NO148451B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oximethere. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oximethere.Info
- Publication number
- NO148451B NO148451B NO801993A NO801993A NO148451B NO 148451 B NO148451 B NO 148451B NO 801993 A NO801993 A NO 801993A NO 801993 A NO801993 A NO 801993A NO 148451 B NO148451 B NO 148451B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mol
- cyclohexane
- preparation
- propoxyimino
- methylpiperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 25
- -1 N-benzylpiperazinyl Chemical group 0.000 description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VTJALIBWBDVIMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1CCCCl VTJALIBWBDVIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- PYFGJQMBSIBLKX-UHFFFAOYSA-N o-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]hydroxylamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN1CCN(CCCON)CC1 PYFGJQMBSIBLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- POYYYXPQBFPUKS-UHFFFAOYSA-N 2-butylcyclohexan-1-one Chemical compound CCCCC1CCCCC1=O POYYYXPQBFPUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFDZZRDDPSLYLX-UHFFFAOYSA-N n-(2-butylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCC=C1CCCCC1=NO AFDZZRDDPSLYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- MYSLPKPAMDRDGE-TWGQIWQCSA-N (2z)-2-butylidenecyclohexan-1-one Chemical compound CCC\C=C1\CCCCC1=O MYSLPKPAMDRDGE-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 3
- FQJDUWXFZXKOSV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound ClCCCC1CNCCN1CC1=CC=CC=C1 FQJDUWXFZXKOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- XJBYEDKDEANIJQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-butylcyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCC1CCCCC1=NO XJBYEDKDEANIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- YMVAURSKUUIJKT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)C(Cl)N(C)C YMVAURSKUUIJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNYKPVPCKYETQI-UHFFFAOYSA-N 2-hexylidene-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]cyclohexan-1-imine Chemical compound CCCCCC=C1CCCCC1=NOCCCN1CCN(C)CC1 BNYKPVPCKYETQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTETXLGRNPACFS-UHFFFAOYSA-N 2-pentylidenecyclohexan-1-one Chemical compound CCCCC=C1CCCCC1=O KTETXLGRNPACFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZMSOHJSLPZREN-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-butylidenecyclohexylidene)amino]oxy-N,N,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound C(CCC)=C1C(CCCC1)=NOCC(CN(C)C)C AZMSOHJSLPZREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- AEEVMRARHUYOTB-UHFFFAOYSA-N n-(2-pentylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCC=C1CCCCC1=NO AEEVMRARHUYOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLIOVKBZDOCFQA-UHFFFAOYSA-N o-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propyl]hydroxylamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(CCCON)CCN1CC1=CC=CC=C1 WLIOVKBZDOCFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZOKXMIHWQXFBU-VMPITWQZSA-N (2e)-2-propylidenecyclohexan-1-one Chemical compound CC\C=C1/CCCCC1=O AZOKXMIHWQXFBU-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWVLXLHEKCGPJY-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-2-(2-methylpropyl)hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)CNN(C)C BWVLXLHEKCGPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDLJCLRHMEGRC-UHFFFAOYSA-N 2-butylidene-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]cyclohexan-1-imine Chemical compound CCCC=C1CCCCC1=NOCCCN1CCN(C)CC1 AZDLJCLRHMEGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAOJAOUBHOOBPR-UHFFFAOYSA-N 2-butylidenecycloheptan-1-one Chemical compound CCCC=C1CCCCCC1=O SAOJAOUBHOOBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGHEUSRLZSXAE-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=CCC1CCCCC1=O UPGHEUSRLZSXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HOPVIDARLDVMDI-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-butylcyclohexylidene)amino]oxy-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCCC1CCCCC1=NOCC(C)CN(C)C HOPVIDARLDVMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- FNMRVJIJGBFWCK-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CN1C(CNCC1)CCCCl Chemical compound Cl.Cl.CN1C(CNCC1)CCCCl FNMRVJIJGBFWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZMJOVJSTYLQINE-UHFFFAOYSA-N Dichloroacetylene Chemical compound ClC#CCl ZMJOVJSTYLQINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 208000022084 motor paralysis Diseases 0.000 description 1
- QOWGVPWARWFAJW-UHFFFAOYSA-N n-(2-butylidenecycloheptylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCC=C1CCCCCC1=NO QOWGVPWARWFAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYZSNIIBDUFSHW-UHFFFAOYSA-N n-(2-hexylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCCC=C1CCCCC1=NO NYZSNIIBDUFSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCSDIYVPGVRMTL-UHFFFAOYSA-N n-(2-octylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCCCCC=C1CCCCC1=NO UCSDIYVPGVRMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNZQPAVTYGGOY-UHFFFAOYSA-N n-(2-propylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCC=C1CCCCC1=NO SHNZQPAVTYGGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBFBGLHWIMCTEG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propoxy]-2-butylidenecyclohexan-1-imine Chemical compound CCCC=C1CCCCC1=NOCCCN1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 UBFBGLHWIMCTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLHTVJHZUFMTHH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-2-pentylidenecyclohexan-1-imine Chemical compound CCCCC=C1CCCCC1=NOCCCN1CCN(C)CC1 VLHTVJHZUFMTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRHJAGVVWRHCSS-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-2-propylidenecyclohexan-1-imine Chemical compound CCC=C1CCCCC1=NOCCCN1CCN(C)CC1 IRHJAGVVWRHCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BPISSHVLOFVHKS-UHFFFAOYSA-N o-[1-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]hydroxylamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCC(ON)N1CCN(C)CC1 BPISSHVLOFVHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLYFEDZRXNSGB-UHFFFAOYSA-N o-[2-(diethylamino)ethyl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN(CC)CCON JGLYFEDZRXNSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVSMBHQHHGRSR-UHFFFAOYSA-N o-[2-(dimethylamino)ethyl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCON UBVSMBHQHHGRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICEFYPRSPSDJFD-UHFFFAOYSA-N o-[3-(dimethylamino)propyl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCCON ICEFYPRSPSDJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye oximethere som har verdifulle terapeutiske virkninger,og syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumderivater derav.
Det er kjent at visse basiske 2-aryl-substituerte cycloalkanon-oximethere har lokal-anestetiske og spasmolytiske egenskaper (offentliggjort tysk patentansøkning 26 09 017).
Ved foreliggende oppfinnelse fremskaffes forbindelser med den generelle formel:
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumderivater derav, hvor
A er en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 2-6 carbonatomer ,
R og R"<*>" er hver en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller de danner sammen med det mellomliggende nitrogenatom en piperazinring som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, fenyl eller benzyl,
R 2 og R <3>er hver et hydrogenatom eller danner sammen en valensbinding,
R 4er en alkylgruppe med 1-10 carbonatomer elle1' en alkenyl-gruppe med 2-10 carbonatomer, og
n er 4 eller 5.
Foretrukne representanter for de nye forbindelser med den generelle formel (I) er de hvor
R og R"*" hver er methyl eller ethyl, eller
R og R<1> danner sammen med det mellomliggende nitrogenatom en
N-benzylpiperazinyl-, N-methylpiperazinyl- eller piperazinyl-ring, og
R ? og R 3 betegner hver hydrogen eller danner sammen en valensbinding, og
R4 er ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heptyl eller vinyl, A er ethylen, propylen eller isobutylen, og
n er 4,
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Av de nye forbindelser med den generelle formel (I) er de følgende særlig foretrukket: 2-n-butyl-l-(2'-dimethylaminoethoxyimino)-cyclohexan, 2-n-butyl-l-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan, 2-n-butyl-l-(2'-methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan ,
2-n-butyl-l-[3'-(4<1>'-benzylpiperaziny1)-propoxyimino]-cyclohexan ,
2-n-butyliden-l-[3'-(4'<1->methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,
2-n-butyliden-[3'-(4''-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,
2-n-pentyliden-l- [3'- (41 '-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,
2-n-pentyliden-l-[3'- (41 1-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,
2-allyl- [3 ' - (4 ' ' -methylpiperazinyl) -propoxyiminqj-cyclohexan, 2-n-hexyliden-l- [ 3'- (4' '-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,
2-n-octyliden-l-[31 -(4'1-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter, særlig hydro-klorider, hydrogenfumarater og fumarater, derav.
Uttrykket "alkyl" refererer seg til rettkjedede eller forgrenede mettede alifatiske hydrocarbylgrupper, som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, etc. Uttrykket "alkenyl" betegner umettede hydrocarbylgrupper, som vinyl eller allyl. Uttrykket "alkylen" betegner rettkjedede eller forgrenede alifatiske hydrocarbylgrupper med to frie valensbindinger (f.eks. ethylen, propylen, butylen, isobutylen, etc). Piperazin--ringen dannet av R, R^ og det mellomliggende nitrogenatom, kan være f.eks. piperazin, N-methylpiperazin, N-fenylpiperazin eller N-benzylpiperazin.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-måte ved framstilling av forbindelser med den generelle formel (I), hvor et cycloalkanderivat med den generelle formel:
hvor
2 3 4
R , R , R og n er som ovenfor angitt, mens Y betegner et oxygen- eller svovelatom eller en =N-OH-gruppe, omsettes med et aminoalkylderivat med den generelle formel:
hvor
R, R^" og A er som ovenfor angitt, og
Z er et halogenatom eller en I^N-O-gruppe eller et salt derav,i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel.
Forbindelsene med den generelle formel (II) kan fremstilles ved å omsette et cycloalkanon med et alifatisk aldehyd eller med et alkylhalogenid på kjent vis [Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 830-6, Ree. Trav. Chim. Pays-Bas 5, 481-503
(1967); Heiv. Chim. Acta 24, 209 (1964)].
Forbindelser med den generelle formel (III), hvor Z er en P^N-O-gruppe, kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i J. Pharm. Sei. 58, 138-140 (1969) .
Forbindelser med den generelle formel (III) , hvor Z er halogen, er likeledes kjente og kommersielt tilgjengelige.
Omsetningen av forbindelsene med de generelle formler (II) og (III) utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som er kjemisk inert overfor reaktantene, eller i en blanding av slike oppløsningsmidler. Inerte oppløsningsmidler innbe-fatter f.eks. alkanoler (fortrinnsvis ethanol), pyridin, alkylpyridiner, triethylamin, benzen og dets homologer, f.eks. toluen, xylen, cresol, etc; ethere, som tetrahydrofuran, dibutylether, etc; dimethylformamid, dimethylacetamid, eller blandinger av noen av disse.
For å påhjelpe reaksjonen av forbindelsene med de generelle formler (II) og (III) anvendes et basisk kondenseringsmiddel. Avhengig av naturen av Y og Z kan et alkalimetall, passende natrium; et alkalimetallamid, passende natriumamid; et alkalimetallhydroxyd, passende natriumhydroxyd; eller organiske baser, f. eks. pyridin, picolin, triethylamin, etc, anvendes som kondenseringsmidler.
Reaksjonen utføres innen et vidt temperaturområde, f.eks. fra 2 5°C til kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved en tempeatur mellom 70° og 130°C.
Forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan eventuelt overføres til et terapeutisk godtagbart syreaddisjonssalt eller et kvartært ammoniumderivat på i og for seg kjent vis. For fremstilling av slike addisjonssalter kan f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, svovelsyre, maleinsyre, fosforsyre, citronsyre, vinsyre, eddiksyre, propionsyre, fumarsyre, methansulfonsyre, etc, anvendes. For å danne de kvartære ammoniumforbindelser får forbindelsene med den generelle formel (I) lov til å reagere med alkylhalogenider, dialkylsulfater eller methansulfonsyre-estere egnet for kvaternering. De kvaternere derivater dannes således fortrinnsvis med alkylhalogenider med 1-6 carbonatomer, fortrinnsvis med 1-4 carbonatomer, dialkylsulfater etc.
I henhold til undersøkelser har fremgangsmåteforbindelsene med formel (I) vist seg å være biologisk aktive i flere prøver. Av disse biologiske virkninger var de mest betyd-ningsfulle: den nikotin-letalitetsinhiberende virkning, den lokalanestetiske og den analgetiske virkning som, i tilfelle av visse forbindelser, er komplettert med anfci-hypertensiv (hypotensiv)-, MES (maksimalt elektrosjokk)-og tetracorspasme-inhiberende, ulcus-inhiberende og motilitets-inhiberende virkninger .
Den akutte toksisitet av de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, ble bestemt på hvite mus av begge kjønn som veiet 18 - 24 .g og tilhørte stammen CFLP. Administrasjon ble utført med en oral eller intraperitoneal dose på 20 ml/kg. Efter behandling ble dyrene holdt under observasjon i 4 dager. Toksisitetsdata ble bestemt ved grafisk metode og er angitt i tabell I.
Inhiberingen av nikotin-letalitet ble bestemt på mus ved fremgangsmåten ifølge Stone [Stone, CA. et al.: Arch. Intern. Pharmacodynamie 117, 419 (1958)]. Resultatene er angitt i tabell II.
Den lokal-anestetiske virkning ble undersøkt på isjias-nerven hos rotter ved hjelp av metoden til Truant og d'Amato [Truant, A.P. and Wiedling, S.: Acta Chirurg. Scand. 116,
351 (1958)]. "Lidocain" tjente som ref eransesubstans., An-tallet av dyr som oppviste typisk motorparalyse og lengden av varigheten av denne virkning, ble notert.
I tabell III nedenfor er den relative effektivitet i forhold til "Lidocain" og varigheten av virkningen ved anvendelse av 0,25% konsentrasjoner av "Lidocain" gitt.
Den analgetiske virkning ble bestemt på mus ved metoden til Koster, R., Anderson, M., De Beer, E.J., Fred. Proe. 18, 412 (1959). Resultatene er angitt i tabell IV.
Den hypotensive virkning av de nye forbindelser ble prøvet på bedøvede katter. Forbindelsen fra eksempel 7, administrert i doser på 3 og 5 mg/kg, førte til en lengre nedsettelse av blodtrykket på 40 mmHg. Forbindelsen har også en nor-adrenal antagonistisk (i.v. ED^Q = 2,3 mg/kg) og iso-proterenol antagonistisk (i.v. ED5Q = 2,5 mg/kg) virkning. Foruten dens a- og &-reseptorblokkerende virkning nedsetter den virkningen av carotid-okklusjonsrefleksen. Den har ingen virkning på den orthostatiske hypotensjon. Denne forbindelse, prøvet oralt på våkne rotter med normal tensjon i en dose på 100 mg/kg, fører til en nedsettelse av blodtrykket på 13 mmHg.
De ovenstående data viser at fremgangsmåteforbindelsene også oppviser analgetisk og hypotensiv virkning.
Forbindelsene med den generelle formel (I) og terapeutisk godtagbare syreaddisjonssalter eller kvartære ammoniumderivater derav kan opparbeides under anvendelse av tilsetn-inger og/eller bærere og/eller hjelpestoffer alminnelig anvendt i farmasien ved standardmetoder. Slike preparater kan anvendes hovedsakelig som anti-Parkinson, lokal anestetiske og analgetiske midler.
En enhetsdose av et farmasøytisk preparat inneholder van-ligvis fremgangsmåteforbindelsene i en mengde fra 1 til 500 mg av en forbindelse med den generelle formel (I) eller et syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumderivat derav. Orale dagsdoser er ca. 1 - 100 mg/kg.
Oppfinnelsen belyses av de følgende eksempler av ikke-begrensende karakter.
Eksempel 1
Fremstilling av 2-n-butyl-l-(2<1->dimethylaminoethoxyimino)-cyclohexan
En oppløsning av 16,9 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon-oxim i 200 ml vannfri toluen tilsettes under kontinuerlig om-røring til en suspensjon.av 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid i 50 ml vannfri toluen, og blandingen kokes under tilbakeløp i
2 timer. Derpå tilsettes 11,8 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-2-klorethan til reaksjonsblandingen. Efter tilbakeløpskokning i 6 timer avkjøles blandingen til værelsetemperatur, vaskes med vann og ekstraheres med en oppløsning av 15 g (0,1 mol) vinsyre i 100 ml vann (eller med en oppløsning av saltsyre inneholdende 0,11 mol saltsyre). Derpå gjøres oppløsningen alkalisk til pH 10 med konsentrert ammoniumhydroxyd.
Basen, som utskilles som en ol.je, ekstraheres med diklor-methan. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet fraksjon-eres residuet under vakuum.
Utbytte: 18,5 g (76,9%) av en blek gul olje
Kokepunkt: 107 - 108°C/53,32 Pa
Hydrogenfumarat, smp. 68 - 69°C
Analyse for ci8<H>32<N>2^5<:>
Beregnet: C 60,65% H 9,05% N 7,36%
Funnet: C 60,17% H 9,44% N 7,40%
Eksempel 2
Fremstilling av 2-n-butyl-l-(2<1->diethylaminoethoxyimino)-cyclohexan
Man går frem som i eksempel 1, med den forskjell at istedenfor l-dimethylamino-2-klorethan anvendes 14,9 g (0,11 mol) l-diethylamino-2-klorethan.
Utbytte: 19,3 g (72,1%) av en blek gul olje
Kokepunkt: 114-115°C/40,0 Pa
Hydrogenfumarat, smp.: 73 - 74,5°C
Analyse for C2oH36N2°5<:>
Beregnet: C 62,47% H 9,43% N 7,28%
Funnet: C 62,30% H 9,44% N 7,31%
Eksempel 3
Fremstilling av 2-n-butyl-l-(3<1->dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan
Man går frem som angitt i eksempel 1, med den forskjell at istedenfor l-dimethylamino-2-klorethan anvendes 13,3 g (0,11 mol) dimethylamino-3-klorpropan..
Utbytte: 17,0 g (68,5%) av en blek gul olje
Kokepunkt: 114 - 115°C/40,0 Pa
Hydrogenfumarat, smp.: 73 - 75°C
Analyse for C^gH^^<O>^<:>
Beregnet: C 61,59% H 9,25% N 7,66%
Funnet: C 61,70% H 9,40% N 7,52%
Eksempel 4
Fremstilling av 2-n-butyl-l-(2<1->methyl-3'-dimethylamino-propoxyimino)- cyclohexan
Man går frem som angitt i eksempel 1, med den forskjell at istedenfor l-dimethylamino-2-klorethan anvendes 16,5 g (0,11 mol) dimethylaminoisobutylklorid.
Utbytte: 18,7 g (69,8%) av en blek gul olje
Kokepunkt: 115 - 117°C/26,66 Pa
Hydrogenfumarat, smp. 120 - 121°C
Analyse for C2oH35<N>2°5<:>
Beregnet: C 62,47% H 9,43% N 7,28%
Funnet: C 62,6% H 9,79% N 7,27%
Eksempel 5
Fremstilling av 2-n-butyl-l-[31 -(4'1-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
En oppløsning av 16,9 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon-oxim i 100 ml vannfri toluen tilsettes dråpevis til en suspensjon av 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid i 100 ml vannfri toluen. Blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer, og derpå tilsettes en oppløsning av 27,8 g (0,11 mol) 1-(N-benzylpiperazinyl)-3-klorpropan i 50 ml vannfri toluen. Efter til-bakeløpskokning i 12 timer avkjøles reaksjonsblandingen og rystes med en oppløsning av 35 g vinsyre i 150 ml vann. Vann-fasen gjøres alkalisk til pH 10 med ammoniumhydroxyd. Efter ekstraksjon med diklorethan fjernes oppløsningsmidlet, og den gjenværende base overføres til salt.
Utbytte: 2 7,5 g (71,6%)
Dihydrogenfumarat, smp. 200 - 202°C
Analyse for C-.0H„ -N-.0„ : 2 32 42 3 9
Beregnet: C 62,72% H 6,90% N 6,89%
Funnet: C 62,70% H 6,68% N 6,82%
Eksempel 6
Fremstilling av 2-n-butyl-l-[3<1->(4<11->methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Man går frem som angitt i eksempel 5 med den forskjell at istedenfor 1-(N-benzylpiperazinyl)-3-klorpropan anvendes 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan.
Utbytte: 28,0 g (92,4%)
Dihydrogenfumarat, smp. 199 - 202°C
Analyse for C^gH^N^O^:
Beregnet: C 57,64% H 8,00% N 7,75%
Funnet: C 57,46% H 8,10% N 7,74%
Eksempel 7
Fremstilling av 2-butyliden-l-[3'-(4'<1->methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Et natriumsalt fremstilles fra 3,9 g (0,1 mol) natriumamid og 16,8 g (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon-oxim i et toluenmedium og får så lov til å reagere med 19,5 g (0,11 mol) 1-[N-methylpiperazinyl]-3-klorpropan. Derpå går man frem som angitt i eksempel 1.
Utbytte: 25,2 g (83,4%)
Dihydrogenfumarat, smp. 195 - 197°C
Analyse for C26H41<N>3°9<:>
Beregnet: C 57,89% H 7,66% N 7,78%
Funnet: C 57,65% H 7,52% N 7,70%
Dihydrogentartrat, smp. 72 - 73°C
Analyse for C^gH^i-N^O:
Beregnet: C 51,39% H 7,46% N 6,92%
Funnet: C 51,17% H 7,39% N 6,87%
Dihydroklorid, smp. 184 - 186°C
Analyse for ClgH35Cl2N30:
Beregnet: C 56,83% H 9,27% Cl 18,64% N 11,05%
Funnet: C 56,68% H 9,11% Cl 18,60% N 11,00% 1,1,4-trimethyl-4-[31 -(2'1-butyliden-11 '-cyclohexyliden)-oxypropyl]-piperazinodijodid, smp. 269 - 271°C
Analyse for C20H3gN3OJ2:
Beregnet: C 40,62% H 6,64% N 7,11% J 42,92%
Funnet: C 41,01% H 6,82% N 7,10% J 43,10%
Eksempel 8
Fremstilling av 2-butyliden-[3'-(4'<1->benzylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Man går ut fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 16,8 g (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon-oxim og 27,8 g (0,11 mol) 1-(N-benzylpiperazinyl)-3-klorpropan, og går frem som angitt i eksempel 1.
Utbytte: 26,7 g (67,9%)
Dihydrogenfumarat, smp. 187 - 189°C
Analyse for C^„H..<N>^<On: >2 32 45 3 9
Beregnet: C 62,42% H 7,36% N 6,82%
Funnet: C 62,30% H 7,50% N 6,78%
Eksempel 9
Fremstilling av 2-pentyliden-l-[3'-(4'<1->methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Man går ut fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 18,2 g (0,1 mol) 2-pentyliden-cyclohexanon-oxim og 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan og går frem som angitt i eksempel 5.
Utbytte: 25,8 g (79,5%)
Dihydrogenfumarat, smp. 193 - 195°C
Analyse for C^H^N^<Og:>
Beregnet: C 58,49% H 7,82% N 7,59%
Funnet: C 58,30% H 7,68% N 7,61%
Eksempel 10
Fremstilling av 2-pentyliden-l-[3'-(4<11->benzylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Man går frem som angitt i eksempel 5, med den forskjell at istedenfor 2-butylcyclohexanon-oxim anvendes 18,2 g
(0,1 mol) 2-pentyliden-cyclohexanon-oxim.
Utbytte: 25,3 g (63,6%)
Dihydrogenfumarat, smp. 200 - 202°C
Analyse for C^H^<N>^<Og:>
Beregnet: C 62,93% H 7,52% N 6,67%
Funnet: C 62,79% H 7,48% N 6,70%
Eksempel 11
Fremstilling av 2-propyliden-l-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Idet man går ut fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 15,4 g (0,1 mol) 2-propyliden-cyclohexanon-oxim og 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan, går man frem som angitt i eksempel 5.
Utbytte: 2 4,2 g (82,5%)
Dihydrogenfumarat, smp. 188 - 189°C
Analyse for C^H^<gN>^<O:>
Beregnet: C 57,14% H 7,48% N 7,95%
Funnet: C 56,85% H 7,25% N 7,80%
Eksempel 12
Fremstilling av 2-butyliden-l-[3'r(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cycloheptan
Et natriumsalt dannes fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid og 18,2 g (0,1 mol) 2-butyliden-cycloheptanon-oxim i et toluenmedium, og omsettes så med 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methyl-pipérazinyl)-3-klorpropan. Derefter går man frem sora i eksempel 5.
Utbytte: 29,5 g (89,1%)
Dihydrogenfumarat, smp. 213 - 216°C
Analyse for Cn^H..<N>,<0n:>
J 27 34 3 9
Beregnet: C 58,57% H 7,82% N 7,59%
Funnet: C 58,25% H 7,56% N 7,38%
Eksempel 13
Fremstilling av 2-butyliden-l-(2'-methyl-3'-dimethylamino-propoxyimino)- cyclohexan
Man går frem som angitt i eksempel 1, med den forskjell at 16,8 g (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon-oxim og 16,5 g (0,11 mol) dimethylaminoisobutylklorid omsettes.
Utbytte: 22,3 g (90,6%)
Hydrogenfumarat, smp. 134 - 136°C
Analyse for C20H34<N>2°5<:>
Beregnet: C 62,68% H 8,95% N 7,32%
Funnet: C 62,87% H 8,75% N 7,32%
Eksempel 14
Fremstilling av 2-allyl-[31 -(4''-methylpiperazinyl)-propoxy-imino]- cyclohexan
Et natriumsalt dannes f-ra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid og 15,3 g (0,1 mol) 2-allyl-cyclohexanon-oxim, som så omsettes med 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan. Derefter går man frem som beskrevet i eksempel 5.
Utbytte: 25,2 g (86,1%)
Dihydrogenfumarat, smp. 192 - 195°C
Analyse for C^H-jgN^:
Beregnet: C 57,24% H 7,30% N 8,01%
Funnet: C 57,00% H 7,45% N 8,02%
Eksempel 15
Fremstilling av 2-hexyliden-l-[3<1->(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Man går ut fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 19,5 g (0,1 mol) 2-hexyliden-cyclohexanon-oxim og 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan, og går frem som angitt i eksempel 5.
Utbytte: 28,8 g (86,1%)
Analyse for C.„H.r<NnOn:>
■* 28 45 3 9 Beregnet: C 59,24% H 7,99% N 7,40%
Funnet: C 59,01% H_8,02% N 7,36%
Eksempel 16
Fremstilling av 2-octyliden-l-[3'-(4<1->methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Man går ut fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid og 22,3 g (0,1' mol) 2-octyliden-cyclohexanon-oxim, derefter omsettes det dannede natriumsalt i et toluenmedium med 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan på samme måte som angitt i eksempel 5.
Utbytte: 30,5 g (84,0%)
Dihydrogenfumarat, smp. 200 - 203°C
Analyse for C^gH^<gN>^<Og:>
Beregnet: C 60,48% H 8,29% N 7,05%
Funnet: C 60,62% H 8,36% N 1,10%
Eksempel 17
Fremstilling av 2-n-butyl-l-(2'-diethylaminoethoxyimino)-cyclohexan
15,4 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon og 22,61 g (0,11 mol) diethylaminoethoxyamin-dihydroklorid kokes i noen få timer i en blanding av 15 ml vannfri ethanol og 74 ml vannfri pyridin, og derpå inndampes blandingen under vakuum. Residuet gjøres alkalisk med en 40%-ig vandig oppløsning av natriumhydroxyd, basen ekstraheres med diklorethyn, og oppløsningsmid-let fjernes.
Utbytte: 21,23 g (79,3%) av en blek gul olje.
Kokepunkt: 114 - 115°C/40,0 Pa
Hydrogenfumarat, smp. 73 - 74°C
Analyse for C20<H>36<N>2^5<:>
Beregnet: C 62,47% H 9,43% N 7,28%
Funnet: C 62,30'% "H.9,44% N 7,31%
Eksempel 18
Fremstilling av 2-n-butyl-l-(2'-dimethylaminoethoxyimino)-cyclohexan
Ved å gå ut fra 15,4 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon og 17,7 g (0,11 mol) dimethylaminoethoxyamin-dihydroklorid går man frem som angitt i eksempel 17. Utbytte: 20,4 g (84,6%)
Hydrogenfumarat, smp. 6 8 - 6 9°C.
Eksempel 19
Fremstilling av 2-n-butyl-l-(2'-methyl-3'-dimethylamino-propoxyimino)- cyclohexan
Idet man går ut fra 15,4 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon og 30,76 g (0,15 mol) dimethylaminoisobutyl-amin-dihydroklorid, gåes frem som beskrevet i eksempel 17.
Utbytte: 20,60 g (76,8%)
Hydrogenfumarat, smp. 120 - 121°C
Eksempel 20
Fremstilling av 2-n-butyl-l-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan
Man går ut fra 15,4 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon og 21,0 g (0,11 mol) dimethylaminopropoxyamin-dihydroklorid, og går frem som angitt i eksempel 17.
Utbytte: 20,0 g (78,8%)
Hydrogenfumrat, smp. 7 3 - 75°C
Eksempel 21
Fremstilling av 2-butyl-l-[31 -(4'1-benzylpiperazinyl)-propoxy-imino] - cyclohexan
Ved å anvende 15,4 g (0,1 mol)-2-n-butylcyclohexanon og 37,7 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-benzyl-piperazin-trihydroklorid går man frem som angitt i eksempel 17.
Utbytte: 28,9 g (75,6%)
Dihydrogenfumarat, smp. 201 - 202°C
Eksempel 22
Fremstilling av 2-n-butyl-l-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Man går ut fra 15,4 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon og 31,1 g (0,11 mol) l-aminooxypropyl-4-methylpiperazin-trihydro-klorid og går frem som angitt i eksempel 17.
Utbytte: 28,9 g (95,4%)
Dihydrogenfumarat, smp. 211 - 213°C
Eksempel 2 3
Fremstilling av 2-butyliden-l-[31 -(411-benzylpiperazinyl)-propoxyimino] - cyclohexan
Man går ut fra 15,2 g (0,1 mol) 2-butylidencyclohexanon og 37,7 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-benzylpiperazin-trihydroklorid og går frem som angitt i eksempel 17.
Utbytte: 30,62 g (77,9%)
Dihydrogenfumarat, smp. 187 - 18 9°C
Eksempel 2 4
Fremstilling av 2-pentyliden-l-[31 -(4'1-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Man går ut fra 16,6 g (0,1 mol) 2-pentylidencyclohexanon og 37,7 g (0,1 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-benzylpiperazinyl-trihydroklorid og går frem som angitt i eksempel 17.
Utbytte: 27,83% (70%)
Dihydrogenfumarat, smp. 200 - 202°C
Eksempel 2 5
Fremstilling av 2-allyl-l- [3'-(4' 1-methylpiperazinyl)-propoxy-imino]- cyclohexan
Idet man går ut fra 13,8 g (0,1 mol) 2-allylcyclohexanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methylpiperazin-trihydroklorid går man frem som angitt i eksempel 17.
Utbytte: 22,68 g (77,5%)
Dihydrogenfumarat, smp. 194 - 196°C.
Eksempel 2 6
Fremstilling av 2-butyliden-l-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Man går ut fra 15,2 g (0,11 mol) 2-butylidencyclohexanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methylpipeirazin-trihydroklorid og går frem som angitt i eksempel 17.
Utbytte: 27,7 g (91,7%)
Dihydrogenfumrat, smp. 197 - 198°C
Eksempel 27
Fremstilling av 2-butyliden-l-[31 -(411-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cycloheptan
Man går ut fra 16,6 g (0,1 mol) 2-butylidencycloheptanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methylpiperazin-trihydroklorid og går frem som angitt i eksempel 17.
Utbytte: 28 g (84,5%)
Dihydrogenfumarat, smp. 215 - 217°C
Eksempel 2 8
Fremstilling av 2-pentyliden-l-[31 -(4' 1-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Man går ut fra 16,6 g (0,1 mol) 2-pentyliden-cyclohexanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methylpiperazin-trihydroklorid og går frem som beskrevet i eksempel 17.
Utbytte: 28,4 g (87,5%)
Dihydrogenfumarat, smp. 194 - 196°C.
Eksempel 29 Fremstilling av 2-propyliden-l-[3<1->(4'<1->methylpiperazinyl)-propoxyimino] - cyclohexan
Man går ut fra 13,8 g (0,1 mol) 2-propylidencyclohexanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methylpiperazin-trihydroklorid og går frem som angitt i eksempel 17.
Utbytte: 22,99 g (78,4%)
Dihydrogenfumarat, smp. 189-190°C
Eksempel 30
Fremstilling av 2-butyliden-l-[3'-(4'<1->methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
Man går ut fra 16,8 g (0,1 mol) 2-butylidencyclohexathion og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methylpiperazin-trihydroklorid og går frem som angitt i eksempel 17.
Utbytte: 21 g (70,3%)
Eksempel 31
Fremstilling av 2-butyliden-l-[3'-(4<1>'-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
En natriummethylatoppløsning fremstilles fra 6,9 g (0,3 g-atomer) natriummetall og 50 ml vannfri methanol, og derpå tilsettes en oppløsning av 16,8 g (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon-oxim i 150 ml vannfri methanol. Efter at utvik-lingen av hydrogengass er opphørt, tilsettes 27,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan-dihydroklorid forsiktig til reaksjonsblandingen. Efter tilbakeløpskokning i noen få timer fjernes saltet, og den erholdte blanding inndampes.
Utbytte: 29,5 g (97,6%) •
Dihydrogenfumarat, smp. 196 - 198°C
Eksempel 32
Fremstilling av 2-butyliden-l-[3<1->(4<1>'-methylpiperazinyl)-propoxyimino]- cyclohexan
En oppløsning av 16,8 g (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon-oxim i 150 ml vannfri toluen tilsettes til en suspensjon av 4,4 g (0,1 mol) natriumhydrid i 50 ml vannfri toluen og 30 ml vannfri dimethylformamid. Blandingen holdes i 2 timer ved 100°C, derpå tilsettes 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl) -3-klorpropan, og blandingen holdes i noen få timer ved 100°C. Derefter vaskes reaksjonsblandingen to ganger med 50 ml vann og inndampes i vakuum.
Utbytte: 26,2 g (86,7%)
Dihydrogenf umarat, smp."" 196 - 197°C
Eksempel 3 3
Fremstilling av 2-allyl-l-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxy-imino]- cyclohexan
2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid omsettes med 15,3 g (0,1 mol) 2-allyl-cyclohexanon-oxim og med 19,5 g (0,11 mol) 1- (N-methylpiperazinyl)-3-klorpropan på den måte som er beskrevet i eksempel 32 med den forskjell at 30 ml dimethylacetamid anvendes istedenfor dimethylformamid.
Utbytte: 26,2 g (88,4%)
Dihydrogenfumarat, smp. 194 - 196°C
Eksempel 34
Fremstilling av 2-butyliden-l-(2'-methyl-3'-dimethylamino-propoxyimino)- cyclohexan
Man går frem som angitt i eksempel 17, med den forskjell at 15,2 g (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon og 22,6 g (0,11 mol) l-dimethylamino-2-methyl-3-aminooxypropan-dihydroklorid anvendes.
Utbytte: 22,9 g (93%)
Hydrogenfumarat, smp. 134 - 136°C
Foretrukne fremgangsmåteforbindelser er: 2- n-butyl-l-(2'-dimethylaminoethoxyimino)-cyclohexan, 2-n-butyl-l-(3<1->dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan, 2-n-butyl-l-(2<1->methyl-3<1->dimethylaminopropoxyimino)-cyclo-hean,
2-n-butyl-l-[3'- (4'1-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan ,
2-n-butyliden-l-[3'-(4<11->methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,
2-n-butyliden-[31 -(41 1-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,
2-n-pentyliden-l-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,
2-n-pentyliden-l-[31 -(411-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,
2-allyl- [ 3' - (4 ' ' -methylpiperazinyl) -propoxyiminoj-cyclohexan , 2-n-hexyliden-l-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan,
2-n-octyliden-l-[3'-(4<1>'-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan, og syreaddisjonssalter derav, særlig hydro-kloridet, hydrogenfumaratet og fumaratet.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive oximethere med den generelle formelleller et syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumderivat derav, hvor A er en rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 2-6 carbonatomer, R og R<1> er hver alkyl med 1-6 carbonatomer eller de danner sammen med det tilstøtende nitrogenatom en piperazinring som eventuelt kan være substituert med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, fenyl eller benzyl, R 2 og R 3 er hver et hydrogenatom eller de danner sammen en valensbinding, R 4er alkyl med 1-10 carbonatomer eller alkenyl med 2-10 carbonatomer, og n er 4 eller 5,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor 2 3 4 R , R , R og n er som ovenfor angitt, og Y er oxygen eller svovel eller en =N-OH gruppe, omsettes med et aminoalkylderivat med den generelle formel: hvor R, R og A er som ovenfor angitt, og Z er halogen eller en l^N-O-gruppe eller et salt derav, i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel, og eventuelt overføres en fri base med den generelle formel I til sitt syreaddisjonssalt eller kvartære ammoniumderivat, eller den frie base med den generelle formel I frigjøres fra sitt salt eller sitt kvartære ammoniumderivat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2675A HU180739B (en) | 1979-07-03 | 1979-07-03 | Process for producing basic oxime-ethers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801993L NO801993L (no) | 1981-01-05 |
| NO148451B true NO148451B (no) | 1983-07-04 |
| NO148451C NO148451C (no) | 1983-10-12 |
Family
ID=10995855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801993A NO148451C (no) | 1979-07-03 | 1980-07-02 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oximethere |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4395413A (no) |
| JP (1) | JPS5610161A (no) |
| AT (1) | AT372677B (no) |
| AU (1) | AU530184B2 (no) |
| BE (1) | BE884083A (no) |
| CA (1) | CA1146170A (no) |
| CH (1) | CH650249A5 (no) |
| CS (1) | CS217979B2 (no) |
| DD (1) | DD151933A5 (no) |
| DE (1) | DE3025238A1 (no) |
| DK (1) | DK150197C (no) |
| ES (1) | ES492949A0 (no) |
| FI (1) | FI70579C (no) |
| FR (1) | FR2460294A1 (no) |
| GB (1) | GB2055808B (no) |
| GR (1) | GR68751B (no) |
| HU (1) | HU180739B (no) |
| IL (1) | IL60359A (no) |
| IT (1) | IT1148881B (no) |
| NL (1) | NL190371C (no) |
| NO (1) | NO148451C (no) |
| PL (1) | PL122750B1 (no) |
| SE (1) | SE446979B (no) |
| SU (1) | SU927111A3 (no) |
| YU (2) | YU42672B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU188250B (en) * | 1983-02-08 | 1986-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing of basical oxim-ethers |
| HU189227B (en) * | 1983-02-08 | 1986-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for preparing basic oxime-ethers |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| HU197205B (en) * | 1984-07-10 | 1989-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of medical compositions against angine |
| FR2593501B1 (fr) * | 1986-01-29 | 1988-05-06 | Panmedica Sa | Nouveaux derives bis (r-oxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5h) dibenzo (a,c) cycloheptene, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments |
| HU202195B (en) * | 1987-12-31 | 1991-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds |
| HUT67314A (en) * | 1993-04-09 | 1995-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
| FR2728571B1 (fr) * | 1994-12-22 | 1997-01-31 | Adir | Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE19722848A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Schering Ag | Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Oximo-LTB¶4¶-Antagonisten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1733462A (en) * | 1926-09-23 | 1929-10-29 | Winthrop Chem Co Inc | New basic oxime ethers of cyclic compounds |
| GB1493222A (en) * | 1976-01-27 | 1977-11-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Cycloalkanone oxime ethers and process for the preparation thereof |
| US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
-
1979
- 1979-07-03 HU HU79EE2675A patent/HU180739B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-19 IL IL60359A patent/IL60359A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-06-24 US US06/162,674 patent/US4395413A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-26 GB GB8020989A patent/GB2055808B/en not_active Expired
- 1980-06-27 FR FR8014305A patent/FR2460294A1/fr active Granted
- 1980-06-30 ES ES492949A patent/ES492949A0/es active Granted
- 1980-06-30 BE BE1/9871A patent/BE884083A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 FI FI802111A patent/FI70579C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 SE SE8004868A patent/SE446979B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 GR GR62323A patent/GR68751B/el unknown
- 1980-07-02 JP JP8926880A patent/JPS5610161A/ja active Granted
- 1980-07-02 AU AU60035/80A patent/AU530184B2/en not_active Ceased
- 1980-07-02 NO NO801993A patent/NO148451C/no unknown
- 1980-07-02 DK DK286480A patent/DK150197C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 AT AT0344880A patent/AT372677B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 CH CH5103/80A patent/CH650249A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 SU SU802942954A patent/SU927111A3/ru active
- 1980-07-02 PL PL1980225405A patent/PL122750B1/pl unknown
- 1980-07-03 DD DD80222378A patent/DD151933A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 IT IT23208/80A patent/IT1148881B/it active
- 1980-07-03 CA CA000355280A patent/CA1146170A/en not_active Expired
- 1980-07-03 NL NLAANVRAGE8003846,A patent/NL190371C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 YU YU1742/80A patent/YU42672B/xx unknown
- 1980-07-03 CS CS804775A patent/CS217979B2/cs unknown
- 1980-07-03 DE DE19803025238 patent/DE3025238A1/de active Granted
-
1984
- 1984-02-27 YU YU359/84A patent/YU43344B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0048045A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives having antiagressive activity | |
| CS246080B2 (en) | Method of piperazine derivatives production | |
| CA1168232A (en) | Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| DK164907B (da) | Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| NO167658B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater. | |
| EP0005828A1 (de) | Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| NO148451B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oximethere. | |
| NO178968B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater | |
| US4083978A (en) | Oxime ethers | |
| DE3309596A1 (de) | 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| EP0002065A1 (en) | Methyladamantyl hydrazines, their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0144991B1 (en) | Polymethoxybenzyl piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| DE2824677A1 (de) | Neue substituierte phenylpiperazinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| US4673682A (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| DD145104B3 (de) | Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone | |
| CA1138457A (en) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2- piperazinylethyl)benzoic acid derivatives | |
| DK158518B (da) | Phenylpiperazinderivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende derivaterne | |
| US4474783A (en) | Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics | |
| EP0089089A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives having antiaggressive activity | |
| JPS6055505B2 (ja) | 新規オキシムエ−テル化合物及びその製造方法 | |
| HU193046B (en) | Process for preparing aplha-aryl-alpha-pyridyl-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3997667A (en) | 1-[3-(Naphth-1-yloxy)-propyl]-piperazine compounds and therapeutic compositions | |
| US3483207A (en) | Unsymmetrical bis-thiosemicarbazones | |
| HU178272B (en) | Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives | |
| US3701786A (en) | Dibenzofuranyl-aminoalcohols |