FI70579C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva oximetrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva oximetrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI70579C FI70579C FI802111A FI802111A FI70579C FI 70579 C FI70579 C FI 70579C FI 802111 A FI802111 A FI 802111A FI 802111 A FI802111 A FI 802111A FI 70579 C FI70579 C FI 70579C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mol
- tai
- preparation
- cyclohexane
- methylpiperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 oxime ethers Chemical class 0.000 description 26
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 10
- VTJALIBWBDVIMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1CCCCl VTJALIBWBDVIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- POYYYXPQBFPUKS-UHFFFAOYSA-N 2-butylcyclohexan-1-one Chemical compound CCCCC1CCCCC1=O POYYYXPQBFPUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- AFDZZRDDPSLYLX-UHFFFAOYSA-N n-(2-butylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCC=C1CCCCC1=NO AFDZZRDDPSLYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PYFGJQMBSIBLKX-UHFFFAOYSA-N o-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]hydroxylamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CN1CCN(CCCON)CC1 PYFGJQMBSIBLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MYSLPKPAMDRDGE-TWGQIWQCSA-N (2z)-2-butylidenecyclohexan-1-one Chemical compound CCC\C=C1\CCCCC1=O MYSLPKPAMDRDGE-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 3
- FQJDUWXFZXKOSV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound ClCCCC1CNCCN1CC1=CC=CC=C1 FQJDUWXFZXKOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XJBYEDKDEANIJQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-butylcyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCC1CCCCC1=NO XJBYEDKDEANIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KTETXLGRNPACFS-UHFFFAOYSA-N 2-pentylidenecyclohexan-1-one Chemical compound CCCCC=C1CCCCC1=O KTETXLGRNPACFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- AEEVMRARHUYOTB-UHFFFAOYSA-N n-(2-pentylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCC=C1CCCCC1=NO AEEVMRARHUYOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WLIOVKBZDOCFQA-UHFFFAOYSA-N o-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propyl]hydroxylamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(CCCON)CCN1CC1=CC=CC=C1 WLIOVKBZDOCFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AZOKXMIHWQXFBU-VMPITWQZSA-N (2e)-2-propylidenecyclohexan-1-one Chemical compound CC\C=C1/CCCCC1=O AZOKXMIHWQXFBU-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- UQBNSDYXYHVZOD-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-3,4-dihydropyrido[4,3-e][1,3]oxazin-5-yl)methyl dihydrogen phosphate Chemical compound OC1NC(=O)OC2=C1C(COP(O)(O)=O)=CN=C2C UQBNSDYXYHVZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWVLXLHEKCGPJY-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-2-(2-methylpropyl)hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)CNN(C)C BWVLXLHEKCGPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical group C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVAURSKUUIJKT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)C(Cl)N(C)C YMVAURSKUUIJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZOTWWOSTNNQAN-UHFFFAOYSA-N 2-butylidene-n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]cycloheptan-1-imine Chemical compound CCCC=C1CCCCCC1=NOCCCN1CCN(C)CC1 CZOTWWOSTNNQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAOJAOUBHOOBPR-UHFFFAOYSA-N 2-butylidenecycloheptan-1-one Chemical compound CCCC=C1CCCCCC1=O SAOJAOUBHOOBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGHEUSRLZSXAE-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=CCC1CCCCC1=O UPGHEUSRLZSXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNMRVJIJGBFWCK-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CN1C(CNCC1)CCCCl Chemical compound Cl.Cl.CN1C(CNCC1)CCCCl FNMRVJIJGBFWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000794282 Homo sapiens Putative protein C3P1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ILDSAKGTIRWZMC-UHFFFAOYSA-N N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-2-octylidenecyclohexan-1-imine Chemical compound CCCCCCCC=C1CCCCC1=NOCCCN1CCN(C)CC1 ILDSAKGTIRWZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100030156 Putative protein C3P1 Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QOWGVPWARWFAJW-UHFFFAOYSA-N n-(2-butylidenecycloheptylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCC=C1CCCCCC1=NO QOWGVPWARWFAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYZSNIIBDUFSHW-UHFFFAOYSA-N n-(2-hexylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCCC=C1CCCCC1=NO NYZSNIIBDUFSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCSDIYVPGVRMTL-UHFFFAOYSA-N n-(2-octylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCCCCCCC=C1CCCCC1=NO UCSDIYVPGVRMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNZQPAVTYGGOY-UHFFFAOYSA-N n-(2-propylidenecyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CCC=C1CCCCC1=NO SHNZQPAVTYGGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRHJAGVVWRHCSS-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]-2-propylidenecyclohexan-1-imine Chemical compound CCC=C1CCCCC1=NOCCCN1CCN(C)CC1 IRHJAGVVWRHCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- BPISSHVLOFVHKS-UHFFFAOYSA-N o-[1-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]hydroxylamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCC(ON)N1CCN(C)CC1 BPISSHVLOFVHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLYFEDZRXNSGB-UHFFFAOYSA-N o-[2-(diethylamino)ethyl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN(CC)CCON JGLYFEDZRXNSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVSMBHQHHGRSR-UHFFFAOYSA-N o-[2-(dimethylamino)ethyl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCON UBVSMBHQHHGRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICEFYPRSPSDJFD-UHFFFAOYSA-N o-[3-(dimethylamino)propyl]hydroxylamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCCON ICEFYPRSPSDJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Γηη ...KUULUTUSJULKAISU 70579
UTLÄGGN,NGSSKR,FT
c (45) co ioec (51) Kv.ik.>t.ci.‘ c 07 C 131/00 SUOMI FINLAND (2.1) Patenttihakemus — Patentansöknlng 8021 1 1 (22) Hakemispäivä-- Ansökningsdag 01 .07.80 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighctsdag 01 .07.80 (41) Tullut julkiseksi — Hiivit offentlig 0^1.01 .81
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväks ipanon ja kuul.julkaisun pvm. — q/- qz
Patent-och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad UD . UO . OD
(86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 03-07.79
Unka r i -Ungerrt (HU) EE-2675 (71) E GY TGyögyszervegyeszeti Gyär, 30-38, Kerszturi ut, Budapest X.,
Unkar i-Ungern(HU) (72) Zoltän Budai, Budapest, Aranka Lay, Budapest, Tibor Mezei, Budapest, Lujza Petocz, Budapest, Katalin Grasser, Budapest,
Ibolya Kosoczky, Budapest, EnikoSzirt, Budapest, Piter Görög, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten oksiimieetterien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt aktiva ox i met ra r Tämä keksintö koskee menetelmää uusien oksiimieettereiden valmistamiseksi, joilla on arvokkaita terapeuttisia vaikutuksia, ja niiden happolisäyssuoloja ja kvaternäärisiä ammonium-johdannaisia.
On tunnettua, että tietyillä emäksisillä 2-aryylisubstituoi-duilla sykloalkanonioksiimieettereillä on paikallispuudutus-ja kouristuksia estäviä ominaisuuksia (hakemusjulkaisu DE-OS n:o 26 09 017). FI-patenttihakemus 65 615 esittää oksiimieet-tereitä, joiden sykloalkaanirengas on substituoitu fenyylial-kyyli- tai fenyylialkylideeniryhmällä ja joilla on kouristuksia laukaiseva, nikotiinin ja tetrabenatsiinin vastainen sekä pentatetratsoli-kouristuksenvastainen vaikutus. DE-patentti-julkaisun 26 58 938 oksiimieetterien sykloalkaanirenkaalla ei ole muita substituentteja ja yhdisteillä on verenpainetta alentava vaikutus.
Tämän keksinnön tunnusomaisen piirteen mukaisesti aikaansaadaan yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I) >2 70579 ,ch20l χ r N - O - A - N (I)
R3-c/V
ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happolisäyssuoloja ja kvaternäärisiä ammoniumjohdannaiaia, jossa kaavassa A esittää suoraa tai haarautunutta C2_^~alkyleeniketjua, R ja esittävät riippumattomasti C^_^-alkyyliryhmää tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa piperatsi- nyyliryhmän, joka on _^-alkyyliryhmän tai bentsyyliryhmän substituoima, 2 3 R ja R tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai muodostavat yhdessä valenssisidoksen, 4 R tarkoittaa C^^Q-alkyyliryhmää tai vinyyliryhmää, ja n tarkoittaa kokonaislukua 1 tai 2.
Yleisen kaavan (I) uusien oksiimieettereiden suojapiiri käsittää selvästi myös kaikki niiden mahdolliset stereoisomeerit ja niiden seokset.
Yleisen kaavan (I) uusien yhdisteiden suositeltavia edustajia ovat ne, joissa 1 R ja R esittävät metyyli- tai etyyliryhmää, tai R ja R** muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa N- bentsyylipiperatsinyyli-, N-metyylipiperatsinyyli- tai pipe- ratsinyylirenkaan ja 2 3 R ja R tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai muodostavat yhdessä valenssisidoksen, ja 4 R tarkoittaa etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, n-pentyyli-, n-heptyyli- tai vinyyliryhmää, A esittää eteeni-, propeeni- tai isobuteeniryhmää ja n on 4, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoli-säyssuolat.
3 70579
Yleisen kaavan (I) uusista yhdisteistä seuraavat ovat erityisen suositeltavia: 2-n-butyyli-l-(2'dimetyyliaminoetoksi-imino)sykloheksaani, 2-n-butyyli-1-(3'-dimetyyliaminopropoksi-imino)sykloheksaani, 2-n-butyyli-l-(2'-raetyyli-3'-dimetyyliaminopropoksi-imino)-sykloheksaani, 2-n-butyyli-l-/3'-(4"-bentsyylipiperatsinyyli)propoksi-imino7~ sykloheksaani, 4 70579 2-n-butylideeni-l-/"3 ' - (4 "-metyylipiperatsinyyli) -propoksi-imi-no/sykloheksaani, 2-n-butylideeni-/3'- (4"-bentsyylipiperatsinyyli) propoksi-imino/-sykloheksaani, 2-n-pentylideeni-l- /3 ' - (4"-metyylipiperatsinyyli)-propoksi-imino/sykloheksaani, 2-n-pentylideeni-l-/3' -(4"-bentsyylipiperatsinyyli)-propoksi-imino)sykloheksaani, 2-allyyli-/3'-(4"-metyylipiperatsinyyli)-propoksi-imino/syklo-heksaani, 2-n-heksylideeni-l-(3'-(4"-metyylipiperatsinyyli)-propoksi-imino/sykloheksaani, 2-n-oktylideeni-l-{3'—(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheksaani, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happolisäyssuolat, erityisesti hydrokloridit, vetyfumaraatit ja fumaraatit.
Sanonta "alkyyli" viittaa suoraketjuisiin tai haarautuneisiin tyydytettyihin alifaattisiin hiilivetyryhmiin, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyliryhmään jne. Sanonta "alkenyyli" viittaa tyydyttämättömiin hiilivetyryhmiin, kuten vinyyli- tai allyyliryhmään. Sanonta "alkyleeni" koskee suora- tai haaraketjuisia alifaattisia hiilivetyryhmiä, joissa on kaksi vapaata valenssisidosta (esim. etyleeni-, propyleeni-, butyleeni-, isobutyleeniryhmä jne.). Ryhmien R, r! ja viereisen typpiatomin muodostama heterosyklinen rengas voi olla pyrroli-diini-, piperidiini-, morfoliini-, piperatsiini-, N-metyylipi-peratsiini-, N-fenyylipiperatsiini-, N-bentsyylipiperatsiini-ryhmä jne.
Tämän keksinnön toisen luonteenomaisen piirteen mukaisesti aikaansaadaan menetelmä yleisen kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä annetaan yleisen kaavan (II) o (CH^J X (II) 3 2 RJ -CH R2 5 70579 sykloalkaanijohdannaisen, jossa kaavassa R2, R , R4 ja n tarkoittavat samaa kuin yllä, kun taas Y tarkoittaa happi- tai rikkiatomia tai = N - OH-ryhmää, reagoida aminoalkyylijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava (III)
R
Z - Λ - (III) R1 jossa R, R1 ja A tarkoittavat samaa kuin yllä mainittiin ja z tarkoittaa halogeeniatornia tai H2N-0-ryhmää tai sen suolaa, emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa.
Yleisen kaavan (II) yhdisteet voidaan valmistaa antamalla syk-loalkanonin reagoida alifaattisen aldehydin tai alkyylihali-din kanssa tunnetulla tavalla /Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 830-6, Rec. Trav. Chem. Pays-Bas 5, 481-503 (1967) ; Helv.Chim. Acta 24, 209 (1964/7-
Yleisen kaavan (III) yhdisteet, joissa Z edustaa H2N-0-ryhmää, voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa J. Pharm. Sei. 58, 138-149 (1969).
Yleisen kaavan (III) yhdisteet, joissa Z esittää halogeeniato-mia, ovat samalla tavoin tunnettuja ja kaupallisesti saatavissa.
Yleisen kaavan (II) ja (III) yhdisteiden reaktio on suositeltava suorittaa liuottimessa, joka on kemiallisesti inertti rea-gensseihin nähden, tai tällaisten liuottimien seoksessa. Inert-tejä liuottimia ovat esimerkiksi alkanolit (mieluummin etanoli), pyridiini, alkyylipyridiinit, trietyyliamiini, bentseeni ja sen homologit, esim. tolueeni, ksyleeni, kresoli jne; eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dibutyylieetteri jne; dimetyyliformami-di, dimetyyliasetamidi tai minkä tahansa näiden seokset.
Yleisten kaavojen (II) ja (III) yhdisteiden reaktion auttamiseksi käytetään emäksistä kondensointiainetta. Riippuen ryhmien Y ja Z luonteesta alkalimetallia, sopivasti natriumia; alka-limetalliamidia, sopivasti natriumamidia, alkalimetallihydrok-sidia, sopivasti natriumhydroksidia; tai orgaanisia emäksiä, esim. pyridiiniä, pikoliinia, trietyyliamiinia jne. voidaan käyttää kondensointiaineina.
β 70579
Reaktio suoritetaan laajalla lämpötila-alueella, esim. 25°C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen, mieluummin lämpötilassa välillä 70-1 30°C.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yleisen kaavan (I) yhdisteet voidaan haluttaessa konvertoida terapeuttisesti hyväksyttäväksi happolisäyssuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumjohdannaiseksi tunnetulla tavalla. Tällaisten lisäyssuolojen valmistamiseksi voidaan käyttää esim. halogeenivetyhappoja, rikkihappoa, maleiinihappoa , fosforihappoa, sitruunahappoa, viinihappoa, etikkahappoa, propionihappoa, fumaarihappoa, maleiinihappoa, metaanisulfonihappoa jne. Kvaternääristen ammo-niumyhdisteiden valmistamiseksi yleisen kaavan (I) yhdisteiden annetaan reagoida alkyylihalidien, dialkyylisulfaattien tai metaanisulfonihappoestereiden kanssa, jotka sopivat kvater-nointiin. Näin ollen kvaternääriset johdannaiset muodostetaan mieluummin C^_g- ja mieluummin C^^-alkyylihalidien, dialkyy-1isulfaattien jne. kanssa.
Tutkimusten mukaisesti yleisen kaavan (I) yhdisteet osoittautuivat biologisesti aktiivisiksi useissa kokeissa. Näistä biologisista vaikutuksista merkittävimpiä olivat: kipua lievittävä vaikutus, joita tiettyjen yhdisteiden tapauksessa täydentävät MES (maksimisähköshokki) ja tetrakorspasmia estävät, vatsahaavaa estävät ja liikkuvuutta vähentävät vaikutukset.
Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden akuutti myrkyllisyys määritettiin molempia sukupuolia olevilla valkoisilla hiirillä, jotka painoivat 18-24 g ja kuuluivat CPLP-sukuun. Aineiden antaminen suoritettiin käyttäen 20 ml/kg:n oraalista tai vatsakalvonsisäistä annosta. Hoidon jälkeen eläimiä pidettiin tarkkailtavina 4 päivää. Myrkyllisyystiedot määritettiin graafisella menetelmällä ja ne esitetään taulukossa I.
1 70579
Taulukko I
Yhdiste LD^/mg/kg esimerkistä n:o_vatsakalvon sis.~ oraalisesti 1 135 580 3 100 430 4 110 400 5 240 1300 7 330 1600 8 230 1450 9 200 3000 10 160 1800 14 310 1600 15 200 3000 16 270 3000
Kipua lievittävä vaikutus määritettiin hiirillä menetelmällä, jonka ovat esittäneet Koster, R., Anderson, M., DeBeer, E.J., Fred. Proc. _1J), 412 (1959). Tulokset on koottu taulukkoon II.
Taulukko II
Yhdiste ED50 <oraalisesti) Terapeuttinen esimerkistä n:o mg/kg kerroin 1 320 5 8 290 5 9 500 6 5 250 5,2 3 45 9 10 140 13,0 16 200 15,0
Yllä olevat tulokset osoittavat, että tämän keksinnön yhdistellä on yllättäen myös kipua lievittävä vaikutus.
Yleisen kaavan (I) yhdisteitä ja niiden terapeuttisesti hyväksyttäviä happolisäyssuoloja tai kvaternäärisiä ammoniumjohdannaisia voidaan seostaa käyttäen farmakologiassa yleisesti käytettyjä lisäaineita ja/tai kantoaineita ja/tai apuaineita, standarditekniikalla. Tällaisia valmisteita voidaan käyttää pääasiassa Parkinsonin tautia estävinä ja kipua lievittävinä aineina.
8 70579 Tämän keksinnön muun luonteenomaisen piirteen mukaisesti aikaansaadaan yllä olevat farmaseuttiset valmisteet, jotka voidaan seostaa kiinteään (esim. tableteiksi, kapseleiksi, päällystetyiksi pillereiksi jne.) tai nestemäiseen (esim. liuoksiksi, suspensioiksi, emulsioiksi jne.) muotoon. Kanto-aineet voivat olla niitä, joita yleisesti käytetään farmasiassa (esim. tärkkelys, magnesiumstearaatti, kalsiumkarbonaat-ti, algiinihappo, vesi, polyetyleeniglykoli jne.). Valmisteet voivat sisältää myös sopivia lisäaineita (esim. emulgoivia, suspendoivia, hajottavia aineita, puskureita jne.).
Keksinnön farmaseuttisen valmisteen yksikköannos sisältää yi eensä 1-500 mg yleisen kaavan (I) yhdistettä tai sen happo-lisäyssuolaa tai kvaternääristä ammoniumjohdannaista. Päivittäinen oraalinen annos on n. 1-100 mg/kg.
Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä, jotka eivät ole luonteeltaan rajoittavia.
Esimerkki 1 2-n-butyyli-l-(2'-dimetyyliaminoetoksi-imino)sykloheksaanin valmistus
Liuos, jossa on 16,9 g (0,1 mol) 2-n-butvylisykloheksanoniok-siimia 200 ml:ssa vedetöntä tolueenia, lisätään jatkuvasti sekoittaen suspensioon, jossa on 2,4 g (0,1 mol) natriumhydri-diä 50 ml:ssa vedetöntä tolueenia ja seosta refluksoidaan 2 tuntia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään 11,8 g (0,11 mol) 1-dimetyyliamino-2-kloorietaania. Kun seosta on refluksoitu 6 tuntia, se jäähdytetään huoneen lämpötilaan, pestään vedellä ja uutetaan liuoksella, jossa on 15 g (0,1 mol) viinihappoa 100 ml:ssa vettä (tai kloorivetyhapon liuoksella, joka sisältää 0,11 mol kloorivetyhappoa). Liuos tehdään alkaliseksi pH-arvoon 10 väkevällä ammoniumhydroksidilla. öljynä erottunut emäs uute-
II
9 70579 taan dikloorimetaanilla. Kun liuotin on tislattu pois, jäännös fraktioidaan tyhjössä.
Saalis: 18,5 g (76,9 %) vaaleankeltaista öljyä, kp.: 107-108°C/53,32 Pa.
Vetyfumaraatti, sp.: 68-69°C.
Analyysi kaavalle C
Laskemalla : C 60,65 %; H 9,05 %; N 7,36 %
Kokeellisesti: C 60,17 %; H 9,44 %; N 7,40 %.
Esimerkki 2 2-n-butyyli-l-(21-dietyyliaminoetoksi-imino)sykloheksaanin valmistus
Toimitaan esimerkin 1 mukaisesti sillä erolla, että 1-dimetyy-liamino-2-kloorietaanin sijasta käytetään 14,9 g (0,11 mol) 1- dietyyliamino-2-kloorietaania.
Saalis: 19,3 g (72,1 %) vaaleankeltaista öljyä.
Kp.: 114-115°C/40,0 Pa.
Vetyfumaraatti, sp.: 73-74,5°C.
Analyysi kaavalle ^20H36N2^5:
Laskemalla : C 62,47 %; H 9,43 %; N 7,28 %
Kokeellisesti: C 62,30 %; H 9,44 %; il 7,31 %.
Esimerkki 3 2- n-butyyli-l-(3'-dimetyyliaminopropoksi-imino)sykloheksaanin valmistus
Menetellään esimerkissä 1 määritellyllä tavalla sillä erolla, että 1-dimetyyliamino-2-kloorietaanin sijasta käytetään 13,3 g (0,11 mol) dimetyyliamino-3-klooripropaania.
Saalis: 17,0 g (68,5 %) vaaleankeltaista öljyä.
Kp. 114-115°C/40,0 Pa.
Vetyfumaraatti, sp. 73-75°C.
Analyysi kaavalle ci9H34N2°5:
Laskemalla : C 61,59 %; H 9,25 %} N 7,66 %
Kokeellisesti: C 61,70 %; H 9,40 %; N 7,52 %.
Esimerkki 4 2-n-butyyli-l-(21-metyyli-31-dimetyyliaminopropoksi-imino)-sykloheksaanin valmistus
Menetellään esimerkissä 1 määritellyllä tavalla sillä erolla, että l-dimetyyliamino-2-kloorietaanin sijasta käytetään 16,5 g 10 70579 (0,11 mol) dimetyyliaminoisobutyyliklotidia.
Saalis: 18,7 g (69,8 %) vaaleankeltaista öljyä.
Kp. 115-117°C/26,66 Pa.
Vetyfumaraatti, sp. 120-121°C.
Analyysi kaavalle C2oH35N2°5:
Laskemalla : C 62,47 %; H 9,43 %; N 7,28 %
Kokeellisesti: C 62,6 %; H 9,79 %; N 7,27 %.
Esimerkki 5 2-n-butyyli-1-/3'-(4"-bentsyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus
Liuos, jossa on 16,9 g (0,1 mol) 2-n-butyylisykloheksanoniok-siimia 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, lisätään tipottain suspensioon, jossa on 2,4 g (0,1 mol) natriumhydridiä 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Seosta refluksoidaan 2 tuntia, minkä jälkeen lisätään liuos, jossa on 27,8 g (0,11 mol) 1-(N-bentsyyli-piperatsinyyli)-3-klooripropaania 50 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Lun reaktioseosta on refluksoitu 12 tuntia, se jäähdytetään ja sitä ravistellaan liuoksen kanssa, jossa on 35 g viini-happoa 150 ml:ssa vettä. Vesifaasi tehdään alkaliseksi pH-arvoon 10 ammoniumhydroksidilla. Kun seos on uutettu dikloorietaanilla, liuotin poistetaan ja jäännösemäs kehitetään suolaksi.
Saalis: 27,5 g (71,6 %).
Divetyfumaraatti, sp. 200-202°C.
Analyysi kaavalle ^32H42N3°9:
Laskemalla : C 62,72 %> H 6,90 %; N 6,39 %
Kokeellisesti: C 62,70 %; H 6,68 %; N 6,82 %.
Esimerkki 6 2-n-butyyli-l-/3'-(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus
Menetellään esimerkissä 5 määritellyllä tavalla sillä erolla, että 1-(N-bentsyylipiperatsinyyli)-3-klooripropaanin sijaista käytetään 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-metyylipiperatsinyyli)-3-klooripropaania.
Saalis: 28,0 g (92,4 %).
Divetyfumaraatti, sp. 199-202°C.
Analyysi kaavalle ^26Η43Ν3^9:
Laskemalla : C 57,64 %; H 8,00 %; N 7,75 %
Kokeellisesti: C 57,46 %; H 8,10 %; N 7,74 %.
Il n 70579
Esimerkki 7 2-butylideeni-l-/31-(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino7-sykloheksaanin valmistus
Natriumsuola valmistetaan 3,9 g:sta (0,1 mol) ) natriumamidia ja 16,3 g:sta (0,1 mol) 2-butylideenisykloheksanonioksiimia tolueeniväliaineessa ja annetaan sitten reagoida 19,5 g:n (0,11 mol) kanssa 1-(N-metyylipiperatsinyyli)-3-klooripropaa-nia. Sen jälkeen menetellään esimerkissä 1 määritellyllä tavalla.
Saalis: 25,2 g (83,4 %) .
Divetyfumaraatti, sp. 195-197°C,
Analyysi kaavalle C26H41N3^9:
Laskemalla : C 57,89 %; H 7,66 %; N 7,78 %
Kokeellisesti: C 57,65 %; H 7,52 %; N 7,70 %.
Divetytartraatti, sp. 72-73°C.
Analyysi kaavalle C26H45N30:
Laskemalla : C 51,39 %; H 7,46 %; N 6,92 %
Kokeellisesti: C 51,17 %; H 7,39 %; N 6,87 %.
Dihydrokloridi, sp. 184-186°C.
Analyysi kaavalle cigH35C12N30:
Laskemalla : C 56,83 % ·, H 9,27 %-, Cl 18,64 %> N 11,05 %
Kokeellisesti: C 56,68 %; H 9,11 %; Cl 18,60 % ·, N 11,00 %.
1,1,4-trimetyyli-4-/3(2"-butylideeni-l"-sykloheksylideeni)- oksipropyyli/piperatsinodijodidi, sp. 269-271°C.
Analyysi kaavalle C2qH3^N2OJ2:
Laskemalla : C 40,62 %; H 6,64 %; N 7,11 %; J 42,92 %
Kokeellisesti: C 41,01 %; H 6,82 %; N 7,10 %; J 43,10 %.
Esimerkki 8 2-butylideeni-^/3(4"-bentsyylipiperatsinyyli) propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus Lähtien 2,4 g:sta (0,1 mol) natriumhydridiä, 16,8 g:sta (0,1 mol) 2-butylideenisykloheksanonioksiimia ja 27,8 g:sta (0,11 mol) 1-(N-bentsyylipiperatsinyyli)-3-klooripropaania, menetellään esimerkissä 1 määritellyllä tavalla.
Saalis: 26,7 g (67,9 %).
Divetyfumaraatti, sp. 187-189°C.
Analyysi kaavalle C32H45N3°9:
Laskemalla : C 62,42 %; H 7,36 %; N 6,82 %
Kokeellisesti: C 62,30 %; H 7,50 %; N 6,78 %.
i2 70579
Esimerkki 9 2-pentylideeni-l-/3'—(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus Lähtien 2,4 g:sta (0,1 mol) natriumhydridiä, 18,2 g:sta (0,1 mol) 2-pentylideenisykloheksanonioksiimia ja 19,5 g:sta (0,11 mol) 1- (N-metyylipiperatsinyyli)-3-klooripropaania, menetellään esimerkissä 5 määritellyllä tavalla.
Saalis: 25,8 g (79,5 %) .
Divetyfumaraatti, sp. 193-195°C.
Analyysi kaavalle ^27^43^^91
Laskemalla : C 58,49 % ·, H 7,82 %; N 7,59 %
Kokeellisesti: C 58,30 %; H 7,68 %; N 7,61 %.
Esimerkki 10 2- pentylideeni-l-/3'-(4"-bentsyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/sykloheksaanin valmistus
Menetellään esimerkissä 5 määritellyllä tavalla sillä erolla, että 2-butyylisykloheksanonioksiimin sijasta käytetään 18,2 g (0,1 mol) 2-penty1ideenisykloheksanonioksiimia.
Saalis: 25,3 g (63,6 %).
Divetyfumaraatti, sp. 200-202°C.
Analyysi kaavalle C33H47N3°g:
Laskemalla : C 62,93 %; H 7,52 %; W 6,67 %
Kokeellisesti: C 62,79 %} H 7,48 %; N 6,70 %.
Esimerkki 11 2-propylideeni-l-/3(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus Lähtien 2,4 g:sta (0,1 mol) natriumhydridiä, 15,4 g:sta (0,1 mol) 2-propylideenisykloheksanonioksiimia ja 19,5 g:sta (0,11 mol) 1-(N-metyylipiperatsinyyli)-3-klooripropaania menetellään esimerkissä 5 määritellyllä tavalla.
Saalis: 24,2 g (82,5 %).
Divetyfumaraatti, sp. 188-189°C.
Analyysi kaavalle 025^^30:
Laskemalla : C 57,14 %; H 7,48 %; N 7,95 %
Kokeellisesti: C 56,85 %; H 7,25 %} N 7,80 %.
Esimerkki 12 2-butylideeni-l-/3'-(4"-metyylipiperatsinyy1i)propoksi-imino7-syklohe_gtaanin valmistus li 13 7U579
Natriumsuola valmistetaan 2,4 g:sta (0,1 mol) natriumhydridiä ja 18,2 g:sta (0,1 mol) 2-butylideenisykloheptanonioksiimia tolueeniväliaineessa, minkä jälkeen sen annetaan reagoida 19,5 g:n (0,11 mol) kanssa 1-(N-metyylipiperatsinyyli)-3-kloo-ripropaania. Sen jälkeen menetellään kuten esimerkissä 5. Saalis: 29,5 g (89,1 %).
Divetyfumaraatti, sp. 213-216°C.
Analyysi kaavalle C27H34N3°9:
Laskemalla : C 58,57 %; H 7,82 %j N 7,59 %
Kokeellisesti: C 58,25 %; H 7,56 %; N 7,38 %.
Esimerkki 13 2-butylideeni-l-(2'-metyyli-3'- dimetyyliaminopropoksi-imino)-sykloheksaanin valmistus
Menetellään esimerkissä 1 määritellyllä tavalla sillä erolla, että reaktioon käytetään 16,8 g (0,1 mol) 2-butylideenisyklo-heksanonioksiimia ja 16,5 g (0,11 mol) dimetyyliaminoisobutyy-likloridia.
Saalis: 22,3 g (90,6 %).
Vetyfumaraatti, sp. 134-136°C.
Analyysi kaavalle
Laskemalla : C62,68 %; H 8,95 %; N 7,32 %
Kokeellisesti: C 62,87 %; H 8,75 %; N 7,32 %.
Esimerkki 14 2-allyyli-/31 -(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/sykloheksaanin valmistus
Natriumsuola muodostetaan 2,4 g:sta (0,1 mol) natriumhydridiä ja 15,3 g:sta (0,1 mol) 2-allyylisykloheksanonioksiimia, minkä jälkeen sen annetaan reagoida 19,5 g:n (0,11 mol) kanssa 1-(N-metyylipiperatsinyyli)-3-klooripropaania. Tämän jälkeen menetellään kuten esimerkissä 5.
Saalis: 25,2 g (86,1 %).
Divetyfumaraatti, sp. 192-195°C.
Analyysi kaavalle C25H38N30:
Laskemalla : C 57,24 %; H 7,30 %; N 8,01 %
Kokeellisesti: C 57,00 %; H 7,45 %; N 8,02 %.
Esimerkki 15 2-heksylideeni-l-/3(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi- imino/sykloheksaanin valmistus i4 70579 Lähtien 2,4 g:sta (0,1 mol) natriumhydridiä, 19,5 g:sta (0,1 mol) 2-heksylideenisykloheksanonioksiimia ja 19,5 g:sta (0,11 mol) 1-(N-metyylipiperatsinyyli)-3-klooripropaania menetellään esimerkissä 5 määritellyllä tavalla.
Saalis: 28,8 g (86,1 %).
Analyysi kaavalle C28H45N3°9:
Laskemalla : C 59,24 %; H 7,99 %? N 7,40 %
Kokeellisesti: C 59,01 H 8,02 %; N 7,36 %.
Esimerkki 16 2- oktylideeni-l-/3(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus Lähdetään 2,4 g:sta (0,1 mol) natriumhydridiä ja 22,3 g:sta (0,1 mol) 2-oktylideenisykloheksanonioksiimia, minkä jälkeen tolueeniväliaineessa muodostuneen natriumsuolan annetaan reagoida 19,5 g:n (0,11 mol) kanssa 1-(N-metyylipiperatsinyyli)- 3- klooripropaania esimerkissä 5 määritellyllä tavalla.
Saalis: 30,5 g (84,0 %).
Divetyfumaraatti, sp. 200-203°C.
Analyysi kaavalle C3qH49N3°9:
Laskemalla : C 60,48 %; H 8,29 %; N 7,05 %
Kokeellisesti: C 60,62 %; H 8,36 %; N 1,10 %.
Esimerkki 17 2-n-butyyli-l-(21-dietyyliaminoetoksi-imino)sykloheksaanin valmistus 15,4 g (0,1 mol) 2-n-butyylisykloheksanonia ja 22,61 g (0,11 mol) dietyyliaminoetoksiamiinin dihydrokloridia keitetään muutamia tunteja seoksessa, jossa on 15 ml vedetöntä etanolia ja 74 ml vedetöntä pyridiiniä, minkä jälkeen seos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös tehdään alkaliseksi natriumhydroksidin 40 %:sella vesiliuoksella, emäs uutetaan dikioorietyynillä, minkä jälkeen liuotin poistetaan.
Saalis: 21,23 g (79,3 %) vaaleankeltaista öljyä.
Kp. 114-115°C/40,0 Pa.
Vetyfumaraatti, sp. 73-74°C.
Analyysi kaavalle Cor.H_, ,.No0r : U j> b ^ t>
II
i5 70579
Laskemalla : C 62,47 % ·, H 9,43 %; N 7,28 %
Kokeellisesti: C 62,30 %; H 9,44 %; N 7,31 %.
Esimerkki 18 2-n-butyyli-l-(21-dimetyyliaminoetoksi-imino)sykloheksaanin valmistus Lähtien 15,4 g:sta (0,1 mol) 2-n-butyylisykloheksanonia ja 17.7 g:sta (0,11 mol) dimetyyliaminoetoksiamiinin dihydroklo-ridia menetellään esimerkissä 17 määritellyllä tavalla.
Saalis: 20,4 g (84,6 %).
Vetyfumaraatti, sp. 68-69°C.
Esimerkki 19 2-n-butyyli-l- (2 '-metyyli-S-'-dimetyyliaminopropoksi-imino) -sykloheksaanin valmistus Lähtien 15,4 g:sta (0,1 mol) 2-n-butyylisykloheksanonia ja 30,76 g:sta (0,15 mol) dimetyyliaminoisobutyyliamiinin dihyd-rokloridia menetellään esimerkissä 17 kuvatulla tavalla.
Saalis: 20,60 g (76,8 %).
Vetyfumaraatti, sp. 120-121°C.
Esimerkki 20 2-n-butyyli-l-(31-dimetyyliaminopropoksi-imino)sykloheksaanin valmistus Lähtien 15,4 g:sta (0,1 mol) 2-n-butyylisykloheksanonia ja 21,0 g:sta (0,11 mol) dimetyyliaminopropoksiamiinin dihydroklo-ridia menetellään esimerkissä 17 määritellyllä tavalla.
Saalis: 20,0 g (78,8 %).
Vetyfumaraatti, sp. 73-75°C.
Esimerkki 21 2-butyyli-1-/31-(4"-bentsyylipiperatsinyyli) propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus Lähtien 15,4 g:sta (0,1 mol) 2-n-butyylisykloheksanonia ja 37.7 g:sta (0,11 mol) 1-(amino-oksipropyyli)-4-bentsyylipipe-ratsiinin trihydrokloridia menetelläään esimerkissä 17 määritellyllä tavalla.
Saalis: 28,9 g (75,6 %).
Divetyfumaraatti, sp. 201-202°C.
Esimerkki 22 2-n-butyyli-l-/3'- (4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/- sykloheksaanin valmistus 1« 7°579 Lähtien 15,4 g:sta (0,1 mol) 2-n-butyylisykloheksanonia ja 31.1 g:sta (0,11 mol) l-amino-oksipropyyli-4-metyylipiperatsii-nin trihydrokloridia, menetellään esimerkissä 17 määritellyllä tavalla .
Saalis: 28,9 g (95,4 %) .
Divetyfumaraatti, sp. 211-213°C.
Esimerkki 23 2-butylideeni-l-/3(4"-bentsyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/sykloheksaanin valmistus Lähtien 15,2 g:sta (0,1 mol) 2-butylideenisykloheksanonia ja 37.7 g:sta (0,11 mol) 1-(amino-oksipropyyli)-4-bentsyylipipe-ratsiinin trihydrokloridia menetellään esimerkissä 17 määritellyllä tavalla.
Saalis: 30,62 g (77,9 %) .
Divetyfumaraatti, sp. 187-189°C.
Esimerkki 24 2-pentylideeni-/3'—(4"-bentsyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus Lähtien 16,6 g:sta (0,1 mol) 2-pentylideenisykloheksanonia ja 37.7 g:sta (0,01 mol) 1-amino-oksipropyyli)-4-bentsyylipipe-ratsinyylin trihydrokloridia menetellään esimerkissä 17 määritellyllä tavalla.
Saalis: 27,83 g (70 %) .
Divetyfumaraatti, sp. 200-202°C.
Esimerkki 25 2-allyyli-l-/31-(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus Lähtien 13,8 g:sta (0,1 mol) 2-allyylisykloheksanonia ja 31.1 g:sta (0,11 mol) 1-(amino-oksipropyyli)-4-metyylipiperat-siinin trihydrokloridia menetellään esimerkissä 17 määritellyllä tavalla.
Saalis: 22,68 g (77,5 %).
Divetyfumaraatti, sp. 194-196°C.
Il 17 70579
Esimerkki 26 2-butylideeni-l-/3'-(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/- sykloheksaanin valmistus Lähtien 15,2 g:sta (0,11 mol) 2-butylideenisykloheksanonia ja 31.1 g:sta (0,11 mol) 1-(amino-oksipropyyli)-4-metyylipiperats-siinin trihydrokloridia menetellään esimerkissä 17 määritellyllä tavalla.
Saalis: 27,7 g (91,7 %).
Divetyfumaraatti, sp. 197-198°C.
Esimerkki 27 2-butylideeni-l-/3(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheptaanin valmistus Lähtien 16,6 g:sta (0,1 mol) 2-butylideenisykloheptanonia ja 31.1 g:sta (0,11 mol) 1- (amino-oksipropyyli)-4-ruetyylipiperat-siinin trihydrokloridia menetellään esimerkissä 17 määritellyllä tavalla.
Saalis: 28 g (84,5 %) .
Divetyfumaraatti, sp. 215-217°C.
Esimerkki 28 2-pentylideeni-l-/3'-(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus Lähtien 16,6 g:sta (0,1 mol) 2-pentylideenisykloheksanonia ja 31.1 g:sta (0,11 mol) 1-(amino-oksipropyyli)-4-metyylipiperat-siinin trihydrokloridia menetellään esimerkissä 17 kuvatulla tavalla.
Saalis: 28,4 g (87,5 %).
Divetyfumaraatti, sp. 194-106°C.
Esimerkki 29 2-propylideeni-l-/3'-(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus Lähtien 13,8 g:sta (0,1 mol) 2-propylideenisykloheksanonia ja 31.1 g:sta (0,11 mol) 1-(amino-oksipropyyli)-4-metyylipiperat-siinin trihydrokloridia menetellään esimerkissä 17 määritellyllä tavalla.
Saanto: 22,99 g (78,4 %) .
Divetyfumaraatti, sp. 189-190°C.
is 70579
Esimerkki 30 2-butyl ideeni-1-/31 -/4,,-metyylipiperatsinyyli) propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus Lähtien 168 g:sta (0,1 mol) 2-butylideenisykloheksatie*iia ja 31,1 g:sta (0,11 mol) 1-(amino-oksipropyyli)-4-metyylipiperat-siinin trihydrokloridia menetellään esimerkissä 17 kuvatulla tavalla.
Saanto: 21 g (70,3 %).
Esimerkki 31 2-butylideeni-l-/3 f - (4,,-metyylipiperatsinyyli) propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus
Valmistetaan natriummetylaattiliuos 6,9 g:sta (0,3 g-atomia) natriummetallia ja 50 ml:sta vedetöntä metanolia ja sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 16,8 g (0,1 mol) 2-butylideeni-sykloheksanonioksiimia 150 ml:ssa vedetöntä metanolia. Kun vetykaasun kehittyminen on lakannut, reaktioseokseen lisätään varovaisesti 27,5 g (0,11 mol) 1-(N-metyylipiperatsinyyli)-3-klooripropaanin dihydrokloridia. Muutaman tunnin refluksoinnin jälkeen suola poistetaan ja saatu seos haihdutetaan.
Saalis: 29,5 g (97,6 %).
Divetyfumaraatti, sp. 196-198°C.
Esimerkki 32 2-butylideeni-1-/3'-(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus
Liuos, jossa on 16,8 g (0,1 mol) 2-butylideenisykloheksanoni-oksiimia 150 ml:ssa vedetöntä tolueenia, lisätään suspensioon, jossa on 4,4 g (0,1 mol) natriumhydridiä 50 ml:ssa vedetöntä tolueenia ja 30 ml vedetöntä dimetyyliformamidia. Seosta pidetään kaksi tuntia 100°C:ssa, minkä jälkeen lisätään 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-metyylipiperatsinyyli)-3-klooripropaania ja seosta pidetään muutamia tunteja 100°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos pestään kahdesti 50 ml:11a vettä ja haihdutetaan tyhjössä.
Saalis: 26,2 g (86,7 %).
Divetyfumaraatti, sp. 196-197°C.
Esimerkki 33 2-allyyli-l-/3'-(4"-metyylipiperatsinyyli)propoksi-imino/-sykloheksaanin valmistus ~ — it 70579 19 2,4 g:n (0,1 mol) natriumhydridiä annetaan reagoida 15,3 g:n (0,1 mol) kanssa 2-allyylisykloheksanonioksiimia ja 19,5 g:n (0,11 mol) kanssa 1-(N-metyylipiperatsinyyli-3-klooripropaania esimerkissä 32 kuvatulla tavalla sillä erolla, että käytetään 30 ml dimetyyliasetamidia dimetyyliformamidin sijasta.
Saalis: 26,2 g (88,4 %).
Divetyfumaraatti, sp. 194-196°C.
Esimerkki 34 2-butylideeni-l-(21-metyyli-31-dimetyyliaminopropoksi-imino)-sykloheksaanin valmistus
Menetellään esimerkissä 17 määritellyllä tavalla sillä erolla, että käytetään 15,2 g (0,1 mol) 2-butylideenisykloheksanonia ja 22,6 g (0,11 mol) l-dimetyyliamino-2-metyyli-3-amino-oksi-propaanin dihydrokloridia.
Saalis: 22,9 g (93 %).
Vetyfumaraatti, sp. 134-136°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE002675 | 1979-07-03 | ||
| HU79EE2675A HU180739B (en) | 1979-07-03 | 1979-07-03 | Process for producing basic oxime-ethers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802111A7 FI802111A7 (fi) | 1981-01-04 |
| FI70579B FI70579B (fi) | 1986-06-06 |
| FI70579C true FI70579C (fi) | 1986-09-24 |
Family
ID=10995855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802111A FI70579C (fi) | 1979-07-03 | 1980-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva oximetrar |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4395413A (fi) |
| JP (1) | JPS5610161A (fi) |
| AT (1) | AT372677B (fi) |
| AU (1) | AU530184B2 (fi) |
| BE (1) | BE884083A (fi) |
| CA (1) | CA1146170A (fi) |
| CH (1) | CH650249A5 (fi) |
| CS (1) | CS217979B2 (fi) |
| DD (1) | DD151933A5 (fi) |
| DE (1) | DE3025238A1 (fi) |
| DK (1) | DK150197C (fi) |
| ES (1) | ES492949A0 (fi) |
| FI (1) | FI70579C (fi) |
| FR (1) | FR2460294A1 (fi) |
| GB (1) | GB2055808B (fi) |
| GR (1) | GR68751B (fi) |
| HU (1) | HU180739B (fi) |
| IL (1) | IL60359A (fi) |
| IT (1) | IT1148881B (fi) |
| NL (1) | NL190371C (fi) |
| NO (1) | NO148451C (fi) |
| PL (1) | PL122750B1 (fi) |
| SE (1) | SE446979B (fi) |
| SU (1) | SU927111A3 (fi) |
| YU (2) | YU42672B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU188250B (en) * | 1983-02-08 | 1986-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing of basical oxim-ethers |
| HU189227B (en) * | 1983-02-08 | 1986-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for preparing basic oxime-ethers |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| HU197205B (en) * | 1984-07-10 | 1989-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of medical compositions against angine |
| FR2593501B1 (fr) * | 1986-01-29 | 1988-05-06 | Panmedica Sa | Nouveaux derives bis (r-oxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5h) dibenzo (a,c) cycloheptene, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments |
| HU202195B (en) * | 1987-12-31 | 1991-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds |
| HUT67314A (en) * | 1993-04-09 | 1995-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
| FR2728571B1 (fr) * | 1994-12-22 | 1997-01-31 | Adir | Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE19722848A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Schering Ag | Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Oximo-LTB¶4¶-Antagonisten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1733462A (en) * | 1926-09-23 | 1929-10-29 | Winthrop Chem Co Inc | New basic oxime ethers of cyclic compounds |
| GB1493222A (en) * | 1976-01-27 | 1977-11-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Cycloalkanone oxime ethers and process for the preparation thereof |
| US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
-
1979
- 1979-07-03 HU HU79EE2675A patent/HU180739B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-19 IL IL60359A patent/IL60359A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-06-24 US US06/162,674 patent/US4395413A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-26 GB GB8020989A patent/GB2055808B/en not_active Expired
- 1980-06-27 FR FR8014305A patent/FR2460294A1/fr active Granted
- 1980-06-30 BE BE1/9871A patent/BE884083A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 ES ES492949A patent/ES492949A0/es active Granted
- 1980-07-01 SE SE8004868A patent/SE446979B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 FI FI802111A patent/FI70579C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 GR GR62323A patent/GR68751B/el unknown
- 1980-07-02 CH CH5103/80A patent/CH650249A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 JP JP8926880A patent/JPS5610161A/ja active Granted
- 1980-07-02 SU SU802942954A patent/SU927111A3/ru active
- 1980-07-02 AT AT0344880A patent/AT372677B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 PL PL1980225405A patent/PL122750B1/pl unknown
- 1980-07-02 AU AU60035/80A patent/AU530184B2/en not_active Ceased
- 1980-07-02 DK DK286480A patent/DK150197C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 NO NO801993A patent/NO148451C/no unknown
- 1980-07-03 CS CS804775A patent/CS217979B2/cs unknown
- 1980-07-03 DD DD80222378A patent/DD151933A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 NL NLAANVRAGE8003846,A patent/NL190371C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 CA CA000355280A patent/CA1146170A/en not_active Expired
- 1980-07-03 YU YU1742/80A patent/YU42672B/xx unknown
- 1980-07-03 DE DE19803025238 patent/DE3025238A1/de active Granted
- 1980-07-03 IT IT23208/80A patent/IT1148881B/it active
-
1984
- 1984-02-27 YU YU359/84A patent/YU43344B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU701420B2 (en) | Novel piperazides derived from arylpiperazine, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them | |
| DE68915900T2 (de) | Angiogenese hemmendes Mittel. | |
| CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
| FI70579C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva oximetrar | |
| DK164907B (da) | Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| US4129565A (en) | Isocarbostyril derivatives | |
| CA1215367A (en) | 2-SUBSTITUTED 1-(3'-AMINOALKYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO- .beta.-CARBOLINES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS DRUGS | |
| US4083978A (en) | Oxime ethers | |
| US4278796A (en) | Piperazines | |
| EP0191867B1 (en) | Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them | |
| EP0921122B1 (en) | Epoxysuccinamide derivatives or salts thereof | |
| FI65615C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar | |
| US4939142A (en) | Substituted styrene derivatives | |
| US4550111A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US4665173A (en) | 2-acetyl- and 2-propionylpyridine selenosemicarbazones | |
| US2971884A (en) | Method for the control of fungal organisms | |
| CA1080219A (en) | Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US3135756A (en) | Table ii | |
| US3751390A (en) | Substituted dibenzofuran | |
| US4259334A (en) | Piperazines and therapeutic utility | |
| JPS60228443A (ja) | β‐ナフチルアルキルアミン類 | |
| HU199813B (en) | Process for producing new benzothiazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| CS249503B2 (en) | Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production | |
| US2777849A (en) | 1, 1'-alkylenedipiperazines and methods of preparing same | |
| US3701786A (en) | Dibenzofuranyl-aminoalcohols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR |