CS217979B2 - Method of making the cycloalcanonoximether - Google Patents
Method of making the cycloalcanonoximether Download PDFInfo
- Publication number
- CS217979B2 CS217979B2 CS804775A CS477580A CS217979B2 CS 217979 B2 CS217979 B2 CS 217979B2 CS 804775 A CS804775 A CS 804775A CS 477580 A CS477580 A CS 477580A CS 217979 B2 CS217979 B2 CS 217979B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- mol
- general formula
- atom
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- -1 oxime ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 24
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- VTJALIBWBDVIMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1CCCCl VTJALIBWBDVIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- POYYYXPQBFPUKS-UHFFFAOYSA-N 2-butylcyclohexan-1-one Chemical compound CCCCC1CCCCC1=O POYYYXPQBFPUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFDZZRDDPSLYLX-UHFFFAOYSA-N n-(2-butylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCC=C1CCCCC1=NO AFDZZRDDPSLYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLLIOBYVQPBHNN-UHFFFAOYSA-N o-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]hydroxylamine Chemical compound CN1CCN(CCCON)CC1 DLLIOBYVQPBHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- MYSLPKPAMDRDGE-TWGQIWQCSA-N (2z)-2-butylidenecyclohexan-1-one Chemical compound CCC\C=C1\CCCCC1=O MYSLPKPAMDRDGE-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 3
- FQJDUWXFZXKOSV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound ClCCCC1CNCCN1CC1=CC=CC=C1 FQJDUWXFZXKOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- XJBYEDKDEANIJQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-butylcyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCC1CCCCC1=NO XJBYEDKDEANIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMVAURSKUUIJKT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)C(Cl)N(C)C YMVAURSKUUIJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTETXLGRNPACFS-UHFFFAOYSA-N 2-pentylidenecyclohexan-1-one Chemical compound CCCCC=C1CCCCC1=O KTETXLGRNPACFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- AEEVMRARHUYOTB-UHFFFAOYSA-N n-(2-pentylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCC=C1CCCCC1=NO AEEVMRARHUYOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWRGEQYBLWXCCU-UHFFFAOYSA-N o-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propyl]hydroxylamine Chemical compound C1CN(CCCON)CCN1CC1=CC=CC=C1 OWRGEQYBLWXCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AZOKXMIHWQXFBU-VMPITWQZSA-N (2e)-2-propylidenecyclohexan-1-one Chemical compound CC\C=C1/CCCCC1=O AZOKXMIHWQXFBU-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- ZCNZWQXOFZZCCV-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-2-(2-methylpropyl)hydrazine Chemical compound CC(C)CNN(C)C ZCNZWQXOFZZCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNGZWUGLZEUCA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutan-2-yl)piperazine Chemical compound CC(CCCl)N1CCNCC1 VXNGZWUGLZEUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXWMBECGIXXTLQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropane;1-methylpiperazine Chemical compound CCCCl.CN1CCNCC1 WXWMBECGIXXTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAOJAOUBHOOBPR-UHFFFAOYSA-N 2-butylidenecycloheptan-1-one Chemical compound CCCC=C1CCCCCC1=O SAOJAOUBHOOBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGHEUSRLZSXAE-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=CCC1CCCCC1=O UPGHEUSRLZSXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- YQPVMFUQXHWGPZ-UHFFFAOYSA-N N-propoxycyclohexanimine Chemical compound C(CC)ON=C1CCCCC1 YQPVMFUQXHWGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000022084 motor paralysis Diseases 0.000 description 1
- VWQPZBFJLPXTTM-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-phenylethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCNC1=CC=CC=C1 VWQPZBFJLPXTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWGVPWARWFAJW-UHFFFAOYSA-N n-(2-butylidenecycloheptylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCC=C1CCCCCC1=NO QOWGVPWARWFAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYZSNIIBDUFSHW-UHFFFAOYSA-N n-(2-hexylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCCC=C1CCCCC1=NO NYZSNIIBDUFSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCSDIYVPGVRMTL-UHFFFAOYSA-N n-(2-octylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCCCCC=C1CCCCC1=NO UCSDIYVPGVRMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNZQPAVTYGGOY-UHFFFAOYSA-N n-(2-propylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCC=C1CCCCC1=NO SHNZQPAVTYGGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLYFEDZRXNSGB-UHFFFAOYSA-N o-[2-(diethylamino)ethyl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN(CC)CCON JGLYFEDZRXNSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYCCEFGRXBFOK-UHFFFAOYSA-N o-[2-(dimethylamino)ethyl]hydroxylamine Chemical compound CN(C)CCON NVYCCEFGRXBFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCSGLLUTWAFKJC-UHFFFAOYSA-N o-[3-(dimethylamino)propyl]hydroxylamine Chemical compound CN(C)CCCON CCSGLLUTWAFKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových cykloalkanonoximetherů, které projevují terapeutické účinky, dále výroby adičních solí s kyselinami a kvartérních amoniových derivátů těchto sloučenin.
Z dosavadního stavu techniky jsou známy určité bazické 2-arylsubstituované cykloalkanonoximethery, které projevují lokálně anestetické a spasmolytické vlastnosti, což bylo publikováno například v patentu NSR č. 2 609 017.
Podle vynálezu se připravují cykloalkanonoximethery obecného vzorce I
pinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tyto substituenty tvoří společně s přilehlým dusíkovým atomem heterocyklický kruh se 4 až 7 atomy uhlíku a popřípadě s atomem dusíku jako dalším heteroatomem, a uvedený kruh je * popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou,
R2 a R3 každý znamená atom vodíku nebo společně tvoří valenční vazbu,
RZ znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, a n znamená celé číslo od 3 do 7, nebo adiční soli těchto* sloučenin s kyselinou nebo kvartérní amoniové deriváty těchto sloučenin.
Do rozsahu vynálezu, zahrnující nové oximethery obecného vzorce I uvedeného výše, náleží samozřejmě také všechny možné stereoisomery těchto sloučenin a směsi těchto sloučenin.
Jako výhodné reprezentativní příklady nových sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny, ve kterých předsta vují:
R a R1 každý methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo R a R1 tvoří společně s přilehlým dusíkovým atomem N-benzylpiperazinylovou skupinu, N-methylpiperazinylovou skupinu ' nebo piperazinylový kruh a ve kterém znamená
A alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R a R1 každý představuje alkylovou sku217979
R2 a R3 každý představují atom vodíku nebo společně tvoří valenční vazbu a
R4 představuje ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu nebo vinylovou skupinu,
A představuje ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu nebo isobutylenovou skupinu . a a je 4, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
Z těchto nových sloučenin obecného vzorce I uvedených výše jsou zvláště výhodné sloučeniny:
2-n-butyl-l- (2‘-dimethylaminoethoxyiminojcyklohexan,
2-n-butyl-l (3‘-dimethylaminopropoxyimino) cyklohexan,
2-n-butyl-l- (2‘-methyl-3‘-dimethylaminopropoxyimino) cyklohexan,
2-n-butyl-l- [3‘- (4“-benzyl'piperazinyl j propoxyimino ] cyklohexan,
2-n-butyliden-l-[ 3‘- (4“-methylpiperazinyl) propoxyimino] cyklohexan,
2-n-butyliden- [ 3‘- (4“-benzylpiperazinyl) propoxyimino ] cyklohexan,
2-n-pentyliden-l- [ 3‘- (4“-methylpiperaziny 1) propoxyimino ] cyklohexan, 2-n-pentyliden-l- [ 3‘- (4“-benzylpiperazinyl) propoxyimino ] cyklohexan,
2-allyl- [ 3‘- ( 4“-methylpiperazinyl jpr opoxyimino ] cyklohexan,
2-n-hexyllden-l- [ 3‘- (4“-methylpiper azinyl ] propoxyimino ] cyklohexan,
2-n-oktyliden-l- [ 3‘- (4“-methylpiperazinyl) propoxyimino[cyklohexan a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin a zvláště soli s kyselinou chlorovodíkovou (hydrochloridy) a dále hydrofumaráty a fumaráty.
Termínem „alkyl“ se ve výše uvedeném textu míní nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo· s rozvětveným řetězcem, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová ’ skupina, atd. Termínem „alkenylová skupina“ se v uvedeném textu míní nenasycené uhlovodíkové skupiny, jako jsou například vinylová skupina nebo· allylová skupina. Termínem · „alkylenová skupina“ se v tomto textu vztahuje na alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují · dvě volné valenční vazby (jako jsou například ethylenová skupina, propylenová skupina, butylenová skupina, isobutylenová skupina, · atd.). Heterocyklický kruh vytvořený ze substituentů R, R1 a z přilehlého dusíkového^ atomu, může být pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin, N-methylpiperazin, N-fenylpiperazin, N-benzylpiperazin, atd.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který · je · uveden · výše, · podle vynálezu, zahrnuje · · reakci · cykloalkanového · · derivátu obecného ' · ' vzorce · II
R .. (ID ve kterém mají substituenty R2, R3, R4 a n stejný význam jak je uvedeno· shora, přičemž
Y znamená atom kyslíku nebo síry nebo obecného vzorce III
R <
- Z'
Z—A—N (Ш,, \
R1 ve kterém mají substituenty R, Ri a A již shora uvedený význam, a
Z znamená atom halogenu nebo skupinu H2N—O—, nebo se solí výše uvedené sloučeniny v přítomnosti bazického kondenzačního činidla.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno· připravit reakcí cykloalkanonu s alifatickým aldehydem nebo s alkylhalogenidem známým způsobem podle dosavadního· stavu techniky (viz například: Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, 830—6, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 5, 481—503, 1967; Helv. Chim. Acta 24, 209, 1964).
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých substituent Z představuje skupinu H2N—O—, mohou · být připraveny způsobem popsaným v J. · Pharm. Sci. 58, 138—140, 1969.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých substituent Z představuje atom halogenu, jsou podobným způsobem známé z dosavadního stavu · techniky a běžně přístupné.
Výše uvedená reakce sloučenin obecného vzorce II a III se ve výhodném provedení postupu podle vynálezu provádí v rozpouštědle, které je chemicky inertní vůči použitým reakčním složkám, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Těmito inertními rozpouštědly jsou podle vynálezu například alkanoly (ve výhodném provedení ethanol), pyridin, alkylpyridiny, triethylamin, benzen a jeho homology, například toluen, xylen, krezol · atd., dále ethery, například tetrahydrofuran, dibutylether, atd., dále dimethylformamid, dimethylacetamid, nebo směsi těchto uvedených látek.
Průběhu reakce sloučenin obecného vzorce II a III napomáhá použití bazického kondenzačního činidla. V závislosti na povaze substituentů Y a Z mohou být použita následující kondenzační činidla: alkalické kovy, ve vhodném provedení, tj. sodík, dále amidy alkalických kovů, ve vhodném provedení je touto látkou amid sodný, dále hydroxidy alkalických kovů, ve vhodném provedení je to hydroxid sodný, dále · organické bazické sloučeniny, například pyridin, pikolin, triethylamin, atd.
Výše uvedená reakce může být provedena v širokém rozsahu teplot, to znamená například od teploty 25 °C až do· teploty varu použitého rozpouštědla, ve výhodném provedení postupu podle vynálezu při teplotě v rozmezí od 70 do 130 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené postupem podle vynálezu, mohou být převedeny v případě potřeby na terapeuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo na kvartérní amoniové deriváty jakýmkoliv známým způsobem. Pro přípravu těchto adičních solí s kyselinami je možno použít těchto kyselin: halogenvodíkové kyseliny, kyselina sírová, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina . fumarová, kyselina methansulfonová, atd. Při přípravě kvartérních amoniových sloučenin se sloučeniny obecného vzorce I ponechají reagovat s alkylhalogenidy, dialkylsulfáty nebo s estery methansulfonové kyseliny, které jsou vhodné pro kvarternizaci. Z výše uvedeného vyplývá, že kvartérní deriváty podle vynálezu se ve výhodném provedení postupu pódle vynálezu připraví z alkylhalogenidů, obsahujících 1 až 6, a výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, · z ďialkylsulfátů, atd.
Na základě pokusů se sloučeninami podle uvedeného vynálezu, bylo potvrzeno, že tyto sloučeniny jsou biologicky aktivní, při provádění některých -testů. Z těchto· biologických účinků jsou nejvýznamnější tyto: inhibiční účinek úmrtnosti na nikotin, vlastnosti lokálního anestetika a analgetický účinek, které jsou v případě určitých sloučenin doprovázeny antihypertenzním účinkem [hypotenzní účinek), inhibováním MES [maximální elektrošok) a inhibováním srdečních křečí, inhibování výskytu žaludečních vředů a inhibováním mortality.
Akutní toxicita nových sloučenin podle vynálezu byla stanovena u bílých myší obou pohlaví o hmotnosti 18 až 24 g, přičemž tyto myši náležely ke druhu CFLP. Podávání sloučenin podle vynálezu bylo prováděno orálně nebo intraperitoneálně, přičemž dávka činila 20 ml/kg. Po ošetření byla zvířata ponechána pozorování po dobu - 4 dní. Hodnoty týkající se toxicity byly stanoveny grafickou metodou, přičemž výsledky jsou uvedeny dále v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina č. příkladu
i. p.
LD50 (mg/kg) per os.
| 1 | 135 | 580 |
| 3 | 100 | 430 |
| 4 | 110 | 400 |
| 5 | 240 | 1300 |
| 7 | 330 | 1600 |
| 8 | 230 | 1450 |
| 9 | 200 | 3000 |
| 10 | 160 | .. 1800 |
| 14 | 310 | 1600 |
| 15 | 200 | 3000 |
| 16 | 270 | 3000 |
Inhibování úmrtnosti způsobené nikotinem 117, 419, 1985). Získané · výsledky jsou uvese stanovilo metodou Stoneovou (viz: Stone děny dále v tabulce 2.
C. A. a kol., Arch. Intern. Pharmacodynamie
Tabulka 2
| Sloučenina č. příkladu | ED50 (p. o.) (mg/kg) | Terapeutický index |
| 7 | 155 | 10,0 |
| 15 | 190 | 16,0 |
| 16 | 150 | 17,6 |
| 14 | 70 | 22,0 |
| 9 | 150 | 20,0 |
| Trihexyphenidyl (Artane) | 40 | 9,13 |
LPso ED50
Terapeutický index =
Lokální anestetický účinek byl pozorován na ischiatických nervech u krys, přičemž bylo použito metody Truanta a d‘Amatoa (viz: Truant A. P. a Wiedling S.: Acta Chirurg. Scand., 116, 351, 1958). V tomto případě sloužil jako referenční vzorek Lidokain. Při provádění těchto pozorování byl zaznamenán počet zvířat, které projevovaly typickou motorickou paralýzu, a délka trvání tohoto jevu.
V tabulce 3, která následuje, jsou uvedeny relativní účinnost vztažená na Lidokain a délka trvání účinku při aplikaci roztoků o koncentraci 0,25 %.
Tabulka 3
| Sloučenina č. příkladu | EC5o (°/o konc.) | Relativní účinnost | Trvání účinku (minuty) konc. 0,25 % |
| 4 | 0,15 | 1,13 | 31 |
| 9 | 0,25 | 0,76 | 64 |
| Lidokain | 0,19 | 1,00 | 24 |
Relativní účinnost =
EC50 Lidokain
EC50 zkoumaná sloučenina
Analgetický Účinek byl zjišťován u myší metodou popsanou v: Koster R., Anderson M., De Beer E. J., Fred. Proč. 18, 412 (1959).
Získané výsledky jsou přehledně uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Sloučenina č. příkladu
ED50 (p.o.) (mg/kg)
Terapeutický index
320
290
500
250
140
200
5,2
13,0
15,0
Hypotenzní účinek nových sloučenin podle vynálezu byl testován na anestezovaných kočkách. Výsledný účinek sloučeniny podle příkladu 7, která byla podána v dávce 3 a 5 mg/kg, se projevil v prolongovaném poklesu tlaku krve o 5,333 kPa. Sloučeniny podle vynálezu rovněž projevují noradrenalinový antagonistický účinek (i. v. ED50 = = 2,3 mg/kg) a izoproterenolový antagonistický účinek (i. v. ED50 = 2,5 mg/kg). Kromě toho alfa- beta- receptorový blokační účinek těchto sloučenin snižuje účinek na okluzivní reflex na krkavici (a. carotic). Neprojevuje se zde žádný vliv na orthostatickou hypotenzi. Účinek těchto sloučenin, testovaných při orálním podávání na bdělých krysách, které měly normální tlak, v dávce 100 mg/kg, se projevil v poklesu tlaku krve o 1,733 kPa.
Výše uvedené hodnoty ukazují, že sloučeniny podle vynálezu zcela neočekávatelně projevují analgetický a hypotenzní účinek.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a terapeuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin nebo kvartérní amoniové deriváty těchto sloučenin mohou být smíšeny před použitím s přídavnými látkami a/nebo nosičovými látkami a/nebo adjuvanty, které se všeobecně používají ve farmacii, což je možno provést běžně používanými způsoby. Tyto směsi mohou být použity hlavně jako antiparkinsonika, lokální anestetika a analgetika.
Dalším znakem vynálezu je příprava výše uvedených farmaceutických směsí, přičemž tyto směsi mohou být připraveny v pevné formě (například tablety, kapsle, dražé, atd.) nebo ve formě kapalin (jako jsou například roztoky, suspenze, emulze, atd.). Uvedenými nosičovými látkami jsou látky, které se všeobecně používají ve farmacii к podobným účelům (například škrob, stearát hořečnatý, uhličitan vápenatý, kyselina algová, voda, polyethylenglykol, atd.). Směsi mohou rovněž obsahovat vhodná aditiva (například emulgační činidla, suspendační činidla, dezintegrační činidla, tlumicí látky, atd.).
Vhodná dávka farmaceutické směsi podle vynálezu obsahuje všeobecně sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu v množství pohybujícím se v rozmezí od 1 do 500 mg, nebo je možno rovněž použít místo této sloučeniny adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní amoniový derivát této sloučeniny. Den217979 ní orální dávka uvedené sloučeniny se pohybuje v rozmezí od 1 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti.
Vynález bude v dalším ilustrován pomocí příkladů provedení, které nijak neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Pro C2oH3CN205 vypočteno:
62,47 % C , 9,43 % H , 7228 % . N ; nalezeno:
62,30 O/ο C, 9,44 % H, 7,31 % N.
Příklad.3
Příprava 2-n-butylll-(2‘-dimethylaminoethoxyiminojcyklohexanu
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se roztok obsahující 16,9 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-n-butylcyklohexanonoximu ve 200 ml bezvodého toluenu přidá za kontinuálního míchání k suspenzi obsahující
2,4 g (což odpovídá 0,1 molu) hydridu sodného v 50 mililitrech bezvodého toluenu, a takto získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. K reakční směsi se potom přidá. 11,8 g (0,11 molů) 1-diměthylamino-2-chlorethanu. Potom se provádí zahřívání . pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a takto zpracovaná směs se potom ochladí na teplotu okolí, promyje se vodou a extrahuje se roztokem, který obsahuje 15 g (0,1 molu) kyseliny vinné ve 100 ml vody (nebo roztokem kyseliny chlorovodíkové, který obsahuje 0,11 molů kyseliny chlorovodíkové). V dalším postupu se tento roztok zalkalizuje na hodnotu pH 10 za pomoci koncentrovaného hydroxidu amonného. Použitá bazická sloučenina se oddělí ve formě oleje, který se extrahuje pomocí dichlormethanu. Při odstraňování rozpouštědla destilací se zbytek frakčně rozdělí za vakua.
Výtěžek: 18,5 g (76,9 %) světle žluté olejové hmoty, teplota varu: 107 až 108 °C při tlaku 53,32 Pa, hydrofumarát: teplota tání: 68 až 69 °C.
Pro CJ.8H32N2O5 vypočteno:
60,65 «/o C, 9,05 θ/ο H, 7,36 % N; nalezeno:
60,17 0/0: c, 9,44 o/ο h, 7,40 % N.
Příklad 2
Příprava 2-n-butyl-l- (2‘-diethylaminoethoxyimino )cyklohexanu
Podle tohoto příkladu se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že místo l-dimethylamino-2-chlorethanu se použije 14,9 g (což odpovídá 0,11 molům) l-diethylamino-2-chlorethanu.
Výtěžek: 19,3 g (72,1 %) světle žluté olejovité hmoty, teplota varu: 114 až 115 °C za tlaku 40,0 Pa.
Hydrofumarát: teplota tání: 73 až 74,5 °C.
Příprava 2-n-butyl-l- (3‘-dimethylaminopr opoxyimino) cyklohoxanu
Postup podle tohoto příkladu se provádí stejným způsobem jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že místo l-dimethylam.mo-2-chlorethanu se použije 13,3 g (0,11 molů) dimethylamino-3-chlorpropanu.
Výtěžek: 17,0 g (68,5 %) ve formě světle žlutého oleje, teplota varu: 114 až 115 °C při tlaku 40,0 Pa, hydrofumarát: teplota tání: 73 až 75 °C.
Pro C19H34N2O5 .
vypočteno:
61,59 . % C, 9,25 o/ο H, 7,66 °/o . N; γη д 1 q ypn Γη · .
61,70 O/ο , C, 9,40 O/ο H, 7,52 o/ο N.
Příklad 4
Příprava 2-n-butyl-l-(2‘-methyl-3‘-dimethylaminopropoxyimino) cyklohexanu
Postup podle tohoto příkladu se provádí stejným způsobem jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že místo l-dimethylamino-2-chlorethanu se použije 16,5 g (0,11 molů) dimethylaminoisobutylchloridu.
Výtěžek: 18,7 g (69,8 %) světle žlutého oleje, teplota varu: 115 až 117 °C při tlaku 26,66 Pa, hydrofumarát: teplota tání: 120 až 121 °C.
Pro ^0¾^¾ vypočteno:
62,47 O/0 c, 9,43 θ/ο H, 7,28 % N3 nalezeno:
62,6 % C, 9,79 O/ο H, 7,27 % N.
Příklad 5
Příprava 2-n-butyl-l-[ 3‘-(4“-benzylpiperazinyl) propoxyimin-oj cyklohexan
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se k roztoku, který obsahuje 16,9 g (což odpovídá 0,1 molu), 2-n-butylcyklohexanonoximu ve 100 ml bezvodého toluenu, přidá po kapkách suspenze 2,4 g (0,1 molu) hydridu sodného ve 100 ml bezvodého toluenu. Takto získaná směs se potom zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, a v dalším postupu se přidá roztok, obsahující
27,8 g (0,11 molu] l-(N-benzylpiperazinyl)-3-chlorpropanu v 50 ml bezvodého toluenu. Po zahřívání pod zpětným chladičem, které se provádí po dobu 12 hodin, se reakční směs ochladí a protrepe s roztokem, obsahujícím 35 g kyseliny vinné ve 150 ml vody. Vodná fáze se potom zalkallzuje na hodnotu pH 10 za pomoci hydroxidu amonného. Po extrakci provedené pomocí dichlorethanu, se rozpouštědlo odstraní a zbývající bazická látka se zpracuje na sůl.
Výtěžek: 27,5 g (71,6 %], dihydrofumarát: teplota tání: 200 až 202 °C.
Pro C32H42N3O9 vypočteno:
62,72 % C, 6,90 . % H, 6,89 % N;
nalezeno:
62,70 % C, 6,68 % H, 6,82 % N.
Příklad 6
Příprava 2-n-butyl-l- [ 3“- (4“-methylpiperaziny 1) propoxyimino] cyklohexanu
Podle tohoto příkladu se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 5 s tím rozdílem, že místo l-(N-benzylpiperazinyl]-3-chlorpropanu se použije 19,5 g (0,11 molu ) 1- (N-me thy lpipe razinyl) -3-chlorpropanu.
Výtěžek: 28,0 g (92,4 %], dihydrofumarát: teplota tání: 199 až 202 °C.
Pro C26H43N3O9 vypočteno:
57,64 % C, 8,00 % H, 7,75 % N;
nalezeno:
57,46 % C, 8,10 % H, 7,74 % N.
Příklad 7
Příprava 2-butyliden-l- [ 3‘- (4“-methylpiperazinyl) propoxyimino ] cyklohexanu
Podle tohoto příkladu se nejprve připraví sodná sůl ze 3,9 g (0,1 molu] amidu sodného a 16,8 g (0,1 molu] 2-butylídencyklohexanonoximu v prostředí toluenu, a potom se tato látka ponechá reagovat s 19,5 g (0,11 molů ] 1- (N-methylpiperazinyl ] -3-chlorpropanu. V dalším postupu se postupuje stejně, jak je uvedeno^ v příkladu 1.
Výtěžek: 25,2 g (83,4 %), dihydrofumarát: teplota varu: 195 až 197 °C.
Pro C2fiH4iN3^9 vypočteno:
57,89 . % C, 7,66 % H, 7,78 % N;
nalezeno:
57,65 %' C, 7,52 % ' H, 7,70 % N, dihydrovínan: teplota tání: 72 až 73 °C. Pro C26H45N3O vypočteno:
51,39 % C, 7,46 % H, 6,92 % N;
nalezeno:
51,17 0/0 c, 7,39 % H, 6,87 %' N, dihydrochlorid: teplota tání: ' 184 až 186 °C. Pro C18H35C12N3O vypočteno:
56,83 % C, 9,27 %l H, 18,64 % Cl, 11,05 % N;
nalezeno:
56,68 % C, 9,11 0/0 H, 18,60 % Cl, 11,00 % N.
l,l,4-trimethyl-4-(3‘-(2“-butyliden-l“-cyklohexyliden ] oxypropyl ] piperazindiiodid: teplota tání: 269 až 271 °C.
Pro C20H39N3OI2 vypočteno:
40,62 Oo. C, 6,64 % H, 7,11 % N, 42,92 % I; Ιθζθη O·*
41,01 % С, 6,82 % H, 7,10 % N, 43,10 % I.
Příklad 8
Příprava 2-butyliden- [ 3‘- (4“-benzylpiperazinyl ] propoxyiminojcyklohexan
Při provádění postupu podle tohoto příkladu .se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž se jako výchozích složek použije 2,4 g (což odpovídá 0,1 molu] hydridu sodného, 16,8 g (0,1 molu] 2-butylidencyklohexanonoximu a 27,8 g (0,11 molů ] 1- (N-benzylpiperazinyl ] -3-chlorpropanu.
Výtěžek: 26,7 g (67,9 %], dihydrofumarát: teplota tání: 187 až 189 °C.
Pro C32H45N309 vypočteno:
62,42 % C, 7,36 % H, 6,82 % N;
ΤΊ A1 Oi 7 pH Η·
62,30 % C, 7,50 % H, 6,78 % N.
Příklad 9
Příprava 2-pentyliden-l- [ 3‘- [ 4“-methylpiperazinyl) propoxyimino ] cyklohexanu
Podle tohoto. příkladu se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 5, přičemž se jako výchozích složek použije 2,4 g (což odpovídá 0,1 molu] 2-pentylidencyklohexanonoximu . a 19,5 g (0,11 molu] l-(N-methylpiperazinyi ] -3-chlorpropanu.
Výtěžek: 25,8 g (79,5 %), dihydrofumarát: teplota tání: 193 až 195 °C.
Pro C27H43N3O9 vypočteno:
68,49 % C, 7,82 0/0 H, 7,59 % N; nalezeno:
58,30 0/0 C, 7,68 % H, 7,61 % N.
Příklad 10
Příprava 2-pentyliden-l-[ 3‘- (4“-benzylplperazinyl ) propoxyimino] cyklohexanu
Podle tohoto příkladu se postupuje stejným ' způsobem jako v příkladu 5, s tím rozdílem, že místo 2-butylcyklohexanonoximu se použije 18,2 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-pentylidencyklohexanonoximu.
Výtěžek: 25,3 g (63,6 %), dihydrofumarát: teplota tání: 200 až 202 °C.
Pro C33H47N3O9 vypočteno:
62,93 % C, 7,52 % H, 6,67 % · N; nalezeno:
62,79 % C, 7,48 % H, 6,70 % N.
Příklad 11
Příprava 2-propyliden-l- [ 3‘- (4“-methylpiperazinyl) propoxyimino ] cyklohexanu
V tomto příkladu se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 5, přičemž se jako výchozích látek použije 2,4 g (což odpovídá 0,1 molu) hydridu sodného, 15,4 g (0,1 molu) 2-propylidencyklohexanonoximu a
19,5 g (0,11 molu) l-(N-methylpiperazinyl)-3-:hlorpropanu.
Výtěžek: 24,2 g (82,5 %), dihydrofumarát: teplota tání: 188 až 189 °C.
Pro C25H39N3O vypočteno:
57,14 % C, 7,48 %' H, 7,95 % N; nalezeno:
56,85 °/o C, 7,25 % H, 7,80 % N.
Příklad 12
Příprava 2-butyliden-l-[ 3‘-(4“-methylpiperazinyl) propoxyimino ] cykloheptanu
Podle tohoto příkladu se nejdříve připraví sodná sůl ze 2,4 g (což odpovídá 0,1 molu) hydridu sodného a 18,2 g (0,1 molu) 2-butylidencykloheptanonoximu v prostředí toluenu,· přičemž tato látka potom reaguje s 19,5 g (0,11 molu) · l-(N-methylpiperazinyl)-3-chlorpropanu. V dalším se postupuje stejným způsobem jako v příkladu · 5.
Výtěžek: 29,5 g (89,1 %), dihydrofumarát: teplota tání: 213 až 216 °C.
Pro C27H34N3O9 vypočteno:
58,57 °/o C, 7,82 % H, 7,59 θ/o N; nalezeno:
58,25 % C, 7,56 % H, 7,38 % N.
Příklad 13
Příprava 2-butyllden-l-(2‘-methyl-3‘-dimethylaminopropoxyimino) cyklohexanu
Podle tohoto příkladu se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že podle tohoto provedení se do reakce uvádí 16,8 g (což odpovídá 0,1 molu)
2-butylidencyklohexanonoximu a 16,5 g (0,11 molu) dimethylaminoisobutylchloridu.
Výtěžek: 22,3 g (90,6 %), hydrofumarát: teplota tání: 134 až 136 °C.
Pro C2oH34N205 vypočteno:
62,68 0/0 C, 8,95 % H, 7,32 % N; nalezeno:
62,87 % C, 8,75 % H, 7,32 % N.
Příklad 14
Příprava 2-allyl- [ 3‘- (4“-methylpiperazinyl) propoxyimino ] cyklohexanu
Podle tohoto provedení se nejdříve připraví sodná sůl ze 2,4 g (což odpovídá 0,1 molu) hydridu sodného a 15,3 g (0,1 molu) 2-allylcyklohexanonoximu, a potom se provede reakce s 19,5 g (0,11 molu) l-(N-methylpiperazinyl)-3-chlorpropanu. V dalším se postupuje stejným způsobem jako v příkladu
5.
Výtěžek: 25,2 g (86,1 %), dihydrofumarát: teplota tání: · 192 až 195 °C.
Pro C25H38N3O vypočteno:
57,24 % C, 7,30 % · H, 8,01 % N; nalezeno:
57,00 % C, 7,45 % H, 8,02 % N.
Příklad 15
Příprava 2-hexyliden-l-[3‘-(4“-methylpiperazinyl) propoxyimino ] cyklohexanu
V tomto příkladu se vychází ze 2,4 g (což odpovídá 0,1 molu) hydridu sodného, 19,5 g (0,1 molu) 2-hexylidencyklohexanonoximu a 19,5 g (0,11 molu) l-(N-methylpiperazinyl)-3-chlorpropanu, přičemž se tento postup provádí stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 5.
Výtěžek: 28,8 g (86,1 %).
Pro C28H45N3O9 vypočteno:
59,24 o/o C, 7,99 % H, 7,40 % N;
59,01 % C, 8,02 % H, 7,36 θ/ο N.
Příklad 16
Příprava 2-oktyliden-l- [ 3‘- (4“-methylpiperazinyl ] pr opoxyiminoj cyklohexanu
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se vychází ze 2,4 g (což odpovídá 0,1 molu] hydridu sodného a 22,3 g (0,1 molu] 2-oktylidencyklohexanonoximu, přičemž takto připravená sodná sůl v prostředí toluenu, v dalším postupu . reaguje s 19,5 g (0,11 molu ) 1- (N-me.thylpiperazinyl ] -3-chlorpropanu stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 5. :
Výtěžek: 30,5 g (84,0 θο), dihydrofumarát: teplota tání: 200 až 203 °C.
рГО C30H49N3°<) vypočteno:
60,48 % C . 13,29 θ/ο . H. 7,05 % 14 ; π Л 1р7РПП*
60,62 % C, 8,36 θ/ο Η, 1,10 % N.
Příklad 17
Příprava 2-n-butyl-l- (2‘-diethylaminoethoxy^^mrno) cyklohexanu
Podle tohoto příkladu se 15,4 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-n-butyl-cyklohexanonu a 22,61 g (0,11 molu) diethylaminoethoxyamindihydrochloridu uvede do varu a vaří se po dobu několika hodin ve směsi obsahující 15 ml bezvodého ethanolu a 74 ml bezvodého pyridinu, přičemž potom se směs odpaří za použití vakua. Takto získaný zbytek se zalkalizuje pomocí 40% roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Bazická sloučenina se extrahuje dichlorethanem, a potom se rozpouštědlo odstraní.
Výtěžek: 21,23 g (79,3 %) světle žlutého oleje, teplota varu: 114 až 115 °C při tlaku 40,0 Pa, hydrofumarát: teplota tání: 73 až 74 °C.
Pro C2oH36N205 vypočteno:
62,47 % C, 9,43 % H, 7,28 % N; nale7eno:
62,30 % C, 9,44 % H, 7,31 % N.
Příklad 18
Příprava 2-n-butylll-(2‘-dimethylaminoethoxyimino) cyklohexanu
V tomto příkladu se vychází z 15,4 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-n-butylcyklohexanonu a 17,7 g (0,11 molu) dimethylamínoethoxyaminu ve formě dihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 17.
Výtěžek: 20,4 g (84,6 %), hydrofumarát: teplota tání: 68 až 69 °C.
Příklad 19
Příprava 2-n-butyl-l- (2‘-methyl-3‘-dimethylaminopropoxyimino) cyklohexanu
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se vychází ze 15,4 g (0,1 molu) 2-n-butylcyklohexanonu a 30,76 g (0,15 molu) dimethylaminoisobutylaminu ve formě dihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu
17.
Výtěžek: 20,60 g (76,8 %), hydrofumarát: teplota tání: 120 až 121 °C.
Příklad 20
Příprava 2-n-butyl-l- (3‘-dimethylaminopropoxyimino) cyklohexanu
Při provádění tohoto postupu se vychází z 15,4 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-n-butylcyklohexanonu a 21,0 g (0,11 molu) dimethylaminopropoxyaminu ve formě dihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno. v příkladu 17.
Výtěžek: 20,0 g (78,8 %), hydrofumarát: teplota tání: 73 až 75 °C.
Příklad 21
Příprava 2-butylll-[3‘-(4“-benzylpiperazinyl ] propoxyimino ] cyklohexanu
V postupu podle tohoto příkladu se vychází z 15,4 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-n-butylcyklohexanonu a 37,7 g (0,11 molu)
1- (aminooxypropyl) -4<benzy 1 piperazinu ve formě trihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 17.
Výtěžek: 28,9 g (75,6 %), dihydrofumarát: teplota tání: 201 až 202 °C.
Příklad 22
Příprava 2-n-butyM-(3‘-4“-methylpiperazinylpropoxyimino) cyklohexanu
V postupu podle tohoto příkladu se vychází z 15,4 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-n-butylcyklohexanonu a 31,1 g (0,11 molu) l-aminooxypropyl-é-methylpiperazinu ve formě trihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 17.
Výtěžek: 28,9 g (95,4 %), dihydrofumarát: teplota tání: 211 až 213 °C.
Příklad 23
Příprava 2-butyliden-l-(3‘-4“-benzylpiperazinylpropoxyimino) cyklohexanu
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se vychází z 15,2 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-butylidencyklohexanonu a 37,7 g (0,11 molu) 1- (aminooxypropyl )-4-benzylpiperazinu ve formě trihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 17.
Výtěžek: 30,62 g (77,9 %), dihydrofumarát: teplota tání: 187 až 189 °C.
Příklad 24
Příprava 2-pentyliden-l-(3‘-4“-benzylpiperazinyl) propoxyimino) cyklohexanu
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se vychází ze 16,6 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-pentylidencyklohexanonu a 37,7 g (0,1 molu) l-( aminooxypropyl )-4-benzylpiperazinylu ve formě trihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 17.
Výtěžek: 27,83 g (70 %), dihydrofumarát: teplota tání: 200 až 202 °C.
Příklad 25
Příprava 2-allyl-l-[ 3‘- (4“-methylpiperazinyl) propoxyimino ] cyklohexanu
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se vychází ze 13,8 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-allylcyklohexanonu a 31,1 g (0,11 molu) 1- (aminooxypropyl) -4-methylpiperazinu ve formě trihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 17.
Výtěžek: 22,68 g (77,5 %) dihydrofumarát: teplota tání: 194 až 196 °C.
Příklad 26
Příprava 2-butyliden-l- [ 3‘- (4“-methylpiperazinyl Jpropoxyimino] cyklohexanu
V postupu podle tohoto příkladu se vychází z 15,2 g (což odpovídá 0,11 molu] 2-butylidencyklohexanonu a 31,1 g (0,11 molu) 1- (aminooxypropyl) -4-methylpiperazinu ve formě trihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 17.
Výtěžek: 27,7 g (91,7 %), dihydrofumarát: teplota tání: 197 až 198 °C.
Příklad 27
Příprava 2-butyliden-l- [ 3‘-(4“-methylpiperazinyl jpropoxyimino ] cykloheptanu
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se vychází z 16,6 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-butylidencykloheptanonu a 31,1 g (0,11 molu) 1-aminooxypropyl)-4-methylpiperazinu ve formě trihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 17.
Výtěžek: 28 g (84,5 %), dihydrofumarát: teplota tání: 215 až 217 °C.
Příklad 28
PiHprava 2-pentyliden-l- (3‘- (4“-methylpiperazinyl jpropoxyimino ] cyklohexanu
Při tomto příkladu se vychází ze 16,6 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-pentylidencyklohexanonu a 31,1 g (0,11 molu) l-(aminooxypropyl)-4-methylpiperazinu ve formě trihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 17.
Výtěžek: 28,4 g (87,5 %), dihydrofumarát: teplota tání: 194 až 196 °C.
Příklad 29
Příprava 2-propyliden-l-[3‘-(4“-methylpiper azinyl ] propoxyimino ] cyklohexanu
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se vychází z 13,8 g (což odpovídá 0,1 molu] 2-propylidencyklohexanonu a 31,1 g (0,11 molu) l-( aminooxypropyl)-4-methylpiperazinu ve formě trihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 17.
Výtěžek: 22,99 g (78,4 %.), dihydrofumarát: teplota tání: 189 až 190 °C.
Příklad 30
Příprava 2-butyliden-l- [ 3‘- (4“-methylpiperazinyl) propoxyimino ] cyklohexanu
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se vychází z 16,8 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-butylidencyklohexathionu a 31,1 g (0,11 molu) 1-(aminooxypropyl )-4-methylpiperazinu ve formě trihydrochloridu, přičemž se postupuje stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 17.
Výtěžek: 21 g (70,3 %).
Příklad 31
Příprava 2-butyliden-l- [ 3‘- (4“-methylpiperazinyl) propoxyimino ] cyklohexanu
Podle tohoto příkladu se nejdříve připraví roztok methylátu sodného, přičemž tento roztok se připraví ze 6,9 g (což odpovídá 0,3 gramatomům] kovového sodíku a 50 ml bezvodého methanolu, a potom se k tomuto roztoku přidá roztok obsahující 16,8 gramu (0,1 molu) 2-butylidencyklohexanonoximu ve 150 ml bezvodého methanolu. Poté co ustane vývoj plynného vodíku přidá se k této reakční směsi 27,5 g (0,11 moluj
1- (N-i^(^t:hylpi|^(^razinyl)-3-chlorpropanu ve formě dihýdrochloridu, přičemž tento přídavek se učiní opatrným způsobem. Potom se zahřívá tato směs při teplotě zpětného chladiče po dobu několika hodin, vzniklá sůl se oddělí a výsledná směs se odpaří.
Výtěžek: 29,5 g (97,6 % ), dihydrofumarát: teplota tání: 196 až 198 °C.
Příklad 32
Příprava 2-butyllden-l-[ 3‘-(4“-methylpiperazinyl) propoxyimino ] cyklohexanu
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se roztok, který obsahuje
16,8 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-butylidencyklohexanonoximu ve 150 ml bezvodého toluenu, přidá k suspenzi, která obsahuje 4,4 g (0,1 molu) hydridu sodného v 50 ml bezvodého toluenu a 30 ml bezvodého dimethylformamidu. Takto připravená směs se udržuje po dobu dvou hodin při teplotě . 100 °C, a potom se přidá 19,5 g (0,11 molu) 1- (N-methylpiperazinyl) -3-chlorpropanu, přičemž v dalším postupu se tato směs udržuje po dobu několika hodin na teplotě 100 °C. Potom se reakční směs promyje dvakrát 50 ml vody a provede se odpaření za pomoci vakua.
Výtěžek: 26,2 g (86,7 %), dihydrofumarát: teplota tání: 196 až 197 °C.
Příklad 33
Příprava 2-allyl-l- [ 3‘- (4“-methylpíperazinyl) propoxyimino ] cyklohexanu
Podle tohoto příkladu reaguje 2,4 g (což odpovídá 0,1 molu) hydridu sodného· s 15,3 gramu (0,1 molu) 2-allylcyklohexanonoximu a dále s 19,5 g (0,11 molu) l^N-methyl-piperazinyl-3-chlorpropanu, přičemž se reakce provádí stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 32, s tím rozdílem, že místo dimethylformamidu se použije 30 ml dimethylacetamidu.
Výtěžek: 26,2 g (88,4 %), dihydrofumarát: teplota tání: 194 až 196 °C.
Příklad 34
Příprava 2-butyllden-l-(2‘-methyl-3‘-dimethylaminopr opoxyimino ] cyklohexanu
V tomto příkladu se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 17, s tím rozdílem, že se v tomto provedení použije 15,2 g (což odpovídá 0,1 molu) 2-butylidencyklohexanonu a 22,6 g (0,11 molu) 1-dimethylam'no-2-methyl-3-aminooxypropanu ve formě díhydrochloridu.
Výtěžek: 22,9 g (93 %), hydrofumarát: teplota tání: 134 až 136 °C.
Přiklad 35 i .
Tablety obsahující 25 mg 2-butyl-l-(2‘-d.imtthylaminotthoxyimmo) cyklohexanhydrofumarátu
Složení uvedených tablet:
aktivní složka 25,0mg kukuřičný škrob 97,0mg polyvinylpyrrolidon 175,0mg stearát hořečnatý 3,0mg
300,0 mg
Podle tohoto příkladu se postupuje tak, že se po zvlhčení aktivní složky a kukuřičného škrobu vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu o koncentraci v rozmezí od · 10 do 15 %, provede granulace a potom sušení při teplotě pohybující se v rozmezí od 40 do 45 °C. Po opakovaném sušení se granule smísí se stearátem hořečnatým a nakonec se stlačují do formy tablet o hmotnosti 300 miligramů.
Příklad 36
Dražé obsahující 25 mg 2-butyliden-l-[3‘- (4“-methylpiperaziny 1) propoxyimino ] cyklohexandihydrofumarátu
Složení směsi obsažené v jádru dražé:
aktivní složka 25,0 mg kukuřičný škrob 245,0 т0 želatina 8,0 m0 mastek 18,0 stearát hořečnatý 4,0 m0
300,0 mg
Podle tohoto postupu se směs aktivní složky · a kukuřičného šrobu zvlhčí 10% vodným roztokem želatiny, potom se provede granulace této směsi, při · které se takto získaná hmota protlačuje sítem, a následuje sušení při teplotě pohybující se v rozmezí od 40 do · 45 °C. Získaný suchý granulát se opakovaně prosévá, homogenizuje se spo217979 léčně s mastkem a stearátem horečnatým, a nakonec se stlačuje na formu jader dražé o hmotnosti 300 mg.
Příklad 37
Dražé obsahující 50 mg 2-oktyllden-l-[3‘- (4“-methylpiperazlnyl ] pr opoxyimino ] cyklohexandihydrofumarátu
Složení směsi obsažené v jádru dražé:
aktivní složka 50,0mg laktóza 97,0mg polyvinylpyrrolidon 2,0mg stearát hořečnatý 1,0mg
150,0 mg
Granulát podle tohoto příkladu se připraví stejným způsobem jako v předchozím příkladu. Hmotnost jádra dražé je 150 miligramů. Toto jádro dražé se opatří povrchovým povlakem, což se provede známým způsobem, přičemž povrchová vrstva obsahuje cukr a mastek. V konečné fázi se dražé obarví pomocí vhodného netoxického potravinářského pigmentu a vyleští se včelím voskem.
Příklad 3 8
Příprava želatinových kapslí obsahujících 25 mg aktivní složky
Složení směsi pro želatinové kapsle:
Podle tohoto příkladu se jednotlivé složky homogenizují a potom se vytvoří želatinové kapsle -odpovídajících rozměrů.
Příklad 39
Příprava želatinových kapslí obsahujících 50 mg aktivní složky
Složení směsi pro želatinové kapsle:
aktivní složka 50,0mg laktóza 90,0mg aerosil 6,0mg stearát hořečnatý 4,0mg
150,0 mg
Jednotlivé složky se podle tohoto- příkladu zhomogenizují a ze získané hmoty se vytvoří želatinové kapsle odpovídajících rozměrů.
P ř í k 1 a d 4 0
Příprava vstřikovatelného roztoku obsahujícího 25 mg aktivní složky
Podle tohoto provedení se připraví ampule obsahující 25,0 mg aktivní složky v 5 ml destilované vody.
aktivní složka 25,0mg kukuřičný škrob 265,0mg aerosil 6,0mg stearát hořečnatý 4,0mg
300,0 mg
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby cykloalkanonoximetherů obecného vzorce I (I) ve kterém znamenáR a R1 každý představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo tyto substituenty tvoří společně s přilehlým dusíkovým atomem heterocyklický kruh se 4 až 7 atomy uhlíku a popřípadě s atomem dusíku jako dalším heteroatomem, a uvedený Krun -je popřípadě substituován alkylovou Skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo benzylovou -skupinou,R2 a R3 každý znamená atom vodíku - nebo společně tvoří valenční vazbu,R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, a n znamená celé číslo od 3 do 7, nebo adičních solí těchto sloučenin s kyselinou nebo kvartérních amoniových derivátů těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IIA alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, /Л (ID ve kterém mají R2, R3, R'1 a n význam uvedený výše, a Y znamená atom kyslíku nebo síry nebo =N—OH skupinu, s aminoalkylovým derivátem obecného vzorce IIIRZ—A—N (III), \R1 ve kterém mají R, R1 a A význam uvedený výše a Z znamená atom halogenu nebo skupinu H2N~O—, nebo se solí této sloučeniny v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, a potom se popřípadě volná bazická sloučenina obecného vzorce I převede na adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní amoniový derivát, nebo se volná bazická sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli nebo ze svého kvartérního amoniového derivátu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako bazického kondenzačního činidla použije alkoholátu alkalického kovu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylátu sodného, hydridu alkalického kovu, s výhodou hydridu sodného, amidu alkalického kovu, s výhodou amidu sodného, nebo organické báze, s výhodou pyridinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2675A HU180739B (en) | 1979-07-03 | 1979-07-03 | Process for producing basic oxime-ethers |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS217979B2 true CS217979B2 (en) | 1983-02-25 |
Family
ID=10995855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS804775A CS217979B2 (en) | 1979-07-03 | 1980-07-03 | Method of making the cycloalcanonoximether |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4395413A (cs) |
| JP (1) | JPS5610161A (cs) |
| AT (1) | AT372677B (cs) |
| AU (1) | AU530184B2 (cs) |
| BE (1) | BE884083A (cs) |
| CA (1) | CA1146170A (cs) |
| CH (1) | CH650249A5 (cs) |
| CS (1) | CS217979B2 (cs) |
| DD (1) | DD151933A5 (cs) |
| DE (1) | DE3025238A1 (cs) |
| DK (1) | DK150197C (cs) |
| ES (1) | ES492949A0 (cs) |
| FI (1) | FI70579C (cs) |
| FR (1) | FR2460294A1 (cs) |
| GB (1) | GB2055808B (cs) |
| GR (1) | GR68751B (cs) |
| HU (1) | HU180739B (cs) |
| IL (1) | IL60359A (cs) |
| IT (1) | IT1148881B (cs) |
| NL (1) | NL190371C (cs) |
| NO (1) | NO148451C (cs) |
| PL (1) | PL122750B1 (cs) |
| SE (1) | SE446979B (cs) |
| SU (1) | SU927111A3 (cs) |
| YU (2) | YU42672B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU188250B (en) * | 1983-02-08 | 1986-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing of basical oxim-ethers |
| HU189227B (en) * | 1983-02-08 | 1986-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for preparing basic oxime-ethers |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| HU197205B (en) * | 1984-07-10 | 1989-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of medical compositions against angine |
| FR2593501B1 (fr) * | 1986-01-29 | 1988-05-06 | Panmedica Sa | Nouveaux derives bis (r-oxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5h) dibenzo (a,c) cycloheptene, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments |
| HU202195B (en) * | 1987-12-31 | 1991-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds |
| HUT67314A (en) * | 1993-04-09 | 1995-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
| FR2728571B1 (fr) * | 1994-12-22 | 1997-01-31 | Adir | Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE19722848A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Schering Ag | Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Oximo-LTB¶4¶-Antagonisten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1733462A (en) * | 1926-09-23 | 1929-10-29 | Winthrop Chem Co Inc | New basic oxime ethers of cyclic compounds |
| US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
| GB1493222A (en) * | 1976-01-27 | 1977-11-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Cycloalkanone oxime ethers and process for the preparation thereof |
-
1979
- 1979-07-03 HU HU79EE2675A patent/HU180739B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-19 IL IL60359A patent/IL60359A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-06-24 US US06/162,674 patent/US4395413A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-26 GB GB8020989A patent/GB2055808B/en not_active Expired
- 1980-06-27 FR FR8014305A patent/FR2460294A1/fr active Granted
- 1980-06-30 BE BE1/9871A patent/BE884083A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 ES ES492949A patent/ES492949A0/es active Granted
- 1980-07-01 GR GR62323A patent/GR68751B/el unknown
- 1980-07-01 FI FI802111A patent/FI70579C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 SE SE8004868A patent/SE446979B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 DK DK286480A patent/DK150197C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 NO NO801993A patent/NO148451C/no unknown
- 1980-07-02 AU AU60035/80A patent/AU530184B2/en not_active Ceased
- 1980-07-02 CH CH5103/80A patent/CH650249A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 JP JP8926880A patent/JPS5610161A/ja active Granted
- 1980-07-02 SU SU802942954A patent/SU927111A3/ru active
- 1980-07-02 AT AT0344880A patent/AT372677B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 PL PL1980225405A patent/PL122750B1/pl unknown
- 1980-07-03 IT IT23208/80A patent/IT1148881B/it active
- 1980-07-03 DE DE19803025238 patent/DE3025238A1/de active Granted
- 1980-07-03 NL NLAANVRAGE8003846,A patent/NL190371C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 YU YU1742/80A patent/YU42672B/xx unknown
- 1980-07-03 CA CA000355280A patent/CA1146170A/en not_active Expired
- 1980-07-03 DD DD80222378A patent/DD151933A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 CS CS804775A patent/CS217979B2/cs unknown
-
1984
- 1984-02-27 YU YU359/84A patent/YU43344B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| CA1168232A (en) | Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| US4575508A (en) | 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents | |
| DK164907B (da) | Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| CS217979B2 (en) | Method of making the cycloalcanonoximether | |
| US3205136A (en) | Antidepressant phenyloxyalkylamines | |
| JP3877762B2 (ja) | 新規ヒドロキシム酸誘導体、それらを含む医薬組成物およびその製造法 | |
| US4550111A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US3389138A (en) | Phenyl-alpha-piperazino-alkanoates | |
| CS274494B2 (en) | Method of substituted styrene derivatives preparation | |
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4259334A (en) | Piperazines and therapeutic utility | |
| CS241064B2 (en) | Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production | |
| US4474783A (en) | Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics | |
| CA1247103A (en) | Basic oxime ethers and a process for preparing same | |
| US4656175A (en) | Method of treating aggressive behavior and psychotic conditions employing 1-piperazinocarboxylates | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| CS209918B2 (en) | Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles | |
| US3701786A (en) | Dibenzofuranyl-aminoalcohols | |
| US5504087A (en) | 1-phenoxy-2-propanol derivatives useful in treating hypertension and glaucoma | |
| CA1123852A (en) | Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US4073904A (en) | Bis-basic ethers of 2,6,- and 2,7-dihydroxy-anthraquinones | |
| US3721673A (en) | Substituted pyrrolemethylamines | |
| US6100280A (en) | Narcotic antagonist |