CS249503B2 - Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production - Google Patents

Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS249503B2
CS249503B2 CS782141A CS214178A CS249503B2 CS 249503 B2 CS249503 B2 CS 249503B2 CS 782141 A CS782141 A CS 782141A CS 214178 A CS214178 A CS 214178A CS 249503 B2 CS249503 B2 CS 249503B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
acid
piperazine
compounds
Prior art date
Application number
CS782141A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Axel Kleemann
Vladimir Jakovlev
Klaus Thiemer
Jurgen Engel
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of CS249503B2 publication Critical patent/CS249503B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

The novel compounds correspond to the formula I, in which the substituents have the meaning given in Patent Claim 1. These compounds are prepared by reaction of a compound of the formula II with a compound of the formula III, Y and Z in each case being different and either denoting hydrogen or the group -CH2-CH(OR1)-CH2-V and V being chlorine, bromine or iodine, or, if R1 is hydrogen, can also form the ethylene oxide ring together with this hydroxyl group. If appropriate, one or two nitro groups in a compound of the formula I obtained can be reduced to amino groups and/or the compounds obtained can be acylated with an acid or an acid derivative corresponding to the radical R1. The compounds obtained can be converted into their acid addition salts. The novel compounds are pharmacodynamically active and are suitable as an active component in medicaments. <IMAGE>

Description

Ve zveřejňováním spise DOS č. 2 235 597 jsou popsány sloučeniny snižující krevní tlak obecného vzorceThe disclosure of DOS No. 2,235,597 discloses blood pressure lowering compounds of the general formula

CH*CH *

I * nylkarbonyl, Ci—C4-alkoxybenzoyl nebo nikotinoyl,1-nonylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxybenzoyl or nicotinoyl,

R2 znamená naftyl nebo pyridyl nebo fenyl, případné substituovaný skupinami Rs a Ri, přičemžR 2 is naphthyl or pyridyl or phenyl, optionally substituted with R 5 and R 1, wherein

Rs a Ri mohou být stejné nebo rozdílné a značí vodík, hydroxyl, fluor, chlor, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci— Сб-alkyl, Ci—Сб-alkoxyl, Ci—Сб-alkylthioskupinu, C2—Сб-alkanoyl, aminoskupinu, C2—Сб-alkanoylaminoskupinu, C2—Ce-alkanoyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu, Сз— Сб-cykloalkylkarbonyloxy-skupinu nebo thienylkarbonyloxyskupinu, jakož i solí těchto sloučenin. Zipůsob podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IIR 5 and R 1 may be the same or different and denote hydrogen, hydroxyl, fluorine, chlorine, nitro, trifluoromethyl, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkylthio, C 2-6 -alkanoyl, amino, C2 —C1-6-alkanoylamino, C2 -C6 -alkanoyloxy, benzoyloxy, C3-8-cycloalkylcarbonyloxy or thienylcarbonyloxy as well as salts of these compounds. The zipper according to the invention is characterized in that the compound of the formula II is used

0CH30CH3

ve kterém značíin which it denotes

A vodíkový atom nebo hydroxylovou skupinu,A is a hydrogen atom or a hydroxyl group,

X značí vodíkový atom nebo atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxylovou -skupinu. alkylthioskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acetaminoskupinu nebo a Ik у 1'sul to nylam in osk uipimu a ;m značí čísla 0, 1 nebo 2, jakož i jejich soli.X represents a hydrogen atom or a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group. alkylthio, trifluoromethyl, hydroxyl, nitro, amino, acetamino or α and γ is sulfonylammonium, and m is 0, 1 or 2, and salts thereof.

Vynález se týká způsobu výroby nových 1- í 3- (3,4,5-trime thoxyf enoxy) -2-hydroxyp oOyl]-4-aryl-piperazinových derivátů obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel 1- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypolyyl] -4-arylpiperazine derivatives of the general formula I

CHp iCHp i

CH (Ol! 1 ve kterémCH (Ol! 1 in which

V znamená chlor, brom nebo jod nebo sousední hydroxyskupinu tvoří ethylenoxidový kruh, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce IIIV is chlorine, bromine or iodine or the adjacent hydroxy group forms an ethylene oxide ring, reacted with a compound of formula III

iand

CH,CH,

I i R-jO-CHR 10 -O-CH

Cl-kCl-k

(i) ve kterém(i) in which:

R2 má výše udaný význam, a popřípadě přítomné nitroskupiny se případně redukují na aminoskupiny a popřípadě se do získaných sloučenin zavádí acylací C2—Сб-alkanoyl, nikotlnoyl, thienylkarbonyl nebo Ci—C4-alkoxybenzoyl, a získané sloučeniny se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami.R 2 is as defined above, and any nitro groups present are optionally reduced to amino groups and optionally introduced into the compounds obtained by acylation of C 2 -C 6 -alkanoyl, nicotlnoyl, thienylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxybenzoyl, and optionally converted to their addition salts with acids.

Způsobem podle vynálezu lze vyrábět výhodné sloučeniny obecného vzonce I, ve kterém Ri znamená vodík, C2—Сб-akanoyl, thieve kterémAccording to the process of the invention, preferred compounds of formula I can be prepared in which R 1 is hydrogen, C 2-6 -an-acanoyl,

Ri znamená vodík, C2—Сб-alkanoyl, thie249503R 1 is hydrogen, C 2-6 -alkanoyl, thie249503

6 ny 'karbony! .nebo nikotinoyl a Rz má stejný význam jako udáno výše, a .to tak, že sloučenina obecného vzorce II, ve kterém V má •stt^jjný význam jako udáno výše, se uvádí ·do reakce se sloučeninou obecného vzorce III, v němž Rz má stejný význam jako udáno výše a popřípadě te do získaných sloučenin zavádějí .acylaci stejné skupiny jako uvedeno vvše, vyjma Ci—Ci-alkoxyhenzoylu, a získané s-oučeniny se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami.6 ny 'carbones! or nicotinoyl and R 2 have the same meaning as given above, and such that a compound of formula II in which V has the same meaning as given above is reacted with a compound of formula III wherein R 2 has the same meaning as given above and optionally introduces into the obtained compounds acylation of the same group as mentioned above except for C 1 -C 1 -alkoxyhenzoyl, and the obtained compounds are optionally converted into their acid addition salts.

Nové sloučeniny podle vynálezu jsou farmaceuticky účinné a vykazují například značný antlagresivní účinnost, jakož i neuroleptické působení, přičemž antikonvifsivní a hypnotické účinky nastávaj’ pouze v nepatrné míře, případně vůbec nenastávají. Dále vykazují tyto sloučeniny účinky snižující horečku a potlačující otoky. Vynález tedy řeší úkol, dát k dispozici sloučeniny s dobrými farmakodynamickými vlastnostmi, které by byly použitelné jako léčiva.The novel compounds of the present invention are pharmaceutically active and exhibit, for example, significant anti-aggressive efficacy as well as neuroleptic activity, with anticonvulsive and hypnotic effects occurring only to a limited extent or not occurring at all. Furthermore, these compounds exhibit fever-reducing and swelling suppressing effects. Accordingly, it is an object of the present invention to provide compounds with good pharmacodynamic properties useful as pharmaceuticals.

Deriváty [ 3- (5,6,7,8-tttrahydro-naftyl- (1) -oxypropyl j-piperazinu, .popsané v DOS č. 2 235 597 vykazují naproti tomu účinky snižující krevní tlak a tím antihy.. ertensivní vlastnosti. V protikladu k tomu nemají sloučeniny .podle předloženého vynálezu žádné účinky s «zující krevní tisk, nebo jsou tyto účinky pouze nepatrné.The [3- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl- (1) -oxypropyl) -piperazine derivatives disclosed in DOS 2,235,597, by contrast, exhibit blood pressure lowering effects and thus antihypertensive properties. In contrast, the compounds of the present invention have no or only negligible blood-printing effects.

Z . nisob přípravy sloučenu: podle předloženého vynálezu se může provádět za použití rozpouštědla nebo ' bez rozpouštědla při teplotě v rozmezí 20 až 200 C, výhodně v rozmezí 50 až 150 °C. Jako rozpouštědla, popřípadě dispergačního činidla přicházejí například v úvahu:OF . The preparation of the compound of the present invention may be carried out with or without a solvent at a temperature in the range of 20 to 200 ° C, preferably in the range of 50 to 150 ° C. Examples of suitable solvents and dispersants are:

arcmahcké uhlovodíky, j~ko je například benzen. toluen nebo xylen; alifatické ketony, jaké jo například aceton, nebo metbylethylV'Dn; halogenované uhlovodíky, jako je chtorbenzcn nebo methyhnchlorid.; alifatické ethery, jako je například butylether; cykVcké ethery, jako je například tetrahydrofnran nebo dioxan; sulfox:dy, jako je nopřík’ad diraethylsulfoxid; terciární amidy kysel. to, jrlko je například dimethylformanvd nebo N-methylpyrrolidon; alifatické alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol, amylalkohol nebo tnrc.butylaikohol; cykloalifatické uhlovodíky, jako je například cylDohexan a podobně. Mohou se používat také vodné směsi uvedených rozpouštědel.hydrocarbon hydrocarbons such as benzene. toluene or xylene; aliphatic ketones such as acetone or methyl ethyl N '; halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene or methylene chloride; aliphatic ethers such as butyl ether; cyclic ethers such as tetrahydrofran or dioxane; sulfoxy: dy as nopřík'ad diraethylsulfoxid; tertiary acid amides. such as dimethylforman or N-methylpyrrolidone; aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, amyl alcohol or tert-butyl alcohol; cycloaliphatic hydrocarbons such as cyldohexane and the like. It is also possible to use aqueous mixtures of the solvents mentioned.

Často se pracuje při teplotě varu použitého rozpouštědla, případně dispergačního prostředku. Všeobecně se reakční komponenty nechají reagovat v molárních množstvích. Případně však může být účelné přidávat sloučeninu obecného vzorce III v přebytku (například 0,5 moluj. Reakce se také může případně provádět za přítomnosti Činidel vázajících kyseliny, jako jsou uhličitany alkalických kovů (uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydroxidů alkalických zemin nebo terč, aminů (například triethylamln). Naposled uvedené podmínky platí obzvláště tehdy, když se používá sloučenina, vo které značí V atom halogenu.It is often carried out at the boiling point of the solvent or dispersant used. In general, the reaction components are reacted in molar amounts. Alternatively, however, it may be expedient to add the compound of formula III in excess (e.g. 0.5 mol.). The reaction may also optionally be carried out in the presence of acid-binding agents such as alkali metal carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate), alkaline earth hydroxides or The latter conditions apply especially when a compound in which V is a halogen atom is used.

Při provádění reakce se může jako ethylenoxidcvé výchozí sloučeniny použít místo etbylencx dové. sloučeniny odpovídající halogenhydrin. nebo· směs těchto obou sloučenin (syntesní produkt).In carrying out the reaction, ethylene oxide starting material can be used instead of ethylene oxide. compounds corresponding to halohydrin. or a mixture of the two compounds (synthesis product).

V získaných produktech přít.orsná aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny, jakož i uprostřed stojící sekundární hydroxylové skupiny (zavedení Ri-acylového· zbytku) se mohou. přeměnit acylaci, to znamená zpracováním s k^eli-nami vzorce Ri‘0H, kde Ri‘ má kromě vodíkového atomu výše uvedené významy pro Ri, nebo zpracováním s odpovídajícími reaktivními deriváty kyselin.The amino and / or hydroxy groups present in the products obtained, as well as the intermediate secondary hydroxyl group (introduction of the R 1 -acyl residue), can be present. converting acylation, i.e. by treatment with kelines of the formula R 1 -H, where R 1, in addition to the hydrogen atom, has the meanings given above for R 1, or by treatment with the corresponding reactive acid derivatives.

Jako odpovídající deriváty kyselin přicházejí obzvláště v úvahu sloučeniny obecného vzorce IVParticularly suitable acid derivatives are compounds of the formula IV

Ri‘—W (IV j ve kterém značíR 1 - W (IV j in which denotes

W ch or, biOm nebo jod, skupinu. vzorce —N~N. skupiny vzorce OR‘, —SR‘, nebo skupiny vzorce — OSO.H, —O—PO(OH«2, —OP(R‘)z, —OAs(OR)2 nebo — OCO—R“.W or, biom or iodo, a group. of formula —N ~ N. a group of the formula OR ‘, —SR‘, or a group of the formula - OSO.H, —O — PO (OH 2 2, —OP (R z) 2, —OAs (OR) 2, or - OCO — R “.

Přitom značí R‘alkylový zbytek nebo v případě skupiny —OR‘, případně —SR“ například také fenylový zbytek, p-nitrofenylový zbytek, .kyaumethylový zbytek irbo ksrboxym ethylový zbytek.In this case, R @ 1 is alkyl or, in the case of the group —OR @ 1 or --SR, for example, also phenyl, p-nitrophenyl, cyclohexyl or carboxy is ethyl.

R“ může značit přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, fenoxyskupjnu, karbobenzoxyskupinu nebo také zbytek Ri“.R "may be a straight or branched alkyl group, a phenoxy group, a carbobenzoxy group or also a radical R 1".

Jako acylační činidla se mohou používat také alifatické keteny se 2 až 6 uhlíkovými atomy. Obzvláště se jako acylační činidla používají takové deriváty kyselin obecného vzorce IV, ve kterých značí W chlor nebo. brom. Pokud značí R‘ nebo R“ alkylové nebo alkoxylové zbytky, potom jsou tyto výhodně nízkomolekuJární a sestávají ζ 1 až 6 uhlíkových atomů.Aliphatic ketenes having 2 to 6 carbon atoms can also be used as acylating agents. Particularly used as acylating agents are those acid derivatives of the general formula IV in which W is chlorine or. bromine. When R‘ or R “is alkyl or alkoxy, these are preferably low molecular weight and consist of ζ 1 to 6 carbon atoms.

Acylace může probíhat například v inertním prostředku, jako je voda, nižší alifatické alkoholy, nižší alifatické ketony, dioxan, dimethylformamid, benzen, toluen, a při teplotě v rozmezí 0 až 200 T. Pracuje se případně za přklavku činidla vázajícího kyseliny, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů (uhličitan draselný), kyselé uhličitany alkalických kovů, acetáty alkalických kovů, uhličitany kovů alkalických zemin, terciární am'ny (trialkylaminy, pyridin), nebo alkoholáty alkalických kovů (například ethylát sodný).The acylation may be carried out, for example, in an inert composition such as water, lower aliphatic alcohols, lower aliphatic ketones, dioxane, dimethylformamide, benzene, toluene, and at a temperature in the range of 0 to 200 T. alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates (potassium carbonate), alkali metal acid carbonates, alkali metal acetates, alkaline earth metal carbonates, tertiary amines (trialkylamines, pyridine), or alkali metal alcoholates (e.g. sodium ethylate).

Může se také postupovat tak, že· .se nejprve převedou ve zreagované sloučenině acylovatelné skupiny (hydsoxyskupina, amino•skupma) na odpovídající sloučeniny s alkalickým kovem tak, že se iv inertním rozpouštědle, jako je např. dioxan, dimethyl249503 formamid, benzen nebo toluen, nechá sloučenina reagovat s alkalickým kovem, hydridem alkalického kovu nebo amidem alkalického kovu (obzvláště se sodíkem nebo sloučeninou sodíku) při 'teplotě v rozmezí 0 · až 150· °C a potom se přidá acylační činidlo.Alternatively, the acylatable groups (hydroxy, amino) can be converted to the corresponding alkali metal compounds in the reacted compound by first converting in an inert solvent such as dioxane, dimethyl249503 formamide, benzene or toluene. allowing the compound to react with an alkali metal, an alkali metal hydride or an alkali metal amide (especially sodium or sodium compound) at a temperature in the range of 0 ° to 150 ° C, and then the acylating agent is added.

Pokud se použije volná kyselina vzorceWhen the free acid of the formula is used

Ri‘—OH potom je potřebí její aktivace přítomností kondenzačních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, ibis-alkylamld kyseliny siřičité (například SO[N(CHo)2]2), N,N‘-karbonyldiimidazol a podobně (Ovganlc Reactious, 12, 1962, str. 205 a 209).R 11 'OH then needs to be activated by the presence of condensing agents such as dicyclohexylcarbodiimide, ibis-alkylamdulphuric acid (e.g. SO [N (CHo) 2] 2), N, N'-carbonyldiimidazole and the like (Ovganlc Reactious, 12, 1962, pp. 205 and 209).

Namísto uvedeného acylačního· činidla je možno použít také jiná v chemii používaná chemická ekvivalentní činidla (viz například L. F. a Mary Fiesser „Reagents for Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, lne. New York, 1967, Vol. 1, str. 1303—4 a Vol. 2, str. 471). Samozřejmě mohou být acylové skupiny přítomné v získané sloučenině také známým způsobem odštěpeny, například vodným roztokem louhu nebo· alkoholickým hydroxidem (například methanolickým hydroxidem draselným), nebo případně také pomocí minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová v alkoholickém nebo vodno-alkoholickém roztoku, při teplotě v rozmezí 20 až 100 °c.Other chemical equivalent reagents used in chemistry may also be used in place of the acylating agent (see, for example, LF and Mary Fiesser &quot; Reagents for Organic Synthesis &quot;, John Wiley &amp; Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, p. 1303). 4 and Vol. 2, p. 471). Of course, the acyl groups present in the compound obtained can also be cleaved in a known manner, for example with an aqueous solution of caustic or an alcoholic hydroxide (for example methanolic potassium hydroxide), or alternatively also with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in alcoholic or aqueous-alcoholic. solution, at a temperature in the range of 20 to 100 ° C.

Pro redukci jedné nebo také dvou nitroskupin přichází v úvahu obzvláště katalytická hydrogenace. Jako katalyzátory například přicházejí v úvahu:Catalytic hydrogenation is particularly suitable for the reduction of one or two nitro groups. Examples of suitable catalysts are:

Raney-nikl, vzácné kovy, jako· je paládium a platina, jakož i jejich sloučeniny, 'bez nosiče nebo s' nosičem, kterým může například být síran barnatý, síran vápenatý a d od ob ně.Raney-nickel, noble metals such as palladium and platinum, and compounds thereof, without or with a carrier, which may be, for example, barium sulfate, calcium sulfate and the like.

Doporučuje se provádět hydrogenací nitroskupiny při teplotách v rozmezí 20 až 80° Celsia a při tlaku 0,5 až 5,0 MPa v rozpouštědle, kterým může být například alkoholy, dioxan, tetrahydrofuran a podobně. Pro· následující izolaci redukovaných sloučenin může být v mnoha případech výhodné, když se do hydrogenované směsi přidá na začátku hydrogenace vysoušeči prostředek, jako je například bezvodý síran sodný nebo síran horečnatý.It is recommended to carry out the hydrogenation of the nitro group at temperatures in the range of 20 to 80 ° C and at a pressure of 0.5 to 5.0 MPa in a solvent, which may be, for example, alcohols, dioxane, tetrahydrofuran and the like. In many cases, it may be advantageous for the subsequent isolation of the reduced compounds when a desiccant such as anhydrous sodium sulfate or magnesium sulfate is added to the hydrogenated mixture at the beginning of the hydrogenation.

Redukce se může ale také provádět pomocí nascentního vodíku, například zinkem a kyselinou chlorovodíkovou, cínem a kyselinou chlorovodíkovou, železem a kyselinou chlorovodíkovou nebo pomocí solí sirovodíku ve směsi alkoholu a vody při teplotě asi 70 až 120 °C, nebo také aktivovaným hliníkem ve voduobsahujícím etheru při teplotě v rozmezí 20 až 40 °C nebo chloridem cínatým a kyselinou chlorovodíkovou.However, the reduction can also be carried out with nascent hydrogen, for example zinc and hydrochloric acid, tin and hydrochloric acid, iron and hydrochloric acid, or with hydrogen sulfide salts in an alcohol / water mixture at about 70 to 120 ° C, or also with activated aluminum in water-containing ether at a temperature between 20 and 40 ° C or with stannous chloride and hydrochloric acid.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se většinou získávají jako racemáty. Opticky aktivní antipody se získají buď použitím opticky aktivních výchozích sloučenin nebo racemickým štěpením přes soli opticky aktivních kyselin, jako je například:The compounds of the present invention are generally obtained as racemates. Optically active antipodes are obtained either by using optically active starting compounds or by racemic resolution through salts of optically active acids, such as:

kyselina L- ( + )-vinná, kyselina D- ( — ) -vinná, kyselina ( -P)-O,Oi-dibenzoyl-D-vinná, kyselina (—) -0,O‘-dibenzoyl-L-vinná, kyselina [ —) -0,0‘-di-p-to^^r^c^inyl-Ljvin^á, kyselina (+) -0,0',-di-p-toluoiny--Diivinná, kyselina ( + ) -kamfer-10-sulfonová a podobně.L- (+) -tartaric acid, D- (-) -tartaric acid (-P) -O, and O -dibenzoyl-D-tartaric acid, (-) -0, O'-dibenzoyl-L-tartaric acid , [-] -0,0'-di-p-t-tert-ynyl-tartaric acid, (+) -0,0 ' , -di-p-toluoines - diivinic acid, ( +) - Camfer-10-sulfonic acid and the like.

Získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou známými způsoby převést na své soli. Jako aimonty pro tyto· soli přicházejí v úvahu známé terapeuticky použitelné kyselinové zbytky. Příklady pro tyto kyseliny jsou:The compounds of the formula I obtained can be converted into their salts by known methods. Suitable therapeutics for these salts are the known therapeutically useful acid residues. Examples of these acids are:

kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina haloge no vodíková, kyselina ethylendiamintetraoctová, kyselina sulfaminová, kyselina benzensulfonová, kysel· na p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina guajazulensulfonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina askorbová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glukonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina acetaminooctová nebo kyselina oxyethansulfonová.sulfuric acid, phosphoric acid, hydrogen halide, ethylenediaminetetraacetic acid, sulfamic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, gua-azulenesulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, ascorbic acid , glycolic acid, salicylic acid, acetic acid, propionic acid, gluconic acid, benzoic acid, citric acid, acetaminoacetic acid or oxyethanesulfonic acid.

Ze získaných solí sloučenin podle předloženého vynálezu se mohou běžným způsobem připravit volné báze, například zpracováním· roztoku v organickém rozpouštědle, jako je například alkoholy (methylalkohol) se sodou nebo hydroxidem sodným.From the obtained salts of the compounds of the present invention, the free bases can be prepared in a conventional manner, for example by treating a solution in an organic solvent such as alcohols (methanol) with sodium or sodium hydroxide.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné k přípravě farmaceutických směsí. Farmaceutické směsi, případně medikamenty, mohou obsahovat jednu nebo více sloučenin podle vynálezu, nebo také směsi s jinými farmaceuticky účinnými látkami. K výrobě farmaceutických přípravků se mohou použít běžné farmaceutické nosiče a pomocné látky. Léčiva se mohou podávat enterálně, parenterálně, orálně nebo perlinguálně. Například se aplikace může provádět ve formě tablet, kapslí, pilulek, dražé, čípků, mastí, želé, krémů, pudrů, kapalin, prášku nebo aerosolů. Jako kapaliny přicházejí například v úvahu:The compounds of the present invention are useful in the preparation of pharmaceutical compositions. The pharmaceutical compositions or medicaments may contain one or more compounds of the invention, or else mixtures with other pharmaceutically active substances. Conventional pharmaceutical carriers and excipients may be used in the manufacture of the pharmaceutical compositions. The drugs may be administered enterally, parenterally, orally or perlingually. For example, administration can be in the form of tablets, capsules, pills, dragees, suppositories, ointments, jellies, creams, powders, liquids, powders or aerosols. Possible liquids are, for example:

olejovité nebo vodné roztoky nebo suspenze, případně emulze, nebo injikovatelné vodné a olejovité roztoky nebo· 'suspenze.oily or aqueous solutions or suspensions, optionally emulsions, or injectable aqueous and oily solutions or suspensions.

Příklad 1 ( ± )-1-[3-(3,4,5-trimethoxyfenoxy )-2-hydroxypropyl ] -4- (2-methoxyfenyl) -piperazin g (0,05 molu) 3,4,5-trimethoxyfenoxy-glycidyletheru se vaří s 9,6 g (0,05 molu) l-(2-methoxyfenyl)-piperazinu ve 100 ml isopropylalkoholu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Potom se větší část roz2 П 5 О 3 pouštědla oddestiluje a zbytek se zpracuje s isopropyl alkoholovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý dihydrochlorid 1- [ 3- (3,4,5- trirnethoxyf enoxy) -2-hydroxypÍOpylj-T-fZmmthoxyfenylHpperazmu se vysráží přídavkem diethyletheru. Získá se 18,4 gramu (73 % teorie) bezbarvé krystalické krtky.Example 1 (±) -1- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine g (0.05 mol) 3,4,5-trimethoxyphenoxy- The glycidyl ether is boiled with 9.6 g (0.05 mol) of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine in 100 ml of isopropyl alcohol under reflux for 5 hours. Thereafter, most of the solvent is distilled off and the residue is treated with an isopropyl alcohol solution of hydrochloric acid. The resulting 1- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypolyl] -1- (2-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride is precipitated by addition of diethyl ether. 18.4 g (73% of theory) of a colorless crystalline mole are obtained.

T. t. dihydrochloridu: 196' až 197 °C.Mp dihydrochloride: 196-197 ° C.

Použitý 3.4,^-tidmethoxyfenoxy-glycidylether se připraví následujícím způsobem:The 3,4,4-thiomethoxyphenoxy-glycidyl ether used is prepared as follows:

Ve vhodné reakční nádobě vybavené zařízením pro azeotropické -oddělování vody se zahřívá k varu 18,4 g (0,1 molu) 3,4,5-trimethoxyfenolu s 37 g (0,4 molu) epichlorhydrinu a během 30 minut se př kape 10 g (0' 1 molu) 40% roztoku hydroxidu sodného. přičemž se současně voda azeotropicky odstraňuje. Po ukončení přídavku hydroxidu sodného se nechá reakční směs ještě jednu hodinu -doreagovat při teplotě varu, potem se zředí asi 100 ml -toluenu a odfiltruje -se vyloučený chlorid sodný. Filtrát -se nejdříve frakcionuje při atmosférickém tlaku a potom ve vakuu. 3,4,5--rimeboxyfenoxy-glycidylether se získá jako bezbarvý olej.18.4 g (0.1 mol) of 3,4,5-trimethoxyphenol with 37 g (0.4 mol) of epichlorohydrin are heated to boiling in a suitable reaction vessel equipped with an azeotropic-water separator and added dropwise over 30 minutes. g (0.1 mol) of a 40% sodium hydroxide solution. at the same time the water is azeotropically removed. After the addition of sodium hydroxide is complete, the reaction mixture is allowed to react for one hour at the boiling point, then diluted with about 100 ml of toluene and the precipitated sodium chloride is filtered off. The filtrate is first fractionated at atmospheric pressure and then under vacuum. 3,4,5-rimeboxyphenoxy-glycidyl ether is obtained as a colorless oil.

T. v. 175 až 180 CC.T. v. 175-180 CC.

Výtěžek: 19,2 g, což odpovídá 80% výtěžku, vztaženo na trimethcxyfenol.Yield: 19.2 g, corresponding to 80% yield based on trimethoxyphenol.

Způsob výroby uvažovaného produktu -se může provádět také následovně:The method of production of the product under consideration can also be carried out as follows:

0,05 molu (3,4,5-trimethoxy 1-fenolátu sodného -se zahřívá v 50 m' ďoxanu po dobu 8 hodin pod. zpětným -chladičem k varu -s 0,05 moly 1- (3-chlor-2-hydr cxyprcpyl )-4- ( 2-methoxy)-piiperazinu (připraveným reakcí 1-(2-methoxyfenyl-piperazinu s epichlorhydrinem). Po ochlazení -se vysrážený chlorid sodný odfiltruje a filtrát -se zahustí. Zbytek se /zpracuje -s iscρгcpylalkcho!cvým roztokem kyseliny chlorovodíkové a etherem a krystalická pevná látka se překrystalizuje z methanolu. Získá -se 8,2 g (32 % teorie) ( ± )-l-[3-(3,4,5-trimethcxyfenoxy)-2-hydr oxypropyl ]-4- (2-methoxyf enyl) -piperazinů jak0' d^úro-chlorid.0.05 moles of sodium (3,4,5-trimethoxy 1-phenolate) is heated in 50 ml of dioxane for 8 hours under reflux with 0.05 moles of 1- (3-chloro-2-). hydroxypropyl) -4- (2-methoxy) -piperazine (prepared by reaction of 1- (2-methoxyphenyl-piperazine with epichlorohydrin)) After cooling, the precipitated sodium chloride is filtered off and the filtrate is concentrated. The solid was recrystallized from methanol to give 8.2 g (32% of theory) of (±) -1- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl]. -4- (2-methoxyphenyl) -piperazines such as 0'-dichloride.

T. t.: 194 až 196°*С.Mp: 194-196 ° C.

Další možnosti k provádění způsobu jsou následující:Other options for performing the method are as follows:

Směs sestávající z 0.05 ueolu. 3- (3,4,5-h’ime,:hcxyfencxy )-2-L·ydroxypгopyíbϊmml·du, 0,05 molu l-(2-mel·hcxyfenyl)-ρipeгazinu 0,06 molu triethylaminu ve 100 ml toluenu se zahřívá -po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem k varu. Potom se vysrážtaný triethylamoniumbromd odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek -se vyjme do malého množství isopropylalkoholu a - isopropylalkoholovým roztokem kyseliny chloгcvcdíkcvé a etherem -se vysráží dihydro·^^^ (±)-l~ - [ 3- (3,4,5hrimethoxyfenoxy) -2-hydroxypr opy i ] -4- (2-methoxyf enylj-piperazinů. Po překrystalizování z methylalkoholu -se získá 10,1 g čisté -sloučeniny, což je 40 % teorie.Mixture consisting of 0.05 µole. 3- (3,4,5-h'ime,: hcxyfencxy) -2-L · · ydroxypгopyíbϊmml chloride, 0.05 mole of l- (2-mel · hcxyfenyl) -ρipeгazinu 0.06 mole triethylamine in 100 ml toluene is refluxed for 5 hours. The precipitated triethylammonium bromide is then filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is taken up in a small amount of isopropyl alcohol and dihydro-4 - [(±) -1- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -2-hydroxypropyl] -4-isopropyl alcohol solution and ether are added. After recrystallization from methanol, 10.1 g of pure compound are obtained, which is 40% of theory.

T. t.: 195 až 197 cc.Mp: 195-197 cc.

Analogickým způsobem, jako je popsáno v prvním odstavci příkladu 1, se vždy z 0,05 molů 3,4.5--rimethcxyfenoxy-glycidyletheru a 0,05 molu sloučeniny obecného vzorec III, získají -sloučeniny uvedené v -následující tabulce, -které odpovídají vzorciIn an analogous manner to that described in the first paragraph of Example 1, from 0.05 moles of 3,4,5-rimethoxyphenoxy-glycidyl ether and 0.05 moles of the compound of formula III, the compounds shown in the following table are obtained, which correspond to the formula

4 9 5 О 34 9 5 О 3

Р i· í к 1 a d у 2 až 21Р i · í к 1 and d у 2 to 21

Příklad Example Výchozí sloučenina obecného vzorce III The starting compound of formula III R2 v předchozím vzorci R2 in the above formula Teplota tání °C Melting point Noc: 2 ° C Výtěžek % teorie Yield% of theory 2 2 1-fenyl-piperazin 1-phenyl-piperazine fenyl phenyl 187 až 188” 187 to 188 ” 65 65 3 3 1- (4-f i uorfenyl)-piperazin 1- (4-Fluorophenyl) -piperazine 4-fluorfenyl 4-fluorophenyl 202 až 203” 202 to 203 ” 74 74 4 4 l-( Vch'orfenyl)-piperazin 1- (Chlorophenyl) -piperazine 2-chlorfenyl 2-chlorophenyl 193 až 195* 193 to 195 * 72 72 5 5 1- (3-chloTf enyl) -piipe 'uzi a 1- (3-Chlorophenyl) -piperazine 3-chlorfenyl 3-chlorophenyl 172 až 173: 172 to 173 : 68 68 6 6 1- (1-chlorfenyl)-piperazin 1- (1-chlorophenyl) -piperazine 4-chlorfenyl 4-chlorophenyl 199 až 201** 199 to 201 ** 79 79 7 7 1- f 3-methoxyfenyl)-piperazin 1- (3-methoxyphenyl) -piperazine 3-methoxyfenyl 3-methoxyphenyl 202 až 204” 202 to 204 ” 82 82 8 8 1’ ( Vmethoxyfenyl)-piperazin 1 '(Methoxyphenyl) -piperazine 4-methoxyfenyl 4-methoxyphenyl 208 až 210” 208 to 210 ” 74 74 9 9 1- [ 2-o’ihoxyf enyl) -piperaziin 1- [2-o'-ethoxyphenyl) -piperazine 2-ethoxyfenyl 2-ethoxyphenyl 198 až 200** (rozklad) 198 to 200 ** (decomposition) 64 64 10 10 1 - (2-methy Imerkapto-f enyl) -piperazin 1- (2-Methyl-mercapto-phenyl) -piperazine 2-methylmerkapto-fenyl 2-methylmercapto-phenyl 183 až 185* 183 to 185 * 69 69 11 11 1- (2-me thylf enyl) -piperazin 1- (2-Methylphenyl) -piperazine 2-methylfenyl 2-methylphenyl 198 až 199* 198 to 199 * 54 54 12 12 1- (3-methylf enyl) -piperazin 1- (3-Methylphenyl) -piperazine 3-methylfenyl 3-methylphenyl 189 až 192** 189 to 192 ** 68 68 13 13 1- (3.4-dimethy lf enyl) -piperazin 1- (3,4-Dimethylphenyl) -piperazine 3,4-dimethylfenyl 3,4-dimethylphenyl 186 až 188** 186 to 188 ** 80 80 14 14 1- (2,6-dimethylf enyl] -piperazin 1- (2,6-dimethylphenyl) -piperazine 2,6-dimethylfenyl 2,6-dimethylphenyl 288 až 230** 288 to 230 ** 71 71 15 15 Dec l-(4-acetylfe iyl)-piperazin 1- (4-Acetylphenyl) -piperazine 4-acetyIfenyl 4-acetylphenyl 137 až 138 (báze) 137 to 138 (base) 58 58 16 16 1- (2-trifluormothylf enyl) -piperazin 1- (2-Trifluoromethylphenyl) -piperazine 2-trifluormethylfenyl 2-trifluoromethylphenyl 205 až 206* 205 to 206 * 52 52 17 17 1- (3-trif luormethylf enyl)-piperazin 1- (3-Trifluoromethylphenyl) -piperazine 3-trifluormeit'hylfeinyl 3-trifluoromethylphenyl 169 až 172** 169 to 172 ** 69 69 18 18 1-ncftyl - (1)-piperazin 1-N-phenyl-(1) -piperazine naftyl-(l) naphthyl- (l) 242 až 245* 242 to 245 * 61 61 19 19 Dec 1-pyridy 1 (2) -piperazin 1-Pyrid 1 (2) -piperazine pyridyl-(2) pyridyl- (2) 222 až 224** 222 to 224 ** 47 47 20 20 May 1 (2-liydroxyf enyl)-piperazin 1- (2-Liydroxyphenyl) -piperazine 2-hydroxyfenyl 2-hydroxyphenyl 131 (báze) 131 (base) 61 61 21 21 1 - (2-n itrof enyl) -piperazin 1- (2-nitrophenyl) -piperazine 2-nitrofenyl 2-nitrophenyl 198* 198 * 55 55

*) monohydrochlorid **) dihydrochlorid*) monohydrochloride **) dihydrochloride

Příklad 22 ( ± } -1-( 3-(3,4,5-trimethoxyfenoxy ]-2- í n ikotinoy loxy) -propyl ] -4-[2-methoxyfenyl)-pjperazinExample 22 (±) -1- (3- (3,4,5-Trimethoxyphenoxy) -2-nitroquinoyloxy) propyl] -4- [2-methoxyphenyl) piperazine

13,0 g (0,03 molu) ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimethoxyf enoxy) -2-hydroxyipropyl )-4-(2-methoxyfenyl)-piperazinů se rozpustí společně s 3,34 g triethylaminu (0,033 molu) v 80 ml bezvodého benzenu a během 30 minut se tento roztok smísí s 4,67 g (0,033 moly) chloridu kyseliny nikotinové v 50 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin ipři teplotě místnosti a potom se zahřívá ještě po dobu jedné hodiny na teplotu v rozmezí 70 až 80 °C. Po ochlazení se směs vytřepe několikrát vodou, vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a opět vodou a benzenová fáze se nakonec vysuší síranem horečnatým a zahustí. Pevný zbytek se vyjme do dioxanu. Po přídavku přebytečného roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu a etheru se získá 13,0 g (67 % teorie) výše uvedené sloučeniny jako trihydrochlorid. Substance tvoří bezbarvé krystaly.13.0 g (0.03 mol) of (±) -1- (3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxyipropyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazines are dissolved together with 3, 34 g of triethylamine (0.033 mol) in 80 ml of anhydrous benzene and, over 30 minutes, this solution is mixed with 4.67 g (0.033 moles) of nicotinic chloride in 50 ml of anhydrous benzene. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then heated at 70-80 ° C for 1 hour. After cooling, the mixture is shaken several times with water, aqueous sodium bicarbonate solution and again with water, and the benzene phase is finally dried over magnesium sulfate and concentrated. The solid residue is taken up in dioxane. After addition of an excess solution of hydrochloric acid in isopropyl alcohol and ether, 13.0 g (67% of theory) of the title compound are obtained as the trihydrochloride. The substances form colorless crystals.

T. t. = 187 až 192 °C (rozklad).Mp = 187-192 ° C (dec.).

Příklad 23 ( ± ]-l-|3-[3,4,5-trimethoxyfenoxy]-2- [ (3,4,5-trimethoxy) benzoyloxy ] -propy lj-4- (2-methoxyf enyl)-piperazin ( ± )-1-[3-( 3,4,5-trimethoxyf enoxy )-2-hydroxypropy 1 ] -4- (2-methoxyf enyl) -piperazin se nechá reagovat analogicky jako v příkladě 20 s 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridem za přítomnosti triethylaminu. Reakční produkt se takto získá Jako· dihydrochlorid.Example 23 (±) -1- [3- [3,4,5-trimethoxyphenoxy] -2 - [(3,4,5-trimethoxy) benzoyloxy] -propyl 1 H-4- (2-methoxyphenyl) piperazine ( ±) -1- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine was reacted analogously to Example 20 with 3,4,5- trimethoxybenzoyl chloride in the presence of triethylamine to give the reaction product as the dihydrochloride.

T. t. = 193 až 195 °C (rozklad).Mp = 193-195 ° C (dec.).

Výtěžek - 38 %.Yield - 38%.

Příklad 24 (± )-1-(3-(3,4)5-trimethoxyfenoxy}-2-hydroxypropyl )-4-( 2-acetamido-f enyl) -piperazin g (±)-l-[3-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)-2-hydroxypropy1 ] -4- (2-aminof enyl) -piperazinu (monohydrochlorid) se rozpustí ve 200 ml dioxanu a smísí se s 10 ml triethylaminu. Potom se к reakční směsi přikapává za míchání a při teplotě —5 aC 0,9 ml acetylchloridu. Dále se reakční směs nechá ještě po dobu 2 hodin při teplotě místnosti doreagovat, roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Chromatografickým postupem na sloupci suchého silikagelu (eluční činidlo je směs etheru a octanu ethylnatého 1:1) se izoluje žádaná sloučenina. Rekrystalizace se provádí ze směsi acetonu a etheru.Example 24 (±) -1- (3- (3,4 ) 5-trimethoxyphenoxy} -2-hydroxypropyl) -4- (2-acetamido-phenyl) -piperazine g (±) -1- [3- (3) 4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (2-aminophenyl) -piperazine (monohydrochloride) was dissolved in 200 ml dioxane and treated with 10 ml triethylamine. 0.9 ml of acetyl chloride are then added dropwise to the reaction mixture with stirring at -5 and C. The reaction mixture is allowed to react for 2 hours at room temperature, the solution is filtered and the solvent is distilled off under reduced pressure. The title compound is isolated by chromatography on a dry silica gel column (eluent: 1: 1 ether: ethyl acetate). Recrystallization is carried out from a mixture of acetone and ether.

Výtěžek: 50 %.Yield: 50%.

T. t. = 128 až 130 CC.Mp = 128-130 ° C.

Jako méně polární vedlejší produkt, který se může získat jako hlavní produkt zvý? Λ *5 * šením množství acetylchloridu, jo (± )-l-( 3-(3,4,5-trimethoxyf enoxy )-2-acetoxypropyl I-4- ( 2-acetamidofenyl) -piperazin.As a less polar by-product, which can be obtained as the main product to increase? By increasing the amount of acetyl chloride, i.e. (±) -1- (3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-acetoxypropyl I-4- (2-acetamidophenyl) piperazine.

T. t. - - - 54 °C.Mp - - 54 ° C.

P ř í k ' a d 25 ( + )-1-(3 - 4.5-ί: iinethoxyfenoxy )-2- - -ce oyy - ropy -1’-4- (2-acetoxyfenyl) -p‘p^irr< in dg (0,014 3 molu) ( 4- 1-1-(3-(3,4,5-4rimeíti - myf enoxy )-2-Jjydroxyprop j J -4-(2-hyd;o^>^y^l^cny/l-ipV.erazi.nu a 2,9 g (0.028 6 molu) tnielhylamiuu -se rozpustí v 80 ml absolutního methvk.mcl-loridn .í^i při tep tetě 0 nC se po kapkách přidává roztek 2,24 g (0,028 6 molu) acetylchloridu ve 20 ml absolutního methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu - hodin. pln. teplotě místnosti a vypadlý triethy lam: noh - rdrochlort d se odfiltruje. Nakonec se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se překrvstalízuje ze -směsi etheru a netře’ - etheru.EXAMPLE 25 (+) -1- (3 - 4,5-Fluoroethoxyphenoxy) -2- -celyl-1'-4- (2-acetoxyphenyl) -piperidine dg (0.014 mol 3) (4- 1-1- (3- (3,4,5-4rimeíti - Myf-phenoxy) -2- jydroxyprop J J J -4- (2-hydroxyethyl; o ^> ^ y ^ l ^ CNY / l-ipV.erazi.nu and 2.9 g (0.028 6 moles) -with tnielhylamiuu dissolved in 80 ml of absolute methvk.mcl-loridn .I ^ i at rate n aunt 0 C was added dropwise Solutions of 2 (24 g, 0.028 6 mole) of acetyl chloride in 20 ml of absolute methylene chloride. the reaction mixture was stirred for - hours. PLN. at room temperature and precipitated triethyl LAM feet - rdrochlort d filtered. Finally, the solvent was distilled off in vacuo and the residue překrvstalízuje of ether-ether mixtures.

T. t. = 70 C.Mp = 70 C.

Výtěžek = 57 %.Yield = 57%.

P ř í k l a cl 26 ( 4 )-l-[3^-.(3,4^,5-trdm^ett^c^x^yfe^n^oxy -2-hydroxy propyl 1 -4- (2-amínof enyl) -piperazinEXAMPLE 26 (4) -1- [3- [2- (3,4 -,5-Trimethyl-ethoxy) -phenyloxy] -2-hydroxy-propyl-4- (2- aminophenyl) -piperazine

6g 0,012 4 molu) ()-1-(3-(3,4,5-trimethoxyf enoxy)-2-hydroxypropyl )-4-( 2-nibofenylj-ipiperazinu se rozpustí ve 300 ml methylalkoholu -a hydrogenuje se za přítomnosti 0,5 g Pd - -C (10%) při -teplotě místnosti. Po -odfiltrování katalyzátoru a odstranění rozpouštědla ve vakuu -se produkt prekrystaluje z ethylalkoholu.6g 0.012 4 mol) () -1- (3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl) -4- (2-nibophenyl) ipiperazine is dissolved in 300 ml of methanol and hydrogenated in the presence of 0 5 g of Pd - -C (10%) at room temperature After filtration of the catalyst and removal of the solvent in vacuo, the product is recrystallized from ethanol.

Výtěžek = 94 %.Yield = 94%.

T. t. monohydrochlorid u = 181 až 183 CC.M.p. monohydrochloride u = 181-183 CC.

Příklad 26aExample 26a

Štěpení racemátu ( ± )-1-[3-(3,4,5-trimethoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- (2-methoxyf eny 1) -piperazi nu (báze = sloučenina la) a (4-:)1^.(3-(334,5-trimethoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- (2-methoxyf enyl) -piperazinu (báze = -sloučenina lb)Racemate resolution of (±) -1- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine (base = compound 1a) and (4-: (1- (334,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine (base = -compound 1b)

4,32 g (0,005 molu) racemické -sloučeniny připravené podle příkladu 1, -se rozpustí v 80 ml butylacetátu a při teplotě 80 - C a za dobrého míchání se - přidá 4,04 g (0,005 molu) hydrátu kyseliny ( — J-di-p-toluoyl-L-vis.né, přičemž -se již vysrážejí levotočivé diastereomerní soli. Potom -se zahřívá ještě 10 minut na tep’etu 110 °C, nechá -se ochladit na - teplotu 80 - C a sraženina -se odfiltruje. Dvojice solí se překrystabzuje ze směsi acetonu, dimethylformamidu a benzinu í(r«Ir;20 —48,6°; 1 % v dimethylform.amidu) a -nakonec -se rozštěpí zpracováním -s koncentrovaným. amoniakem. Báze se extrahuje etherem a extrakt se zahustí. Pevný zbytek se prek-rystalizuje z isopropylalkoholu. Báz? la tvoří bezbarvé krystaly,4.32 g (0.005 mol) of the racemic compound prepared according to Example 1 were dissolved in 80 ml of butyl acetate at 80 ° C and with good stirring, 4.04 g (0.005 mol) of acid hydrate (-J-) were added. The di-p-toluoyl-L-viscous salt is already precipitated, the left-handed diastereomeric salts already precipitate, then heated at 110 DEG C. for 10 minutes, allowed to cool to 80 DEG C. and the precipitate filtered. the pair of salts překrystabzuje from acetone, dimethylformamide, and petrol and (r «Ir 20 -48.6 °; 1% in dimethylform.amidu) and -nakonec -with -s cleaved by treatment with conc. ammonia. the base was extracted with ether and the extract is concentrated. The solid residue is recrystallized from isopropyl alcohol. The bases form colorless crystals,

1. t. - 103 až 104 °C, («lí.20 -1-7,2° (koncentrace 2 % v mellmuolul.M.p. - 103-104 ° C, (.alpha. = 20 -1-7.2 ° (concentration 2% in mellmuolul.).

Rarpuště^iífin báze v methylalkoholu a sraíse;iim s isopropanoiovým 'roztokem kyseliny chlorovodíkové a etherem se získá dibydroch’end sloučeniny la -ve formě bezbarvých krystalů.Dissolve the base in methanol and precipitate with isopropanolic hydrochloric acid and ether to afford the dibydrochloride of the compound la in the form of colorless crystals.

T. t. - - 189 -až 193 °C.Mp - 189-193 ° C.

(«- Ir/20 —11,4° - (koncentrace = 2 % v ethylalkoholu).(- - Ir / 20 - 11.4 ° - (concentration = 2% in ethanol).

R Hrát po vysrážení levotočivé -soli, který obsahuje ipravotočivou sůl, se - v rotační odparce zahustí, viskózní zbytek se rozmíchá s vodou, smísí se -s koncentrovaným -amoniakem a -s etherem -se extrahuje báze. Etherický -roztok -se vysuší -a zahustí -a pevný zbytek -se překrystalizuje z isopropyí.alkoholu, čímž vzniknuv bezbarvé krystaly báze lb. “R After the precipitation of the levorotatory salt, which contains the iodotorous salt, is concentrated in a rotary evaporator, the viscous residue is stirred with water, mixed with concentrated ammonia and the base is extracted with ether. The etheric solution is dried and concentrated and the solid residue is recrystallized from isopropanol to give colorless crystals of base 1b. "

T. t. --= 100 až 101CC.M.p. = 100-101 ° C.

(aln20 -—5,8° (koncentrace = 2 % v methanolu ).(aln 20 -5.5 ° C (concentration = 2% in methanol)).

Rozpuštěním báze -v methylalkoholu a. zp - racováním s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou a etherem -se získá dihydrochlorid sloučeniny lb ve formě bezbarvých krystalů.By dissolving the base in methanol and treating with isopropanolic hydrochloric acid and ether, the dihydrochloride of compound 1b is obtained as colorless crystals.

T. t. -182 -až 187 °C.Mp -182-187 ° C.

(ajn20 +11,0° (koncentrace = 2 % v methanolu ).(ajn 20 + 11.0 ° (concentration = 2% in methanol)).

Příklad 27 ( ± )-1-(3-( 3,4,5-trimethoxy-fenoxy )-2-hydroxypropyl ] -4- (2-acetoxyf enyl) piperazin cíi:í°+ Example 27 (±) -1- (3- (3,4,5-trimethoxy-phenoxy) -2-hydroxypropyl) -4- (2-acetoxyphenyl) piperazin- 1 H +

D - <D - <

//

CC

C-CÍSCH ÍOH) -Cl·!,;·(C-CH3OH) -Cl · 1;

QCO-Cl-gQCO-Cl-g

0,03 molu 1,--2-acetoxyfenyl jpipeirazinu (surový produkt] a 7,2 g (0,03 molu) 3,4,5-trimethoxy-fenoxy-glycidyletheru se zahřívají ve 150 ml isopropylalkoholu ipod zpětným chladičem k varu tak dlouho, až je reakce podle kontroly tenkovrstevnou chromatogcafií skončená. Po odpaření rozpouštědla se působením roztoku chlorovodíku v isopropylalkoholu získá hydrochlorid a čistí překrystalováním z isopropylalkoholu.0.03 moles of 1, 2-acetoxyphenyl] -pyrazrazine (crude product) and 7.2 g (0.03 moles) of 3,4,5-trimethoxy-phenoxy-glycidyl ether are heated in 150 ml of isopropanol and refluxed so that After evaporation of the solvent, hydrochloride is obtained by treatment with a solution of hydrogen chloride in isopropyl alcohol and purified by recrystallization from isopropyl alcohol.

Teplota tání: 189 až 191 °C, výtěžek 18 °/o.Melting point: 189-191 ° C, yield 18%.

l-[2-acetoxyfenyl] piperazin použitý jako výchozí látka se získá následujícím způsobem:The 1- [2-acetoxyphenyl] piperazine used as starting material is obtained as follows:

192,8 g (1 mol) 2-methoxyfenyipiperaz(nu, 130 ml (1,1 molu) benzylchloridu a 150 gramů (1,10 molu) uhličitanu draselného se zahřejí k varu pod zpětným chladičem v 800 rnl xylenu., až je reakce podle kontroly tenkovrstevnou chromatografií skončena. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a převede se obvyklým způsobem roztokem chlorovodíku v isopropylalkoholu v hydrochlorid [výtěžek: 70 procent). 60 g (0,2 molu) takto získaného hydrochlorid u. se zahřívá k varu pod zpětným chladičem -s 800 ml 63% · vodného broinovodíku, až štěpení etherické vazby je skončeno· (kontrola tenkovrstevnou chromatografií). Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a získaný krystalický zbytek se promyje etherem (výtěžek: 70 %). Z dJhydrobromidu se uvolni volná báze obvyklým způsobem zředěným amoniakem.192.8 g (1 mol) of 2-methoxyphenyl piperazine (nu, 130 ml (1.1 mol) of benzyl chloride and 150 g (1.10 mol) of potassium carbonate are heated to reflux in 800 ml of xylene until the reaction is complete. The reaction mixture was filtered, the solvent was removed in vacuo and taken up in the usual manner with a solution of hydrogen chloride in isopropyl alcohol in hydrochloride [yield: 70 percent]. 60 g (0.2 mol) of the hydrochloride thus obtained are heated to reflux with 800 ml of 63% aqueous hydrogen bromide until the cleavage of the ether bond is complete (thin layer chromatography control). The solvent was then removed in vacuo and the obtained crystalline residue was washed with ether (yield: 70%). The free base is liberated from the dihydrobromide in the usual manner with dilute ammonia.

g (0,029 molu) takto získané volné báze a 15 ml triethylaminu se ochladí v 50 ml dioxanu na teplotu 5 CC při teplotě nepřevyšující 10· °C se přikape 0,032 molu acetylchloridu. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě 10 CC se odsaje vyloučený hydrochlorid. triethylaminu a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. V získané olejovité volné bázi se bez dalšího čištění odhydrogenuje benzylskupina následujícím způsobem: 0,04 ml volné -báze se rozpustí ve 150 ml methanolu v přítomnosti 2 g 10% paládia na uhlí a hydrogenuje se při 50· -C a -při tlaku 0,5 MPa. Po skončené spotřebě vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Takto získaný l-(2-acetoxyfenyl) piperazin lze použít bez dalšího čištění přímo v další -reakci.g (0.029 mol) of the free base thus obtained and 15 ml of triethylamine are cooled in 50 ml of dioxane to 5 DEG C. at a temperature not exceeding 10 DEG C., 0.022 mol of acetyl chloride is added dropwise. After stirring for 1 hour at 10 DEG C., the precipitated hydrochloride is filtered off with suction. triethylamine and the solvent were distilled off in vacuo. In the oily free base obtained, the benzyl group is dehydrogenated without further purification as follows: 0.04 ml of the free base is dissolved in 150 ml of methanol in the presence of 2 g of 10% palladium on carbon and hydrogenated at 50 ° C and at a pressure of 0 ° C. 5 MPa. After complete uptake of hydrogen, the catalyst was filtered off and the solvent was removed in vacuo. The 1- (2-acetoxyphenyl) piperazine thus obtained can be used directly in the next reaction without further purification.

Analogicky jako v předešlém příkladu se získají vždy z 0,03 .rnoh 3,4,5-trimethoxyfenoxyglycidyleiheru a 0,03 molu příslušné sloučeniny piperazinu sloučeniny uvedené v následující tabulce. Výchozí sloučeniny piperazinu se získají vždy analogicky jako výchozí -sloučenina výše uvedeného příkladu, místo acetylchloridu se -vždy použije jiný chlorid kyseliny (benzoylchlorid, chlorid kyseliny cyklohexankarbonové).Analogously to the previous example, the compounds listed in the following table are obtained from 0.03 mol of 3,4,5-trimethoxyphenoxyglycidyl ether and 0.03 mol of the respective piperazine compound. The starting piperazine compounds are always obtained analogously to the starting compound of the above example, but instead of acetyl chloride, another acid chloride (benzoyl chloride, cyclohexanecarboxylic acid chloride) is always used.

Příklady 28 a 29Examples 28 and 29

Výchozí -sloučenina piperazinuPiperazine starting material

R2 ve vzorci IR 2 in formula I

Ri· = HR 1 = H

Teplota tání Vý těžek (hydrochlorid) v % teorieMelting point Yield (hydrochloride) in% of theory

Příklad l-(2-benzyloxyfenyl),28 piperazinExample 1- (2-Benzyloxyphenyl), 28 piperazine

Příklad 1- (2-cykl ohexy lkarbonylf enyl) 29 piperazinExample 1- (2-Cyclohexylcarbonylphenyl) 29 piperazine

2-benzoyloxyfenyl2-benzoyloxyphenyl

- c yk - lohexy Ik ar b on. y 1 oxyfenyl- c yk - lohexes Ik ar b on. y 1 oxyphenyl

194 až 196194 to 196

151 až 152151 to 152

Příklad 30 ...... Example 30 ...... -2-acetoxypi’opyl J-4- (2-methoxyfenyl) . piperazin -2-acetoxypienyl-4- (2-methoxyphenyl). piperazine

( ± )-l-[ 3-(3,4,5-trimethoxyfenoxy )-(±) -1- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -

O-CO-C

OCOCH3OCOCH3

H-CH- C H- Η N2 | 2 \__/H-CH- C H- Η N 2 | 2 \ __ /

OCH,OCH,

g (0,023 molu] ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimetlioxy f enoxy ] -2-hydroxypro pyl j -4- [2-methoxyfenyl ]piperazinu se nasuspend.ují ve 100 ml xylenu. К tomu se přidá 10 ml triethylaminu a. polom se přikape při teplota místnosti pomalu 9 ml a-cetylchloridu. Roztok se potom nechá stát při teplotě místnosti po dobu dvou 'hodm. Potom se odfiltruje hydrochlorid triethylaminu a rozpouštědlo se od-destiluje ve vakuu. Získaný surový odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo chloro form/methanol 98:2). Hydrochlorid se získá obvyklým způsobem působením roztoku chlorovodíku v isonropylalkoho-lu a prekrystaluje se z isopropylalkoholu. Teplota tání 178 až 179 °C, výtěžek: 80 °/o.g (0.023 mol) of (±) -1- (3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl) -4- [2-methoxyphenyl] piperazine are suspended in 100 ml of xylene. 10 ml of triethylamine are added thereto, and 9 ml of acetyl chloride are slowly added dropwise thereto at room temperature, and the solution is then allowed to stand at room temperature for two hours. The crude residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol 98: 2) to give the hydrochloride in the usual manner by treatment with a solution of hydrogen chloride in isopropanol and recrystallized from isopropanol. /O.

P ř í к 1 a d у 31 a 32 ( 1 ) -1-(3-( 3.4,5-trimethoxyfenoxy ]-2-Example 31 and 32 (1) -1- (3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-

- (thieny l-/2/-karbo:nyloxy Ipropy 1 ] -4-- (Thienyl 1- (2) -carbonyloxyloxypropyl) -4-

- (2-methoxyf enyl Jpiperazin (11 15 077)- (2-methoxyphenyl) piperazine (11 15 077)

CriR э CriR э 9 \ 9 \ oc?;_ ř 1 oc?; _ Ř 1 7 v 4 V-o~ 7 v 4 V-o ~ c C ' h - C H. 'h - C H. ,·Ν N , · Ν N / \ \ ,z / \ \ , z .3 .3 V.·' / IN.·' / & & í and \__7  \ __ 7 г:н.; г: н .; ( ( J - co - J - what - -O -O s with

g (0,0319 molu) dihydrochloridu ( ± )-l-[3-(3,4:5-trimethoxyfenoxy)-2-hydj’0xypropyl!-4- (2-melhoxyfenyl Jpipepažinu ag (0.0319 mol) of (±) -1- [3- (3,4 : 5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (2-methoxyphenyl) piperazine dihydrochloride; and

3,3 g triethylaminu se nasuspend ují ve 100 mililitrech xylenu. Za míchání se přikape3.3 g of triethylamine are suspended in 100 ml of xylene. It is added dropwise with stirring

4,7 g (0,0319 molu) -chloridu kyseliny thiofen-2-karboxylové při teplotě místnosti. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje další hodinu. Potom se vyloučený hydrochlorid triethylaminu odfiltruje a roztok se zahustí z,a sníženého Иски. Oduarek se vezme do etheru a přidá se roztok -chlorovodíku v isopropylalkoholu. Získaný dihydrochlorid se překrystaluje z isopropylalkoholu.4.7 g (0.0319 mol) of thiophene-2-carboxylic acid chloride at room temperature. Stirring at room temperature was continued for an additional hour. Then, the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off and the solution is concentrated from, and reduced, from the solution. The residue was taken up in ether and a solution of hydrogen chloride in isopropyl alcohol was added. The dihydrochloride obtained is recrystallized from isopropyl alcohol.

Teplota tání dihydrochloridu: 198 až 199° Celsia.Melting point: dihydrochloride: 198-199 ° C.

Laika obsahuje 1 mol isopropylalkoholu ve fo^mě krystalového rozpouštědla.The layman contains 1 mole of isopropyl alcohol in the form of a crystal solvent.

Výtěžek: 42 %.Yield: 42%.

Příprava příslušné thieny l-(3]-sloučenin. у [Ό 15 076) se provádí analogicky. Teplota tání ddivdrochlorjdu 193 až 194 °C.The preparation of the corresponding thienyl of 1- (3) -compounds у [Ό 15 076] is carried out analogously. Mp 193-194 ° C.

Výtěžek: 48 °/o.Yield: 48%.

P ř í -к 1 a d 33 (1: ] -l-[3-(3,4,5-trimethoxyfcnoxyl-2-(thienyl-/2/-karbonyloxy jpropyl ]-4-(2-( thieny 1-/2/-'karbouyloxy) fenyl 1 piperazinEXAMPLE 33 (1:) -1- [3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2- (thienyl- [2H] -carbonyloxy] propyl] -4- (2- (thienyl 1-) 2 '- (carbouyloxy) phenyl 1 piperazine

Do 100 ml dioxanu a 4 mJ triethylaminu se nasusnenduje 7 g (0,016 7 molu) (±)-l-(3-( 3,4,5-trimethoxyfenoxv) -2-hydroxypropyl ] -4- (2-hydroxyfeny] )piperazinu. Za míchání se po částech přikape pří teplotě místnosti 5 g (0,034 molu) chloridu kyseliny thiofen-2-karboxylové. Po skončeném přidání se reakční směs míchá po· dobu dalších 6 hodin a potom se nechá stá-t při teplotě místnosti. Vzniklý hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbylý olejovitý produkt se vezme do 100 ml etheru, přidá se roztok chlorovodíku v isopropylalkoholu až do kyselé reakce a vyloučený hydrochlorid se odsaje. К čištění se překrystaluje z isopropylalkoholu.7 g (0.016 7 mol) of (±) -1- (3- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (2-hydroxyphenyl) piperazine are suspended in 100 ml of dioxane and 4 ml of triethylamine. While stirring, 5 g (0.034 mol) of thiophene-2-carboxylic acid chloride are added dropwise in portions at room temperature, after the addition is complete, the reaction mixture is stirred for an additional 6 hours and then allowed to stand at room temperature. The residual oily product is taken up in 100 ml of ether, a solution of hydrogen chloride in isopropanol is added until acidic, and the precipitated hydrochloride is filtered off with suction and recrystallized from isopropanol for purification.

Výtěžek: 61 °/o.Yield: 61%.

Teplota tání hydrochloridu: 221 a 222 °C.Melting point of hydrochloride: 221 and 222 ° C.

Popis testu na farmakologickou účinnostDescription of the pharmacological efficacy test

Anti agresivní účinek sloučenin vyrobených podle vynálezu byl hodnocen pomocí bojového testu (na myších) způsobem po249503 dle R. E. Tedeschi se spol., J. Pharmacol.The anti-aggressive effect of the compounds produced according to the invention was evaluated by means of a combat test (in mice) according to po249503 according to R. E. Tedeschi et al., J. Pharmacol.

Exp. Therap., 125, 28 (1959).Exp. Therap., 125, 28 (1959).

Pri tomto způsobu se umístí dospělí myší samci vždy po dvojicích do 'klece s podlahou z mříže o rozměrech asi 13 x 13 cm a podlahou se dráždí elektrickým proudem po· dobu tří minut, načež obě myši zaujmou určité typické bojové postavení (obě myši stojí proti sobě a pozorují se; příležitostně se skutečně i napadají).In this method, adult male mice are placed in pairs each in a cage with a grid floor of about 13 x 13 cm and the floor irritated by electric shock for three minutes, after which both mice assume some typical fighting position (both mice stand against themselves and observe themselves (they occasionally even attack themselves).

Toto typické bojové chování myší lze potlačit anťagresivními látkami.This typical fighting behavior of mice can be suppressed by anti-aggressive agents.

Z většího počtu dvojic myší se potom určí probitovou analýzou ED 50. ED 50 představuje takovou dávku, při která u 50 % sledovaných dvojic myší nedochází k bojovému postavení.ED 50 is the dose at which 50% of the observed pairs of mice do not have a fighting position.

V následující tabulce je udáno antiagresivní působení sloučenin podle vynálezu, vyjádřené jako· ED 50.The following table shows the anti-aggressive action of the compounds of the invention, expressed as ED50.

TABULKATABLE

Příklad číslo Šifrové označení ED 50 mg/kg (bojový test)Example number Cipher designation ED 50 mg / kg (combat test)

1 1 13 112 13 112 1.4 1.4 2 2 13 116 13 116 ~ 70 ~ 70 3 3 13 113 13 113 28 28 4 4 13 294 13 294 16 16 5 5 13 310 13 310 31 31 6 6 13 292 13 292 - 30 - 30 7 7 13 098 13 098 5,5 5.5 8 8 13 099 13 099 - 54 - 54 9 9 13 453 13 453 19 19 Dec 10 10 13 615 13 615 14 14 11 11 13 341 13 341 30 30 12 12 13 324 13 324 12 12 13 13 13 211 13 211 13 13 14 14 13 210 13 210 - 40 - 40 15 15 Dec 13 291 13 291 ~ 70 ~ 70 16 16 13 572 13 572 21 21 17 17 13 114 13 114 9 9 18 18 13 548 13 548 ~ 30 ~ 30 19 19 Dec 13 570 13 570 - 40 - 40 20 20 May 14 342 14 342 1,3 1.3 21 21 13 771 13 771 ~ 60 ~ 60 22 22nd 13 447 13 447 14 14 23 23 13 489 13 489 16 16 24 24 14 417 14 417 3,3 3.3 26 26 14 192 14 192 1,4 1.4 27 27 Mar: 14 841 14 841 3,2 3.2 28 28 14 825 14 825 80 80 29 29 14 826 14 826 50 50 30 30 14 964 14 964 3,8 3.8 31 31 15 077 15 077 9,7 9.7 32 32 15 076' 15 076 ' 6,4 6.4 33 33 15 194 15 194 40 40

Claims (2)

PREDMĚTSUBJECT 1. Způsob výroby nových 1-[ 3-(3,415~trimethoxyf enoxy) -2-hy droxypropyl ] -4-aryl-piperazinových derivátů obecného vzorce I i1. A process for preparing the novel 1- [3- (1 3,4 5-trimethoxyphenyl-phenoxy) -2-hy droxypropyl] -4-aryl-piperazine derivatives of the formula I and CH,CH, I r^o-ch iI r-o-chi C l-L·C l-L · I ve kterémEven in which Ri znamená vodík, Ca—Ce-allkanoyl, thienylkarbonyl, Ci—Cj-alkoxybenzoyl nebo· nikotinoyl,R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkanoyl, thienylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxybenzoyl or nicotinoyl, R2 znamená naftyl nebo pyridyl nebo fenyl, případně substituovaný skupinami Rs a Ri, přičemžR 2 is naphthyl or pyridyl or phenyl, optionally substituted with R 5 and R 1, wherein R3 a Ri mohou být stejné nebo rozdílné a značí vodík, hydroxyl, fluor, chlor, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci— Ce-al-kyl, Ci—Ce-alkoxyl, CL—C^-a^H^k^ll^liioskupinu, C2—C6-alkanoyl, aminoskupinu, Cz— C^-^Tl^c^i^(^j^ll^i^í i’^oskupinu, C2—Cs-alkanoyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu, Cs—Cs-cykloalkylkarbonyloxyskupinu nebo thienylkarbonyloxyskupinu, jakož i solí těchto· sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIR 3 and R 1 may be the same or different and denote hydrogen, hydroxyl, fluorine, chlorine, nitro, trifluoromethyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -a-H 2 -k 1-^ liioskupinu, C2 -C6 alkanoyl, amino, CZ- C ^ - ^ Tl ^ c ^ i ^ (^ j ^ ll ^ i ^ i i '^ oskupinu C2-Cs-alkanoyloxy, benzoyloxy, Cs-Cs-cycloalkylcarbonyloxy or thienylcarbonyloxy as well as salts thereof, characterized in that the compound of formula II VYNÁLEZU ve kterémOF THE INVENTION in which V znamená chlor, brom nebo jod nebo spolu se sousední hydroxyskupinou tvoří ethylenoxidový kruh, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce IIIV is chlorine, bromine or iodine or forms an ethylene oxide ring together with an adjacent hydroxy group, reacts with a compound of formula III HH Рд (III) ve kterémРд (III) in which Rz má výše udaný význam, a popřípadě přítomné nitroskupiny se případně redukují na aminoskupiny a popřípadě se do· získaných sloučenin zavádí acylací C2—C6-alk-anoyl, nikotlnoyl, thienylkarbonyl nebo Ci—Ci-alkoxybenzoyl, a získané sloučeniny se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami.R 2 is as defined above, and any nitro groups present are optionally reduced to amino groups and optionally introduced into the compounds obtained by acylation of C 2 -C 6 -alkanoyl, nicotlnoyl, thienylcarbonyl or C 1 -C 1 alkoxybenzoyl, and optionally converted to their acid addition salts. 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného1 vzorce I, ve kterém Rl znamená vodík, Cz— C^--^U^4anoyl, thienylkarbonyl nebo· níkotinoyl, a Rz má stejný význam jako udáno v bodě 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II, ve kterém V má stejný význam jako udáno v bodě 1, se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce lil, v němž Rz má stejný význam jako udáno v bodě 1, a popřípadě se do· získaných sloučenin zavádějí acylací stejné skupiny jako uvedeno v bodě 1, vyjma Cl— Ci-alkoxybenzoylu, a získané sloučeniny se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami.2. Method of claim 1 for the preparation of compounds of the formula I 1 wherein R is hydrogen, CZ- C ^ - ^ U ^ 4anoyl, thienylcarbonyl or · nicotinoyl, and R has the same meaning as indicated in point 1, characterized by A compound of formula II in which V has the same meaning as in 1 is reacted with a compound of formula III in which R 2 has the same meaning as in 1 and optionally introduced into the compounds obtained by acylation the same groups as in 1, with the exception of C1-C1-alkoxybenzoyl, and the compounds obtained are optionally converted into their acid addition salts.
CS782141A 1977-04-04 1978-04-03 Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production CS249503B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB14100/77A GB1583372A (en) 1977-04-04 1977-04-04 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS249503B2 true CS249503B2 (en) 1987-03-12

Family

ID=10034980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS782141A CS249503B2 (en) 1977-04-04 1978-04-03 Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS6038383B2 (en)
AR (1) AR222149A1 (en)
AT (1) AT360997B (en)
AU (1) AU516315B2 (en)
BE (1) BE865642A (en)
CA (1) CA1124718A (en)
CH (1) CH638795A5 (en)
CS (1) CS249503B2 (en)
DE (1) DE2814168A1 (en)
DK (1) DK145225C (en)
ES (1) ES468486A1 (en)
FI (1) FI69627C (en)
FR (1) FR2395264A1 (en)
GB (1) GB1583372A (en)
HU (1) HU179952B (en)
MX (1) MX6120E (en)
NL (1) NL7803540A (en)
NO (1) NO149209C (en)
PL (1) PL112249B1 (en)
SE (1) SE435507B (en)
SU (1) SU893133A3 (en)
YU (1) YU40513B (en)
ZA (1) ZA781889B (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335126A (en) * 1977-03-10 1982-06-15 Degussa Aktiengesellschaft 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
FR2488892A2 (en) * 1977-04-04 1982-02-26 Degussa NOVEL 1- (3- (3,4,5-TRIMETHOXYPHENOXY) -2-HYDROXYPROPYL) -4-ARYL-PIPERAZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT
DE2824764A1 (en) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag NEW PYRIDYL PIPERAZINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
DE3023369A1 (en) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim ARYLOXYPROPANOLAMINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
FR2568878B1 (en) * 1984-08-07 1986-11-21 Cortial NOVEL (PHENYLPIPERAZINYLETHYLAMINE ETHOXY) -4 PHENOL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION METHOD AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA967965A (en) * 1968-12-24 1975-05-20 Hoffmann-La Roche Limited Aromatic ethers and process for the manufacture thereof
FR2068051A5 (en) * 1969-11-26 1971-08-20 Robert Jean
SE397088B (en) * 1972-06-17 1977-10-17 Sumitomo Chemical Co PROCEDURE FOR PREPARING NEW 2-PROPANEL DERIVATIVES
DE2235597A1 (en) * 1972-07-20 1974-01-31 Boehringer Mannheim Gmbh SINGLE SQUARE CLIP ON 3- (5,6,7,8TETRAHYDRONAPHTH-1-YL-OXY) -PROPYL SQUARE CLIP FOR -PIPERAZINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION

Also Published As

Publication number Publication date
FR2395264B1 (en) 1980-03-07
ATA233078A (en) 1980-07-15
NO149209C (en) 1984-03-07
DK145225B (en) 1982-10-11
MX6120E (en) 1984-11-19
DK145225C (en) 1983-04-11
DE2814168A1 (en) 1978-10-05
AR222149A1 (en) 1981-04-30
JPS6038383B2 (en) 1985-08-31
DE2814168C2 (en) 1989-02-16
CH638795A5 (en) 1983-10-14
PL112249B1 (en) 1980-10-31
SU893133A3 (en) 1981-12-23
ES468486A1 (en) 1979-01-16
AT360997B (en) 1981-02-10
GB1583372A (en) 1981-01-28
FR2395264A1 (en) 1979-01-19
SE7803742L (en) 1978-10-05
SE435507B (en) 1984-10-01
AU516315B2 (en) 1981-05-28
BE865642A (en) 1978-10-03
FI781009A7 (en) 1978-10-05
NL7803540A (en) 1978-10-06
DK146678A (en) 1978-10-05
FI69627C (en) 1986-03-10
CA1124718A (en) 1982-06-01
PL205745A1 (en) 1979-05-07
AU3470378A (en) 1979-10-11
YU76778A (en) 1982-10-31
JPS53130682A (en) 1978-11-14
FI69627B (en) 1985-11-29
HU179952B (en) 1983-01-28
NO781159L (en) 1978-10-05
ZA781889B (en) 1979-03-28
YU40513B (en) 1986-02-28
NO149209B (en) 1983-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR920005113B1 (en) Process for the preparation of antipsychotic 1-fluoro phenyl butyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives
JP3880842B2 (en) Enantiomers of 1-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazine and process for producing the same
US5622951A (en) Piperazine derivatives as 5-HT antagonists
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
NO754179L (en)
US4404384A (en) O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
US3674799A (en) (4&#39;-(phenyl-3 6-dihydro-1-(2h)-pyridyl)-2-hydroxy propoxy-anilides and derivatives thereof
AU644295B2 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
IE44276B1 (en) Oxygenated n-aryl-diazacyclic compounds
US3752810A (en) Substituted n aminoalkyl arylamino imidazolines-(2)
JPS62230767A (en) Acetamide derivatives, their production methods and their pharmaceutical applications
CS249503B2 (en) Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPS6047255B2 (en) Process for producing 2-amino-5-sulfamoyl-benzoic acid amide
US3988456A (en) 1,2-Diphenylethanolamine derivatives and their salts and the preparation thereof
US3830806A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
JPS5988467A (en) Phenoxyaminopropanol derivatives
JPH02134374A (en) Substituted aromatic compounds that act on the central nervous system
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
CA1285945C (en) N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds
US4778793A (en) Dihydroquinolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediate products for their preparation
CS214759B2 (en) Method of making the piperidin derivatives of esters of 4,5-diacyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carboxyl acid
US3954776A (en) 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols
US3691176A (en) 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines