KR920005113B1

KR920005113B1 - 정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법.

Info

Publication number: KR920005113B1
Application number: KR1019850001414A
Authority: KR
Inventors: 피. 예비취 죠셉; 쥐. 로벡 쥬니어. 월터
Original assignee: 브리스톨 마이어즈 캄파니; 이삭 쟈코 브스키
Priority date: 1984-03-06
Filing date: 1985-03-06
Publication date: 1992-06-26
Also published as: HU193949B; BE901880A; FR2560878A1; IT1183483B; FR2560878B1; NL8500628A; FI84478B; KR920005694B1; DE3507983A1; PT80058A; IE850546L; LU85796A1; GR850561B; FI84478C; US4605655A; AU576555B2; SE8501067L; MX9203177A; GB8505662D0; SE462429B

Abstract

내용 없음.

Description

정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법.

본 발명은 일반적으로 약제 및 생물학적 영향을 미치는 성질을 지닌 복소환식 탄소화합물 및 이들의 제법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 한가지 치환체가 피리미딘-2-일, 바람직하기는 이의 5-위치에 할로겐으로 치환된 것이고 ; 다른 하나가 이의 말단에 4-플루오로페닐환을 지니는 탄소수 4의 알킬렌사슬인 1,4-이치환된 피페라진 유도체에 관한 것이다. 말단의 탄소는 또한 카르보닐, 카르비놀 또는 케탈그룹을 나타내는 산소원자에 결합되어 있다. 게다가, 말단탄소는 알킬그룹 또는 2급 4-플루오로폐닐환과 같은치환체를 지닐 수도 있다.

본 발명과 관련되는 기술은 다음의 일반식(1)의 관점에서 고찰할 수 있다.

상기식에서 Ar은 페닐환이고, X는 카르보닐 또는 카르비놀그룹이고, alk는 알킬렌사슬이고, B는 복소환이다.

일반적으로 본 화합물은 항정신병 부티로페논 화합물 및 카르비놀 유도체의 상관물질로서 분류할 수 있다. 이에 관하여 기술의 언급이 문헌[chap. 56 of Burger's Medicinal Chemistry, 4th Edition, Part III, M. E. Wolff, Editor, John Wiley ＆ Sons, New York(1981) pages 918]에 개설되어 있다.

그러나 가장 밀접하게 관련이 있는 기술은 그 작용중에서도 특히 CNS 진정제 성질을 지닌 1-부틸-4-복소아릴피페라진 화합물에 관한 쟌센의 3가지 연관 특허에 포함되어 있는 기술로 보여진다.

1961년 4윌 11일 발표된 미합중국 특허 제 2,979,508호 에 Ar이 치환된 페닐이고 ; X가 카르보닐 또는 카르비놀이고 ; alk가 C1 내지 C6알킬렌이며, B가 2-피리미디닐 또는 2-피리디닐인 일련의 화합물이 소개되어 있다. 아자페론으로서도 알려져 있고 임상적으로는 항정신병 약제로서 이용되는 화합물인(1a) 및(1b)가 특히 소개되어 있다.

피리미디닐환상의 할로겐 치환체에 관하여 공개된 바도없고 ; 피리미디닐피페라진 잔기에 결합된 플루오로페닐부탄을 사슬에 관하여 특히 공개된 바도 없다.

1961년 5윌 23일 발행된 미합중국 특허 제 2,985,657호에 Ar이 할로페닐이고 ; X가 카르보닐이고, alk가 C1 내지 C4알킬렌이고 ; B는 다른 복소환식 화합물중에서도 피리미디닐 및 클로로피리다지닐인 일련의 부티로페논이 기재되어 있다. 특히 아래의 (1c) 및 (1d)로 표시된 다음 두가지 화합물이 소개되어 있다.

또한 1971년 5윌 27일 독일공보 DE 2,053,759호에 화합물(1c)가 기재되어 있다. 반면 할로겐화된 피리미디닐환은 기재된 바 없고 또한 특허청구된 바도 없다.

1961년 2월 28일 발행된 미합중국 특허 제 2,973,360호에 Ar이 2-티에닐이고 : X가 카르보닐 또는 카르비놀이고 : alk가 C2 및 C3알킬렌이고 ; B가 2-피리미디닐 또는 2-피리딜인 일련의 CNS진정제 화합물이 기재되어 있다. 이 특허에서 특히 예시되고 특허청구된 가장 적절한 화합물이 하기 구조식(1e)으로서 기재되어 있다.

본 발명에 관련된 다음 문헌들은 본 출원에서 소개된 신규 화합물과는 훨씬 관련이 적다.

2-피리미디닐피페라진에 결합된 벤질-형태 잔기를 함유하는 화합물이 1967년 1월 17일에 발행된 레그니에르(Regnier)등의 미합중국특허 제 3,299,067호에 소개되어 있다. 말초혈관확장제, 진통제 및 항염증제로 유용한 것으로 알려진 이 계열의 특수한 예가 아래 구조식(2)로 기재되어 있다.

1974년 4윌에 레그니에르 등에 의하여 발행된 미합중국 특허 제 3,808,210호는 (3)에서와 같은 피리미디닐피페라진 잔기를 지닌 일련의 아릴옥시프로파놀아민 항고혈압성 화합물에 관한 것이다. 그러나 이를 화합물은 부티로페논 또는 이들 유도체는 아니다.

1982년 2윌 23일에 마크웰(MarKwell)에 의하여 발행된 미합중국 특허 제 4,316,899호는 구조식(4)로 예시된 바와 같은 피리미디닐피페라진 잔기를 함유하고 있는 또 다른 일련의 아릴옥시프로파놀아민 항고혈압성 화합물에 관한 것이다.

매우 넓은 관점에서 보면, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 특징으로 하는 신경이완적(항정신병적)성질을 지닌 피페라지닐부티로페논 유도체에 관한 것이다.

상기식에서, X는

(카르보닐), 또는

(여기에서, R은 C_1-4알킬, 수소 또는 플루오로페닐이다)이고 ; Y는 수소 또는 할로겐이고 단, X,가 카르보닐잔기인 경우 Y는 단지 할로겐이어야 한다.

본 출원에서 사용한 바와 같이 할로겐은 염소, 불소, 요오드 및 바람직하기는 불소를 나타내는 것을 알 수 있다. 바람직한 화합물은 X가 R=H인 카르비놀이고 Y가 불소인 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 X가

이고 Y가 불소이다.

본 발명은 또한 입체이성체가 물론 광학 이성체, 예를들면, 에난티오머(enantiomer)의 혼합물뿐만 아니라 본 계열의 카르비놀 화합물에서 구조적 대칭의 결과 생긴 각각의 에난티오머 및 다이아스테레오머(diastereomer)를 포함하는 것으로 생각된다. 각 이성체의 분리는 본 기술분야에 종사자에게 알려진 여러가지 방법을 적용하여 달성된다.

의약용으로는, 음이온이 독성 또는 유기 양이온의 약물학적 활성에 현저하게 영향을 주지 않는 약제학적으로 허용되는 산부가염이 바람직하다. 산부가염은 구조식(I)인 유기염기를 유기산 또는 무기산과 반응시켜 바람직하기는 용액중에서 접촉시키거나, 본 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 종사자들이 적용할 수 있는 문헌에 상세하게 설명된 몇가지 표준 방법에 의하여 얻어진다. 유용한 유기산의 예는 말레인산, 아세트산, 주석산, 프로피온산, 푸말산, 이세티온산, 호박산, 파모인산, 사이클라민산, 피발린산 등의 유기산과 같은 카복실산이고 ; HCl, HBr, HI ; 과 같은 할로겐화 수소산 ; 황산 ; 인산 등이 유용한 무기산이다.

본 발명의 화합물은 항정신성 성질을 가진 유용한 약물제제이다. 이점에서, 이들은 비독성 복용량에서 선택적인 중추 신경계 작용을 나타내고 신경이완제(항정신병제제)로서 특히 유익하다. 다른 공지된 항정신병 성질을 지닌 것과 같이 일반식(I)의 화합물은 인체에 있어서 급성 및 만성 정신질환 징후의 구제와 매우 관련이 있는 것으로 알려진 표준이 되는 생체내 및 시험관내에서의 약리학적 시험체계를 연구한 경우 어떤 반응을 나타낸다. 다음의 생체내 시험체계를 불명확한 진정제에서 항전신제를 분류하여 구분하고 강직작용과 같은 잠재적 부작용을 측정하는데 이용되는 통상적인 시험을 상세히 설명한 것이다.

[표 1]

정신분열병 치료에 영향을 미치는 할로페리돌(haloperidol)과 같은 부티로페논 및 이들의 대부분 유도체도 강력한 도파민(dopamine)길항제이다. 그러나 이들 약제의 치료효능은 심각한 부작용, 특히 활동장애에 의하여 손상된다. 부티페논의 단기간 사용은 가끔 파킨슨 증후군과 유사한 추체외로의 부작용(EPS)을 초래하는데 한편 이의 만성적인 투여는 고통의 원인이 될 수도 있고 가끔 역전될 수 없는 만성 유발성의 운동장해의 증후를 일으킬 수 있다. 한편 본 발명 일반식(I)의 화합물은 일반적으로 강경성을 일으킬 수도 있는 아주 낮은 수준의 투여량으로 현저한 항정신병적 작용을 나타내는데, 이들 계열의 몇가지 대표적인 것은 또 이들 화합물이 EPS부담이 결여될 것이라는 것을 강하게 예시하는 강경성 감소효과를 나타낸다.

항정신성 활성 및 본 화합물의 특성에 관하여 전술한 바와 같이, 시험관내에서의 기술상태인 중추신경계 수용체의 결합 방법론이 채택될 수 있다. 어떤 화합물[보통 배위자(ligand)라고 부름]은 항정신성 작용 또는 잠재적인 부작용을 취급하는 뇌조직의 특수한 고도의 친화성 부위에 선택적으로 결합한다는 것이 확인된 바 있다. 이러한 특수한 고도의 친화성 부위에 방사능 라벨을 붙인 리간드 결합을 억제한다는 것은 이에 상응하는 중추신경계 기능에 영향을 미치거나 생체내에서 부작용을 일으키는 화합물의 성능의 측정을 고려한 것이다. 이러한 원리는 실시예의 방법으로 되어 있는 다음 분석에서 이용된다.

[표 2]

앞서 언급된 이들 모든 시험에 의하여 설정된 약리학적 윤곽에 따르면, 본 발명 일반식(I)의 화합물은 이 화합물이 표준조건이 붙여진 기피반응시험 및 시드만 기피시험 및 아포모르핀 상동중 시험에서 구강 ED50값≤100mg/kg체중을 가지면서 비교적 효능이 있는 강력한 항정신병적 잠재력을 가지고 있다. 이들 시험에서의 작용은 인간에게서 항정신병적 잠재력을 예측케한다. 부작용부담에 관하여는, 본 발명 화합물은 ＞100mg/kg인 구강 ED50값에 의해서 강경증의 발생이거나 알파-차단에 있어서는 활동성이 없다. 더욱 주목되는 것은 본 발명의 바람직한 화합물은 구강 투여에 의하여 ＜20mg/kg의 ED50값으로 강경증을 역전시킬 능력을 나타낸다. 놀랍게도 본 발명의 바람직한 화합물은 IC50값＞100nM에 의하여 [3H]스피페론(spiperone)의 억제에 있어서 아주 낮은 활성을 나타낸다. 조건이 주어진 기피 시험에서 주목할만한 잠재력으로 결합된 선조직에서의 이들 화합물의 도파민성 결합능력의 결핍과 아포모르핀 상동증의 억제는 본 발명 화합물이 불규칙적인 항정신병 제제라는 것을 제시한 것이다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물(X=-CHOH- 및 Y=F ; 또한 MT 14802로서 공지되어 있음)은 세레톤성,α2-아드레나린성, 콜린성, GABA와 아편제 결합 부위에서는 본질적으로 불황성이다. CAR 및 아포모르핀 상동증의 억제에서 MJ 14802의 작용기간은 각각 ＞7 및 4시간인 것을 알았다. 이와는 대조적으로 MJ 14802(Y=H)의 데스-플루오로 동족체의 CAR활성은 3시간후 상실되었다.

표 3은 MJ 14802와 표 대조약품인 티오리다진 및 클로자핀의 생물학적 면모의 비교를 나타낸 것이다. 아포모르핀 상동증의 주어진 조건의 기피반응과 억제 시험자료를 기준하면, 본 발명 화합물이 대조약품인 클로자핀과 동일한 방법으로 항정신병약으로서 이동될 수 있다는 것을 예측할 수 있다.

[표 3]

I 〓 불활성

예측되는 바로는 MJ l4802가 잠재적인 불규칙적 항정신성이 있음이 확실하다. 이점에서 이는 항정신성효과가 예측되는 생체내 시험에서의 작용능력 및 기간을 나타낸다. 이 화합물의 유일한 측면은 이 물질과 매우 약한 도파민 수용체와의 결합과 강경증을 일으킴은 물론 신경이완제로 유발된 강경증을 역전시킨다는 사실도 내포하고 있다. 게다가 MJ 14802는 항콜린성 및 α1-아드레나린 작용이 결여되어 있고 ; 이들 작용중의 한가지 또는 두가지 모두가 시판되는 것으로 실험적으로 항정신성인 모든 약품의 부작용을 일으키게하는 원인이 된다.

