3-[2-(l,3-dioxolan-2-yl)-propyl]-indol wurden in 80 rnl Athylacetat gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von 300 mg eines Katalysators aus 5 % Palladium auf Kohle reduziert. Die Reaktion verläuft exotherm. Nachdem die notwendige Wasserstoffmenge absorbiert worden war, wurde das Reaktiongemisch filtriert und die Lösungsmittel abgedampft. Das verbliebene Anin wurde destilliert.

^KP0,l mm Hg ^{= 26}° ~ ²⁷° °^C' ^MenS^{e: 2}'⁸ ^ Ausbeute: 93 %

Anschließend wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. F_k = 12 3 °C

b) l-(4-Aminophenyl)-3-(2-oxopropyl)-indol (Code-Nr. 5853)

Wenn man nach der Arbeitsweise des Beispiels Ic verfährt, wird das cyclische Ketal in das vorstehend genannte Indolylaceton überführt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt es bei 135 °C (Kofier-Bank).

Beispiel 11 - 38

Wenn man nach der Arbeitsweise der vorstehend aufgeführten Beispiele verfährt, erhält man die Verbindungen, die in den nachstehenden Tabellen Ia und Ib durch ihre Code-Nummern, die Bedeutung der Symbole der Formel I und durch den Schmelzpunkt der Base oder eines ihrer Salze definiert sind. qj_e Verbindungen der Beispiele 1-10 sind in den Tabellen ebenfalls wiedergegeben.

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Tabelle la

CH_ - C- CH-

Beispiel Code-

Kr. Nr.

R.

Salz od, Base

b c hme 1 ζ punk t K = Kofier C = Kapillare

Losungsmxttel der Unikristallisation

Ca>
OO

1
11

2
12

13

17

59^3 5992 5770

5953

5858 5939

5940

593*

OH OH

NOH

OH

-N-OH

Base

73° (k)

69° (k)

106° (k)

120° (k)

S Gini c arbn ζ υ η 204° (it) 106° (lc)

55-58° (k) .77° (k)

112° (k) 152° (k)

Isopropyläther

Butyläther

Isopropyläthor

Äthanol + Äthylacetat

Isopropyläthor

Isopropylather

Isopropyläther + Butyläther

Isopropyläther

•-j -j ο

Tabelle la (Fortsetzung)

Bci-Tjiel Code- R₁

Nr. Nr. Salz od. Base

Schmelzpunkt Lösungsmittel K si Koflor der Umkristal-C « Kapillare !isation

O
CO
GO

20

22

23

Zk

25

5928 5766

5963 5930

-CH,

Seraicarbazon

NOH OH

136° (k)

OH saures Phthalat 153° (k)

Base

Äthylacetat

IsopropylUther

124	(k)	Äthanol	ι OJ ι
127°	(k)	Tsopropyläther
100°	(k) (k)	ti	2307'
130° 93^P	(k) (k)	Isopropyläther ti	O
90°-92° 120°	(k)	Äthanol Äthylacetat
135°	Äthylacetat

Tabelle la (Fortsetzung)

Code-

Nr.

Salz od, Base

Schmelzpunkt

K = Kofier

Γ! a; Ka-ηi 11 are

Lösungsmittel der Umkristal-

14 βα t"i QTl

5854 5985

5989 6052

5931

OH OH

-. N-OH

: N-OH

OH

Base

saures Phthalat

106-108° (k)	(k)	Isopropyl- äther	ι
114°	(k) (k)	Isopropyl- äther	μ* τ: ι
127° 112°	(lc)	Isopropyl— äther Butyläther
155°		Äther + Iso- propyläther
	2307

Tabelle Ib

^l3

Eoi~rjicl Code-

l:r. Nr.

Salz
oder
Base

Schmelzpunkt
K = Kofier
C = Kapillare

Lösungsmittel der Uinkri st alii sation

5353

CH

saures >laleat 107-109° (k) Äthylacotat

S	5^72
	5^73
5	544^1
β	5607
2	5^77

5938 568O

5370

- (CH₂)

.CH₂CH₃

:N0H

saures Maleat

142° (k) Acoton

NOCOCH₁, saures Maleat nicht definiert
"NOCOCH₂CH- saures Maleat nicht definiert

saures Maleat

OH ^J Hydrochlorid

Citrat

OH Citrat
C₂H₅

CH, N0CH₂CH₂N

Dicitrat

saures Maleat

112° (k) Acoton +

Äthylacetat 150 (k) Isopropanol

106° (k)

106° (k)
131-133° (k)

Äthanol + Athylacetat

Äthanol

78° (c) Äthylacetat

3H,

CD OO CO

Tabelle Ib (Fortsetzung)

Beispiel

Codo-

Nr. Schmelzpunkt Lösungsmittel Salz od. _{κ β} Kofier der Umkristal- ^Base C = Ka-Pillare !isation

5371

sNOH

1o3° (k)

Isopropyl äther

5771 -

(CH₂) NHCH Citrat 96-98° (k)

Äthanol + Xthylacetat

CaJ

Die charakteristischen Daten einiger der als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Beispiele verwendeten Ketals sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeber.. Diese Ketale sind neu und stellen einen Teil der Erfindung dar.

309834/1 138

Tabelle II

T ^CH ο

I I H₂ ^c CH₂

Code-

Nr. Schmelzpunkt Lösungsmittel K = Kofier der Umkr±3tal-C = Kapillare !isation (Sal;s)

5856 5851

5778 5779 5990

OCH

// V>- NH.

105⁰ (k)

77° (k)

\hz° (k)

123⁰ (k)

122° (k)

Isopropyläther

Äthanol

Isopropyläther

5986

95° (k)

Äthanol + Isopropyläther

5372 5678 5955 52° (k) 82° (k) 112° (k)

Isopropyläther

Isopropylalkohol

Isopropyläther

2 -j 1230 (k)

105° (k)

Äthylacetat (saures M.il

ano'h.'i t

(saures Maleat)

Tabelle II

Code-

Nr.

ScnmexzpunKt: K = Kofier C = Kapillare

Lösungsmittal der !^kristallisation (Salz)

5355

■\Ok° (k)

Äthylacetat
(saures Maleat)

5765

132° (k)

Äthylacetat
(saures Maleat)

30983Λ/1138

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden insbesondere hinsichtlich ihrer analgetischen und anxiolytischen Wirksamkeit verschiedenen pharrnakodynamischen Tests unterworfen.

Analgetische Wirksamkeit

Bei der Maus wird, durch ir.traperitonealc Injektion einer verdünnten Essigsäurelösur.g ein visceraler Schmerz hervorgerufen (Test nach Koster und Anderson).

Die Tiere, die am Vortag des Versuchs nicht gefüttert und beliebig in Gruppen von 5 eingeteilt worden waren, wurden 30 Minuten vor Injektion des Reizmittels mit den zu testenden Mitteln behandelt. Die Behandlung wurde immer oral durchgeführt.

Nachdem den Tieren die Essigsäurelösung injiziert worden war, traten bei ihnen Schmerzsyndrome (abdominales Ziehen begleitet von einem Ausstrecken der Hinterpfoten) auf, die bei jeder Gruppe innerhalb zwei Zeiträumen von 5 Minuten, d. h. von der 5. bis 10. Minute und von der 15. bis 20. Minute nach der Injektion der Säure, gezählt wurden.

Die Mittel wurden in zunehmenden Dosen getestet, und auf diese Weise wurde für jedes Mittel die ED.«, d. h. die Dosis, bei der die Anzahl der Schmerzsyndrome um die Hälfte vermindert wurde, im Vergleich zu einer Gruppe von Kontrollmäusen getestet.

Die ED₅₀ ist in mg/kg ausgedrückt (vgl. nachstehende Tabelle)

Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem Sondierungstest (Platte mit Löchern)

Hier wird die Anzahl derLÖcher, die von einem Tier (Maus) gefunden werden, das in seinen Bewegungen frei ist und zum ersten Mal auf eine mit Löchern versehene Platte gesetzL wurde, registriert. Bei diesem Test wird die Neugier ocicr, was wahrscheinlicher ist, ein gewisser Angstzustand eines

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Tieres, das in eine ihm vorher unbekannte Umgebung gebracht worden ist, untersucht.

Hinsichtlich der analgetischen Wirksamkeit wird unter anderem auf folgende Verbindungen hingewiesen ζ

Code-Nr.

5607 5472 5473 5353 5354 5938

ED₅₀ (mg/kj	0	,75	und	1,	5
0,75	0	,75	Il	1,	5
zwischen
ti
1,5
3	6	,25	und	12	,5
7,5
zwischen

Die Dosen wurden nach oraler Verabreichung der Produkte erhalten.

Bezüglich der anxiolytischen Wirksamkeit kann auf die Verbindung Nr. 5992, deren ED _Q bei oraler Verabreichung 1 mg/kg beträgt, und auf die Verbindungen Nr. 5353 und 5U72, deren ED₁-Q bei oraler Verabreichung 5 mg/kg batragen, hingewiesen werden.

Darüberhinaus sind die erfindungsgemäßen Produkte im allgemeinen wenig toxisch. Beispielsweise beträgt die Dosis, die den Tod von 50 % der Tiere (LD₁.-) bewirkt, für die Verbindung Nr. 5607 bei der Maus bei subkutaner Verabreichung 800 mg/kg und bei oraler Verabreichung über 800 mg/kg.

Nachstehend ist die Toxizität für einige weitere Produkte bei subkutaner und oraler Verabreichung, ausgedrückt in mg/kg, aufgeführt:

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subkutan	oral
200	400
>400	>400
100	200
200-400	>400

Code-Nr. Verabreichungs form

5477 5992 5472 5473

Die erfindungsgemäßen Substanzen lassen sich in der Humanmedizin für die Behandlung spontan auftretender oder chirurgisch bedingter Schmerzen sowie für die Behandlung neuropsychischer Störungen, wie Angst, verwenden.

Der Wirkstoff liegt vorzugsweise in Formen vor, die sich für die orale, parenterale, lokale oder endorektale Verabreichung eignen, z. B. in Form von Tabletten, Tropfen, Sirups, Granulaten, Zäpfchen oder injizierbaren Flüssigkeiten.

Beispielsweise können Tabletten mit einem Gehalt von 1 bic-400 mg der Verbindungen Nr. 5607, 5472 und 5473, z. B. Tabletten mit einem Gehalt von 40 mg der Verbindung Nr. 5607 CB, Tabletten mit einem Gehalt von 80 mg der Verbindung Nr. 5472 und Tabletten mit einem Gehalt von 80 mg der Verbindung Nr. 54 73, verwandt werden.

Nachstehend ist für die verbindung Nr. 5607 ein Beispiel für die Formulierung von Tabletten aufgeführt:

5607 (Hydrochlorid) 40 mg

Lactose 50 mg

mikrokristalline Cellulose 40 mg Talk 5 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

In der Veterinärmedizin könne;¹ die Sub^r;tanzen bei Schmerzen verschiedener· Ursachen, wie Entzündungen, Entbindungen o»Ir: ■ Operationen, und zur Beruhigung von Tieren, die in angst-erregende Situationen gebracht worden waren, verwandt werden,

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Claims

Patentansprüche
. Acator:ylindolderiv = to der allgemeinen Formel

in der R₁ entweder einen Aminoalkylrest, dessen Alkylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und dessen Aminorest durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituiert sein kann, oder einen Phenylrest, Halogenphenylrest, Nitrophenylrest, Aininopheny lrest oder einen niederen Alkoxyphenylrest, einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest, einen Benzy lrest, Halogenbenzylrest oder einen niederen Alkoxybenzylrest und R~ und R_ zusammen ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -NOR,, bedeuten, in der R_fi ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen gerad- oder verzweigtkettigen tertiären Aminoalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei der tertiäre Aminorest ein niederer Dialkylaminorest ist, oder einen niederen Acylrest darstellt, oder in der eines der Symbole R₀ und R- ein Wasserstoffatom und das andere einen Hydroxylrest bedeutet, sowie die Salze der basischen Verbindungen I mit den pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2. Acetonylindölderivate nach Anspruch 1, wobei R der Formel einen Dimethylaminoäthyl- oder -propylrest oder einen Diäthylaminoäthyl- oder -propylrest, eines der Symbole R_n und R, H und das andere OH oder R₂ und R₃ zusammen entweder 0 oder den Rest NO-R₁^ bedeuten, wobei R_u H oder di?. Roste CH₂-CH₂-N(CH₃ )₉, CH₂-CH₂-Ii(C₂H₅ )₂, CO-CII^ oder CO-C₂H₁₁ du7-' stellt, oowie die Salze dieser Vorbindun j,c:i mit On pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren.

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3. l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-hydroxypropyl)-indol und dessen Hydrochlorid.
4 . 1- ( 2-Dimethylaminoäthy1)-3- (.2 - (acetoxyimino) -propy 1 J-indol und dessen saures Maleat.
5. l-(2-Dimethylaminoäthy1)-3-[2-(propionyloxyimino)-propyl]-indol und dessen saures Maieat.
6. l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-(2-oxopropyl)-indol und dessen saures Maleat.
7 . l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3- [2-(hydroxyimino)-propyl")-indol und dessen saures Maleat.
8. l-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(2-hydroxypropyl)-indol und dessen Citrat.
9. l-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-[2-(2-dimethylaminoäthoxy)-iminopropyl3~indol und dessen saures Dimaleat.
10. Verfahren zur Herstellung der Acetonylindolderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cyclisches Ketal der allgemeinen Formel

CH- - C - CH. 2 • \ 3

O O

H₂C CH₂

in der R. die in Anspruch 1 oder 2 genannte Bedeutung besitzt, mit einer Mineralsäure behandelt und das erhaltene Keton gegebenenfalls mit einem Metallhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zum Alkohol reduziert oder in bekannter Weise in das Oxim ui:wandc»:i.t und gegebenenfalls das erhaltene Oxim verestert oder veräthart,

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11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
einem der Acetonylindolderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als wirksamen Bestandteil.
12. Cyclische Ketale der allgemeinen Formel

in der R₁ die in Anspruch 1 oder 2 genannte Bedeutung besitzt, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Acetonylindolderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

Für: Clin Midy

Paris / Frankreich

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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