CS249503B2 - Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production - Google Patents
Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS249503B2 CS249503B2 CS782141A CS214178A CS249503B2 CS 249503 B2 CS249503 B2 CS 249503B2 CS 782141 A CS782141 A CS 782141A CS 214178 A CS214178 A CS 214178A CS 249503 B2 CS249503 B2 CS 249503B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- piperazine
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Ve zveřejňováním spise DOS č. 2 235 597 jsou popsány sloučeniny snižující krevní tlak obecného vzorce
CH*
I * nylkarbonyl, Ci—C4-alkoxybenzoyl nebo nikotinoyl,
R2 znamená naftyl nebo pyridyl nebo fenyl, případné substituovaný skupinami Rs a Ri, přičemž
Rs a Ri mohou být stejné nebo rozdílné a značí vodík, hydroxyl, fluor, chlor, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci— Сб-alkyl, Ci—Сб-alkoxyl, Ci—Сб-alkylthioskupinu, C2—Сб-alkanoyl, aminoskupinu, C2—Сб-alkanoylaminoskupinu, C2—Ce-alkanoyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu, Сз— Сб-cykloalkylkarbonyloxy-skupinu nebo thienylkarbonyloxyskupinu, jakož i solí těchto sloučenin. Zipůsob podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
0CH3
ve kterém značí
A vodíkový atom nebo hydroxylovou skupinu,
X značí vodíkový atom nebo atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxylovou -skupinu. alkylthioskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acetaminoskupinu nebo a Ik у 1'sul to nylam in osk uipimu a ;m značí čísla 0, 1 nebo 2, jakož i jejich soli.
Vynález se týká způsobu výroby nových 1- í 3- (3,4,5-trime thoxyf enoxy) -2-hydroxyp oOyl]-4-aryl-piperazinových derivátů obecného vzorce I
CHp i
CH (Ol! 1 ve kterém
V znamená chlor, brom nebo jod nebo sousední hydroxyskupinu tvoří ethylenoxidový kruh, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce III
i
CH,
I i R-jO-CH
Cl-k
(i) ve kterém
R2 má výše udaný význam, a popřípadě přítomné nitroskupiny se případně redukují na aminoskupiny a popřípadě se do získaných sloučenin zavádí acylací C2—Сб-alkanoyl, nikotlnoyl, thienylkarbonyl nebo Ci—C4-alkoxybenzoyl, a získané sloučeniny se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami.
Způsobem podle vynálezu lze vyrábět výhodné sloučeniny obecného vzonce I, ve kterém Ri znamená vodík, C2—Сб-akanoyl, thieve kterém
Ri znamená vodík, C2—Сб-alkanoyl, thie249503
6 ny 'karbony! .nebo nikotinoyl a Rz má stejný význam jako udáno výše, a .to tak, že sloučenina obecného vzorce II, ve kterém V má •stt^jjný význam jako udáno výše, se uvádí ·do reakce se sloučeninou obecného vzorce III, v němž Rz má stejný význam jako udáno výše a popřípadě te do získaných sloučenin zavádějí .acylaci stejné skupiny jako uvedeno vvše, vyjma Ci—Ci-alkoxyhenzoylu, a získané s-oučeniny se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou farmaceuticky účinné a vykazují například značný antlagresivní účinnost, jakož i neuroleptické působení, přičemž antikonvifsivní a hypnotické účinky nastávaj’ pouze v nepatrné míře, případně vůbec nenastávají. Dále vykazují tyto sloučeniny účinky snižující horečku a potlačující otoky. Vynález tedy řeší úkol, dát k dispozici sloučeniny s dobrými farmakodynamickými vlastnostmi, které by byly použitelné jako léčiva.
Deriváty [ 3- (5,6,7,8-tttrahydro-naftyl- (1) -oxypropyl j-piperazinu, .popsané v DOS č. 2 235 597 vykazují naproti tomu účinky snižující krevní tlak a tím antihy.. ertensivní vlastnosti. V protikladu k tomu nemají sloučeniny .podle předloženého vynálezu žádné účinky s «zující krevní tisk, nebo jsou tyto účinky pouze nepatrné.
Z . nisob přípravy sloučenu: podle předloženého vynálezu se může provádět za použití rozpouštědla nebo ' bez rozpouštědla při teplotě v rozmezí 20 až 200 C, výhodně v rozmezí 50 až 150 °C. Jako rozpouštědla, popřípadě dispergačního činidla přicházejí například v úvahu:
arcmahcké uhlovodíky, j~ko je například benzen. toluen nebo xylen; alifatické ketony, jaké jo například aceton, nebo metbylethylV'Dn; halogenované uhlovodíky, jako je chtorbenzcn nebo methyhnchlorid.; alifatické ethery, jako je například butylether; cykVcké ethery, jako je například tetrahydrofnran nebo dioxan; sulfox:dy, jako je nopřík’ad diraethylsulfoxid; terciární amidy kysel. to, jrlko je například dimethylformanvd nebo N-methylpyrrolidon; alifatické alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol, amylalkohol nebo tnrc.butylaikohol; cykloalifatické uhlovodíky, jako je například cylDohexan a podobně. Mohou se používat také vodné směsi uvedených rozpouštědel.
Často se pracuje při teplotě varu použitého rozpouštědla, případně dispergačního prostředku. Všeobecně se reakční komponenty nechají reagovat v molárních množstvích. Případně však může být účelné přidávat sloučeninu obecného vzorce III v přebytku (například 0,5 moluj. Reakce se také může případně provádět za přítomnosti Činidel vázajících kyseliny, jako jsou uhličitany alkalických kovů (uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydroxidů alkalických zemin nebo terč, aminů (například triethylamln). Naposled uvedené podmínky platí obzvláště tehdy, když se používá sloučenina, vo které značí V atom halogenu.
Při provádění reakce se může jako ethylenoxidcvé výchozí sloučeniny použít místo etbylencx dové. sloučeniny odpovídající halogenhydrin. nebo· směs těchto obou sloučenin (syntesní produkt).
V získaných produktech přít.orsná aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny, jakož i uprostřed stojící sekundární hydroxylové skupiny (zavedení Ri-acylového· zbytku) se mohou. přeměnit acylaci, to znamená zpracováním s k^eli-nami vzorce Ri‘0H, kde Ri‘ má kromě vodíkového atomu výše uvedené významy pro Ri, nebo zpracováním s odpovídajícími reaktivními deriváty kyselin.
Jako odpovídající deriváty kyselin přicházejí obzvláště v úvahu sloučeniny obecného vzorce IV
Ri‘—W (IV j ve kterém značí
W ch or, biOm nebo jod, skupinu. vzorce —N~N. skupiny vzorce OR‘, —SR‘, nebo skupiny vzorce — OSO.H, —O—PO(OH«2, —OP(R‘)z, —OAs(OR)2 nebo — OCO—R“.
Přitom značí R‘alkylový zbytek nebo v případě skupiny —OR‘, případně —SR“ například také fenylový zbytek, p-nitrofenylový zbytek, .kyaumethylový zbytek irbo ksrboxym ethylový zbytek.
R“ může značit přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, fenoxyskupjnu, karbobenzoxyskupinu nebo také zbytek Ri“.
Jako acylační činidla se mohou používat také alifatické keteny se 2 až 6 uhlíkovými atomy. Obzvláště se jako acylační činidla používají takové deriváty kyselin obecného vzorce IV, ve kterých značí W chlor nebo. brom. Pokud značí R‘ nebo R“ alkylové nebo alkoxylové zbytky, potom jsou tyto výhodně nízkomolekuJární a sestávají ζ 1 až 6 uhlíkových atomů.
Acylace může probíhat například v inertním prostředku, jako je voda, nižší alifatické alkoholy, nižší alifatické ketony, dioxan, dimethylformamid, benzen, toluen, a při teplotě v rozmezí 0 až 200 T. Pracuje se případně za přklavku činidla vázajícího kyseliny, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů (uhličitan draselný), kyselé uhličitany alkalických kovů, acetáty alkalických kovů, uhličitany kovů alkalických zemin, terciární am'ny (trialkylaminy, pyridin), nebo alkoholáty alkalických kovů (například ethylát sodný).
Může se také postupovat tak, že· .se nejprve převedou ve zreagované sloučenině acylovatelné skupiny (hydsoxyskupina, amino•skupma) na odpovídající sloučeniny s alkalickým kovem tak, že se iv inertním rozpouštědle, jako je např. dioxan, dimethyl249503 formamid, benzen nebo toluen, nechá sloučenina reagovat s alkalickým kovem, hydridem alkalického kovu nebo amidem alkalického kovu (obzvláště se sodíkem nebo sloučeninou sodíku) při 'teplotě v rozmezí 0 · až 150· °C a potom se přidá acylační činidlo.
Pokud se použije volná kyselina vzorce
Ri‘—OH potom je potřebí její aktivace přítomností kondenzačních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, ibis-alkylamld kyseliny siřičité (například SO[N(CHo)2]2), N,N‘-karbonyldiimidazol a podobně (Ovganlc Reactious, 12, 1962, str. 205 a 209).
Namísto uvedeného acylačního· činidla je možno použít také jiná v chemii používaná chemická ekvivalentní činidla (viz například L. F. a Mary Fiesser „Reagents for Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, lne. New York, 1967, Vol. 1, str. 1303—4 a Vol. 2, str. 471). Samozřejmě mohou být acylové skupiny přítomné v získané sloučenině také známým způsobem odštěpeny, například vodným roztokem louhu nebo· alkoholickým hydroxidem (například methanolickým hydroxidem draselným), nebo případně také pomocí minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová v alkoholickém nebo vodno-alkoholickém roztoku, při teplotě v rozmezí 20 až 100 °c.
Pro redukci jedné nebo také dvou nitroskupin přichází v úvahu obzvláště katalytická hydrogenace. Jako katalyzátory například přicházejí v úvahu:
Raney-nikl, vzácné kovy, jako· je paládium a platina, jakož i jejich sloučeniny, 'bez nosiče nebo s' nosičem, kterým může například být síran barnatý, síran vápenatý a d od ob ně.
Doporučuje se provádět hydrogenací nitroskupiny při teplotách v rozmezí 20 až 80° Celsia a při tlaku 0,5 až 5,0 MPa v rozpouštědle, kterým může být například alkoholy, dioxan, tetrahydrofuran a podobně. Pro· následující izolaci redukovaných sloučenin může být v mnoha případech výhodné, když se do hydrogenované směsi přidá na začátku hydrogenace vysoušeči prostředek, jako je například bezvodý síran sodný nebo síran horečnatý.
Redukce se může ale také provádět pomocí nascentního vodíku, například zinkem a kyselinou chlorovodíkovou, cínem a kyselinou chlorovodíkovou, železem a kyselinou chlorovodíkovou nebo pomocí solí sirovodíku ve směsi alkoholu a vody při teplotě asi 70 až 120 °C, nebo také aktivovaným hliníkem ve voduobsahujícím etheru při teplotě v rozmezí 20 až 40 °C nebo chloridem cínatým a kyselinou chlorovodíkovou.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se většinou získávají jako racemáty. Opticky aktivní antipody se získají buď použitím opticky aktivních výchozích sloučenin nebo racemickým štěpením přes soli opticky aktivních kyselin, jako je například:
kyselina L- ( + )-vinná, kyselina D- ( — ) -vinná, kyselina ( -P)-O,Oi-dibenzoyl-D-vinná, kyselina (—) -0,O‘-dibenzoyl-L-vinná, kyselina [ —) -0,0‘-di-p-to^^r^c^inyl-Ljvin^á, kyselina (+) -0,0',-di-p-toluoiny--Diivinná, kyselina ( + ) -kamfer-10-sulfonová a podobně.
Získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou známými způsoby převést na své soli. Jako aimonty pro tyto· soli přicházejí v úvahu známé terapeuticky použitelné kyselinové zbytky. Příklady pro tyto kyseliny jsou:
kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina haloge no vodíková, kyselina ethylendiamintetraoctová, kyselina sulfaminová, kyselina benzensulfonová, kysel· na p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina guajazulensulfonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina askorbová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glukonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina acetaminooctová nebo kyselina oxyethansulfonová.
Ze získaných solí sloučenin podle předloženého vynálezu se mohou běžným způsobem připravit volné báze, například zpracováním· roztoku v organickém rozpouštědle, jako je například alkoholy (methylalkohol) se sodou nebo hydroxidem sodným.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné k přípravě farmaceutických směsí. Farmaceutické směsi, případně medikamenty, mohou obsahovat jednu nebo více sloučenin podle vynálezu, nebo také směsi s jinými farmaceuticky účinnými látkami. K výrobě farmaceutických přípravků se mohou použít běžné farmaceutické nosiče a pomocné látky. Léčiva se mohou podávat enterálně, parenterálně, orálně nebo perlinguálně. Například se aplikace může provádět ve formě tablet, kapslí, pilulek, dražé, čípků, mastí, želé, krémů, pudrů, kapalin, prášku nebo aerosolů. Jako kapaliny přicházejí například v úvahu:
olejovité nebo vodné roztoky nebo suspenze, případně emulze, nebo injikovatelné vodné a olejovité roztoky nebo· 'suspenze.
Příklad 1 ( ± )-1-[3-(3,4,5-trimethoxyfenoxy )-2-hydroxypropyl ] -4- (2-methoxyfenyl) -piperazin g (0,05 molu) 3,4,5-trimethoxyfenoxy-glycidyletheru se vaří s 9,6 g (0,05 molu) l-(2-methoxyfenyl)-piperazinu ve 100 ml isopropylalkoholu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Potom se větší část roz2 П 5 О 3 pouštědla oddestiluje a zbytek se zpracuje s isopropyl alkoholovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý dihydrochlorid 1- [ 3- (3,4,5- trirnethoxyf enoxy) -2-hydroxypÍOpylj-T-fZmmthoxyfenylHpperazmu se vysráží přídavkem diethyletheru. Získá se 18,4 gramu (73 % teorie) bezbarvé krystalické krtky.
T. t. dihydrochloridu: 196' až 197 °C.
Použitý 3.4,^-tidmethoxyfenoxy-glycidylether se připraví následujícím způsobem:
Ve vhodné reakční nádobě vybavené zařízením pro azeotropické -oddělování vody se zahřívá k varu 18,4 g (0,1 molu) 3,4,5-trimethoxyfenolu s 37 g (0,4 molu) epichlorhydrinu a během 30 minut se př kape 10 g (0' 1 molu) 40% roztoku hydroxidu sodného. přičemž se současně voda azeotropicky odstraňuje. Po ukončení přídavku hydroxidu sodného se nechá reakční směs ještě jednu hodinu -doreagovat při teplotě varu, potem se zředí asi 100 ml -toluenu a odfiltruje -se vyloučený chlorid sodný. Filtrát -se nejdříve frakcionuje při atmosférickém tlaku a potom ve vakuu. 3,4,5--rimeboxyfenoxy-glycidylether se získá jako bezbarvý olej.
T. v. 175 až 180 CC.
Výtěžek: 19,2 g, což odpovídá 80% výtěžku, vztaženo na trimethcxyfenol.
Způsob výroby uvažovaného produktu -se může provádět také následovně:
0,05 molu (3,4,5-trimethoxy 1-fenolátu sodného -se zahřívá v 50 m' ďoxanu po dobu 8 hodin pod. zpětným -chladičem k varu -s 0,05 moly 1- (3-chlor-2-hydr cxyprcpyl )-4- ( 2-methoxy)-piiperazinu (připraveným reakcí 1-(2-methoxyfenyl-piperazinu s epichlorhydrinem). Po ochlazení -se vysrážený chlorid sodný odfiltruje a filtrát -se zahustí. Zbytek se /zpracuje -s iscρгcpylalkcho!cvým roztokem kyseliny chlorovodíkové a etherem a krystalická pevná látka se překrystalizuje z methanolu. Získá -se 8,2 g (32 % teorie) ( ± )-l-[3-(3,4,5-trimethcxyfenoxy)-2-hydr oxypropyl ]-4- (2-methoxyf enyl) -piperazinů jak0' d^úro-chlorid.
T. t.: 194 až 196°*С.
Další možnosti k provádění způsobu jsou následující:
Směs sestávající z 0.05 ueolu. 3- (3,4,5-h’ime,:hcxyfencxy )-2-L·ydroxypгopyíbϊmml·du, 0,05 molu l-(2-mel·hcxyfenyl)-ρipeгazinu 0,06 molu triethylaminu ve 100 ml toluenu se zahřívá -po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem k varu. Potom se vysrážtaný triethylamoniumbromd odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek -se vyjme do malého množství isopropylalkoholu a - isopropylalkoholovým roztokem kyseliny chloгcvcdíkcvé a etherem -se vysráží dihydro·^^^ (±)-l~ - [ 3- (3,4,5hrimethoxyfenoxy) -2-hydroxypr opy i ] -4- (2-methoxyf enylj-piperazinů. Po překrystalizování z methylalkoholu -se získá 10,1 g čisté -sloučeniny, což je 40 % teorie.
T. t.: 195 až 197 cc.
Analogickým způsobem, jako je popsáno v prvním odstavci příkladu 1, se vždy z 0,05 molů 3,4.5--rimethcxyfenoxy-glycidyletheru a 0,05 molu sloučeniny obecného vzorec III, získají -sloučeniny uvedené v -následující tabulce, -které odpovídají vzorci
4 9 5 О 3
Р i· í к 1 a d у 2 až 21
Příklad | Výchozí sloučenina obecného vzorce III | R2 v předchozím vzorci | Teplota tání °C | Výtěžek % teorie |
2 | 1-fenyl-piperazin | fenyl | 187 až 188” | 65 |
3 | 1- (4-f i uorfenyl)-piperazin | 4-fluorfenyl | 202 až 203” | 74 |
4 | l-( Vch'orfenyl)-piperazin | 2-chlorfenyl | 193 až 195* | 72 |
5 | 1- (3-chloTf enyl) -piipe 'uzi a | 3-chlorfenyl | 172 až 173: | 68 |
6 | 1- (1-chlorfenyl)-piperazin | 4-chlorfenyl | 199 až 201** | 79 |
7 | 1- f 3-methoxyfenyl)-piperazin | 3-methoxyfenyl | 202 až 204” | 82 |
8 | 1’ ( Vmethoxyfenyl)-piperazin | 4-methoxyfenyl | 208 až 210” | 74 |
9 | 1- [ 2-o’ihoxyf enyl) -piperaziin | 2-ethoxyfenyl | 198 až 200** (rozklad) | 64 |
10 | 1 - (2-methy Imerkapto-f enyl) -piperazin | 2-methylmerkapto-fenyl | 183 až 185* | 69 |
11 | 1- (2-me thylf enyl) -piperazin | 2-methylfenyl | 198 až 199* | 54 |
12 | 1- (3-methylf enyl) -piperazin | 3-methylfenyl | 189 až 192** | 68 |
13 | 1- (3.4-dimethy lf enyl) -piperazin | 3,4-dimethylfenyl | 186 až 188** | 80 |
14 | 1- (2,6-dimethylf enyl] -piperazin | 2,6-dimethylfenyl | 288 až 230** | 71 |
15 | l-(4-acetylfe iyl)-piperazin | 4-acetyIfenyl | 137 až 138 (báze) | 58 |
16 | 1- (2-trifluormothylf enyl) -piperazin | 2-trifluormethylfenyl | 205 až 206* | 52 |
17 | 1- (3-trif luormethylf enyl)-piperazin | 3-trifluormeit'hylfeinyl | 169 až 172** | 69 |
18 | 1-ncftyl - (1)-piperazin | naftyl-(l) | 242 až 245* | 61 |
19 | 1-pyridy 1 (2) -piperazin | pyridyl-(2) | 222 až 224** | 47 |
20 | 1 (2-liydroxyf enyl)-piperazin | 2-hydroxyfenyl | 131 (báze) | 61 |
21 | 1 - (2-n itrof enyl) -piperazin | 2-nitrofenyl | 198* | 55 |
*) monohydrochlorid **) dihydrochlorid
Příklad 22 ( ± } -1-( 3-(3,4,5-trimethoxyfenoxy ]-2- í n ikotinoy loxy) -propyl ] -4-[2-methoxyfenyl)-pjperazin
13,0 g (0,03 molu) ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimethoxyf enoxy) -2-hydroxyipropyl )-4-(2-methoxyfenyl)-piperazinů se rozpustí společně s 3,34 g triethylaminu (0,033 molu) v 80 ml bezvodého benzenu a během 30 minut se tento roztok smísí s 4,67 g (0,033 moly) chloridu kyseliny nikotinové v 50 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin ipři teplotě místnosti a potom se zahřívá ještě po dobu jedné hodiny na teplotu v rozmezí 70 až 80 °C. Po ochlazení se směs vytřepe několikrát vodou, vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a opět vodou a benzenová fáze se nakonec vysuší síranem horečnatým a zahustí. Pevný zbytek se vyjme do dioxanu. Po přídavku přebytečného roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropylalkoholu a etheru se získá 13,0 g (67 % teorie) výše uvedené sloučeniny jako trihydrochlorid. Substance tvoří bezbarvé krystaly.
T. t. = 187 až 192 °C (rozklad).
Příklad 23 ( ± ]-l-|3-[3,4,5-trimethoxyfenoxy]-2- [ (3,4,5-trimethoxy) benzoyloxy ] -propy lj-4- (2-methoxyf enyl)-piperazin ( ± )-1-[3-( 3,4,5-trimethoxyf enoxy )-2-hydroxypropy 1 ] -4- (2-methoxyf enyl) -piperazin se nechá reagovat analogicky jako v příkladě 20 s 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridem za přítomnosti triethylaminu. Reakční produkt se takto získá Jako· dihydrochlorid.
T. t. = 193 až 195 °C (rozklad).
Výtěžek - 38 %.
Příklad 24 (± )-1-(3-(3,4)5-trimethoxyfenoxy}-2-hydroxypropyl )-4-( 2-acetamido-f enyl) -piperazin g (±)-l-[3-(3,4,5-trimethoxyfenoxy)-2-hydroxypropy1 ] -4- (2-aminof enyl) -piperazinu (monohydrochlorid) se rozpustí ve 200 ml dioxanu a smísí se s 10 ml triethylaminu. Potom se к reakční směsi přikapává za míchání a při teplotě —5 aC 0,9 ml acetylchloridu. Dále se reakční směs nechá ještě po dobu 2 hodin při teplotě místnosti doreagovat, roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Chromatografickým postupem na sloupci suchého silikagelu (eluční činidlo je směs etheru a octanu ethylnatého 1:1) se izoluje žádaná sloučenina. Rekrystalizace se provádí ze směsi acetonu a etheru.
Výtěžek: 50 %.
T. t. = 128 až 130 CC.
Jako méně polární vedlejší produkt, který se může získat jako hlavní produkt zvý? Λ *5 * šením množství acetylchloridu, jo (± )-l-( 3-(3,4,5-trimethoxyf enoxy )-2-acetoxypropyl I-4- ( 2-acetamidofenyl) -piperazin.
T. t. - - - 54 °C.
P ř í k ' a d 25 ( + )-1-(3 - 4.5-ί: iinethoxyfenoxy )-2- - -ce oyy - ropy -1’-4- (2-acetoxyfenyl) -p‘p^irr< in dg (0,014 3 molu) ( 4- 1-1-(3-(3,4,5-4rimeíti - myf enoxy )-2-Jjydroxyprop j J -4-(2-hyd;o^>^y^l^cny/l-ipV.erazi.nu a 2,9 g (0.028 6 molu) tnielhylamiuu -se rozpustí v 80 ml absolutního methvk.mcl-loridn .í^i při tep tetě 0 nC se po kapkách přidává roztek 2,24 g (0,028 6 molu) acetylchloridu ve 20 ml absolutního methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu - hodin. pln. teplotě místnosti a vypadlý triethy lam: noh - rdrochlort d se odfiltruje. Nakonec se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se překrvstalízuje ze -směsi etheru a netře’ - etheru.
T. t. = 70 C.
Výtěžek = 57 %.
P ř í k l a cl 26 ( 4 )-l-[3^-.(3,4^,5-trdm^ett^c^x^yfe^n^oxy -2-hydroxy propyl 1 -4- (2-amínof enyl) -piperazin
6g 0,012 4 molu) ()-1-(3-(3,4,5-trimethoxyf enoxy)-2-hydroxypropyl )-4-( 2-nibofenylj-ipiperazinu se rozpustí ve 300 ml methylalkoholu -a hydrogenuje se za přítomnosti 0,5 g Pd - -C (10%) při -teplotě místnosti. Po -odfiltrování katalyzátoru a odstranění rozpouštědla ve vakuu -se produkt prekrystaluje z ethylalkoholu.
Výtěžek = 94 %.
T. t. monohydrochlorid u = 181 až 183 CC.
Příklad 26a
Štěpení racemátu ( ± )-1-[3-(3,4,5-trimethoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- (2-methoxyf eny 1) -piperazi nu (báze = sloučenina la) a (4-:)1^.(3-(334,5-trimethoxyf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4- (2-methoxyf enyl) -piperazinu (báze = -sloučenina lb)
4,32 g (0,005 molu) racemické -sloučeniny připravené podle příkladu 1, -se rozpustí v 80 ml butylacetátu a při teplotě 80 - C a za dobrého míchání se - přidá 4,04 g (0,005 molu) hydrátu kyseliny ( — J-di-p-toluoyl-L-vis.né, přičemž -se již vysrážejí levotočivé diastereomerní soli. Potom -se zahřívá ještě 10 minut na tep’etu 110 °C, nechá -se ochladit na - teplotu 80 - C a sraženina -se odfiltruje. Dvojice solí se překrystabzuje ze směsi acetonu, dimethylformamidu a benzinu í(r«Ir;20 —48,6°; 1 % v dimethylform.amidu) a -nakonec -se rozštěpí zpracováním -s koncentrovaným. amoniakem. Báze se extrahuje etherem a extrakt se zahustí. Pevný zbytek se prek-rystalizuje z isopropylalkoholu. Báz? la tvoří bezbarvé krystaly,
1. t. - 103 až 104 °C, («lí.20 -1-7,2° (koncentrace 2 % v mellmuolul.
Rarpuště^iífin báze v methylalkoholu a sraíse;iim s isopropanoiovým 'roztokem kyseliny chlorovodíkové a etherem se získá dibydroch’end sloučeniny la -ve formě bezbarvých krystalů.
T. t. - - 189 -až 193 °C.
(«- Ir/20 —11,4° - (koncentrace = 2 % v ethylalkoholu).
R Hrát po vysrážení levotočivé -soli, který obsahuje ipravotočivou sůl, se - v rotační odparce zahustí, viskózní zbytek se rozmíchá s vodou, smísí se -s koncentrovaným -amoniakem a -s etherem -se extrahuje báze. Etherický -roztok -se vysuší -a zahustí -a pevný zbytek -se překrystalizuje z isopropyí.alkoholu, čímž vzniknuv bezbarvé krystaly báze lb. “
T. t. --= 100 až 101CC.
(aln20 -—5,8° (koncentrace = 2 % v methanolu ).
Rozpuštěním báze -v methylalkoholu a. zp - racováním s isopropanolickou kyselinou chlorovodíkovou a etherem -se získá dihydrochlorid sloučeniny lb ve formě bezbarvých krystalů.
T. t. -182 -až 187 °C.
(ajn20 +11,0° (koncentrace = 2 % v methanolu ).
Příklad 27 ( ± )-1-(3-( 3,4,5-trimethoxy-fenoxy )-2-hydroxypropyl ] -4- (2-acetoxyf enyl) piperazin cíi:í°+
D - <
/
C
C-CÍSCH ÍOH) -Cl·!,;·
QCO-Cl-g
0,03 molu 1,--2-acetoxyfenyl jpipeirazinu (surový produkt] a 7,2 g (0,03 molu) 3,4,5-trimethoxy-fenoxy-glycidyletheru se zahřívají ve 150 ml isopropylalkoholu ipod zpětným chladičem k varu tak dlouho, až je reakce podle kontroly tenkovrstevnou chromatogcafií skončená. Po odpaření rozpouštědla se působením roztoku chlorovodíku v isopropylalkoholu získá hydrochlorid a čistí překrystalováním z isopropylalkoholu.
Teplota tání: 189 až 191 °C, výtěžek 18 °/o.
l-[2-acetoxyfenyl] piperazin použitý jako výchozí látka se získá následujícím způsobem:
192,8 g (1 mol) 2-methoxyfenyipiperaz(nu, 130 ml (1,1 molu) benzylchloridu a 150 gramů (1,10 molu) uhličitanu draselného se zahřejí k varu pod zpětným chladičem v 800 rnl xylenu., až je reakce podle kontroly tenkovrstevnou chromatografií skončena. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a převede se obvyklým způsobem roztokem chlorovodíku v isopropylalkoholu v hydrochlorid [výtěžek: 70 procent). 60 g (0,2 molu) takto získaného hydrochlorid u. se zahřívá k varu pod zpětným chladičem -s 800 ml 63% · vodného broinovodíku, až štěpení etherické vazby je skončeno· (kontrola tenkovrstevnou chromatografií). Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a získaný krystalický zbytek se promyje etherem (výtěžek: 70 %). Z dJhydrobromidu se uvolni volná báze obvyklým způsobem zředěným amoniakem.
g (0,029 molu) takto získané volné báze a 15 ml triethylaminu se ochladí v 50 ml dioxanu na teplotu 5 CC při teplotě nepřevyšující 10· °C se přikape 0,032 molu acetylchloridu. Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě 10 CC se odsaje vyloučený hydrochlorid. triethylaminu a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. V získané olejovité volné bázi se bez dalšího čištění odhydrogenuje benzylskupina následujícím způsobem: 0,04 ml volné -báze se rozpustí ve 150 ml methanolu v přítomnosti 2 g 10% paládia na uhlí a hydrogenuje se při 50· -C a -při tlaku 0,5 MPa. Po skončené spotřebě vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Takto získaný l-(2-acetoxyfenyl) piperazin lze použít bez dalšího čištění přímo v další -reakci.
Analogicky jako v předešlém příkladu se získají vždy z 0,03 .rnoh 3,4,5-trimethoxyfenoxyglycidyleiheru a 0,03 molu příslušné sloučeniny piperazinu sloučeniny uvedené v následující tabulce. Výchozí sloučeniny piperazinu se získají vždy analogicky jako výchozí -sloučenina výše uvedeného příkladu, místo acetylchloridu se -vždy použije jiný chlorid kyseliny (benzoylchlorid, chlorid kyseliny cyklohexankarbonové).
Příklady 28 a 29
Výchozí -sloučenina piperazinu
R2 ve vzorci I
Ri· = H
Teplota tání Vý těžek (hydrochlorid) v % teorie
Příklad l-(2-benzyloxyfenyl),28 piperazin
Příklad 1- (2-cykl ohexy lkarbonylf enyl) 29 piperazin
2-benzoyloxyfenyl
- c yk - lohexy Ik ar b on. y 1 oxyfenyl
194 až 196
151 až 152
Příklad 30 ...... | -2-acetoxypi’opyl J-4- (2-methoxyfenyl) . piperazin |
( ± )-l-[ 3-(3,4,5-trimethoxyfenoxy )-
O-C
OCOCH3
H-CH- C H- Η N2 | 2 \__/
OCH,
g (0,023 molu] ( ± )-1-(3-(3,4,5-trimetlioxy f enoxy ] -2-hydroxypro pyl j -4- [2-methoxyfenyl ]piperazinu se nasuspend.ují ve 100 ml xylenu. К tomu se přidá 10 ml triethylaminu a. polom se přikape při teplota místnosti pomalu 9 ml a-cetylchloridu. Roztok se potom nechá stát při teplotě místnosti po dobu dvou 'hodm. Potom se odfiltruje hydrochlorid triethylaminu a rozpouštědlo se od-destiluje ve vakuu. Získaný surový odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo chloro form/methanol 98:2). Hydrochlorid se získá obvyklým způsobem působením roztoku chlorovodíku v isonropylalkoho-lu a prekrystaluje se z isopropylalkoholu. Teplota tání 178 až 179 °C, výtěžek: 80 °/o.
P ř í к 1 a d у 31 a 32 ( 1 ) -1-(3-( 3.4,5-trimethoxyfenoxy ]-2-
- (thieny l-/2/-karbo:nyloxy Ipropy 1 ] -4-
- (2-methoxyf enyl Jpiperazin (11 15 077)
CriR э | 9 \ | oc?;_ ř 1 | |||
7 v 4 V-o~ | c | ' h - C H. | ,·Ν N | / \ \ ,z | |
.3 | V.·' / | & | í | \__7 | |
г:н.; | ( | J - co - | -O | ||
s |
g (0,0319 molu) dihydrochloridu ( ± )-l-[3-(3,4:5-trimethoxyfenoxy)-2-hydj’0xypropyl!-4- (2-melhoxyfenyl Jpipepažinu a
3,3 g triethylaminu se nasuspend ují ve 100 mililitrech xylenu. Za míchání se přikape
4,7 g (0,0319 molu) -chloridu kyseliny thiofen-2-karboxylové při teplotě místnosti. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje další hodinu. Potom se vyloučený hydrochlorid triethylaminu odfiltruje a roztok se zahustí z,a sníženého Иски. Oduarek se vezme do etheru a přidá se roztok -chlorovodíku v isopropylalkoholu. Získaný dihydrochlorid se překrystaluje z isopropylalkoholu.
Teplota tání dihydrochloridu: 198 až 199° Celsia.
Laika obsahuje 1 mol isopropylalkoholu ve fo^mě krystalového rozpouštědla.
Výtěžek: 42 %.
Příprava příslušné thieny l-(3]-sloučenin. у [Ό 15 076) se provádí analogicky. Teplota tání ddivdrochlorjdu 193 až 194 °C.
Výtěžek: 48 °/o.
P ř í -к 1 a d 33 (1: ] -l-[3-(3,4,5-trimethoxyfcnoxyl-2-(thienyl-/2/-karbonyloxy jpropyl ]-4-(2-( thieny 1-/2/-'karbouyloxy) fenyl 1 piperazin
Do 100 ml dioxanu a 4 mJ triethylaminu se nasusnenduje 7 g (0,016 7 molu) (±)-l-(3-( 3,4,5-trimethoxyfenoxv) -2-hydroxypropyl ] -4- (2-hydroxyfeny] )piperazinu. Za míchání se po částech přikape pří teplotě místnosti 5 g (0,034 molu) chloridu kyseliny thiofen-2-karboxylové. Po skončeném přidání se reakční směs míchá po· dobu dalších 6 hodin a potom se nechá stá-t při teplotě místnosti. Vzniklý hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbylý olejovitý produkt se vezme do 100 ml etheru, přidá se roztok chlorovodíku v isopropylalkoholu až do kyselé reakce a vyloučený hydrochlorid se odsaje. К čištění se překrystaluje z isopropylalkoholu.
Výtěžek: 61 °/o.
Teplota tání hydrochloridu: 221 a 222 °C.
Popis testu na farmakologickou účinnost
Anti agresivní účinek sloučenin vyrobených podle vynálezu byl hodnocen pomocí bojového testu (na myších) způsobem po249503 dle R. E. Tedeschi se spol., J. Pharmacol.
Exp. Therap., 125, 28 (1959).
Pri tomto způsobu se umístí dospělí myší samci vždy po dvojicích do 'klece s podlahou z mříže o rozměrech asi 13 x 13 cm a podlahou se dráždí elektrickým proudem po· dobu tří minut, načež obě myši zaujmou určité typické bojové postavení (obě myši stojí proti sobě a pozorují se; příležitostně se skutečně i napadají).
Toto typické bojové chování myší lze potlačit anťagresivními látkami.
Z většího počtu dvojic myší se potom určí probitovou analýzou ED 50. ED 50 představuje takovou dávku, při která u 50 % sledovaných dvojic myší nedochází k bojovému postavení.
V následující tabulce je udáno antiagresivní působení sloučenin podle vynálezu, vyjádřené jako· ED 50.
TABULKA
Příklad číslo Šifrové označení ED 50 mg/kg (bojový test)
1 | 13 112 | 1.4 |
2 | 13 116 | ~ 70 |
3 | 13 113 | 28 |
4 | 13 294 | 16 |
5 | 13 310 | 31 |
6 | 13 292 | - 30 |
7 | 13 098 | 5,5 |
8 | 13 099 | - 54 |
9 | 13 453 | 19 |
10 | 13 615 | 14 |
11 | 13 341 | 30 |
12 | 13 324 | 12 |
13 | 13 211 | 13 |
14 | 13 210 | - 40 |
15 | 13 291 | ~ 70 |
16 | 13 572 | 21 |
17 | 13 114 | 9 |
18 | 13 548 | ~ 30 |
19 | 13 570 | - 40 |
20 | 14 342 | 1,3 |
21 | 13 771 | ~ 60 |
22 | 13 447 | 14 |
23 | 13 489 | 16 |
24 | 14 417 | 3,3 |
26 | 14 192 | 1,4 |
27 | 14 841 | 3,2 |
28 | 14 825 | 80 |
29 | 14 826 | 50 |
30 | 14 964 | 3,8 |
31 | 15 077 | 9,7 |
32 | 15 076' | 6,4 |
33 | 15 194 | 40 |
Claims (2)
- PREDMĚT1. Způsob výroby nových 1-[ 3-(3,415~trimethoxyf enoxy) -2-hy droxypropyl ] -4-aryl-piperazinových derivátů obecného vzorce I iCH,I r^o-ch iC l-L·I ve kterémRi znamená vodík, Ca—Ce-allkanoyl, thienylkarbonyl, Ci—Cj-alkoxybenzoyl nebo· nikotinoyl,R2 znamená naftyl nebo pyridyl nebo fenyl, případně substituovaný skupinami Rs a Ri, přičemžR3 a Ri mohou být stejné nebo rozdílné a značí vodík, hydroxyl, fluor, chlor, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci— Ce-al-kyl, Ci—Ce-alkoxyl, CL—C^-a^H^k^ll^liioskupinu, C2—C6-alkanoyl, aminoskupinu, Cz— C^-^Tl^c^i^(^j^ll^i^í i’^oskupinu, C2—Cs-alkanoyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu, Cs—Cs-cykloalkylkarbonyloxyskupinu nebo thienylkarbonyloxyskupinu, jakož i solí těchto· sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIVYNÁLEZU ve kterémV znamená chlor, brom nebo jod nebo spolu se sousední hydroxyskupinou tvoří ethylenoxidový kruh, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce IIIHРд (III) ve kterémRz má výše udaný význam, a popřípadě přítomné nitroskupiny se případně redukují na aminoskupiny a popřípadě se do· získaných sloučenin zavádí acylací C2—C6-alk-anoyl, nikotlnoyl, thienylkarbonyl nebo Ci—Ci-alkoxybenzoyl, a získané sloučeniny se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami.
- 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného1 vzorce I, ve kterém Rl znamená vodík, Cz— C^--^U^4anoyl, thienylkarbonyl nebo· níkotinoyl, a Rz má stejný význam jako udáno v bodě 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II, ve kterém V má stejný význam jako udáno v bodě 1, se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce lil, v němž Rz má stejný význam jako udáno v bodě 1, a popřípadě se do· získaných sloučenin zavádějí acylací stejné skupiny jako uvedeno v bodě 1, vyjma Cl— Ci-alkoxybenzoylu, a získané sloučeniny se popřípadě převádějí na své adiční soli s kyselinami.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB14100/77A GB1583372A (en) | 1977-04-04 | 1977-04-04 | 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl piperazine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS249503B2 true CS249503B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=10034980
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS782141A CS249503B2 (en) | 1977-04-04 | 1978-04-03 | Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6038383B2 (cs) |
AR (1) | AR222149A1 (cs) |
AT (1) | AT360997B (cs) |
AU (1) | AU516315B2 (cs) |
BE (1) | BE865642A (cs) |
CA (1) | CA1124718A (cs) |
CH (1) | CH638795A5 (cs) |
CS (1) | CS249503B2 (cs) |
DE (1) | DE2814168A1 (cs) |
DK (1) | DK145225C (cs) |
ES (1) | ES468486A1 (cs) |
FI (1) | FI69627C (cs) |
FR (1) | FR2395264A1 (cs) |
GB (1) | GB1583372A (cs) |
HU (1) | HU179952B (cs) |
MX (1) | MX6120E (cs) |
NL (1) | NL7803540A (cs) |
NO (1) | NO149209C (cs) |
PL (1) | PL112249B1 (cs) |
SE (1) | SE435507B (cs) |
SU (1) | SU893133A3 (cs) |
YU (1) | YU40513B (cs) |
ZA (1) | ZA781889B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4335126A (en) * | 1977-03-10 | 1982-06-15 | Degussa Aktiengesellschaft | 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity |
FR2488892A2 (fr) * | 1977-04-04 | 1982-02-26 | Degussa | Nouveaux derives 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)-4-aryl-piperaziniques, procede pour leur preparation et leur application en tant que medicament |
DE2824764A1 (de) * | 1978-06-06 | 1979-12-20 | Hoechst Ag | Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
FR2568878B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-11-21 | Cortial | Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA967965A (en) * | 1968-12-24 | 1975-05-20 | Hoffmann-La Roche Limited | Aromatic ethers and process for the manufacture thereof |
FR2068051A5 (cs) * | 1969-11-26 | 1971-08-20 | Robert Jean | |
CA1012540A (en) * | 1972-06-17 | 1977-06-21 | Sumitomo Chemical Company | 2-propanol derivatives and preparation thereof |
DE2235597A1 (de) * | 1972-07-20 | 1974-01-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1-eckige klammer auf 3-(5,6,7,8tetrahydronaphth-1-yl-oxy) -propyl eckige klammer zu -piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1977
- 1977-04-04 GB GB14100/77A patent/GB1583372A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-31 YU YU767/78A patent/YU40513B/xx unknown
- 1978-03-31 FR FR7809675A patent/FR2395264A1/fr active Granted
- 1978-04-01 PL PL1978205745A patent/PL112249B1/pl unknown
- 1978-04-01 HU HU78DE957A patent/HU179952B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-04-01 DE DE19782814168 patent/DE2814168A1/de active Granted
- 1978-04-03 ES ES468486A patent/ES468486A1/es not_active Expired
- 1978-04-03 DK DK146678A patent/DK145225C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 CS CS782141A patent/CS249503B2/cs unknown
- 1978-04-03 AT AT233078A patent/AT360997B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 ZA ZA00781889A patent/ZA781889B/xx unknown
- 1978-04-03 AU AU34703/78A patent/AU516315B2/en not_active Expired
- 1978-04-03 SU SU782596099A patent/SU893133A3/ru active
- 1978-04-03 CA CA300,288A patent/CA1124718A/en not_active Expired
- 1978-04-03 BE BE6046420A patent/BE865642A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 NL NL7803540A patent/NL7803540A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-03 CH CH354378A patent/CH638795A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 SE SE7803742A patent/SE435507B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 NO NO781159A patent/NO149209C/no unknown
- 1978-04-03 FI FI781009A patent/FI69627C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-04 AR AR271686A patent/AR222149A1/es active
- 1978-04-04 JP JP53039626A patent/JPS6038383B2/ja not_active Expired
- 1978-04-04 MX MX786995U patent/MX6120E/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1583372A (en) | 1981-01-28 |
FI781009A (fi) | 1978-10-05 |
FR2395264B1 (cs) | 1980-03-07 |
CA1124718A (en) | 1982-06-01 |
ZA781889B (en) | 1979-03-28 |
DK145225C (da) | 1983-04-11 |
AT360997B (de) | 1981-02-10 |
MX6120E (es) | 1984-11-19 |
SE7803742L (sv) | 1978-10-05 |
ATA233078A (de) | 1980-07-15 |
FI69627C (fi) | 1986-03-10 |
HU179952B (en) | 1983-01-28 |
NO149209B (no) | 1983-11-28 |
DK146678A (da) | 1978-10-05 |
NO149209C (no) | 1984-03-07 |
ES468486A1 (es) | 1979-01-16 |
YU76778A (en) | 1982-10-31 |
SU893133A3 (ru) | 1981-12-23 |
NO781159L (no) | 1978-10-05 |
CH638795A5 (en) | 1983-10-14 |
JPS53130682A (en) | 1978-11-14 |
AU516315B2 (en) | 1981-05-28 |
YU40513B (en) | 1986-02-28 |
DK145225B (da) | 1982-10-11 |
AU3470378A (en) | 1979-10-11 |
DE2814168A1 (de) | 1978-10-05 |
FI69627B (fi) | 1985-11-29 |
JPS6038383B2 (ja) | 1985-08-31 |
NL7803540A (nl) | 1978-10-06 |
SE435507B (sv) | 1984-10-01 |
AR222149A1 (es) | 1981-04-30 |
PL205745A1 (pl) | 1979-05-07 |
FR2395264A1 (fr) | 1979-01-19 |
BE865642A (fr) | 1978-10-03 |
PL112249B1 (en) | 1980-10-31 |
DE2814168C2 (cs) | 1989-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR920005113B1 (ko) | 정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법. | |
JP3880842B2 (ja) | 1−〔(4−クロロフェニル)フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法 | |
US5622951A (en) | Piperazine derivatives as 5-HT antagonists | |
US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
NO754179L (cs) | ||
US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
US3674799A (en) | (4'-(phenyl-3 6-dihydro-1-(2h)-pyridyl)-2-hydroxy propoxy-anilides and derivatives thereof | |
AU644295B2 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
IE44276B1 (en) | Oxygenated n-aryl-diazacyclic compounds | |
US3752810A (en) | Substituted n aminoalkyl arylamino imidazolines-(2) | |
JPS62230767A (ja) | アセトアミド誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
CS249503B2 (en) | Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production | |
EP0406739A2 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
JPS6047255B2 (ja) | 2−アミノ−5−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法 | |
US3988456A (en) | 1,2-Diphenylethanolamine derivatives and their salts and the preparation thereof | |
US3830806A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol | |
JPS5988467A (ja) | フエノキシアミノプロパノ−ル誘導体 | |
JPH02134374A (ja) | 中枢神経系に対し作用する置換芳香族化合物 | |
GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
US3211792A (en) | 1-(phenyl)-or 1-(alkyl-substitutedphenyl)-5-(substituted-phenyl)-3-aza penta-(1)-ols and salts thereof | |
US4778793A (en) | Dihydroquinolinone derivatives, processes for their preparation, medicaments containing them and their use, and intermediate products for their preparation | |
US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
CS214759B2 (en) | Method of making the piperidin derivatives of esters of 4,5-diacyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carboxyl acid | |
US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines |