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PYRAZOLO-DIAZEPINE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
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Die Erfindung betrifft neue Pyrazolo-diazepine, Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen sowie deren pharmazeutische Zubereitungen.
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Es wurde nun gefunden, daß Pyrazolo-diazepine wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Sie wirken insbesondere harnsäuresenkend, aber auch analgetisch
und antiphlogistisch, und sind weiter Herz-Kreislauf- sowie psychotrop wirksam.
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Gegenstand der Erfindung sind daher Pyrazolo-diazepi.ne der Formel
I
worin bedeuten R1 Wasserstoff oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene
Substituenten, die an jede der verfügbaren Positionen des Phenylrests gebunden sein
können; solche Substituenten sind z.B. C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylmercklpto-,
Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro-, Carboxy-, C1-C4-alkoxycarbonyl-,
Di-C1-C4-alkyl-amino-
oder Amidinogruppen.
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R2 einen C1-C4-Alkyl-, C5-C7-Cycloalkyl-, Benzyl- oder Phenylrest,
wobei der Phenylrest mit den Resten R1 substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, einen
C1-C4-Alkyl-, C5-C7-Cycloalkyl-, Benzyl-oder Phenylrest, der mit den Substituenten
R1 substituiert sein kann, R4 Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe, die ihrerseits
substituiert sein kann mit einer C1-C4-Dialkylamino-, einer Carboxy-, einer C1-C4-A'koxycarbonylgruppe
oder einer Nitrilgruppe oder einen Acylrest der Formel -CO(CH2)nR6, worin n = 0,
1, 2, sind und worin R6 Chlor, C1-C4-Alkyloxy, wobei die Alkylgruppe substituiert
sein kann mit einer C1-C4-Di alkylaminogruppe, worin R6, wenn n = 0 ist, eine Amino,
Hydrazino- oder eine alkylierte bzw. acylierte Hydrazinogruppe sein kann, worin
weiterhin R6 den Rest
bedeutet, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, oder einen
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, der substituiert sein kann durch
Hydroxy und/oder Mono- oder Di-C1-C4-Alkylaminogruppen und wobei die Alkylreste
auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können,
und worin eines der Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom
ersetzt sein kann und wobei das Wasserstoffatom am letzteren substituiert sein kann
durch eine C1-C4-Aikylgruppe, die substituiert sein kann mit der Hydroxy-, Äthylendioxy-,
Trimethylen-dioxy- oder der Phenylgruppe.
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R5 die Bedeutung von R4 hat, sowie deren physiologisch verträgliche
Salze.
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Als bevorzugte Substituenten kommen in Betracht: Für R1 Wasserstoff,
Methyl, Äthyl, Chlor, Methoxy, Methoxycarbonyl und Amidino; Für R² C1-C4-Alkyl,
insbesondere die Methylgruppe, Phenyl und Benzyl; Für R³ Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,
insbesondere die Methylgruppe und Phenyl; Für R4 Wasserstoff, Cyanomethyl, C1-C4-Alkylgruppen,
insbesondere C2 und C3-Alkylgruppen, die durch Dialkylaminogruppen substituiert
sein können, z.B. 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl, 3-Dimethyl aminopropyl;
Acylreste der Formel -CO(CH2)n R6, worin n = 0, 1, 2 und R6 Chlor, z.B. Chioroformyl,
Chloroacetyl, 3-Chloropropionyl, bedeuten, oder falls n = 0 ist, R6 Amino, z.B.
Carbamoyl; Hydrazino, z.B. Hydrazinocarbonyl, Dimethylhydrazinocarbonyl, oder acylierte
Hydrazinoreste, z.B. Acetylhydrazinocarbonyl bedeutet; worin weiterhin n = 0, 1,
2, und R6 den Rest
bedeutet, worin R7 und R8 Wasserstoff oder einen C1-C4 -Alkylrest, der durch Hydroxy-und/oder
Stickstoffunktionen substituiert sein kann, bedeutet, z.B. 2-Diäthylaminoäthylaminocarbonyl,
2-Morpholinoäthylaminomethylcarbonyl, 3-Morpholinopropylaminomethylcarbonyl, 2-Diäthylaminoäthylaminomethylcarbonyl,
Dimethylaminomethylcarbonyl, oder worin R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom
einen 5 bis 8-gliedrigen Ring bilden können, worin einer der Kohlenstoffatome durch
Sauerstoff oder Stickstoff ersetzt sein kann, wobei das Wasserstoff des letzteren
substituiert sein kann durch Alkyl- oder substituierte Alkylgruppen, z.B. Pyrrolidino
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Piperidinomethyl-, Morpholinomethyl-, Morpholinoäthyl-, 4-Methylpiperazino-, 4-Methylpiperazinomethyl-,
4-Methylpiperazinoäthyl-, 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazino-oder 4-(2-hydroxyöthyl)piperazinomethylcarbonyl.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen 5-Halogen-pyrazol-4-carbaldehyd
der Formel II
worin Hal, Chlor oder Brom, R2 und R3 die zur Formel I genannte Bedeutung haben,
mit einem O-Phenylendiamin der Formel III umsetzt, worin R1 die zur Formel I genannte
Bedeutung hat.
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Als Reaktionsprodukt entsteht dabei zunächst die Dehydroverbindung
der Formel IV, die in einem zweiten Reaktionsschritt durch Reduktion in I übergeführt
wird.
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Bei der Verfahrensweise werden die Ausgangskomponenten II und III
vorzugsweise in äquivalenter Menge angewendet. Als Lösungsmittel kommen, falls sie
zur Umsetzung verwendet werden, organische
Lösungsmittel wie Benzol,
Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol, Dioxan, Tetrahydrofuran,
1,2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon, Alkohole wie Methanol, Xthanol,
Isopropanol, Butanol, Glykole wie Xthylenglykol, Propylenglykol oder Eisessig in
Frage. Die Reaktion kann mit oder ohne Zusatz von basischen-, z.B. Triäthylamin,
Pyridin, oder sauren Katalysatoren, z.B. Chlorwasserstoff, Fluorwasserstoff oder
Schwefelsäure, ausgeführt werden.
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Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0 und 1800C,
vorzugsweise zwischen 10 und 1200C ausgeführt. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht
in der Reaktion in niedrigen Alkoholen, z.B. Methanol oder Xthanol, als Lösungsmittel
in Gegenwart von Chlorwasserstoff. Hierbei fallen die Kondensationsprodukte IV in
Form ihrer Hydrochloride direkt aus dem Reaktionsmedium aus.
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Die Reduktion der primären Kondensationsprodukte IV zu den Verbindungen
I wird mit Reduktionsmitteln ausgeführt, wie sie in der Literatur (F. Möller und
R. Schröter, Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, Band XI/1, S. 602 ff,
Georg Thieme Verlag Stuttgart 1957) beschrieben wird, z.B. mit katalytisch aktiviertem
Wasserstoff oder Metallhydriden, wie LiAlH4 oder NaBH4, wobei vorzugsweise Natriumborhydrid
in Gegenwart von Methanol verwendet wird.
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Die nach der Verfahrensweise erhaltenen Produkte I, worin R4 und R5
Wasserstoff bedeuten, werden sodann nach an sich bekannten Methoden in andere erfindungsgemäße
Verbindungen übergeführt.
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So lassen sich die sekundären Aminogruppen, wenn notwendig nach Uberführung
in ein Metallderivat, mit Alkylierungsmitteln
10 YR9 alkylieren,
worin Y Chlor oder Brom und R9 eine C1-C4-Alkyl gruppe, die ihrerseits substituiert
sein kann mit einer C1-C4-Dialkylaminogruppe, einer Carboxy, C1-C4-Alkoxyearboxyl-oder
eine Cyanogruppe, bedeutet, oder die Aminogruppe wird mit Formaldehyd/Kaliumcyanid
in eine Cyanomethylverbindung über geführt, oder die Aminogruppe kann acyliert werden,
z.B. mit Phosgen oder mit Säurechloriden bzw. Säureanhydriden. In den nach Reaktion
mit bifunktionellen Säurederivaten, z.B. mit Phosgen, Chloracetylchlorid oder ß-Chlorpropionsäurechlorid
erhaltenen Verbindungen I, worin R4 bzw. R5 den Acylrest -CO(CH2)nCl mit n = 0,
1, 2 bedeutet, läßt sich das Chlor in an sich bekannte Weise mit Hydrazin, Ammoniak,
Alkoholen oder Aminen worin R10 und R11 die Bedeutung von r7 und r8 haben, umsetzen
Die genannten Reaktionen werden nach Standardmethoden ausgeführt, z.B. in Gegenwart
oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, Katalysatoren oder Kondensationsmitteln und/oder
inerten Atmosphären sowie bei niedrigen, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen.
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Die erfindungsgemäBen Verbindungen werden in freier Form oder als
Salze isoliert, je nach den angewandten Reaktionsbedingungen.
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Salze können nach üblichen Methoden z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern
in die freien Basen übergeführt werden. Die freien Basen können nach Reaktion mit
anorganischen oder organischen Säuren in physiologisch verträgliche Salze übergeführt
werden.
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Solche Säuren sind z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische
oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Furmarsäure,
Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure,
Aminosalicylsäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure
oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen, die geeignet
sind als chemische Zwischenprodukte und als pharmakologische Mittel. Die Anwendung
bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer
erfindungsgemäßer Verbindungen wurde oben bereits beschrieben. Als pharmakologische
Mittel zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen verschiedene Wirkungen, z.B. analgetische-
und antiphlogistische, antidepressive und Herz-Kreislauf-Wirksamkeit, die sich insbesondere
in einer antiarrhythmischen Aktivität äußert. Besonders wertvoll sind die harnsäuresenkenden
Eigenschaften. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sowohl urikosurische als
auch urikostatische Wirksamkeit, die in Einzelfällen mit diuretischer Wirksamkeit
gekoppelt ist, und eignen sich deshalb zur Therapie von Hyperurikämien verschiedener
Genese.
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Die neuen ferbindungen können entweder allein oder mit physiologisch
verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt angewandt werden. Sie könnten
oral, parenteral oder intravenös verabreicht werden. Für eine orale Anwendungsform
werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und
durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten,
Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische
oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker
oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet
werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen.
Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische
öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.
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Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze
der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z.B. in Frage:
Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandiol
oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose- oder Mannitlösungen,
oder
auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert,
jedoch nicht beschränkt.
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Beispiel 1: 3-Methyl-1-phenyl-1,10-dihydro-benzo[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]-diazepin
Ein Gemisch aus 220,7 g (1 Mol) 5-Chlor-3-methyl-l-phenylpyrazol-4-carbaldehyd,
108 g (1 Mol) O-Phenylendiamin, 2,5 1 Äthanol und 300 ml 5 n Chlorwasserstoff in
Äthanol werden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach Stehen über Nacht wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit
Äthanol gewaschen. Man erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Schmp. 290
- 2920 (Zers.).
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Beispiel 2: 3-Methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo[4,3-f]
(1,4 )-diazepin Unter Rühren und Kühlen wird zu einem Gemisch aus 311 g (1 Mol)
3-Methyl-l-phenyl-l,lO-dihydro-benzotb]pyrazolo [4,3-f] [1,4] -diazepin und 2,5
1 Methanol eine Lösung von 137 g (3,6 Mol) Natriumborhydrid in 500 ml Wasser zugetropft.
Nach beendeter Gasentwicklung wird die gebildete Suspension noch 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt, abgekühlt, 1 1 Wasser zugegeben, der Feststoff abgesaugt und mit
Methanol/Wasser (l:l) gewaschen. Nach dem Trocknen schmilzt die gewünschte Verbindung
bei 1650 C.
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Eine Probe der Base wird in Aceton gelöst, mit einem geringen Überschuß
einer 5 n Chlorwasserstofflösung in Äthanol versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht.
Nach kurzem Reiben fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt und mit
Aceton gewaschen wird. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene Dihydrochlorid bei
222 - 2240 C.
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Beispiel 3: 7- und 8-Chloro-3-methyl-1-phenyl-1,10-dihydro-benzolEb]
pyrazolo t4,3-f] (1,43-diazepin Aus 33,1 g (0,15 Mol) 5-Chlor-3-methyl-1-phenyl-pyrazol-4-carbaldehyd
und 21,4 g (0,15 Mol) 4-Chlor-1,2-diaminobenzol in 400 ml Alkohol und 100 ml 5 n
Chlorwasserstoff in Äthanol in Analogie zu Beispiel 1. Das erhaltene Hydrochlorid
schmilzt bei 282 - 2840 und besteht nach dem Dünnschichtchromatogramm aus einem
Isomerengemisch der 7- und 8-Chlorverbindungen im Verhältnis von 1:1.
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Beispiel 4: 7- und 8-Chloro-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo
[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin Aus 34,5 g (0,1 Mol) 7- und 8-Chloro-3-methyl-1-phenyl-1,10-dihydro-benzo[b]pyrazolo-[4,3-f][1,4]diazepin
in 400 ml Methanol und 30 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser in Analogie zu Beispiel
2. Farblose Kristalle vom Schmp. 141-142°C.
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DC (Chloroform + 5% CH3OH) Rf 0,24 und 0,32 (Ausgangsverbindung Rf
0,38 und 0,45) Das Dihydrochlorid schmilzt bei 210 - 214%unter Zersetzung.
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Die Verbindungen der Tabelle 1 werden nach dem Verfahren der Beispiele
1 und 3 aus dem 5-Chlor-3-methyl-1-phenylpyrazol-4-carbaldehyd und dem entsprechend
4-substituierten o-Phenylendiamin dargestellt. Die erhaltenen Verbindungen sind
in 7- und 8-Stellung substituierte Isomerengemische.
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Tabelle 1
| Beispiel 7- und 8- R¹ Salz Schmp.°C (Zersetzung) |
| 5 CH3- HCl 270 - 271° |
| 6 CH3O- HCl 274 - 276° |
| 7 CH3OOC- HCl 268 - 270° |
| 8 H2N-C(=NH)- Di-HCl >280° |
Beispiel 9: 7- und 8-Methyl-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo-[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin
Aus der Verbindung des Beispiels 5 durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol
analog Beispiel 4 Schmp. 1680 C.
Beispiel 10: 7- und 8-Methoxy-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo
[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin Aus der Verbindung des Beispiels 6 durch Reduktion
mit Natriumborhydrid in Methanol analog Beispiel 4.
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Schm. 230 - 2320 C.
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Nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 werden die folgenden substituierten
1,10-Dihydro-benzo[b]pyrazolo[4,3-f][1,4] diazepine IV der Tabelle 2 aus äquimolaren
Mengen O-Phenylendiamin und den entsprechenden 5-Chlor-pyrazol-4-carbaldehyden dargesteilt
und mit Natriumborhydrid zu den Dehydroverbindungen I reduziert Tabelle 2
| Beispiel R2 R2 IV 1 |
| Hydrochlorid Dihydrochlorid |
| Schmp, °C Schmp. C |
| 11 CH3 C6H5 220 - 222° >230° |
| 12 C6H5 H 208 - 211° >200° |
| 13 C6H5CH2 Ch3 198 - 203° 211 - 214° |
| 14 C2H5 C2H5 > 1900 195-198° |
| 15 C6H11 (CH3)2CH >170° >190° |
Beispiel 16: 5,10-Bis[2-(Diäthylamino)äthyl ]-3-methyl-l-phenyl-1
.4. 5.10-tetrahydro-benzo [b]pyrazolo-[4. 3-f][l.4]diazepin Ein Gemisch aus 20,7
g (0,075 Mol) 3-Methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo[4, 3-f][1 ,4]diazepin,
10,8 g Natriumhydrid (60 proz. in Mineralöl, ca. 0,23 Mol) und 150 ml Dioxan werden
2 Stunden bei 900 C gerührt. Es wird auf 100 gekühlt, 30,5 g (0,225 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid
zugegeben und 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird in ein Gemisch
aus 500 ml Methylendichlorid und 200 ml Isopropanol eingerührt, 500 ml Wasser zugegeben,
die organische Phase abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels werden 38 g ölige Substanz erhalten. Diese werden in 60 ml Isopropanol
gelöst, eine Lösung von 12 g Oxalsäure in 25 ml Isopropanol zugegeben, 5 Minuten
gekocht und 300 ml Aceton zugegeben.
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Nach Reiben fällt ein Feststoff aus, der abgesaugt, mit Aceton gewaschen
und getrocknet wird. Man erhält so das Oxalat der Titelverbindung vom Schmp. 166
- 1680 C.
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Beispiel 17: 5,10-Bist3-(Dimethylamino)propyl]-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo-[4,3-f][1,4]diazepin
Aus 16,6 g 3-Methyl-1-phenyl-1,4, 5, 10-tetrahydro-benzo[b] pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin,
8,6 g Natriumhydrid und 19,5 g
Dimethylaminopropylchlorid in 120
ml Dioxan analog Beispiel 16. Die harzige Base wir in das kristalline Oxalat vom
Schmp. 197 - 1990 C übergeführt.
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Beispiel 18: 5-Cyanomethyl-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzotb]
pyrazolo-t4,3-f][1,4]diazepin Zur Lösung von 11,1 g (40 mmol) 3-Methyl-1-phenyl-1'4,5,10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin
in 25 ml Essigsäure werden 1,3 g (43 mmol) Paraformaldehyd gegeben.
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Nach 15 Minuten Rühren werden sodann unter Kühlen die Lösung von 3.1
(48 mmol) Kaliumcyanid in 7 ml Wasser zugetropft, die 150 warme Suspension langsam
auf 500 erwärmt und 3 Stunden bei 500 belassen. Nach Stehen über Nacht werden 1,7
ml 35 proz. Formaldehydlösung und 15 ml Wasser zugegeben und mit Methylendichlorid
dreimal extrahiert. Der Auszug wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen
und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der kristalline Rückstand wird aus Alkohol
umkristallisiert und schmilzt dann bei 125 - 1260 C.
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Das Hydrochlorid wird analog Beispiel 2 hergestellt Schmp. 206 - 2080
C unter Zersetzung.
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Beispiel 19: 3-Methyl-1-phenyl-1 4,5, 10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo[4,
3-f] [1,4]diazepin-5-carbonlchlorid Eine Suspension von 110 g (0,4 Mol) 3-Methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo[4,
3-f ][1 ,4)diazepin in 1,2 1 Äthylacetat wird unter Rühren bei 150 mit Phosgen gesättigt.
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Anschließend wird 15 Minuten zum Sieden erhitzt, der Feststoff abgesaugt,
und Äthylacetat gewaschen und getrocknet.
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Schmp. 224 - 2250 C.
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Beispiel 20: 7- und 8-Chloro-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydo-benzo-[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin-5-carbonylchlorid
Aus 9,4 g (30 mmol) 7- und 8-Chloro-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin
und Phosgen in Äthylacetat analog Beispiel 19. Amorph. Schmp. 1200 unter Zersetzung.
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Beispiel 21: 5-Chloracetyl-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]
pyrazolol4, 3-f JL1,4ldiazepin Zu einem Gemisch aus 276 g (1 Mol) 3-Methyl-l-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin,
280 ml Triäthylamin und 2 1 Tetrahydrofuran werden 135 g (1,2 Mol)
Chloracetylchlorid
zugetropft. Dabei steigt die Temperatur auf 55°. Es wird 2 Stunden nachgerührt,
in 4 1 Eiswasser gegossen, dreimal mit Methylendichlorid extrahiert, der organische
Auszug mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird in wenig Chloroform heiß gelöst, Äthanol zugegeben, der abgeschiedene Feststoff
abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet.
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Schmp. 2140 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei ca. 1700 C unter Zersetzung.
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Beispiel 22: 5-(3-Chloropropionyl)-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydrobenzo[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin
Ein Gemisch aus 8,3 g (30 mmol) 3-Methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin
und 13,5 g (60 mmol) 3-Chlorpropiosäurechlorid in 100 ml Toluol werden 10 Minuten
bei 90° unetr Rühren erzitzt. Das Lösungsmittel wird dekantiert, der ausgeschiedene
Feststoff aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 202 - 2030 C.
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Beispiel 23: 3-Methyl-5-[(4-methyl-2-piperazinyl)-acetyl]-1-1,4,5,
10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin Ein Gemisch aus 17,6 g (0,05
Mol) 5-Chloracetyl-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]
diazepin, 15 g (0,15 mol) N-Methylpiperazin und 150 ml Dioxan werden 3 Stunden zum
Sieden erhitzt. Die Mischung wird in
Eiswasser gegossen und dreimal
mit Methylendichlorid extrahiert. Der Auszug wird mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt, der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Schmp.
2170 C. Das Trihydrochlorid schmilzt bei 2200 C unter Zersetzung.
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Die Verbindungen der Beispiele der Tabelle 3 werden in Analogie zu
Beispiel 23 aus den Chloroverbindungen der Beispiele 19 und 21 und den entsprechenden
Basen H R hergestellt. Die Dimethylaminoverbindung des Beispiels 30 wird mit einem
lOfachen Überschuß Dimethylamin in Tetrahydrofuran und Reaktion im Autoklaven während
12 Stunden bei 600 dargestellt.
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Tabelle 3
| Beispiel Nr. n R Base Schmp.°C Salz (Schmp.°c |
| (umkristallisiert |
| aus) |
| 24 1 -#NCH2CH2OH 152 - 154 Trihydrochlorid (200°) |
| (Äthylacetat) |
| 25 1 -# 282 - 283° Dihydrochlorid (260°) |
| (Methanol) |
| 26 1 -# 215 - 216° Dihydrochlorid (200°) |
| (Äthanol) |
| 27 1 -HNCH2CH2N(C2H5)2 Harz Trihydrochlorid (185 - 190°) |
| 28 1 -HNCH2CH2# Harz Trihydrochlorid (210 - 212°) |
| 29 1 -HN(CH2)3# Harz Trihydrochlorid (205 - 207°) |
| 30 1 -N(CH3)2 266 - 228° Dihydrochlorid (210 - 212°) |
| (Äthanol + Cyclohexan) |
| 31 0 -#NCH2CH2OH 152° Hydrochlorid (202 - 204°) |
| (Diisopropyläther) |
| 32 0 -NHCH2CH2N(C2H5)2 148° Dihydrochlorid (230 - 232°) |
| (Äthanol) |
Beispiel 33: 3-Methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo
[4,3-f][1,4]diazepin-5-carbohydrazid Eine Suspension von 21 g (60 mmol) 3-Methyl-1-phenyl-1'4,
5£ 10-tetrahydro-benzo[bpyrazoloC4,3-f]1,4]diazepin-5-carbonylchlorid in 150 ml
Äthanol werden unter Rühren bei 0° zu 60 ml 80 proz. wässr. Hydrazin portionsweise
gegeben. Innerhalb 3 Stunden wird die Mischung auf Raumtemperatur gebracht, sodann
werden 150 ml Wasser zugegeben, der Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
aus Äthanol umkristallisiert.
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Schmp. 140 - 1420 . Hydrochlorid Schmp. 1800 (unter Zersetzung).
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Beispiel 34: 3-Methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]pyrazolo[4,3-f]
[1,4]diazepin-5-carboxamid Analog Beispiel 33 aus der dortigen Ausgangsverbindung
und wässr. Ammoniaklösung. Schmp. 218 - 2200 (aus Äthanol).
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Hydrochlorid Schmp. 170 - 1730 C (Zers.) Beispiel 35: 7- und 8-Chlor-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]
pyrazolo[4,-f][1,4]diazepin-5-carboxamid Aus 7- und 8-Chlor-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydrobenzo[b]pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin-5-carbonylchlorid
und Ammoniak analog Beispiel 34. Amorph. Das Hydrochlorid schmilzt bei 190 - 1940
unter Zersetzung.
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Beispiel 36: 2'-Acetyl-3-methyl-1-phenyl-1,4,5,10-tetrahydro-benzo[b]
pyrazolo[4,3-f][1,4]diazepin-5-carbohydrazid Zur Mischung von 3,4 g (10 mmol) Hydrazid
(Beispiel 33), 4 ml Pyridin und 10 ml Chloroform werden 3 ml Acetanhydrid gegeben,
wobei die Temperatur auf 400 steigt. Es wird mit Wasser und Chloroform aufgearbeitet,
der Rückstand der organischen Phase aus Alkohol/Wasser (1:1) umkristallisiert.
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Schmp. 2230 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 200 -2020 unter Zersetzung.