Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterów oksymów o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza prostolancuchowa lub rozga¬ leziona grupe alkilenowa o 2—6 atomach wegla, R i R1 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla lub wspólnie z ato¬ mem azotu, z którym sa zwiazane tworza pierscien heterocykliczny o 4—7 atomach wegla ewentualnie zawierajacy jeszcze jeden heteroatom, taki jak atom tlenu, siarki lub azotu i ewentualnie podsta¬ wiony grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla, gru¬ pa fenylowa lub grupa benzylowa, R2 i R8 ozna¬ czaja atomy wodoru lub tworza wspólnie wiazanie walencyjne, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 2—10 ato¬ mach wegla, a n oznacza liczbe calkowita 3—^, a takze addycyjnych soli tych zwiazków z kwasa¬ mi i czwartorzedowych pochodnych omoniowych tych zwiazków.Okreslenie „R2 i R8 tworza wspólnie wiazanie walencyjne" oznacza, ze moga one wystepowac w ukladzie strukturalnym przedstawionym wzorem 4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie.Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4077999 znane sa zasadowe etery oksymów cykloalkanów o ogólnym wzorze 5, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca albo jednym lub wieksza iloscia podstawni¬ ków, takich jak grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa nitrowa i/lub 10 20 grupa dwualkiloaminowa zawierajaca 1—3 atomy wegla w kazdym rodniku alkilowym, R1 i R* ozna¬ czaja atomy wodoru lub wspólnie tworza wiazanie podwójne, A oznacza prostolancuchowa lub rozga¬ leziona grupe alkilenowa o 2—4 atomach wegla, B oznacza grupe aminowa, grupe dwualkiloamino¬ wa o 1—4 atomach wegla w kazdym rodniku alki¬ lowym lub grupe o wzorze -NR8R4, w którym R8 i R4 tworza lancuch alkilenowy o 4—7 atomach wegla ewentualnie zawierajacy dodatkowy hetero¬ atom, taki jak atom tlenu lub atom azotu, który ewentualnie moze byc podstawiony grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupa benzylowa, a n oznacza liczbe calkowita od 3—10.Zwiazki o wzorze 5 wykazuja dzialanie miejsco¬ wo znieczulajace i spazmolityczne.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzorze = N-OH, a R2, R8, RM n maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze H2N-0-, a R, R1 i A maja wyzej podane znaczenie lub z sola tego zwiazku, po czym ewentualnie zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza sie w sól addycyjna z kwa¬ sem lub czwartorzedowa pochodna amoniowa lub zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej 122 750... .... sn 7. kwasem lub czwartorzedowej pochodnej amonio¬ wej przeprowadza sie w wolna zasade.Wszystkie mozliwe stereoizomery. zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku i mie¬ szaniny tych zwiazków sa równiez objete zakresem wynalazku.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym R i R1 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe metylowa lub etylowa, wzglednie R i R1 tworza wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane grupe N-terjzylopiperazynylowa, N-me- tylopiperazynylowa lub piperazynylowa, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub wspólnie tworza wia¬ zanie walencyjne, R4 oznacza grupe etylowa, n-pro- plówa, n-butylowa, n-pentylowa, n-heptylowa lub winyldwa^, A Oznacza grupe etylenowa, propyleno- wa lub izobutylenowa, a n oznacza 4, a takze far- maltoJLogicznie dopuszczalne addycyjne sole tych zwiaak&w. zakwasami.^Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa: 2-n-butylo- (1 -(2'-dwumetyloaminoetoksyimino)- cyklo-heksan, 2-n - butylo - 1 -(3'-dwumetyloaminopropoksyimino)- cykloheksan, 2-n-butylo-l-(2'-metylo - 3' - dwumetyloaminopropo- ksyimino)cykloheksan, 2-n-butylo - l-[3'-(4"-benzylopiperazynylo)propoksy- imino]-cytkloheksan, 2-n-butylideno - l-[3'-(4"-metylopiperazynylo)propo- ksyimino]-cykloheksan, 2-n - butylideno - [3,-(4"-benzylopiperazynylo)propo- ksyimino] -cykloheksan, 2 -n - pentylideno- l-[3'-(4"-metylopiperazynylo)pro- póksyimino]-cykloheksan, 2 - alliló- [3'-(4"-metylopiperazynylo)propo!ksyimino]- -cykloheksan, 2-n - heksylideno-l-[3'-(4"-metylopiperazynylo)pro- .poksyimino] -cykloheksan, 2-n- oktylideno-l-[3'-(4-,-metylopip^razynylo]propo- ksyiminp]-cykloheksan, a takze ich farmakologicz- nie dopuszczalne sole z kwasami, zwlaszcza chlo¬ rowodorki, wodorofumarany fumarany.Okreslenie „grupa alkilowa" oznacza prostolinio¬ wa lub rozgaleziona nasycona alifatyczna grupe weglowodorowa, taka jak grupa metylowa, etylo¬ wa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, itd.Okreslenie „grupa alkenyIowa" oznacza prosto¬ liniowa lub rozgaleziona nienasycona grupe weglo¬ wodorowa taka jak grupa winylowa i allilowa.Okreslenie „grupa alkilenowa" oznacza prosto¬ liniowa lub rozgaleziona alifatyczna grupe weglo¬ wodorowa zawierajaca dwa wolne wiazania wa¬ lencyjne, np. grupe etylenowa, propylenowa, bu- tylenowa, izobutylenowa, itd.Heterocyklicznym pierscieniem utworzonym przez podstawniki R1 i R2 oraz zwiazany z nimi atom azotu moze byc pierscien pirolidynowy, piperydy- nowy, morfolinowy, piperazynowy, N-metylopipe- razynowy, N-fenylópiperazynowy, N-benzylopipe- razynowy, itd.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna otrzymywac znana metoda droga reakcji cykloalkanonu i alde¬ hydu alifatycznego lub halogenku alkilu (Buli. Soc.Chwin. Fr„ 1967, 830—6, Rec. Trav, Chvin. Pays — 22 750 4 Eas 5, 481—503 (1967), Helv. Chvin. Acta 24, 209 (1964).Zwiazki o wzorze 3, w którym Z oznacza grupe o wzorze H2N-0- mozna otrzymywac metoda opi- 5 sana w J. Pharm. Sci. AS, 138—140 (1969).Zwiazki o wzorze 3, w którym Z oznacza atom chlorowca sa znane i dostepne w handlu.Reakcje zwiazków o wzorze 2 i 3 korzystnie prowadzi sie w rozpuszczalniku chemicznie obojet- li nym wzgledem reagentów lub w mieszaninie ta¬ kich rozpuszczalników. Odpowiednimi rozpuszczal¬ nikami sa alkanole (korzystnie etanol), pirydyna, alkilopirydyny, trójetyloamina, benzen i jego ho- mologi, np. toluen, ksylen, krezol, itp., etery, np '« tetrahydrofuran, eter izobutylowy, itd., dwumety- loformamid, dwuetyloacetamid lub ich mieszaniny.W celu ulatwienia przebiegu reakcji stosuje sie zasadowy srodek kondensujacy. W zaleznosci od •deodzaju podstawników Y i Z mozna stosowac me- * tale alkaliczne, korzystnie sód, alkoholany metali alkalicznych, korzystnie metanolan sodu, amidki metali alkalicznych, korzystnie amidek sodu, wo¬ dorki metali metali alkalicznych, korzystnie wodo¬ rek sodu, wodorotlenki metali alkalicznych, ko- M rzystnie wodorotlenek sodowy lub zasady orga¬ niczne np. pirydyne, pikoline, trójetyloamine, idt.Reakcje prowadzi sie w szeroikim zakresie tem¬ peratur np. od 25°C do temperatury wrzenia uzy¬ tego rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze » 70—130°C.Zwiazki o wzorze 1 mozna znanymi metodami przeprowadzac w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i w czwartorzedowe po- chodr~ amoniowe. W celu wytworzenia soli stosuje * sie np. kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas maleinowy, kwas fosforowy, kwas cytryno¬ wy, kwas winowy, 'kwas octowy, kwas propiono- wy, kwas fumarowy, kwas metanosulfonowy, itp.W celu wytworzenia czwartorzedowych pochód- ** nych amoniowych o wzorze 1 poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilu, siarczanem alkilu lub meta- nosulfonianem, korzystnie z halogenkiem alkilu lub. siarczanem alkilowym o 1—6, korzystnie 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym. 43 Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie biolo¬ giczne w kilku testach, przy czym najsilniejsze dzialanie obserwuje sie w postaci efektu hamowa- rfia umieralnosci przy zatruciu nikotyna, miejsco¬ wego dzialania znieczulajacego. i dzialania prze¬ ciwbólowego, przy czym w przypadku niektórych zwiazków wystepuje takze dzialanie hi^otensyjne, dzialanie hamujace skurcz po podaniu preparatu Tetracor, dzialanie hamujace wplyw maksymalnego elektrowstrzasu, dzialanie przeciwwrzodowe i dzia¬ lanie hamujace ruchliwosc.Toksycznosc zwiazków o wzorze 1 okreslono w pró^is na bialych myszach szczepu CFLP obu plci, o w.'ze 18—24 g. Zwiazki podawano doustnie lub pozajelitowo w dawce 20 ml/kg. Po zabiegu zwie¬ rzeta obserwowano w ciagu 4 dni. Wyniki badan toksycznosci wyznaczone metoda graficzna podano w tablicy 1, w której w pierwszej kolumnie ziden¬ tyfikowano zwiazki przez podanie numeru przy- 65 kladu, w którym dany zwiazek zostal opisany.122 750 Tablica 1 Numer przykladu I III IV V VII VIII IX • X XIV * XV XVI LD50 (mg/kg) | pozajelitowo 135 100 110 240 330 230 200 160 310 200 270 doustnie .580 430 400 1300 1600 1450 3000 1800 1600 3000 3000 Zahamowanie umieralnosci przy zatruciu niko¬ tyna okreslono metoda Stone'a ^C.A. Stone i inni, Arch. Intern. Pharmacodynamie 117, 4t9 (1958))' Wyniki testu podano w tablicy 2.Tablica 2 ii ii 20 Numer - przykladu VII ¦ XV XVI XIV IX ED50 (doust¬ nie) mg/kg 155 190 150 70 150 40 Wskaznik terapeu- 1 tyczny 10,0 16,0 17,6 22,0 20,0 9,13 | Wskaznik terapeutyczny = LD50 ED50 35 Miejscowe dzialanie znieczulajace badano na nerwie kulszowym szczurów metoda Truanta i d'Amato (Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958)).Jako srodek porównawczy stosowano lidokaine (chlorowodorek N-dwuetyloamino-2,6-dwumetylo- acetanilidu). Zanotowano liczbe zwierzat wykazu¬ jacych typowe objawy porazenia ruchowego oraz czas trwania tego efektu. W tablicy 3 podano sku¬ tecznosc wzgledna w stosunku do lidokainy oraz czas trwania efektu przy podaniu zwiazku w ste¬ zeniu odpowiadajacym 0,25% dawki lidokainy.Tablica 3 Numer przykladu IV IX lodokaina EC50 (stezenie procen¬ towe) 0,15 0,25 0,19 Skutecz¬ nosc wzgledna 1,13 0,76 1,00 Czas trwania (minuty • 0,25% 31 64 .24 45 50 EC50 dla lodokainy Skutecznosc wzgledna .EC50 dla badanego zwiazku Dzialanie przeciwbólowe badano na myszach me¬ toda podana przez R. Kostera, M. Andersona i E. J. De Beera w Frod. Proc. 18, 412 (1959). Wy¬ niki badania podano w tablicy 4! Numer przykladu I VIII IX V III X XVI Tablica 4 ED50 (doustnie) mg/kg 320 290 500 250 45 140 200 N- Wskaznik, terapeutyczny 5 . 5 6 5,2 9 13,0 15,0 Dzialanie hipotensyjne badano na uspionych ko¬ tach. Zwiazek z przykladu VII podano w dawkach 3 i 5 mg/kg, w wyniku czego w ciagu dlugiego okresu czasu cisnienie krwi bylo obnizone o 5332 Pa.Zwiazek ten jest równiez antagonista noradrena¬ liny (ED5o=2,3 mg/kg i. v.) i antagonista izopro- terenolu (EDso = 2,5 kg/kg i.v.). Ponadto wykazywa¬ ne przez ten zwiazek dzialanie blokujace receptory a i P zmniejsza odruch zwierania tetnicy szyjnej Zwiazek ten nie ma wplywu na podcisnienie orto- statyczne, a podany szczurom o normalnym cisnie¬ niu w dawce doustnej 100 mg/kg powoduje obnize¬ nie cisnienia krwi o 1733 Pa.W celu porównania dzialania biologicznego zwiaz¬ ków o wzorze 1 oraz znanych zwiazków ujawnio¬ nych w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4077999 przeprowadzono odpowiednie badania, których wyniki przedstawiono w tablicy 5.Tablica 5 65 Badany znany zwiazek 1 2-benzylideno-l-(2'- -dwumetyloamino - etoksyimino)-cyklo- pentan 2-benzylideno-l-(2'- -dwumetyloamino- etoksyimino)-cyklo- heksan l-CS^dwumetyloami- nopropoksyimino)-2- -(p-chlorobenzylide- no)-cykloheptan . 1-(3'-dwumetyloami_ nopropoksyimino)-2- -(p-metoksybenzyli- deno)-cykloheptan 2-benzylideno-l-(2'- -dwuetyloaminoeto- ksyimino)-cyklo- heksan 2-benzylideno-l-(2'- -metylo-3-dwumety- loaminopropoksy- imino)-cykloheksan 2-benzylideno-l-(3'_ -dwumetyloamino- propoksyimino)-cyk- | loheksan Dawka (mg/kg) 2 45 45 154 100 43 54 25 Dzialanie przeciw¬ bólowe (% zaha¬ mowania) 3 " 0 0,88 15,4 21,2 4,33 26,9 2,47 122 750 8 c. d. tab. 5 1 2-benzylideno-l-(3'_ -dwumetyloamino- propoksyimino)cyk- loheptan DL-2-(p-metoksy- benzyló)-l-(2'-mety_ lo^-dwumetyloami- nopropoksy)cyklo- heksan 2-benzylideno-l-(2,_ -dwuizopropyloami- noetoksyimirio)cyklo- pentam 1 -(dwumetyloamino- propoksyimino)-2-(p- -chlorobenzylideno)- cykloheksan l-(3'-dwumetyloamu nopropoksyimino)-2- -(o-metoksyben*yli_ deno)-cykloheksan 2-benzylideno-l-(2'- 1 -dwuizopropyloami- noetoksyimino)cyk- loheptan 2-benzylideno-l-(2'- -dwiimetyloamino- etoksyimino)cyklo- heptan Z 55 35 45 120 88 65 60 3 1 4,3 0 +5,21 1,37 +0,59 8,7 i 2,6 Dawki podane w tablicy 5 stanowia od 0,5 do 0,2 wartosci LD50. Taik wiec badane zwiazki nie wyka-* zuja praktycznie dzialania przeciwbólowego lub wykazuja slabe dzialanie przeciwbólowe przy daw¬ kach zblizonych do dawkj toksycznej. Z tego, wzgle¬ du niemozliwe jest obliczenie wartosci ED50 oraz wskaznika terapeutycznego. Pewne zwiazki, np. piaty i trzeci od doju w tablicy 5 powoduja dotk¬ liwe zwiekszenie uczucia bólu.Tak wiec, biorac pod uwage dzialanie spazmoli- tyczne powyzszych zwiazków, którego nie wyka¬ zuja zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, a takze brak dzialania przeciwbólowego, stwierdzic nalezy iz rodzaj dzi lania biologicznego zwiazku o wzorze 1, a mianowicie dzialania prze¬ ciwbólowego i hipoterisyjnego, jest zupelnie nieo¬ czekiwany.Zwiazkom o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnym solom addycyjnym z kwasami i czwartorzedowym pochodnym amoniowym mozna nadawac postac preparatów stalych (np. tabletek, kapsulek, powlekanych pigulek, itd.) lub cieklych (np. roztworów, zawiesin, emulsji, itp.). Jako nos¬ niki mozna stosowac substancje powszechnie uzy1 wane w farmacji, np. skrobie, stearynian magnezu, weglan wapniowy, kwas alginowy, wode, glikol polietylenowy, itd. Preparaty moga równiez za¬ wierac srodki pomocnicze, np. emulgatory, srodki ulatwiajace tworzenie zawiesin, srodki powodujace rozpad, bufory, it4» Dawka jednostkowa zawiera zazwyczaj 1— —5000 mg zwiazku o wzorze 1, jego soli addycyj¬ nej lub czwartorzedowej pochodnej amoniowej, a dawka dzienna wynosi okolo 1—100 mg/kg. 5 Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie 2-n-butylo-l-(2'- -dwumetyloaminoetoksyimino)cykloheksanu.Do zawiesiny 2,4 g (0,1 mola) wodorku wodu lf w 50 ml bezwodnego toluenu dodaje sie ~w trakcie mieszania roztwór 16,9 g (0,1 mola) oksymu 2-n- -butyloheksanonu, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po dodaniu 11,8 g (0,11 mola) 15 l-dwumetyloamino-2-chloroetanu ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna pro¬ wadzi sie w ciagu 6 godzin, po czym mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej, przemywa woda i ekstrahuje roztworem 15 g (0,1 mola) kwa- 20 su winowego w 100 ml wody lub roztworem kwasu solnego zawierajacym 0,11 mola kwasu solnego.Odczyn roztworu doprowadza sie do wartosci pH 10 za pomoca stezonego wodorotlenku amonowego, po czym zasade oddziela sie w pos"taci oleju i ekstra- * huje dwuchlorometanem. Po oddestylowaniu po¬ zostalosc poddaje sie destylacji frakcjonowanej, Otrzymuje sie 18,5 g (76,9% wydajnosci teoretycz¬ nej) jasnozóltego oleju o temperaturze wrzenia 107—108°C (53,32 Pa). Temperatura topnienia wo- 10 dorofumaranu: 68—69°C.Analiza elementarna dla C18H32N2O5: Obliczono: C 60,65%, H 9,05%, N 7,36%.Stwierdzono: C 60,17%, H 9,44%,; N 7,40%.Przyklad II. Wytwarzanie 2-n-butylo-l-(2*- -dwuetyloaminoetoksyimino)cykloheksanu..Postepuje sie jak w przykladzie I, z tym wy¬ jatkiem, ze zamiast l-dwumetyloami;no-2-chloro- metanu stosuje sie 14,9 g (0,11 mola) 1-dwuetylo- ammo-2-chloroetanu. Wydajnosc 19,3 g (72,1 wy- ^ dajnosci teoretycznej). Produkt ten ma postac bla- dozóltego oleju o temperaturze wrzenia 114—115°C (40,0 Pa). Temperatura topnienia wodorofumaranu: 73—74,5°C, Analiza elementarna dla C20H36N2O5: 45 Obliczono: C 62,47%, H 9,43%, N 7,28% Stwierdzono:- C 62,30%, H 9,44%, N 7,31%.Przyklad III. Wytwarzanie 2-n-butylo-l-(3~ -dwumetyloaminopropoksyimino)cykloheksanu.Postepuje sie jak w przykladzie I* z tym wyjat¬ kiem, ze zamiast 1-dwumetyloamino-2-cl lorometa- nu stosuje sie 13,3 g (0,11 mola) 1-dwumetyloanu- no-3-chloropropanu. Wydajnosc 17,0 g (68,l,% wy¬ dajnosci teoretycznej). Produkt ma postac blado- zóltego oleju o temperaturze wrzer.ia 114—115°C (40,0 Pa). Temperatura topnienia wodorofumaranu: 73—75CC.Ario li7a elementarna dla C19H34N2O5: O" liczono: C 61,59%,- H 9,25%, N 7,66% Stwierdzono: C 61,70%, H 9,40%, N 7,52%.Przyklad IV, Wytwarzanie 2-n-butylo-l-(2'- -metylo - 3' - dwumetyloaminopropoksyimino) cyklo¬ heksanu.Postepuje sie jak w przykladzie I, z tym wy- g. jatkiem, ze zamiast l-dwumetyloamino-2-chloro-9 122 750 10 metanu stosuje sie 16,5 g (0,11 mola) chlorku dwu- metyloaminoizoibutylu. Wydajnosc 18,7 g (69,8% wydajnosci teoretycznej).' Produkt ma postac bla- dozóltego oleju o temperaturze wrzenia 115—117°C (26,66 Pa). Temperatura topnienia wodorofumara- nu: 120—121°C.Analiza elementarna dla C2oH35Nz05: Obliczono: C 62,47%, H 9,43%, N 7,28% Stwierdzono: C 62,6%, H 9,79%, N 7,27%.Przyklad V. Wytwarzanie 2-n-butylo-l-[3'- -(4" - benzylopiperazynylo)propoksyimino] cyklohek¬ sanu.Roztwór 16,9 g (0,1 mola) oksymu 2-n-butylo- cykloheksanonu w 100 ml bezwodnego toluenu wkrapla sie do zawiesiny 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu w 100 ml bezwodnego toluenu, po czym mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Po dodaniu roztworu 27,8 g (0,11 mola) l-(N-benzy- ljpiperazynylO)-3-chloropropanu w 150 ml toluenu ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod -chlodnica zwrotna 'kontynuuje sie w ciagu 12 godzin, pó czym roztwór chlodzi sie i wytrzasa z roztworem 35 g kwasu winowego w 150 ml wody. Faze wodna alkalizuje sie do wartosci pH 10 za pomoca wodo¬ rotlenku amonowego i ekstrahuje dwuchloroeta- nem. Po usunieciu rozpuszczalnika powstala zasade przeprowadza sie w sól. Wydajnosc 27,5 g (71,6% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia dwuwodorofumaranu: 200—2Ó2°C.Analiza elementarna dla C32H42N3O9: Obliczono: C €2,72%, H 6,90%, N 6,89% Stwierdzono: C 62/70%, H 6,68%, N 6,82%.Przyklad VI. Wytwarzanie 2-n-butylo-l-[3'- -(4"-metylopiperazynylo)propoksyimino]cykloheksa¬ nu.Postepuje sie jak w przykladzie V, z *tym wy¬ jatkiem, ze zamiast l-(N-benzylopiperazynylo)-3- -chloropropanu stosuje sie 19,5 g (0,11 mola) 1-(N- -metylopiperazynylo)-3-chloropropanu. Wydajnosc 28,0 g (92,4% wydajriflSci teoretycznej). Temperatura .topnienia dwuwodorofumaranu: 199—202°C.Analiza elementarna dla C26H43N3O9: Obliczono: C 57,64%, H 8,00%, N 7,75% Stwierdzono: C 57,46%, H 8,10%, N 7,74%.Przyklad VII. Wytwarzanie 2-butylideno-l- -[3' - (4"- metylopiperazynylo) propoksyimino] cyklo¬ heksanu.Sól sodowa wytwarza sie z 3,9 g (0,1 mola) amid- ku sodu i 16,8 g (0,1 mola) oksymu 2-butylideno- cykloheksanonu w srodowisku toluenu, po czym poddaje sie ja reakcji z 19,5 g (0,11 mola) 1-(N- -metylopiperazynylo)-3-chloropropanu. Nastepnie postepuje sie jak w przykladzie I. Wydajnosc 25,2 g (83,4% wydajnosci teoretycznej). Tempera¬ tura topnienia dwuwodorofumaranu: 195-—197°C.Analiza elementarna dla C26H41N3O&: Obliczono: C 57,89%, H 7,66%, N 7,78% Stwierdzono: C 57-65%, H 7,52%, N 7,70%.Temperatura topnienia dwuwojdorowinianu: 72— —73QC.Analiza elementarna dla C26H45N3O: Obliczono: * C 51,39%, H 7,46%, N 6,92% Stwierdzono: C 51,*7%, H 7,39%, N. 6,87%.Temperatura topnienia dwuchlorowodorku: 184— —186°C.Analiza elementarna dla C18H35CI2N3O: . Obliczono C 56,83%, H 9,27%, Cl 18,64%, N 11,05% s Stwierdzono: C 56,68%, H 9,11%, Cl 18,60%, N 11,00% Temperatura topnienia l,l,4-trójmetylo-4-[3'-(2"- -but/lideno - 1"- cykloheksylideno)oksypropylo]pipe- razynodwujodku: 269—271°C.Analiza elementarna dla C20H39N3OJ2: 1§ Obliczono: C 40,62%, H 6,64%, N 7,11%,J 42,92% Stwierdzono: C 41,01%, H 6,82%, N 7,10%,J 43,10%.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-butylideno- -[3' -(4"-benzylopiperazynylo)propaksyiminol cyklo¬ heksanu. 19 Postepuje sie^jak w przykladzie I, stosujac 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 16,8 g {0,1 mola) oksymu 2-butylidenocykloheksanonu i 27,8 g (0,11 mola) l-(N-benzylopiperazynylo)-3-chloropropanu. Wydaj¬ nosc: 26,7 g (67,9% wydajnosci teoretycznej). Tem- 20 peratura topnienia dwuwodorofumaranu: .187— 189CC.Analiza elementarna dla C32H45N3O9: Obliczono: C 62,42%, H 7,36%, N 6,82% Stwierdzono: C 62,30%, H 3*50%, .., N 6,78%. 25 Przyklad IX. Wytwarzanie 2-pentylideno-l- -[3* - (4" - metylopiperazynylo) propoksyimino] cyklo¬ heksanu.Postepuje sie jak w przykladzie V, stosujac 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 18,2 g (0,1 mola) oksymu M 2-pentylidenocykloheksanonu i 19,5 g (0,ll mola) l-(N-metylopiperazynylo)-3-chloropro|lanuv Wydaj¬ nosc: 25;8 g (79,5% wydajnosci teoretycznej). Tern* peratura topnienia dwuwodorofumaranu: 193— —195°C. m Analiza elementarna dla Ca^a^Os: Obliczono: C 58,49%, H 7,82%, N7#/t Stwierdzono: C 58,30%, H 7,68%, N 7,61%.Przyklad X. Wytwarzanie 2-pentylidenO-l- -[ó' - (4"- benzylopiperazynylo)propoksyimino] cyklo- ^ heksanu.Postepuje sie jak w przykladzie V, z tym wyjat¬ kiem, ze zamiast oksymu 2-butylocykloheksanonu stosuje sie 18,2 g (0,1 mola) oksymu 2-pentylideno¬ cykloheksanonu. Wydajnosc: 25,3 g <63,6% wydaj- tt nosci teoretycznej). Temperatura topnienia, dwu¬ wodorofumaranu: 200—202°C.Analiza elementarna dla CJ3H47N3O9: Obliczono: C 62,93%, H 7,52%, ^N 6,67%, Stwierdzono: C 62,79%, H 7,48%, N 6,70%.Przyklad XI. Wytwarzanie 2-propylideno-I- -[3* - (4" - metylopiperazynylo)propoksyimino] cyklo¬ heksanu.Postepuje sie jak w przykladzie V, stosujac 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu. 15,4 g (0,1 mola oksymu 2-propylidenocykloheksanonu i 19,5 g, 0,11 mola) l-(N-metylopiperazynylo)-3-chloropropaiiu. Wydaj¬ nosc: 24,2 g (82,5% wydajnosci teoretycznej). Tem¬ peratura topnienia dwuwodorofumaranu: 188— —189°C.Analiza elementarna dla C25H39N3O: Obliczono: C 57,14%, H 7,48%, N 7,95%, Stwierdzono: C 56,85%, H 7,25%, N 7,80%.Przyklad XII. Wytwarzanie 2-butylideno-l- -[3' - (4" - metylopiperazynylo) propoksyimino] cyklo- H heptanu.11 122 750 12 Sól sodowa wytwarza sie z 2,4 g (0,1 wiola) wo¬ dorku sodu i 18,2 g (0,1 mola) oksymu 2-butylide- nocykloheptanonu w srodowisku toluenu, po czym poddaje sie ja reakcji z 19,5 g (0,11 mola) l-(N-me- tjlopiperazynylo)-3-chloropro'panu. Nastepnie poste¬ puje sie jak w przykladzie V. Wydajnosc: 29,5 g (89,1% wydajnosci teoretycznej). Temperatura top¬ nienia dwuwodorofumaranu: 213—216°C.Analiza elementarna dla C27H34N3O9: Obliczono: C 58,57%, H 7,82%, N 7,59%, Stwierdzono: C 58,25%, H 7,56%, N 7,38% Przyklad XIIL -Wytwarzanie 2-butylideno-l- -(2'- metylo - 3'-dwumetyloaminopropaksyimino)cyk- loheksanu.Postepuje sie jak w przykladzie J, z tym wyjat¬ kiem, ze reakcji poddaje sie 16,8 g (0,11 mola) oksymu 2-butylidenocykloheksanonu i 16,5 g (0,11 mola) chlorku dwumetyloaminoizobutylu. Wydaj¬ nosc: 22,3 g (90,6% wydajnosci teoretycznej). Tem¬ peratura topnienia wodor.ofumaranu: 134—136°C.Analiza elementarna dla C20H34N2O5: Obliczono: G 62,68%, H 8,95%, N 7,32%, Stwierdzono: G 62,87%, H 8,75%, N 7,32%..Przyklad XIV. Wytwarzanie 2-allilo-[3,-(4"- -metylopiperazynylo)-propoksyimino]cykloheksanu... Sól sodowa wytwarza sie z 2,4 g (0,1 mola) wo¬ dorku sodu i 15,3 g(0,l mola) oksymu 2-allilocyklo- heksanónu, po czym poddaje sie ja reakcji z 19,5 g {0,U maja) l-(N-metylopiperazynylo)-3-chloropro- panu. Nastepnie postepuje sie jak w przykladzie V.Wydajnosc: 25$ g (86,1% wydajnosci teoretycznej).Temperatura.topnienia dwuwodorofumaranu: 192— —195°C.Analiza elementarna dla C25H38N3O: Obliczono: C 57,24%, H 7,30%, N 8,01%f Stwierdzono: C 57,00%, H 7,45%, N 8,02%.Przyklad XV* Wytwarzanie 2-heksylideno- -[3'- (4" - metylopitferazynylo) propoksyimino] cyklo¬ heksanu.Postepuje sie jak w przykladzie V, stosujac 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu, 19,5 g (0,1 mola) oksymu 2*heksylidenocykloheksanonu i 19,5 g (0,11 mola) ir(N-anetylopiperazynylo)^3-chloroprópanu. Wydaj- noscr ,28,8 g (86,1% wydajnosci teoretycznej).Analiza elementarna dla C28H45N3O9: Obliczono: C 59,24%, H 7,99%, N 7,40%, Stwierdzono: C 59,01%, H 8,02%, N 7,36%.Przyklad XVI. Wytwarzanie 2-oktylideno-l- *[3' r (4" - metylopiperazynylo) propoksyimino] cyklo¬ heksanu.Sól sodowa wytwarza sje z 2^4 g (0,1 mola) wo¬ dorku sodu i 22,3 g (0,1 mola) oksymu 2-oktylideno- Gykloheksanonu w srodowisku toluenu, po czym poddaje sie ja reakcji z 19,5 g (0,11 mola) l-(N-me- tylopiperazynylo)-3-chloropropanu. Nastepnie poste¬ puje sie jak w przykladzie V. Wydajnosc £0^5 g (84,0% wydajnosci teoretycznej). Temperatura top¬ nienia dwuwodorofumaranu: 200—203°C.Analiza elementarna dla C30H49N3O9: Obliczono: C 60,48%, H 8,29%, N 7,05%, Stwierdzono: C 60,62%, H 8,36%, N 1,10%.Przyklad XVII. Wytwarzanie 2-n^butyIo-l- -(2,-dwuetyloaminoetoksyimino)cykloheksanu. 15,4 g (0,1 mola) 2-n-butylocykloheksanonu i 22,61 g (0,11 mola) dwuchlorowodorku dwuetyloaminoeto- ksyaminy w mieszaninie 15 ml bezwodnego eta¬ nolu i 74 ml bezwodnej pirydyny utrzymuje sie w temperaturze wrzenia w ciagu kilku godzin, po czym mieszanine odparowywuje sie pod zmniej- I szonym cisnieniem. Pozostalosc alkalizuje sie 40% wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje dwuchloro- etynem, po czym usuwa sie rozpuszczalnik. Otrzy¬ muje sie 21,23 g (79,3% wydajnosci teoretycznej) bladozóltego oleju o temperaturze wrzenia 114— 19 —115°C (40,0 Pa). Temperatura topnienia wodoro- fumaranu: 73—74°C.Analiza elementarna dla C20H36.N2O5: Obliczono: C 62,47%, H 9,43%, N 7,28%, Stwierdzono: C 62,30%, H 9,44%, N 7,31%. u Przyklad XVIII. Wytwarzanie 2-n-butylo-l- -(2'-dwumetyloaminoetoksyimino)cykloheksanu.Postepuje sie jak w przykladzie XVII, stosujac 15,4 g (0,1 mola) 2-n^butylocykloheksanonu i 17,7 g (0,11 mola) dwuchlorowodorku dwumetyloamino- ao etoksyaminy. Wydajnosc: 20,4 g (84,6% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia woiiorofuma¬ ranu: 68—69°C.Przyklad XIX. Wytwarzanie : 2-n-butylo-l- -(2'-metylo - 3'- dwumetyloaminopropoksyimino)cyk- m loheksanu.Posteruje sie jak w przykladzie XVII, stosujac 15,4 g (0,1 mola) 2-n-butylocykloheksanonu i .30,76 g (0,15 mola) dwuchlorowodorku dwumetyloamino- izobutyloaminy. Wydajnosc: 20,6 g (76,8% wydaj- M nosci teoretycznej), Temperatura topnienia wodoro- fumaranu: 120—121°C.Przyklad XX. Wytwarzanie 2-n-butylo-l-(3'- -dwumetyloaminopropoksyimino)cykloheksanu.Postepuje sie jak w przykladzie XVII, stosujac * 15,4 g (0,1 mola) 2-n-butylocykloheksanonu i 21,0 g (0,11 mola) dwuchlorowodorku dwumetyloamino- propoksyaminy. Wydajnosc: 20,0 g (78,8% wydaj¬ nosci teoretycznej). Temperatura topnienia wodo- rofumaranu: 73—75°C. 40 Przyklad XXI. Wytwarzanie 2-n-butylo-l- -[3'- (4"-benzylopiperazynylo) - propoksyimino]cyklo¬ heksanu. .Postepuje sie jak w przykladzie XVII, stosujac 15,4 g (0,1 mola) 2-n-butylocykloheksanonu i 37,7 g m (0,11 mola) trójchlorowodorku l-(aminooksypropy- lo)-4-benzylopiperazyny. Wydajnosc: 28,9 g (75,6% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia dwuwodorofumaranu: 201—202°C.Przyklad XXII, Wytwarzanie 2-n-butylo-l- -[3 -(4'-- metylopiperazynylo) - propoksyimino] cyklo¬ heksanu.Postepuje sfe jak w przykladzie XVII, stosujac 15.,4 g (0,1 mola) 2-oi-butylccykloheksanonu i"31,1 g (0,11 mola) trójchlorowodorku 1-aminooksypropylo- 55 -4^met^ lopiperazyny. Wydajnosy 28,9 g (95,4% wy¬ daj osci teoretycznej). Temperatura topnienia dwu- wjdorcfumaranu: 211—213°C.Przyklad XXIII. Wytwarzanie 2-butylideno- -1 - [' -(4"- benzylopiperazynylo)própoksyimino]cyk- loheksanu. % Postekuje sie jak w przykladzie XVII, stosujac 15,2 g (0,1 mola) 2-butylidenocykloheksanonu i 37,7 g (0,11 mola) trójchlorowodorku l-(amihooksypropy- £5 lo)-i-benzylopiperazynyf Wydajnosc: 30,62 g (77,9%13 122 750 14 wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia dwuwodorofumaranu: 187r^-189°C.Przyklad XXIV. Wytwarzanie 2-pentylideno- -1 - [3'- (4"- benzylopiperazynylo) propoksyimino] cyk¬ loheksanu. ,¦¦"--.¦' .5 Postepuje^ sie jak w przykladzie XVII, stosujac 16,6 g (0,1 mola) 2-pentylidenocykloheksanonu i 37,7 ga (0,1 mola) trójchlorowodorku l-(amino- oksypropylo) - 4 - benzylopiperazyny. Wydajnosc: . 27,83 g (70% wydajnosci teoretycznej). Tempera- if tura topnienia dwuwodorofumaranu: 200—202°. .Przyklad XXV. Wytwarzanie 2-allilo-l-[3'- -(4"- metylopiperazynylo)propoks nu.Postepuje sie jak w przykladzie XVII, stosujac 15 13,8 g (0,1 mola) 2-allilocykloheksanonu i 31,1 .g (0,11 mola) trójchlorowodorku l-(aminooksypropy- lo)-4-metylopiperazyny. Wydajnosc: 22,68 g (77,5% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia dwuwodorofumaranu: 194—196°C. * —198°C. Wydajnosc: 21 g (70,3% wydajnosci teore¬ tycznej). - Przyklad XXXI. Wytwarzanie 2-butylideno- -1 - [3,-(4"-metylopiperazynylo)propoksyimino]cyklo- : 5 -heksanu.Z 6,9 g (0,3 gramoatomu) metalicznego sodu i 50 ml bezwodnego metanolu sporzadza sie roz¬ twór metanolanu sodu, do którego dodaje sie roz¬ twór 16,8 g (0,1 mola) oksymu • 2-butylidenocyklo- ii heksanonu w 150 ml bezwodnego metanolu. Po za¬ konczeniu wydzielania sie wodoru do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie ostroznie 27,5 g (0,11 mola) dwuchlorowodorku 1-(N - metylopiperazynylo) - 3. -chloropropanu, po czym ogrzewa sie ja w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin. Po oddzieleniu soli odparowuje sie mieszanine. Wydajnosc: 29,5 g (97,6% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia dwuwodoro¬ fumaranu: 19C—198°C.Przyklad XXXII. Wytwarzanie 2-butylideno- -[3' - (4" - metylopiperazynylo) propoksyimino] cyklo¬ heksanu.Roztwór 16,8 g (0,1 mola) oksymu 2-butylideno- cykloheksanonu w 150 ml bezwodnego toluenu do¬ daje sie do zawiesiny 4,4 g (0,1 mola) wodorku sodu w 50 ml bezwodnego toluenu i 30 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 100°C w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie 19,5 g (0,11 mola) l-(N-metyiopiperazy- nylo)-3-chloropropanu i ogrzewanie w temperatu¬ rze 100°C kontynuuje sie w ciagu kilku godzin.Mieszanine reakcyjna przemywa sie dwukrotnie 50 ml wody i odparowywuje pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc: 26,2 g (86,7% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia dwuwodoro¬ fumaranu: 196—197QC.Przyklad XXXIII. Wytwarzanie 2-allilo-l- - [3' - (4" - metylopiperazynylo) propoksyimino] cyklo¬ heksanu. 2,4 g (0,1 mola) wodorku sodu poddaje sie reakcji z 15,3 g (0,1 mola) oksymu 2-allilocykloheksanonu i 19,5 g (0,11 mola) l-(N-metylopiperazynylo)^3- -chloropropanu metoda opisana w przykladzie XXXII, z ta róznica, ze zamiast dwumetyloforma¬ midu stosuje sie 30 ml dwumetyloacetamidu. Wy¬ dajnosc: 26,2 g (88,4 + wydajnosci teoretycznej).Temperatura topnienia dwuwodorofumaranu: 194— 196°C.Przyklad XXXIV. Wytwarzanie 2-butylide- no-1 -[2'-metylo-3'- dwumetyloaminopropoksyimino)- cyklohefcsanu.Postepuje sie jak w przykladzie XVII, z tym wyjatkiem, ze stosuje sie 15,2 g (0,1 mola) 2-buty- lidenocykloheksanonu i 22,5 g (0,11 mola) dwuchlo¬ rowodorku l-dwumetyloamino-2-metylo-3-amino- oksypropanu. Wydajnosc: 22,9 g (93% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia wodorofuma- ranu: 134—136°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych eterów oksymów o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza prosto- lancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 2—6 atomach wegla, R i R1 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe o 1—6 atomach Przyklad XXVI. Wytwarzanie 2-butylideno- -1 - [3,-(4"-metylopiperazynylopropoksyimino]cyklo- heksanu.Postepuje sie jak w przykladzie XVII, stosujac 15,2 g (0,11 mola) 2-butylidenocykloheksanonu £ i 31,1 g (0,11 mola) trójchlorowodorku l-(amino- oksypropylo)-4-metylopiperazyny. Wydajnosc: 27,7 g (91,7% wydajnosci teoretycznej). Temperatura top-* nienia dwuwodorofumaranu: 197—198°C.Przyklad XXVII. Wytwarzanie 2-butylideno- -1 - [3H4"-metyljpiperazynylo)propoksyimino] cyklo- heptanu.Postepuje sie jak w przykladzie XVII, stosujac 16,6 g (0,1 mola) 2-butylidenocykloheptanonu i 3,11 g (0,11 mola) trójchlorowodorku l-(aminooksypropy- lo)-4-metylopiperazyny. Wydajnosc: 28 g (84,5% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia dwuwodorofumaranu: 215—217°C.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie 2-pentyli- deno - l-[i'-(4"- metylopiperazynylo)propoksyimino] - cykloheksanu.Postepuje sie jak w przykladzie XVII, stosujac 16,0 g (0,1 mola) 2-pentylidenocykloheksanonu i 31,1 g (0,11 mola) trójchlorowodorku l-(amino- oksypropylo)-4-metylopiperazyny. Wydajnosc: 28,4 g (87,5% wydajnosci teoretycznej). Temperatura top¬ nienia dwuwodorofumaranu: 191—196°C.Przyklad XXIX. Wytwarzanie 2-propylide- no-1-[3'-(4"-metylopiperazynylo)propoksyimino] cyk¬ loheksanu.Postepuje sie jak w przykladzie XVII, stosujac 13,8 g (0,1 mola) 2-propylidenocykloheksanonu i 31,1 g (0,11 mola) trójchlorowodorku l-(amino- oksypropjlo) - 4 - metylopiperazyny. Wydajnosc. 22,99 g (78,4% wydajnosci teoretycznej). Tempera- K tura topnienia dwuwodorofumaranu: 189—190°C.Przyklad XXX. Wytwarzanie 2-butylideno- -1 - [j'-(4"-metylopiperazynylo)propoksyimino]cyklo¬ heksanu. 60 Postepuje sie jak w przykladzie XVII stosujac 16,8 g (0,1 mola 2-butylidenocykloheksationu i .31,1 g (0,11 mola) trójchlorowodorku l-(aminooksypropy- lo)-4-metylopiperazyny. Temperatura topnienia pro¬ duktu w postaci dwuwodorofumaranu wynosi 197— m 15 30122 759 1£ 16 wegla lato wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza pierscien heterocykliczny o 4—7 atomach wegla ewentualnie zawierajacy jeszcze jeden heteroatom, taki jak atom tlenu, siarki lub azotu i ewentualnie podstawiony grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupa fenylowa lub grupa benzylowa, R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru lub tworza wspólnie wiazanie walencyjne, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 2—10 atomach wegla, a n oznacza liczbe calkowita 3—7, a takze addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami i czwartorzedowych po¬ chodnych . amoniowych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe o wzo¬ rze =N-OH, a R2, R3, R4 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego reakcji ze zwiazkiem 10 15 o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze H2N-0-, a R, R1 i A maja wyzej podane znaczenie lub z sola tego zwiazku, po czym ewentualnie zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem lub czwartorzedowa pochod¬ na amoniowa lub zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem lub czwartorzedowej po¬ chodnej amoniowej przeprowadza sie w wolna za¬ sade. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie alkoholan metalu alkalicznego, korzystnie metano- lan sodu, wodorek metalu alkalicznego, korzystnie wodorek sodu, amidek metalu alkalicznego, ko¬ rzystnie amidek sodu lub zasade organiczna, ko¬ rzystnie pirydyne.Rs- ÓH i WzSri CH Y)'tor 4 (ogn c-n-o-a-b • rR2 R-C-R1 \filOf 5 Z-A-N / R SR< Vizór 3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 873 (90+15) 6.84 Cena 100 l.1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL