DD151933A5 - Verfahren zur herstellung von basischen oximaethern - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Oximaethern wie z.B. w-Butyliden -1-&3' -(4"-methyl-piperazinyl)-propoxyimino!-cyclohexan oder 2-Pentyliden -1-&3'-(4"-methyl-piperazinyl)-propoxyimino!-c yclohexan. Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische, insbesondere Nikotinsterblichkeit hemmende, lokalanaethetische, analgetische und nach anti- hypertensive Wirkungen. Zur Herstellung von beispielsweise 2-n-Butyl-1-&3'-(4"-benzyl- piperazinyl)- propoxyimino! - cyclohexan wird eine Suspension von Natriumhydrid in Toluol mit einer Loesung von: 2 - n - Butyl - cyclohexanon - oxim in Toluol versetzt und das Gemisch nach Erhitzen mit einer Loesung von 1 - ( N - Benzyl - piperazinyl) - 3 - chlor - propan in Toluol umgesetzt.
Description
14 019 55
.ή. 22 2
Verfahren zur Herstellung von basiachen Oximäthern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Oximäther einschließlich ihrer Salze, quaternäre Ammoniumderivate und optisch aktive Isom-ere, die als Arzneimittel verwendbar sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen ^
Es ist bekannt, daß bestimmte basische 2~Aryl~substitu~ ierte Cycloalkanooximüther lokalanästhetische und spasmolytische Eigenschaften besitzen (DE-OS 2 609 017).
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung basischer Oximather der allgemeinen Formel I, worin
υ - ι, .-
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe .rait 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R und R je C, r Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden, welche 4 bis 7 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, ' · Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls einen C-, 0 Alkyl, Phenyl oder Benzylsubotituenten tragen kann,
2 3
R und, R ,jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder
beide zusammen eine Valenzbindung darstellen, R' C1 Tn Alkyl oder C0 Ίo Alkenyl bedeutet, η eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist -
sowie ihrer Salze, quaternären Ammoniumderivate und optisch aktiven Isomere* Dabei umfaßt die Erfindung alle möglichen Stereoisomere der neuen Verbindungen und deren Gemische.
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der all-. gemeinen Formel I stellen jene Derivate dar, in welchen
R und R jeweils eine Methyl oder Äthylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom .eine Piperazinyl, IT-Benzylpipera-
zinyl oder N-MethylpiperazinylgruOpe bilden, ο 3 IV und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder
zusammen eine Valenzbindurig bilden, RT eine Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, n-.
-Heptyl oder Vinylgruppe bedeutet, A eine Äthylen, Propylen oder Isobutylengruppe
darstellt, η für 4 steht.
2 2 2 3 7 8
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen dör allgemeinen" Formel 1 sind die folgenden Derivate:
2-n-Butyl-l-(2'-Dime&hylaminoäthoxyimino)~cyclohexan; 2-n-Butyl-l-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan; 2-n-Butyl~l~(2'-methyl~3'-dimethylaminopropoxyimino)~ -cyclohexan; 2-n-Butyl-l-/""3'-(41t~benzyl~piperazinyl)-propoxyiminol-
haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
Beispiele für quaternäre Ammoniumverbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, welche mit einem Alkylhalogenid oder Methansulfonsäureester gebildet sind«
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Oximäthern der allgemeinen Formel I, worin A . eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R und R je C, g Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden, welche 4 bis 7 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring,gegebenenfalls einen C-, - Alkyl, Phenyl oder Benzylsubstituenten tragen kann, R und R jeweils ein V/asserstoffatom bedeuten oder beide zusammen eine Valenzbindung darstellen, R Cn 1n Alkyl oder C^-IO Alkenyl bedeutet, und η eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist, und Salzen? quaternären Ammoniurnderivaten und optisch aktiven Isomeren davon,, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel i:
23 4 worin. R. *, R/ , R und η die obige Bedeutung haben und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine =.H-0H Gruppe bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen
2378
Formel ill, worin. R, R und Ä die obige Bedeutung haben und Z für ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel' "O-WEp steht, oder .mit einem Salz davon in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel umsetzt und geväinschtenfalls eine erhaltene freie Base der allgemeinen Formel I in. an sich bekannter Weise in ein Säureadditioncrsalz oder quaternäres Ammoniumderivat überführt oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Base der allgemeinen Formel I oder ein anderes Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat derselben überführt und/ oder gewünschtenfalls eine als Racemat vorliegende Verbindung der" allgemeinen Formel I bzw. das als Racemat vorliegende SaIa oder quaternäre Ammoniumderivat derselben in deren bzw, dessen optische Antipode trennt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines Cycloalkynons mit einem aliphatischen Aldehyd oder einem Alkylhalogenid in an sich bekannter Weise hergestellt werden (Bull, Soc« Chinu Fr, ]3§Z, 830-6, Rec. Trav. Chim. Pays Bas £,- 481-503 /1967/; HeIv. Chim. .Acta !24, 209 /I96.4/)·
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III, in welchen Z für die Gruppe H2^-O steht, können nach der in J4 Pharm. Sei, £8, 138-140 /1969/ beschriebenen Methode hergestellt werden«
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III, in. welchen Z Halogen bedeutet, sind bekannte Handelsprodukte.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III wird vorzugsweise in einem in Bezug auf die Reaktion inerten. Lösungsmittel-oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln durchgeführt. Als. solche Lo-
- 5 - 222378
sungsmittel können z.B. Alkenole (vorteilhaft Äthanol), Pyridin, Alkylpyridine, Triethylamin, Benzol und dessen Homologe (z.B. Toluol, Xylol, Kreeol usw.), Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dibutyläther usw.), Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Gemische der obigen Lösungsmittel verwendet v/erden.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können - in Abhängigkeit von der Bedeutung der Symbole Y und Z vorzugsweise Alkalimetalle' wie Natrium; Alkaliamide, z.B. Natriumamid; Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid; oder organische Basen z.B. Pyridin, Pikolin, Triethylamin usw. eingesetzt werden.
Die Temperatur der Umsetzung kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden« Die obere Grenze der Temperatur wird durch den Siedepunkt des Reaktionsgemisches 'bestimmt. Ivlan arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 700G und 1300C. Die untere Grenze liegt bei etwa 250G.
Die so erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I können erwünschtenfalls in ihre mit organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Säureadditionssalze überführt werden. Die Sal-zbildung wird durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel in an sich bekannter V/eise durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre quaternäre Ammoniumderivate überführt werden. Die Herstellung dieser quaternären Ammoniumderivate erfolgt in an sich bekannter V/eise-durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Alky!halogenid. Dialkylsulfat oder Hethansulfonsäureester oder einem
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anderen üblichen Quaternärisierungsmittel. Es ist vorteilhaft Alley !halogenide oder Dialkylsulfate einzu- setzen, welche AlIq/!gruppen mit 1 bis" 6, zweckmäßig 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben, v/ie bereits erwähnt's wertvolle pharmakologische, insbesondere licothinaterblichkeit hemmende, lokalanästhetioche, analgetische und auch anti-hypertensive (hypertensive), IvTES (maximal Elcctroschock) hemmende und tetracorkrampf- - hemmende, ulkushemrnende und motilitäthemmende Eigenschaften, wie es durch zahlreiche Versuche nachgewiesen wurde.
Die akute Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an männlichen und weiblichen weißen Mäusen (Stamm CFLP, Gewicht 18 bis 24 g) gernessen. Die Test-Verbindung wurde oral und intraperiotoneal in einer Dosis von 20 ml/kg verabreichte Hach der Behandlung wurden die Tiere 4 Tage lang beobachtet. Die Versuchsergebnisse wurden nach der graphischen Methode bestimmt und in der Tabelle I zusammengefaßt.
Verbindung dea Beispiels
( mg/kg)
i.p
p.o,
3 4 5 7 8
9 10
14 13 16
135 | 580 |
100 | 430 |
110 | 400 |
240 | 1300 |
330 | 1600 |
230 | 1450 |
200 | 3000 |
160 | 1800 |
310 | 1600 |
200 | 3000 |
275 | 3000 |
*m 7 —
222378
Die Hemmung der Hikotinsterblichkeit wurde an weißen Mäusen nach der Methode von Stone (Stone, CA. und Mitarbeiter; *Arch. Intern. Pharmacodyn, 1Γ7, /1953/ 419) bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellte
J* | 7 15 16 14 9 | Tabelle II | - | 155 190 150 70 150 | Therapeutischer Index 50 |
Verbindung des Beispiels lir» | Tritt errypbenidyl (Artane) | ED50 Cp.0.) mg/kg | 40 | JBD50-Wert' | |
'· ? | 10,0 16,0 17,6 22,0 20,0 | ||||
9,13 |
Die lokalanlisthetische Wirkung wurde am Nervuα ischiadicus von Ratten nach der Methode von Truant und d'Amato (Truant, A.p. und Wiedlin^, S.: Acta Chirurrjica Scand., UL§.> /1953/ 351) untersucht, wobei als Vorcleichasubstanz Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid (Lidocain) verwendet wurde, Es wurde die Zahl der eine' charakteristische motorische Lähmung zeigenden Tiere und die Zeitdauer dieser Wirkung registriert. In der Tabelle III sind, die auf Lidocain (mit dem ihm. zugeordneten V/ert v.on I^ bezogene relative Wirkung und die bei Verabreichung einer 0,25 ^igen Konzentration beobachtete Wirkungsdauer zusammengestellt. '
Verbindung Beispiels | des Nr. | ED50 . % Konz6 | Relative \7irksamkeit | Wirkungsdauer bei 0,25 zeiger Konzen tration (Minuten) |
4 9 | 0,15 0,25 | 1,13 0,76 | 31 64 | |
Lidocain | 0,19 | 1,00 | 24 |
Die analgetische Wirkung wurde an weißen Mäusen nach der Methode von Koster, R., Anderson M,, de Beer, E, J.: Frede PrOC-IS1, /1959/ 412 bestimmt. Die Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle IV zu entnehmen«
Tabelle | IV | Therapeutischer · | |
Verbindung des | ED,-Q p«oe | Index | |
Beispiels IJr. | (mg/kg) | 5 | |
1 | 320 | VJl | |
8 | 290 | 6 | |
9 | 500 | 5,2 | |
VJl | 250 | 9 | |
3 | 45 | 13,0 | |
10 | 140 | 15,0 | |
16 | 200 |
Die hypotensive Wirkung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wurde an anästhetisierten Katzen geprüft. Die Verbindung des Beispiels 7 zeigte in Dosen von 3 bis 5 mg/kg eine dauerhafte Blutdrucksenkung von 40 Hgmra. Diese Verbindung besitzt auch noradrenalinantagonisierende (i«,v„ ED[-q 2,3 mg/kg) und isoproterenolantag.onisierende (icVc ED1-Q 2,,5 mg/kg). Eigenschaften« Außer der alpha^und beta-rezeptorblockierenden Wirkung setzt diese Verbindung
-u Q '_
9 - 2 2 2 3 7 8
den Carotus Occlusionsreflex ab. Die obige Verbindung beeinflußt den orthostatischen Hypotension nicht. An , wachen Ratten mit 'einem normalen Bludruck rief die Ver~ bindung des Beispiels 7 in einer oralen Doeis.von 100 mg/kg eine Blutdrucksenkung von 13 Hgmm hervor·
Die obigen Versuchsergebnisse zeigen,, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise auch analgetische und hypotensive Eigenschaften besitzen« .j
Pharmazeutische Präparate sind gekennzeichnet durch einen Gehalt· an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel oder einem pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz oder quaternären Ammoniumderivat davon zusammen mit geeigneten üblichen Träger-, Zusatz- und/oder HilfsStoffen und gegebenenfalls mit biologisch wirksamen und/oder wirkungssteigernden Mitteln.
Der Wirkotoff kann z.B. in Form von festen (z.B. Tabletten, Dragocs, Pillen, Suppositorien usw.) oder flüssigen (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usv/. ) Präparaten fertiggestellt werden. Die oral verabreichbaren Präparate können vorteilhaft etwa 1 bis 500 mg V/ikrstoff pro Dosierungseinheit enthalten«
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, können übliche pharmazeutische Träger- und/oder Zusatzmittel enthalten (z.B. Bindemittel wie Tragacanthgummi, Stärke, Gelatine, Dikaliur/iphosphat; Zersetzungsmittel wie Stärke, Alginsäure. Gleitmittel wie M-agnesiumstearat; Süßstoffe wie Saccharose,. Laktose, Saccharin; geschmacksverbesaernde Mittel wie Pfeffer usw.). ;:
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378
Die injizierbaren pharmazeutischen Präparate (z.B. sterile wäßrige,Lösungen oder Dispersionen) können Lör sungsmittel (z.B. Wässer, Äthanol, Polyole nie Glycerin, flüssige Polyäthylenglykole, Propylenglykol oder deren Mischungen, vegetabile Öle usw«) enthalten«. Es werden in mehreren Fallen isotonische Lösungen (z.B. mit Hilfe von Zuckern oder Natriumchlorid hergestellt. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können die in der pharmazeutischen Industrie üblichen Träger, Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie durch Vermischen des Wirkstoffes mit geeigneten nicht-toxischen, festen und/oder flüssigen Trägern, Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen und gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch wirksamen Mitteln.
Die tägliche orale Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 100 mg. Diese Werte sind jedoch bloß informativen Charakters und die zu verabreichende Dosis kann im gegebenen Falle von der ärztlichen Verodnung entsprechend auch unter bzw. über dem obigen Intervall liegen«,
Ausführungsbeispiele:
Weiter Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken,,
Herstellung von 2-n--Butyl~l~)2'-d:Lmethylaminoethoxyimino)·
-cyclohoxan
2 2 2 3 7 8
33iner Suspension von 2,4 g )0,l MoI) ITatriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Toluol v/ird unter ständigem Rühreneine^Lösung von 16,9 g )0,l Mol) 2-n-Buty!-cyclohexanon-' -oxim und 200 ml wasserfreiem Toluol zugegeben» Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und danach mit 11,8 g (O5Il Hol) l-Dimethylamino~2-chlor-äthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 6 Stunden lang unzer Rückfluß erhitzt, danach mit V/asser gewaschen und mit einer Lösung von 15 g (0,1 Hol) Weinsäure in 100 ml V/asser (oder mit 0,11 Mol einer verdünnten wäßrigen Salzsäure) extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit einer konezntrierten Ammoniumhydroxidlösung auf den pH-Wert von 10 alkalisiert. Die ausgeschiedene ölige Base wird mit Dichloräthan extrahiert» ITach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand unter vermindertem Druck frak tioniert.
Ausbeute: 18,5 g (76,9 %). Der Siedepunkt des erhaltenen mattgelben Öls beträgt 107 bis 1080O /53,32 Pa. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 68 bis 690C.
Analyse auf die Formel C, qHο 0-^2^s
berechnet: | C | 60, | 65 | % | Be | H. | 9, | 05 | % | Ή | 7, | 40 ? |
gefunden: | C | 60, | 17 | H | 9, | 44 | % | N | 7, | |||
iqnic | il | 2 | ||||||||||
Herstellung von 2-n-Butyl-l-(2'-diäthylaminoäthoxyimino)~
-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man anstatt l-Dirnethylamino-2-chlor-äthan 14,9 g (O5Il Mol) l-Diäthylamino-2-chloräthan1 verwendet. Ausbeute 19,3,·' g (72,1 %) t Der Siedepunkt des erhaltenen mattgelben Öls· beträgt-114-bis 115°C/4O,O Pa. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 73 bis 74,50C.
12 -
.- 12 - 2 2 2 3 7 8
Analyse auf die Formel ^20^6^2
berechnet: C 62,47 % H 9,43 % N 7,28 gefunden: C 62,30 % . H 9,44 # H 7,31 %.
Herstellung von 2-n-Butyl~l~(3'-dimethyl-aminopropoxy-
-iraino)-cyclohexan
Man verfaährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man anstatt !»Diinethylarnino-2-chloräthan 13,3 g (0,11 Mol) l-Dimethylainino-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute 17 g (68,5 %)· Der Siedepunkt des erhaltenen mattgelben Öls beträgt 114-115°C/4O,O Pa. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 73 bis 75°Cc Analyse auf die Formel C, QH0^JTp0Γ
berechnet:- O 6l,59 % H 9,25 % N 7,56 % gefunden: C 6l,7O % H 9,40 % Έ 7,52 %.
Herstellung von 2~n-Butyl~l~(3t~dimethylamino~2f-methyl-
-pröpoxy-imino)-caclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man anstatt l-Dirhethylamino-2-chlor~äthyn l6,5 g (0,11 Mol) l-Dimethylamino-3~chlor-2-metbyl»propan verwendet. Ausbeute 18,7 g (6g,8 %), Der Siedepunkt des erhaltenen mattgelben Öls beträgt 115 bis 117°C/26,66 Pa, Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 120 bis 121°0e Analyse auf die Formel C ? JrI^MpO1-
berechnet: . C 62,47 % H 9,43 % Ii 7,28 % gefunden: C 62,6 % H 9,79 % Έ 1,21%.
- 13 - 2 2 2 3 7 8
Herstellung- von 2-n-Butyl-l-7f~3t~(4"-'benz;yl-piperazinyl)-
-propoxyiminol-cyclohexan
Einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) ITatriumhydrid in 100 ml wasserfreiem Toluol wird eine 'Lösung von 16,9 g (O5I Mol) 2-n-Butyl-cyclohexanon-oxini und 100 ml wasserfreiem Toluol tropf env/eise . zugegeben. Das Gemisch v/ird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und danach wird eine Lösung von 27,8 g (0,11 LIoI) 1- (IT-Benzyl-piperazynyl)~3-chlor~propan und 50 ml wasserfreiem Toluol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und mit einer Lösung von 35 g Y/einstlure in 150 ml V/asser extrahiert· Die wäßrige Phase wird mit Ammoniumhydroxid auf den pH-Y/ert von alkalisiert und mit Dichloräthan extrahiert, llach Entfernen des Lösungsmittels wird die zurückgebliebene Base in das entsprechende Salz überführt. Ausbeute 27,5 g (71,6 %)t Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 200 bis 2020C. , . , Analyse auf die Formel C^pll.^l^O^
berechnet: C 62,72 % H 6,90 % Έ 6,86 % gefunden: C 62,70 % H 6,68 % IT 6,82 %,
Herstellung von 2-n-Butyl-l-/~3!-(4"~methylpiperazinyl)~
-propoxyimino·)·-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 5 mit dem Unterschied, daß man anstatt·l-(H-Bensyl-poperazinyl)-3-chlor-propah 1.9 t 5 G (O5Il IvIoI) l-(l\r-Hethyl~piperazinyl)-3-cblor-por- ' pan verwendet. Ausbeute 28,0 g (92,4 $). Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarate's botragt 199 bis 2020C.
-
O ^ 7
Analyse auf die Formel
berechnet: C 57,64·$ gefunden: O 57,46 %
H 8,00 % H 8,10 %
H 7,75 5δ IT 7,74 %.
Herstellung von 2~Bu/tyliden~r~/~"3'~(4iI~methyl-piperazinyl)- -propoxy--iminol)-cyclohexan
Aus 3,9 g, (OjI Mol) Natriumamid, 16,8 g (0,1 Mol) 2-Butyliden-cyclobexanonoxim wird in Toluol das Natriumsalz gebildet, weiches mit 19,5 g (0,11 Mol) 1-(IT-LIethy 1-piperazinyl)-3-chlor-pr.onan umgesetzt wird. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird in der, im Beispiel 1 beschriebenen V/eise durchgeführt. Ausbeute 25,2 g (83,4·$). Der Schmelzpunkt des erhaltenen Dihydrogenfumarates beträgt 195 bis 1970C Analyse auf die Formel Cp gH,-,H-^On
berechnet: C 57,89 $ H 7,66 $ gefunden: C 57,65 % H 7,52 $
N 7,78 ^. N 7,70 %.
Der Schmelzpunkt des Dihydrogentartarates beträgt 72 bis
730C.
Analyse auf die Formel G^Ai^ΓΉ
berechnet: C 51,39 % gefunden: C 51,17 %
H 7,46 $ H 7,39 %
IT 6,92 % ¥ 6,87 .%.
Der Schmelzpunkt des Dihydrochloride beträgt 184 bis 1860C Analyse auf die Formel C^8H3C-Cl2H0O
berechnet: C 56',83 % H 3,21.% Cl 18,64 % N 11,05'$ gefunden: C 56,68"$ Ii 9,11 % Cl. 18,60 % H H5OO < />>.
15 -
2 0 O O f Q d Z ö / Ό
Der Schmelzpunkt des l,l,4~Trimethyl-4·-/~3l-(2"-but?/iiden- -!"-cyclobexylidenj-oxy-propyiy-piperasinium-dijodids . beträgt 269 bis 271°Ge_ Analyse auf die Formel
berechnet: C 40,62 %. H 6,64 %. N 7,11 % J 42,92 %
gefunden: C 41,01 % . H 6,82 %. 4N 7,10 % J 43,10 %.
Beispiel 8 Herstellung von 2-Butyliden-/""3'-(4"-bienziyl-piperazinvl)-
Man verfährt wie ira Beispiel 5, mit dem Unterachide, daß man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Hol) ITatriumhydrid, 16,8 g (0,1 Hol) 2-Butyliden-cyclohexanon-oxim und 27,8 g (0,11 Mol) l-(!T-benzyl-piperazinyl)-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute 26,7 g (67,9 /O* Dor Schmelzpunkt des Dihydrogenfuinarates beträgt 187. bis 1890C.
Analyse auf die Formel C00H^r-IT0On
berechnet: C 62,42 % ' H 7,36 % IT 6,82 %
gefunden: C 62,30 % ' H 7,50 % Έ 6,78 %.
Herstellung von 2-Pentyliden-l-/~3l~(4"-methyl-piperazinyl)
-propoxy-irninoZ-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Natriurahydrid, 18,2 g (0,1 Mol) 2-Pent.yliden-cyclohexanon-oxim und 19,5 g (0,11 Hol) l-(lT-iHethyl-piperazinyl)-3~chlor-propan verwendet, Ausbeute 25,8 g (79,5 CA), Der SchmeIspunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 193 bis 1950C
- 16 -
-\C O O O *\ Π
- 16 - ΖΖΖ5 /
Analyse auf die Formel Cp^H.-.JT^Oq
berechnet: . G 58,49 ci H 7,82 % 117,59 # gefunden: C 58,3θ'% ' H 7,68 % Έ Ί}Sl %.
Herstellung von 2~Pentyliden~l~/~3t~(4"-benzyl-piperazinyl)
~propoxy-imino7--cyclohexan
Han verfährt v/ie im Beispiel 5? mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 18,2 g )0,l Mol) 2-Pentyliden-cyclohexanon-oxim verwendet, Ausbeute 2553 g (63,6 %).
Der Schmlezpunkt des Dihydrogenfunarates beträgt 200 bis 2020C, · '
Analyse auf die Formel Ο-,-,Η .r,lL,O„
berechnet:. C 62,93 % H 7,52 JS H 6,67 % gefunden: C 62,79 % H 7,48 % IT 6,70 JS.
Herstellung vo_n 2~Propyliden-l-/~3-(4"-methyl-piperazinyl)-
-propoxy-Tiiniaol7-cyclohexan
Man" verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 15,4 g (0,1 Mol) 2-Propyliden-cyclohexanon-oxim und 19,5 g (0,11 Hol) l-(N-methyl-piperazinyl)~3-chlor-propan verwendet. Ausbeute 24,2 g (82,5 ^).
Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 188 bis ; 1890C. Analyse auf. die Formel CprHocJTo0q
17
237
berechnet: C 57,14 % H 7,48 % Ή 7,95 % gefunden: C 56,85 %. H 7,25 % _ N 7,81 %.
Herstellung von 2-Butyliden~l-/~3'-(4n~methyl-piperazinyl)
-propoxy-iminoZ-cycloheptan
Man verfährt wie im Beispiel 5 mit dem Unterschied, daß man das Hatriumsalz aus 2,4 g (0,1 L1IoI) ITatriumhydrid und 18,2 g (0,1 Mol) 2-Butyliden-cyclohep'tanoh~oxim ,in Toluol bildet und das erhaltene Hatriumsalz mit 19,5 g (Oyill Hol) l-(li-methyl-piperazinyl)~3-chlor-propan umsetzt. Ausbeute 29,5 G (89,1 %).
Der Schmelzpunkt des Dihydro^enfumarates beträgt 213 bis 2160C/
Analyse auf die Formel C2.-,H^1 .JT0CL
berechnet: C 58,57 % IT 7,82 % IT 7,59 %
gefunden: C 58,25 CA H 7,56 ^ IT 7,38'^.
BeiepieI 13
Herstellung von 2-Butyliden-l-(3t-dirnethyl~aiTiino-2l-methyl-propoxy~imino)-cyclohe:-:an
Man verfährt v/ie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 16,8 ζ (0A Mol) 2-Butyliden-cyclo~ hexanon-oxim und 16,5 g (0,11 Mol) 1-Dimethylaraino~3- -chlor-2-methyl-propan einsetzt, Ausbeute 22^3 g (9Oe6 %).
Der Schmelzpunkt des· Hydrogenfumarates beträgt 134 bis
-
Analyse auf die Formel ^2O^34^?^5
berechnet: ' . G 62,68 % H 8*95 % N 1 ,J>2 % gefunden: C 62,87 % H 8,75 % IT 7,32 %.
Herstellung von 2~Allyl~3f ~(4I-·methyl--piperazinyl)-propoxy-imino)~cyclohe:;·:an
Man verfährt wie im Beispiel 5 mit dem Unterschied, daß man das Natriumsalz aus 2-,4 g (0,1 Mol) Matriumhydrid und 15,3 g (0,1 Hol) 2-Allyl-cyclohexanon~oxim in Toluol bildet und das erhaltene I-Tatriumsals mit 19,5 g (0,11 Hol) l~(!T~I(iethyl~piperazinyl)~3-chlor~propan umsetzt* Ausbeute 25,2 g (86,1 %).
Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträgt 192 bis
Analyse für die Formel Or,r-Yi^rM-^O^
•berechnet: C 57,24 % H 7,30 % Έ 8,01 % gefunden: C 57,00 % H 7,45 % IT 8,02 %,
Beiopiel I5
Herstellung von 2-Hexyliden-l~/~3l-(4"-methyl-piperazinyl)-
-porpoxy-imino)-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 5f mit dem Unterschied, daß man. als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Hatriumhydrid, 19,5 g (0,1 Mol) 2-Hexyliden-cyclohexanon-oxim und 19,5 g (0,11 Mol)el-(l'T-Hethyl-piperazinyl)-3-chlor--propan verwendet. Ausbeute 28,8 g (86,1 %) e Analyse auf die Formel C9O-H7,rNo0q
- 19 -
- 19 - 2 2 2 3 7 8
berechnet: C 59,24·% H 7,99 % F 7,40 %
gefunden: ' C 59,01% H 8,02 C/J N 7,36 %.
,Herstellung von 2~0ktyl^den-l-/~3'-(4:?~methyl-piperazinyl)
-propoxyimino)-cyclohexan
Man verfährt wie im Beiapiel 5 mit dem Unterschied, daß man 2,4 g (0,1 Hol) Hatriumhydrid und 22,3 g )0»l M0D ^-Oktyliden-cyclohexanon-oxim in Toluol vermischt" und das gebildete Natriumsalz mit 19,5 S (0,11 Mol) l-(IT-methyl- -piperazinyl)-3-c'hlör»propan umsetzt, Ausbeute 38,5 S (84,0 %),
Der Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates beträft 200 bis 2030C.
Analyse auf die Formel
berechnet: * C 60,48 JiS ' H 8,29 c/o H 7,05 % gefunden: C 60,62 % H 8,36 % Έ 27,10 55.
Herstellung von 2-n-Butyl-(2f-diöthylamino-äthoxyimino)~
-cyclohexan
15,4 g (0,1 Mol) 2-n-Butyl-cyclohexanon und 22,6l g (0,11 Mol) Dilithylaminoäthoxyarnin-dihydrochlorid werden in einem Gemisch von 150 ml wasserfreiem Äthanol und 74. ml wasserfreiem Pyridin einige Stunden lang zum Sieden- .;. erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingo-·' dampft,'Der'Rückstand wird mit einer 40 ^igen wäßrigen Natriumhydroxid·-Lösung auf pH 10 alkalisiert, die gebildete
20 -
Base mit Dichloräthan extrahiert und das Extrakt einge engt.
Ausbeute 21,23 g (79,3 %)· Siedepunkt/ 114 bis 115°C/4O,O Pa - mattgelbes Öl.
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 73 bis 74 G. Analyse auf die Formel C20H36^2°5
berechnet:' C 62,47 % . H 9,43 % N 7,28 % gefunden: C 62,30 % H 9,44 % N 7,31 %.
Herstellung von 2-n-Butyl~l-(2'~dimethylaminoätho::yimino)·
-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17» weit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 15,4 g (0,1 Mol) 2-n-Butyl- -cyclohexanon und 17,7 g (0,11 KoI) Dimethylaminoäthoxyamin-dihydrochlorid verwendet, Ausbeute 20,4 g (84,6 %)t
Das Hydrogenfumarat schmilst bei 63 bis 69°Ce
ieiso ie
Herstellung von. 2~n-Butyl-l-(3l-dimethyl-amino-2f-methyl-
-propoxy-imip,o)-cyclohexan
Man verfährt v/ie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff.15,4 g (0,1 Mol) 2-n-Butyl-' -cyclohexanon und 30,76 g (0,15 Hol) l-Dimetbylamino-2- -methyl-propoxy-amin-dihydrochlorid. verwendet. Ausbeute 20,6.0 g (76,8 %).
- 21 -
.- 21 -
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 120 bis 121 G.
Herstellung von 2-n-Butyl-l-(3l-dimethyl-aminopropozy-
-iinino)-cyclohexan ·
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dein Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 15,4 g (0,1 MqI) 2-n~Butyl- -cyclohexanon und 21,0 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropoxy amin-dihydrochlorid verwendet, Ausbeute 20,0 g (78,8 %).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 73 "bis 75°C.
Herstellung von 2-~n-Butyl-l-/~"3f~(4"~benzyl~piperazinyl)-
-propoxyimino7-cvclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 15,4 g (0,1 Mol) 2-n~Butyl-cyclo~ hexanon und 37,7 g (0,11 LIo 1) l-(Aminooxypropyl)-4-ben:3yl -piperazin-trihydrochlorid verwendet. Ausbeute 28,9 g (75,6 %).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 201 bis 2020C,
Herstellung von 2-n-Butyl-l~/"*3l-(4"-methyl-piperazinyl)-#
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 15,4 g (0,1 Hol) 2-n~Butvl-cyclo~
hexanon und 31,1 g (0,11 Mol) l-(Aminooxypropyl)-4-methyl- -piperazin-trihydrochlorid verwendet. Ausbeute 28,9 g(9'5,4 %)i
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 211 bis 213 C«
23
Herstellung von 2~Butyliden--l--/~3'~(4n--benzyl~pipera~
zinyl)~propoxy~:ünino7~cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 15,2 g (0,1 Hol) 2-Butyliden -cyclohexanon und 37,7 g (0,11 Hol) l-(Aminooxypropyl) ~4~benzyl-piperasin-trihydrochlorid verwendet» Ausbeute 30,62 g (77,9 53).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 187 bis 18
Herateilung' von 2~Pentyliden-l--/~3ll~(4"--benzyl~nipera~ zinyl)~propoxy-iminol7-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 16,6 g (0,1 Mol) 2-Pentyliden- -cyclohexanon und 37,7 g (0,1 Hol) l-(Aminoo:cypropyl)-4- -benzyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet» Ausbeute 27*33 g (70 %),
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 200 bis 202°Ce
- 23 ~
• · - 23 - 2 2 2 3 7 8
Herstellung von 2~Allyl-l-/f~3'-(4u--mothyl-piperazinyl)-
-propoxy~imino7-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 13,8 g (0,1'Mol) 2-Allyl-cyclo~ hexanon und 31,1 g (0,11 Hol) l.~(Aminooxypropyl)~4-methyl~ -piperazin-trihydrochlorid verwendet. Ausbeute 22,63 g (77,5 %).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 194 bis 196 C,
Herstellung von 2-Butyli1den-l~//~3l--(4ll--ttethyl-piperasinyl)- -propoxyiminoy-cyclohexan
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 15,2 g (0,11 Mol) 2-Butyliden- -cyclohexanon und 31,1 g (0,11 LIoI) l-(Aminooxypropyl)-4- -methyl-piperazin-trihyd-rochlorid verwendet. Ausbeute 27,7 g (91,7 #)·'
Das Difrydrogenfumarat schmilzt bei 197 bi3 1980C.
Herstellung von 2-Butyliden-l-/~3'-(4"-methyl-piperazinyl)-
-propodyimino7~cycloheptan
•Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß ··' man als Ausgangsstoff 16,6 g (0,1 Mol) 2-Butyliden-cyclö-' heptanon und 31,1 -g (O5Il Mol) l»(Aminoo>rypropyl)"4-methyl- -piperazin-trihydrochlorid verwendet.
2 A —
. - 24 - 2 2 2 3 7
Ausbeute 28 g (84,5$).
Das Dihydrogenfümarat schmilzt bei;. 2X5'bis 217., Cβ
Beisniel 28
Herstellung von 2-Pentyliden-l-/~3t · -(4π· "methyl~pipera~ ~zinyl)~propoxyimino7·-·cyclohexän
Man verfährt, v/ie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff l6,6 g (0,1 LIoI) 2-Penthyliden- -cyclohexanon und 31?1 δ (OyIl Mol) l-(Aminooxypropyl)-4~ -methyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet, Ausbeute 28,4 g (87,5. 5S).
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 194 bis 1960C,
Herstellung von 2-Propyliden-l~/""3l-(4"-methyl-piperazinyl)·
~propo3ryimino7-cyclohexan
Man verfährt v/ie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 13,8 g (0,1 Hol) 2-Propylidcn-cyclohexanon'und 31,1 g (0,11 Hol) l-(Aminoo::ypropyl)~4"methyl~ -piperazin-trihydrochlorid. verwendet» Ausbeute 22,99 β (78,4 %).
Das Dihydrogenfui^ra t schmilzt bei 189 bis 1900C.
Be.iaEiel.J30
Herstellung, von 2-Butyliden-l-/"*3'!--(4"-methyl-piperazinyl)-
-propo2:yimino7~cyclob.e:ran
25 -
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff l6,8 g (0,1.IvIoI) 2-Butyliden-cyclo~ hexathion und 31,1 g (O5Il Mol) l-(Amiriooxypropyl)-4- -methyl-piperazin-trihydrochlorid verwendet. Ausbeute 21 g (70,3 %)*
Herstellung von 2-Butyliden~l~^~3'~(4-~methyl--piperazinyl)·-
-propoxyimino7~cyclohexan
Aus 6,9 g (0,3 g Atom) Metallnatrium und 50 ml wasserfreiem. Methanol wird eine ITatriurnmethylat·-Lösung hergestellt, welcher eine Lösung von 16,8 g (0,1 Mol) 2-Butyliden~cyclohexanon-oxira und 150 ml wasserfreiem Methanol zugegeben werden« ITach Aufhören der V/asserstoffentwicklung werden vorsichtig 27,5 g (0,11 Mol) l-(ll-methyl-piperazinyl)«3- -chlor-propan-dihydrochlorid zugegeben, Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden lang zürn Sieden erhitzt, danach salzfrei gemacht und eingedampft« Ausbeute 29,5 g (97,6 %),
Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei I96 bis 1980C,
Herstellung von 2-Butyliden-l~/~3t-(4"~methyl~piperazinyl)-
-propoxyiminoy-cyclohexan
Einer Suspension von 2,4 g (OmI Mol) llatriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Toluol und 30 ml wasserfreiem Dimethyl- ' formamid wird eine Lösung von 16,8 g (OjI Mol) 2~Butyliden-cyclohexanon-oxim in. I50 ml wasserfreiem Toluol zugefügt. Das Gemisch wird bei 100 C 2 Stunden lang umgesetzt, wonach 19,5 g (0,11 Hol) l~(I~nethyl-piperazinyl)»3~chlor»
- 26 ~
-propan zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird b.ei 1000G einige-Stunden lang gehalten, danach zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druckeingeengt,. Ausbeute 26,2 g (86,7 %).
Das Dihydrogcnfumarat schmilzt bei 196' bis 197°C.
Herstellung von 2-Allyl-l-/~3'-(4"-methyl-piperazinyl)-
~propo}:yimino7~cyctohexan
2,4 S (0,1 Mol) ITatriumhydrid, 15,3 g (0,1 Mol) 2-AlIyI- -cyclohexanon-oxim und 19,5 g (0,11 Hol) l-(]I-methyl-piperazinyl)-3-chlor-propa-n werden in Analogie zu Beispiel 32 umgesetzt, mit dem Unterschied, daß anstatt Dimethylformamid 30 ml wasserfreies Dirnethylacetamid verwendet werden«
Ausbeute 26,2 g (88,4 %). Schmelzpunkt des Dihydrogenfumarates 194 bis 1960C,
Herstellung von 2-Butylide-n-l-/f"3t~dimethylamino-2l-inethyl-
.-prop oxy imino 7-cy el oh e:can
Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 15,2 g (0,1 Hol) 2-Butyliden-cyclohexanon und 22,6 g (0,11 IvIoI) l-Diraothylamino-2-raet'hyi-3- -aminooxy-propan«dihydrochlorid verwendet, Ausbeute 22,9 g (93 c/o)» ' ·
Schmelzpunkt des Hydrogenfumarates 134 bis 1360Ge . ·'
- 27
27 _ 2 2 2 3 7 8
Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung:
Wirkstoff, z.B. 2-n~Butyl-l-(2!~dimethyl-aminoäthoxy-
imino)-cyclohezan-hydrogenfumarat , 25,0 rag Maisstärke ' ' 97,0 rag
Polyvinylpyrrolidon 175 mg
Magnesiumstearat .^^JLfcJ2LJII£I
Gesamtgewicht: 300 mg
Wirkstoffgehalt: ' ·' ' 25 mg
Ein Gemisch des Wirkstoffes und der Maisstärke wird mit einer 10 bi3 15 /aigen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon-Lö'sung naß granuliert und danach bei 40 bis 45°C getrocknet
Die trockenen Granalien werden wiederholt gesiebt, mit dem Talk und dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten überführt.
Beispiel. 36 Herstellung von Dragees folgender Zusammensetzung:
Wirkstoff, z.B. 2-Butyliden-l-^""3'-(4"-
-methylpiperazinyl)~propo::yimino7™
-cyclohexan-dihydrogenfuraarat 25,0 rag Maisstärke , 245,0 mg
Gelatine 8,0 mg
Talk · 18,0 mg
Magnesiumstearat 49O mg
Gesamtgewicht: 300,0mg
Wirkstoffgehalt:· 25,0 mg
Ein Gemisch des Wirkstoffes und der Maisstärke wird mit einer 10 %igen wäßrigen Gelatinelösung gefeuchtet, gesiebt 5 granuliert- und "bei 40 bis 45°C; getrocknet. Die trockenen Granalien werden wiederholt gesiebt, mit dem (Talk und dem I\Iagnesiumstearat homogenisiert und zu DrageSekernen gepreßt«
Herstellung von Dragees folgender Zusammensetzung:
Wirkstoff, zcB. 2~Oktyliden~l~i/~3'-(4"~ -methyl-piperazinyl)-propoxy-imino7- -cyclohexan-dihydrogenfumarat
Milchzucker Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
Gesamtgewicht: XH lies toff gehalt:
Die Herstellung erfolgt nach der im Beispiel 37 beschriebenen Methode. Das Gewicht des Drageekernes beträgt 150,0 mg. Diese Kerne werden in an sich bekannter V/eise mit einer, aus Zucker und Talk bestehenden Schicht überzogen. Die fertigen Dragees werden mit einem nicht-toxischen Lebensmittelfarbstoff gefärbt und mit Bienenwachs poliert.
Herstellung von Kapseln folgenden Zusammensetzung:
Wirkstoff der allgemeinen Porrnel I · 25 s0 mg
Maisstärke 265,Ö mg
Aerosil . 6,0 mg
Magnesiumstearat · . 4,0 mg
- 29- 22 2 3 78
Gesamtgewicht: 300,0 mg
Wirkstoffgehalt: 25,0 mg
Die obigen Komponenten v/erdeη homogenisiert und in Gelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt«
Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung:
Wirkstoff der allgemeinenvFormel I a . « 50,0 mg
'Laktose ' " 90,0 mg
Aerosil 6,0 mg
Hagn e s iums t e arat 4,0 mg
Gesamtgewicht: , 150,0 mg
Wirkstoffgehalt: . ' 50,0mg
Die obigen Komponenten werden homogenisiert und in GeIa tinekapseln geeigneter Größe gefüllt»
I1 40
ITach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie werden Injektionslösungen hergestellt. Eine Ampulle enthält 25,0 g Wirkstoff der allgemeinen Formel I,. gelöst in 5 .ml zweimal destilliertem Wasser.
'C-Jl
(ι)
R3-CH
Z 'A- /V
(M)
Claims (2)
1* Verfahren zur Herstellung von Oximäthern der allgemeinen Formel I, worin
Λ eine geradkettig^ oder verzweigte Alkylengrunpe rait 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R und R jeweils Cn g Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden, welche 4 bis 7 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls einen C^__^ Alkyl, Phenyl oder Benzylsubstituenten tragen kann,
3
d R jeweils ein Y/asser stoff atom bedeuten od beide zusammen, eine Valenzbindung darstellen,
d R jeweils ein Y/asser stoff atom bedeuten od beide zusammen, eine Valenzbindung darstellen,
R ^1-10 A-^yI °der ^on-o Alkenyl bedeutet.
η eine ganz Zahl von 3 bis 7 ist
und Salzen, quaternären Ammoniumderivaten und optisch aktiven Isomeren davon, gekennzeichnet dadurch, daß man
2 3 eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R , R , R und η die obige Bedeutung haben und Y ein Sauerstoffoder. Schwefelatom oder eine =N-0H Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R, R und A die obige Bedeutung haben und Z für ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -0-1THo steht - oder mit einem Salz davon in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base der allgemeinen Formel.I in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumderivat .überführt oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Salz einer Vqrbindung der allgemeinen Formel I in die freie Base der allgemeinen Formel I oder ein anderes Säureadditionssalz oder ej-n quaternärea Ammoniumderivat der-
r. 31 -
selben überführt und/oder gewünschtenfalls eine als Raceraat vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel I bzw·1 das als Raceraat vorliegende Salz oder quaternäre Ammoniumderivat derselben in deren bzw. dessen optische Antipode trennt«
'Verfahren nach* Punkt 1, gekennzeichnet dadurch5 daß man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalialkoholat, vorteilhaft Hatriummethylat, ein Alkalihvdrid, vorteilhaft Hatriumhydrid, ein Alkaliamidy. vorteilhaft Natriumarnid, oder eine organische Base, vorteilhaft Pyridin, verwendet«
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