앞서 기재된 것을 요약하면, 본 발명 화합물은 특히 정신이완제(항정신병약)으로서 사용에 적합한 항정신성의 특성을 가지고 있다. 따라서 본 발명의 또다른 측면은 일반식(1)화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 효과적인 투여량으로 동물에 체계적으로 투여하는 치료에 필요한 동물의 정신상태를 개선하는 방법과 관련이 있다. 일반식(I)의 화합물의 투여 및 투여량 양생법은 앞서 대조 화합물 클로자핀에 대한 것과 같은 방법으로 행할 수 있을 것으로 추정된다[참조문헌 : The Merk Index 10th Edition(1983년)page 344]. 동물시험을 기준으로하면, 효과적인 일회구강 투여량은 약 2 내지 50mg/kg일 것으로 예측할수 있고, 효과적인 비경구 1회 투여량은 더 낮은 량, 약 0.05 내지 1mg/kg체중의 범위일 것으로 예측할수 있다.

투여량 및 투여량 양생법은 각각의 경우에 청진음의 전문적인 판단을 이용하고, 수용체의 나이, 체중 및 조건, 투여경로 및 병의 성질 및 비중을 고려하여 주의깊게 조절되어야 하지만, 일반적으로 1일 투여량은 비경구 투여의 경우 약 0.05 내지 약 10mg/kg, 바람직하기는 0.1 내지 2mg/kg이고 경구투여의 경우 약 1내지 약 50mg/kg 바람직하기는 2 내지 30mg/kg인 것이 좋다. 어떤 경우에는 더 적은 투여량으로 충분한 치료 효과를 얻을 수 있고 반면 다른 경우에는 더 많은 량을 필요로 하기도 한다.

여기에서 이용된 체계적 투여방법은 경구 투여, 직장 및 비경구(즉 근육내, 정맥내 및 피하)경로를 가리킨다. 일반적으로 바람직한 경로인 경구를 통하여 본 발명 화합물이 투여될 경우 보다 적은량이 비경구로 투여될 경우와 동일한 효과를 나타내는 것이 필요하다는 것을 알 수 있다. 양호한 조건의 임상실시에 의하여는 어떤 유해하거나 나쁜 부작용을 일으키지 않고 효과적인 신경이완효과(항정신병 효과)를 나타낼 수 있는 농도 수준으로 본 발명 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.

치료상으로는, 일반적으로 본 화합물이 효과적인 항정신병 적량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 약제학적으로 허용되는 담체로 구성된 약제학적 조성물로서 되어 있다. 이러한 치료에 효과를 주는 약제학적 조성물은 약제학적 담체와 결합된 본 발명 화합물중 적어도 한가지 화합물의 대량 또는 소량, 예를들면 95 내지 0.5%를 함유하게 되는데, 이때 담체는 하나이상의 고체, 반고체 또는 액체 희석제, 충전제 및 비독성이며 불활성인 약제학적으로 허용되는 제제용 보조제로 구성되어 있다. 이러한 약제학적 조성물은 적정 투여량 단위 형태가 바람직하다. 즉 물리적으로 분리된 량의 단위는 바람직한 치료반응을 나타내도록 계산한 단일회 투여량 또는 복합 투여량에 상응하는 량으로 예정된 량을 함유하고 있다. 적정량 단위는 1,2,3,4 또는 그 이상의 단일 복용량을 함유할 수도 있고 반대로, 1/2, 1/3 혹은1/4의 단일 복용량을 함유할 수도 있다. 바람직한 단일 복용량은 예정된 적정량 양생법에 따른 1회 이상의 적량 단위, 통상적으로는 하루에 한번, 두번, 세번 또는 네번 투여되는 1일 적정량의 전부, 절반, 3분의 1또는 4분의 1을 한번 적용하여 투여하므로서 바람직한 치료효과를 얻는데 충분한 량을 포함하는 것이 바람직하다. 기타의 치료제도 존재할 수 있다. 단위 복용량에 대한 약 1 내지 500mg의 활성 요소가 주어진 약제학적 조성물이 좋고 통상적으로 정제, 마름모형, 캡슐, 분말, 수용액이나 오일분산제 ; 시럽, 엘릭시르 및 수용액으로서 만들어진다. 바람직한 경구 조성물은 정제나 캡슐 형태이고 결합제(예컨데, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리피닐피롤리돈), 충전제(예컨데, 락토스, 설탕, 옥수수전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신), 윤활제(예를들면, 스테아린산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카), 붕해제(예를들면, 전분) 및 습윤제(예를들면, 소듐라우릴설페이트)와 같은 통상적인 부형제가 포함될 수도 있다.

통상적인 약제학적 부형제 및 일반식(I)화합물의 용액이나 분산액이 정맥내 주사용 수용액 또는 근육내 주사용 오일 분산액과 같은 비경구용 조성물로 채택된다. 바람직한 청결성, 안정성 및 비경구용으로의 적응성이 있는 이러한 조성물은 0.1% 내지 10% 중량의 물에 활성인 화합물 또는 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물과 같은 다가지방족알콜로 구성되는 부형제에 녹여서 얻는다. 폴리에틸렌글리콜은 비휘발성 혼합물로 이루어져 있는데 보통 물과 유기액체에 가용이고 약 200 내지 1500의 분자량을 가지는 액체 폴리에틸렌글리콜이다.

일반식(I)의 화합물을 제조하는 전체 공정은 도식 1에 기재되어 있다.

도식 1

도식 1에 나타낸 바와 같이 5-Y 치환된 1-피리미딘-2-일-피페라진(II)은 K2CO3의 존재하에 구조식(Ⅲ)의 r-클로로케탈(시중 구입가능한 케톤 IV에서 제조)로 알킬화시킨 후 산처리하여 일반식(Ia)의 케톤생성물(X=카르보닐)을 수득한다. (Ia)를 에탄올중에서 NaBH4로 처리하여 일반식(Ib)의 2급 카르보놀(X=카르비놀)을 50 내지 70%의 수율로 얻는다. 일반식(Ia)의 화합물을 그리나드시약과 반응시키면 일반식(Ic)의 3급 카르비놀이 수득된다. 상기 도식에서 R 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.

일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 공정은 2급 아민을 알킬화시켜 3급 아민을 제조하는데 보통 이용되는 반응조건을 포함한다. 따라서(Ia)의 화합물은 적절한 중간체인 (II)와 (III)을 산결합제로서 사용하는데 적합한 염기의 존재하에 약 50°내지 약 200℃의 온도하에 불활성 반응매질중에서 반응시켜 얻는다. 실시가능한 무기산 및 유기산 결합용 염기에는 3급아민, 알카리 및 알카리토금속탄산염, 중탄산염, 또는 수소화물이 포함되며, 탄산나트륨 및 탄산칼륨이 특히 바람직하다. 수소화물이 포함된다. 명세서 전체에 걸쳐 언급된 바와 같이, 용어 "불활성 반응매질"이란 상당한 정도로는 반응하지 않는 양성자성(protic) 또는 비양성자성(aprotic)용매 또는 희석제를 의미한다. 이런 관점에서 보면, 아세트니트릴은 환류온도에서 편리하게 수행되는 반응에서 특히 바람직한 용매이다. 본 발명 화합물의 만족스런 수율은 약 2 내지 24시간 범위의 반응기간에 의해 수득된다. 일반식(Ia)의 생성물은 아세토니트릴, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올 등과 같은 표준용매 매질로 결정화 기술에 의거나, 또는 메탄올 및 에탄올과 같은 알칸올 및 클로로포름의 혼합물을 용출제로서 사용하고 실리카겔 칼럼을 채택하는 크로마토그라피분석과 같은 기타 통상적인 방법에 의하여 정제할 수 있다. 화학 기술분야에서 숙달된자는 중간체(III)이 파라-플루오로페닐 잔기에 결합된 탄소원자에서 케탈기를 갖는다는 것을 명백히 알 수 있다. 케탈기는 이 경우에 초기 카르보닐 잔기에 대한 보호그룹으로서 작용한다. 알킬화 단계후 묽은 산, 바람직하기는 HCl으로 약하게 처리하여 조심스럽게 케탈 보호그룹을 제거하여 바람직한 카르보닐 기를 얻는다.

소듐보로하이드라이드의 알콜성 슬러리를 알칸올 반응액체로서 바람직한 에탄올과 함께 사용하여 (Ia)를 환원시켜 2급 카르비놀 생성물(Ib)를 수득한다. 3급 카르비놀 생성물인 (Ic)는 카르보닐 화합물(Ia)을 건조에테르, 바람직하기는 테트라하이드로푸란중에서 알킬 또는 아릴할라이드 와 마그네슘 단편으로부터 통상적인 방법으로 제조된 적합한 그리나드시약과 반응시켜 편리하게 제조한다. 또한, 동일한 화학적 전환은 다른 적절한 유기금속 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 추가되는 방법 및 이들 방법의 변형방법을 화학기술자들에게는 명백하다.

5-할로겐화된 피리미디닐 피페라진 중간체는 도식 2에 나타난 바와 같은 몇가지 절차에 의해서 제조할 수 있다.

도식 2

5-플루오로 유도체(IIa)는 중간체 화합물 2-클로로-5-플루오로-4-메틸티오-피리미딘(VII)을 N-카르브에톡시피페라진(VIII)으로 처리하여 수득하고, 이어서 라니(Raney)니켈 탈황반응에 의해(V)를 수득하고 산-접촉시켜 카르브에톡시그룹을 제거하여 (IIa)를 수득한다. Y가 염소, 브롬 또는 요오드인 중간체(II)는 공정B에서와 같이 1-피리미딘-2-일피페라진 자체를 직접 할로겐화시켜 수득할 수 있고, Y=염소일 경우에도 N-카르브에톡시-1-피리미딘-2-일피페라진(X)을 염소화시켜 매우 높은 수율을 얻을 수 있고 이어서 (XI)의 카르브에톡시그룹을 제거시켜 목적하는 5-클로로피리미디닐피페라진(IIb)를 수득한다.

상기한 합성공정에서 사용된 어떤 중간체 화합물, 예를들면 화합물(IV),(VIII),(IX)은 상업적으로 구입가능하다. 따라서 이들 제조방법에 관한 실시예 또는 설명을 제시할 필요가 없다.

본 발명을 구성하고 있는 화합물 및 이의 제조방법은 단지 실시예를 설명하기 위하여 제시된 것 뿐이며 그 취지 또는 청구범위로 본 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 안되며 다음의 실시예들을 참조하면 더욱 충분히 이해가 될 것이다. 모든 온도는 특별히 언급하지 않은 경우에는 섭씨 C이다.

핵자기공명 스펙트럼(NMR)의 특성은 대조기준이 되는 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm으로 표시된 화학적 범위를 나타낸 것이다. 프로톤 NMR 스펙트럼 데이타에서 여러가지 변위에 대하여 보고된 상대 면적은 분자내에서 특수기능형의 수소원자들의 수에 대응되는 것이다. 다수에 관한 변위 특성은 넓은 단선(bs), 단선(s), 복선(m), 이중선(d), 이중선의 이중선(dd), 또는 4중선(q)으로서 보고되어 있다. 이용된 약어는 DMSO-d6(두에테로디메틸설폭사이드), CDCl3(두에테르클로로포름) 이고 및 그외는 통상적인 것이다. 적외선 스펙트럼(IR) 설명은 작용그룹과 동일값을 갖는 흡수 파장수(cm-1)만을 포함하고 있다. IR 측정에는 희석제로서 브롬화칼륨(KBr)을 사용한다. 원소분석은 중량퍼센트로 보고된 것이다.

중간체합성

[실시예 1]

r-클로로-p-플루오로부티로페논 에틸렌 케탈(III)

r-클로로-p-플루오로부티로페논(50g, 0.25몰,상업상 구입가능) ; 에틸렌글리콜(50ml) ; 300ml의 벤젠용액에 가한 p-톨루엔설폰산(0.1g)을 18시간동안 환류시키면서 딘 스타크(Dean Stark) 워터 트랩(watertrap)에 의하여 생성된 반응수(water)를 제거한다.

실온으로 냉각시켜 반응 혼합물을 묽은 중탄산소다로 세척하고 건조(MgS04)시켜 여과한 후 벤젠을 진공 농축시켜 제거한다. 잔류 오일을 증류시켜 57.7g(93%)의 생성물을 수득한다. 비점 106 내지 112/0.01Torr.

[실시예 2]

5-플루오로-2-(1-피페라지닐)피리미딘(IIa)

(1) 에틸-4-(5-플루오로-4-메틸티오-2-피리미디닐)-1-피페라진 카르복실레이트(VI) : 아세토니트릴(400ml)에 가한 2-클로로-5-플루오로-4-메틸티오피리미딘(VII, 28.3g, 0.16몰), N-카르브에톡시피페라진(VIII, 25.26g, 0.16몰), 무수 K2CO3(66.0g) 및 촉매량의 KI의 혼합물을 18시간동안 교반시키면서 환류가열한다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고 진공농축하고 잔사물을 에탄올로 결정화시켜 29.8g(62%)의 생성물을 수득한다.

(2) 에틸-4-(5-플루오로-2-피리미디닐)-1-피페라진 카르복실레이트(V) : 에탄올(550ml)에 가한 에틸-4-(5-플루오로-4-메틸티오-2-피리미디닐)-1-피페라진 카르복실레이트(VI, 29.8g, 0.1몰) 및 라니니켈 촉매(15tsp)를 48시간동안 환류하면서 교반 가열한다. 반응 혼합물을 여과하여 진공 농축하고 잔사물을 에탄올로 두번 재결정시켜 11.2g(45%)의 생성물을 수득한다. 융점 104 내지 107℃ 6N HCl(100ml)에 가한 이 중간체(V)(11.2g, 0.04몰)용액을 하룻밤동안 환류하면서 교반가열한다. 냉각시킨 반응 혼합물을 50% NaOH를 가하여 알카리성으로하고 에테르로 추출하여 그 추출물을 건조(MgSO4)시켜 진공농축하여 점성의 오일상인 7.23g(100%)의 생성물을 수득하고 에탄올에 가한 에탄올성 HCl로 처리하여 염화수소염을 수득할 수 있다. 융점 250 내지 252℃.

C8H11FN4·HCl에 대한 분석

계산치 : C ; 43.95, H ; 5.54, N : 25.63

실측치 : C ; 44.23, H : 5.57, N : 25.38

상기 실시예는 도식 2의 방법 A를 예시하기 위하여 제시한 것이다.

[실시예 3]

5-브로모-2-(1-피페라지닐)피리미딘(IIc)

본 실시예는 도식 2의 방법 B를 설명하기 위한 것이다. 1N HCl(100ml)에 가한 1-(2-피리미디닐)피페라진(16.4g, 0.1몰)의 얼음-냉각된 용액에 브롬(15.98g, 0.1몰)을 적가한다. 0℃에서 0.5시간 교반후 혼합물을 적색이 없어지기 시작할때까지 100℃로 가열한다. 혼합물을 여과 냉각하고 50% NaOH로 알칼리화시켜 에테르로 추출한다. 건조시킨 추출물(MgSO4)을 진공농축하여 14.5g(62%)의 생성물을 수득한다. 융점73 내지 75℃.

이 방법을 적절하게 변형시켜 5-클로로 중간체(IIb) 및 5-요오드 중간체(IId)를 제조할 수 있다.

[실시예 4]

5-클로로-2-(1-피페라지닐)피리미딘(II b)

본 실시예는 도식 2의 방법 C를 예시하고 있다. 염소가스로 1N HCl(150ml)에 가한 에틸-4-(2-피리미디닐) -1-피페라진 카르복실레이트(31.4g, 0.133몰)의 용액에 15분간 기포를 발생시킨다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하고 고체 생성물을 여과하여 수거하고 건조하여 19.3g(54%)의 5-클로로-N-카르브에톡시 중간체 화합물을 수득한다. 융점 80 내지 83℃. 이 중간체를 실시예 2에서 5-플루오로 동족체에 대하여 설명한 것과같이 산성 조건하에 가수분해시킨다. N-카르브에톡시 중간체 화합물 19.3g(0.07몰)에서 10.7g(77%)의 IIb를 수득한다.

[실시예 5]

5-요오드-2-(1-피페라지닐)피리미딘(IId)

본 반응 중간체의 제조는 문헌[참조 : J.P.English 등의 JACS, 68, 1039(1946)]에 설명된 바와 같이 몇가지 2-아미노-5-요오드 피리미딘의 합성에 관하여 제시된 제조방법을 변형하여 달성할 수 있다.

90ml의 빙초산에 가한 1-(2-피리미디닐)피페라진(5.0g, 0.03몰) 및 아세트산 제2수은(19.2g, 0.06몰)의 환류 혼합물을 요오드(9.4g, 0.037몰)로 처리한다.15분후 반응 혼합물을 125ml의 물에 가한 요오드화칼륨(21g) 및 아황산나트륨(4.5g)의 용액에 가한다. 생성 혼합물을 여과하고 그 여액을 50% NaOH 용액으로 중화시켜 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌 추출물을 요오드화칼륨 용액 및 아황산나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 건조(MgS04)하고 목적 생성물을 진공 농축시킨다.

생성물(I)의 합성

[실시예 6]

1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(5-플루오로-2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부타논 하이드로클로라이드(Ia)

아세토니트릴(100ml)에 가한 5-플루오로-2-(1-피페라지닐)피리미딘(IIa)(7.3g, 0.04몰), r-클로로-p-플루오로부티로페논에틸렌케탈(IV)(14.5g, 0.06몰), 무수 K2CO3(24.8g) 및 촉매량의 KI의 혼합물을 36시간동안 환류하에 교반가열한다. 뜨거운 혼합물을 여과하고 진공 농축하여 잔사물을 20ml의 3N HCl 및 100ml 에탄올로 처리한다. 얼음으로 냉각후 생성물을 여과하여 수거하고 건조하여 7.6g(50%)의 생성물을 백색 고체로 수득한다. 융점 234 내지 236℃.

C18H20F2N4O·HCl에 대한 분석

계산치 : C ; 56.48, H : 5.53, N : 14.64

실측치 : C ; 56.27, H : 5.52, N ; 14.27

NMR(DMSO-d6) : 2.10(2, m) ; 3.20(6, m) ; 3.54(4, m) ; 4.58(2, m) ; 7.34(2, m) ; 8.08(2, m) ; 8.55(2, s) ; 11.06(1, bs).

IR(KBr) : 960, 1235, 1245, 1365, 1510, 1560, 1600, 1680, 2550 및 2920cm-1.

[실시예 7]

4-[4-[5-플루오로-2-피리미디닐]-1-피페라지닐]-1-(4-플루오로페닐)부탄올 하이드로클로라이드(Ib, MJ 14802-1)

에탄올(650ml)에 가한 실시예 6에서 제조된(Ia) 화합물(7.6g, 0.02몰) 및 소듐보로하이드라이드(2.3g, 0.06몰)의 혼합물을 하룻밤동안 교반시킨다. 혼합물을 에탄올성 HCl로 처리하여 실온에서 1.5시간동안 교반후 가열 환류시킨다. 용매를 진공으로 제거하고 그 잔사물에 1N NaOH 및 염화메틸렌을 가한다. 유기층을 분리하여 건조(MgSO4)하고 진공농축시킨다. 이 잔사물을 에탄올(에탄올성 HCl로 처리하여 냉각시킨 것)에 용해시킨다. 이 염화수소산염을 여과하여 수거하고 건조하여 6.2g(81%)의 생성물을 수득한다. 융점 236 내지 238℃.

C18H22F2H4O·HCl에 대한 분석

계산치 : C ; 56.18, H ; 6.03, N ; 14.56

실측치 : C ; 55.98, H ; 6.60, N ; 14.23

NMR(DMSO-d6) : 1.71(2,m) ; 3.10(4,m) ; 3.47(4,m) ; 4.59(3,m) ; 5.30(1,bs) ; 7.11(2,m) ; 7.40(2,m) ; 8.53(2,s) ; 11.50(1,bs).

IR(KBr) : 955, 1220, 1235, 1370. 1440, 1455, 1480, 1510, 1560, 1605, 2600 및 2920cm-1

[실시예 8]

α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-(5-플루오로-2-피리미디닐)-1-피페라진 부탄올 하이드로클로라이드(Ic)

건조된 테트라하이드로푸란(40ml)에 가한 4-브로모플루오로벤젠(6.3g, 0.03몰) 및 마그네슘 부스러기(0.73g, 0.03몰)중에서 통상의 방법으로 제조된 그리냐드시약에 테트라하이드로푸란(40ml)에 가한 상기 실시예 5에서 제조된 (Ia)화합물(7.87g, 0.023몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 18시간동안 환류하면서 교반가열하고 NaCl 용액으로 처리한다. 딸아낸 테트라하이드로푸란용액을 진공농축하여 용매를 제거하고 오일상의 잔사물을 전개제로서 3 : 7의 핵산-에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔로 섬광 크로마토그라프 분석한다. 단일성분을 함유하는 유분(3 : 7 핵산-에틸아세테이트에서, Rf 0.43)을 모아서 진공농축하고 5.2g의 점성오일상을 수득한다. 이의 에탄올 용액을 에탄올성 HCl로 처리한 다음 에탄올을 진공에서 제거하고 그 잔사물을 100ml의 벤젠에서 공비화시킨다. 이때 생성된 용액을 대기압력으로 체적을 절반으로 되게 농축하여 고체로 분리한다. 그 고체 생성물을 여과하여 수거하고 건조하여 1.9g(17%)의 3급 카르비놀 생성물을 수득한다.융점 153 내지 155℃.

C24H25F3N4O·HCl에 대한 분석

계산치 : C ; 60.19, H ; 5.47, N ; 11.70

실측치 : C ; 60.30, H : 5.36, N : 11.78

NMR(DMSO-d6) : 1.66(2,m) ; 2.34(2,m) ; 3.08(4,m) ; 3.42(4,m) ; 4.50(2,m) ; 5.82(1,bs) ; 7.07(4,m) ; 7.46(4,m) ; 8.50(2,s) ; 11.30(1,bs).

IR(KBr) : 835, 950, 1220, 1235, 1365, 1450, 1490, 1510, 1560,1605, 2590 및 2930cm-1

적절한 출발 화합물을 사용하여 일반식(I) 생성물의 추가 실시예를 본 출원의 상기에서 개설한 바와 같이 거의 동일한 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 합성가능한 몇가지 일반식(I)의 추가 생성물이 표 4에 나타나 있다.

인 일반식(I)의 화합물은 실시예 6에서 주어진 방법을 이용하여 제조된다. X=CHOH인 일반식 화합물은 실시예 7에서 주어진 방법을 이용하여 제조할 수 있고 X=CROH인 것들은 실시예 8에 따라 제조할 수 있다.

[표 4]

본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 일반식(I)에 의하여 뒤에서 정의된 화합물과 유사한 몇가지 추가 화합물도 항정신병적 성질을 지니고 있다. 예를들면, 이들은 상동증을 일으키지 않은 100mg/kg이하의 복용량으로 조건이 주어진 기피반응시험에서 활성을 나타내고 또한 IC50 값＞1000nM에 의하여 [3H]스피페론 결합의 억제에서 거의 활성을 나타내지 않는다. 이들 화합물이 항정신병적 잠재력을 나타내는 것으로서 이와 같이 현저하게 밝혀진 것은 이미 일반식(I) 화합물에 대하여 충분히 거론된 바 있다. 일반식(XXI)(아래에 표시)은 실시예 19 및 20에서 예시된 바와 같이 이들 모든 추가물질을 포함하는 것으로 본 발명의 범위를 넓히게 되며 그 구조식은 일반식(I')로서 아래에 주어져 있다. 이 추가 목적물질은 일반식(I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및/또는 이의 용매화물을 포함한다.

상기식에서, X는

또는 -CHOH-이고 ; Y는 할로겐 또는 수소이며 ; Z는 알킬 또는 수소이다.

따라서 본 발명을 다시 정의하면 일반식(XXI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및/또는 용매화물을 포함한다.

(XXI)

(상기식에서, X는

(카르보닐),(케탈) 또는

(카르비놀)(여기에서 R은 C1-4 알킬, 수소 또는 플루오로페닐이다)이고 ; Y는 할로겐 또는 수소이며 ; Z는 알콕시 또는 수소이고 단, X가 카르보닐이고 Z가 수소일 경우, Y는 할로겐이어야 한다. 알 수 있는 바와 같이 일반식(XXI)의 화합물은 일반식(I) 및 일반식(I')의 화합물 둘다를 포함하고 있다. 일반식(XXI)의 화합물의 바람직한 용매화물 형태는 수화물, 즉 물과의 착화합물 또는 수화작용에 의한 화합물이다.

화합물(I')는 앞서 언급한 화합물(I)에 대한 방법에 따라서 또는 상기 도식 1 및 2에서 예시된 방법의 명백한 변형에 의하여 얻는다. X가

인 일반식(I') 화합물(Id)의 제조는 아래 도식 3에 나타나 있다. 이 화합물을 본 발명 전체에 관련 생성 화합물의 번호와 일관성있게 하기 위해서 (Id)와 같이 나타낸다.

도식 3

본 발명에서 r-클로로케탈(III)[시중 구입가능한 케톤(IV)로부터 제조]은 탄산칼륨의 존재하에 피페라진과 반응시켜 (XIII)을 얻는 다음 이를 피리미딘 중간체(VII)로 방향족 친핵 치환반응을 거쳐 (XXII)로 전환한다. 통상적인 라니니켈 방법에 의하여 탈황하여 (I')의 케탈구조를 수득한다.

Z가 알콕시인 일반식(I')의 화합물은 도식 4에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.

도식 4

도식 4의 방법은 주로 도식 1의 변형이다. 케탈티오메틸 중간체 화합물(xXII)로 시작하여 메틸티오잔기를 치환하기 위하여 선택한 알콕시 종류를 사용하여 목적하는 (I'd)(Z=OR) 생성물을 수득한다. 이 화합물은 X의 구조가 나타난 반응을 이용하여 변경할 수 있는 몇가지 다른 목적하는 I'a-c 생성물로 전환할 수 있다. 앞서 주어진 도식 3 및 4에서 R,X,Y 및 Z는 모두 앞서 정의된 바와 같다.

몇가지 일반식(XXI)의 화합물의 제조는 다음의 단일 공정에 의하여 이루어질 수 있다.

상기 도식에서 R 및 Y는 앞서 정의된 바와 같다. 본 발명의 또다른 측면은 일반식(XXII)의 바람직한 화합물의 입체 이성체에 관한 것이다. 이 화합물 역시 BMY 14802로서 알려져 있고 별표(*)로 표시된 바와 같으며 중앙편광성(Chiral Center)을 가지며, 그래서 (-)와 (+)에난티오머로서 존재한다.

라세미체 BMY 14802를 에난티오머에 녹이기 위하여 라세미체 유리염기를 S-(-)- 또는 R-(+)-α-메틸一벤질이소시아네이트로 처리하여 다이아스테레오머의 카바메이트의 혼합물을 얻는다. S-(-) 및 R-(+)이소시아네이트와 반응으로 얻어진 순수 결정성 다이아스테레오머를 트리클로로실란으로 제거하여 BMY 14802의 (-) 및 (+)에난티오머를 수득한다. 이들 이소시아네이트 용해제는 상업상 구입가능한 것이며 라세미체 알콜류 및 아민류의 용해에서 이러한 시약의 이용은 문헌에 설명되어 있다. 목적하는 에난티오머의 용해는 도식 5에서 개설한 방법을 이용하여 이루어진다.

도식 5

S-(-)이소시아네이트로부터 수득한 R-(+)이소시아네이트로부터 수득한

순수 다이아스테레오머 순수 다이아스테레오머

↓ SiHCl₃↓ SiHCl₃

BMY 14802의 (-)-에난티오머 BMY 14802의 (+)-에난티오머

이상적으로 사용된 이소시아네이트에 무관하게 라세미체 BMY 14802의 반응으로부터 두개의 다이아스테레오머가 얻어진다. 그러나 각각의 경우에 하나의 결정성 다이아스테레오머가 여과에 의해서 얻어지며 이 이상의 결정성 물질은 여액애서 얻을 수 없다. 크로마토그라피를 이용하여 여액으로부터 제2의 다이아스테레오머를 분리하고져 시도했으나 실패하였다. 실제로 S-(-)이소시아네이트로 라세미체 카르비놀을 처리하여 다이아스테레오머 하나만을 결정형태로 얻고 트리클로로실란으로 분리 제거하여 순수한 결정성 다이아스테레오머를 얻는다. 이와 유사하게 R-(+)이소시아네이트로 순수 다이아스테레오머를 수득하고 제거하여 BMY 14802의 (+)-에난티오머를 얻을 수 있다.

에난티오머의 생물학적 활성의 측정으로 (-)-에난티오머가 쥐들에서 아포모르핀 상동증을 억제하는 라세미화체보다 훨씬 잠재력이 있음을 나타낸다. 그러나 신경이완제에 의하여 유발된 강경증의 역권에서는 능력이 적다. BMY 14802의 (+)-에난티오머에 대한 전환은 확실하다. 이는 양쪽 에난티오머에 존재하는 잠재적인 항정신병 약제로서 약리학적 면에서의 중요한 잇점은 라세미체 혼합물에 비교되지 않는다는 결론을 얻게한다.

[실시예 19]

5-플루오로-2-[4-[3-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필]-1-피페라지닐-피리미딘 하이드로클로라이드(I ')

358ml의 아세트니트릴에 가한 r-클로로케탈(III)(27.49g, 0.112몰) ; 피페라진(48.24g, 0.56몰) ; 탄산칼륨(46.43g, 0.33몰) ; 및 촉매량의 요오드화 칼륨 모두의 혼합물을 18시간동안 환류시킨다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 농축하여 물(250ml) 및 에테르간에서 분리된 잔류물을 수득한다. 수층을 에테르로 더욱 추출하고 그 에테르 추출물을 합하여 건조(MgSO4)하고 진공 농축하여 28.5g의 1-[3-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]피페라진(XIII)수득한다.

80ml의 아세토니트릴에 가한 피페라진 중간체(XIII)(7.8g, 0.026몰) ; 2-클로로-5-플루오로-4-메틸티오-2-피리미딘(4.73g, 0.026몰) ; 분쇄된 탄산칼륨(11.05g) ; 및 촉매량의 요오드화 칼륨을 넣고 18시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공농축하여 11.1g의 잔사물을 수득하고 섬광 크로마토그라프(3%의 메탄올·염화메틸렌)한다. 적합한 유분을 합하여 10ml의 에탄올에 용해하고 냉각시켜 에탄올성 HCl로 처리하여 1.5g의 하이드로클로라이드(xXII)를 수득한다. 융점 233 내지 235℃

C21H26F2N4O2S·HCl에 대한 분석

계산치 : C ; 53.33, H ; 5.75, N ; 11.85

실측치 : C ; 53.53, H ; 5.81, N ; 12.03

물에 5-플루오로-2-[4-[3-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필]-1-피페라지닐]-4-메틸티오]피리미딘(xXII)(7.45g, 0.017몰) ; 트리에틸아민(3.05g, 0.03몰) ; 2스푼의 라니니켈을 넣고 에탄올(125ml)에 혼합하여 18시간동안 환류시킨다. 뜨거운 혼합물을 여과하고 그 여액을 진공에서 약1/5체적으로 농축시킨다. 조결정성 생성물을 여과하여 수득하고 20 내지 25ml 에탄올에서 이를 재결정시켜 1.6g의 고체를 수득한다. 융점 220 내지 222℃. 이 고형물을 에탄올성 HCl을 사용하여 에탄올에서 염화수소산염으로 전환시킨다. 여과 및 건조하여 1.6g의 생성물을 수득한다. 융점 242 내지 244℃

C20H24F2N4O2·HCl에 대한 분석

계산치 : C ; 56.27, H ; 5.90, N ; 13.12

실측치 : C ; 56.12, H ; 6.06, N ; 21.90

[실시예 20]

4-(5-플루오로-4-메톡시-2-피리미디닐)-_-(4-플루오로페닐)-1-피페라진 부탄올 하이드로클로라이드

실시예 6 내지 8에서 주어진 방법에 의하지만 출발물질로서 2-클로로-5-플루오로-4-메틸티오피리미딘을 사용하여 카르비놀 중간체 화합물 4-[5-플루오로-4-(메틸티오)-2-피리미디닐]-4-[4-플루오로페닐]-1-피페라진 부탄올을 합성할 수 있다. 이 중간체의 일부인 3.77g(0.01몰)을 메탄올(75ml)중에 가한 KOH(7.54g)와 혼합하여 18시간동안 환류시킨다. 메탄올을 진공에서 제거하고 그 추출물을 물에 녹인다. 수용액을 에틸에테르로 추출하고 그 에테르 추출물을 합하여 건조하고 진공에서 농축하여 2.2g의 잔사물을 수득하고 섬광 크로마토그라피(에틸아세테이트)한다. 적합한 유분을 합하여 1.6g의 오일 생성물을 수득하고 에탄올성 HCl로 염화 수소산염으로 전환하여 1.5g의(I'd) 생성물을 수득한다. 235 내지 237℃

C19H24F2N2O2·HCl에 대한 분석

계산치 : C ; 55.01, H ; 6.07, N ; 13.50

실측치 : C ; 55.02, H ; 6.22, N ; 13.28

[실시예 21]

(-)-α-(4-플루오로페닐)-4-(5-플루오로-2-피리미디닐)-1-피페라진 부탄올 수화물의 분리 400ml의 벤젠에 가한 α-(4-플루오로페닐)-4-(5-플루오로-2-피리미디닐)-1-피페라진 부탄올(BMY 14802 ; 9.47g, 0.027몰) 혼합물을 교반하고 생성 수화물(water)을 공비제거하기 위한 딘 스탁 트랩을 사용하면서 4시간동안 환류 가열시킨다. 실온으로 냉각후 S-(-)-α-메틸벤질이소시아네이트를 가하고 그 혼합물을 18 내지 20시간동안 N2 가스 존재하에서 교반시킨다. 실온에서 60시간 정치후 그 혼합물을 진공에서 용매를 제거시키고 그 잔사물을 전개제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔로 섬광 크로마토그라피 분석한다. 진공에서 용매를 제거하여 13.07g의 오일을 수득하고 5 내지 7ml의 에탄올에 녹여 냉각시킨다. 생성된 결정성 침전물을 여과하여 수거하고 70℃로 진공에서 건조하여 5.13g의 카르바메이트 유도체를 수득한다. 융점 117 내지 119℃. 양자 NMR은 이 물질이 단일 다이아스테레오머인 것으로 나타난다. 상기에서 얻어진 카르바메이트(4.75g, 0.0096몰) 및 60ml 벤젠에 가한 트리에틸아민(1.17g, 0.0116몰)을 N2 분위기에서 교반시킨다. 30ml 벤젠중에 가한 트리클로로실란(1.44g, 0.0106몰)을 약 20분이상 적가한다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고 1시간동안 환류 가열시킨다. 반응 혼합물을 2×100ml의 포화염화암모늄용액으로 추출한다. 수층을 탄산나트륨으로 알칼리화하고 염화에틸렌으로 추출한다. 건조(MgSO4)후 염화에틸렌 추출물을 진공에서 농축하고 그 잔사물을 전개제로서 염화에틸렌 : 메탄올(19 : 1)을 합하여 실리카겔로 섬광 크로마토그라피 분석한다. Rf가 0.44인 성분을 함유하는 유분(염화메틸렌 : 메탄올(19 : 1)을 사용하여 진공에서 용매를 제거하고 2.04g의 고형물을 수득하고 에탄올로 재결정시켜 1.3g의 BMY 14802의 (-)-에난티오머를 수득한다. 융점 123 내지 125℃, [α]D25= -15.2°(메탄올에서 0.5%중량농도). 라세미체를 기준으로한 (-)-에난티오머의 수율은 27.3%이다.

C18H22F2N4O·0.25H2O(MW=352.9)에 대한 분석

계산치 : C ; 61.26, H ; 6.43, N ; 15.88 H2O ; 1.28

실측치 : C ; 61.29, H ; 6.46, N ; 15.85, H2O ; 1.33

[실시예 22]

(+)-α-(4-플루오로페닐)-4-(5-플루오로-2-피리미디닐)-1-피페라진 부탄올 수화물의 분리

실시된 공정은 상기 실시예 21에서 설명한 것과 동일하다. 400ml의 벤젠에 가한 라세미 BMY 14802 유리염기(9.47g, 0.027몰) 및 R-(+)-α-메틸벤질이소시아네이트(4.0g, 0.027몰)로부터 크로마토그라피 분석후 수득하여 5.3g의 카르바메이트를 재결정한다. 융점 117 내지 119℃. 양자 NMR은 이 물질이 단일 다이스테레오머인 것으로 확인된다.

상기 실시예 21의 공정을 계속하여 카르바메이트(5.29g, 0.0107몰)을 벤젠(90ml)중에 가한 트리에틸아민(1.29g, 0.0127몰)의 존재하에 트리클로로실란(1.59g, 0.0117)으로 처리한다. 크로마토그라피 분석과 재결정을 실시하여 2.2g의 BMY 14802의 (+)-에난티오머를 수득한다. 융점 123 내지 125℃, [α]D25=+15.4°(메탄올에서 0.5중량%의 농도). 라세미체를 기준으로한 수율은 44.5%이다.

C18H22F2N4O·0.25H2O(MW=352.9)에 대한 분석

계산치 : C : 61.26, H : 6.43, N : 15.88, H2O : 1.28

실측치 : C ; 61.27, H ; 6.50, N ; 16.14, H2O ; 1.31

Claims

(a) r-클로로-p-플루오로부티로페논(IV)을 에틸렌글리콜과 반응시켜 r-클로로-p-플루오로부티로페논에틸렌케탈(III)을 수득하고 ; (b) (a)에서 생성된 화합물(III)을, 2-(1-카르브에톡시피페라진-4-일)-4-메틸티오-5-Y-피리미딘(VI)에서 카르브에톡시그룹을 제거시켜 형성된 2-(1-피페리지닐)-4-메틸티오-5-Y-피리미딘(XVII)과 반응시켜 2-[4-[3-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필]-1-피페라지닐]-4-메딜티오]-5-Y-피리미딘(XXII)을 수득하고 ; (c) Z가 수소인 일반식(I)의 화합물을 원하는 경우 (b)에서 생성된 화합물(XXII)을 라니니켈로 처리하여 2-[4-[3-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필]-1-피페라지닐]-5-Y-피리미딘(Id)[이 화합물은 X가
이고 Z가 H인 일반식(XXII)의 화합물이다]을 수득하거나, Z=알콕시인 일반식(I')의 화합물을 원하는 경우, (b) 단계의 화합물(xXII)을 알콕사이드로 처리하여 4-알콕시-2-[4-[3-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필]-1-피페라지닐]-5-Y-피리미딘(I'd)[이 화합물은 X가
이고 Z가 알콕시인 일반식(xXII)의 화합물이다]을 수득하고, (d) (c)로부터 수득한 화합물(Id) 또는 (I'd)의 환상의 케탈그룹을 산성매질중에서 가수분해시켜 일반식(Ia) 또는 (I'a)의 카복실 화합물을 수득하고 ; (e) 일반식(Ib) 또는 (I'b)의 2급 카르비놀 생성물을 원하는 경우 (d)에서 생성된 화합물(Ia) 또는 (I'a)를 소듐보로하이드라이드와 반응시키거나, 일반식(Ic) 및 (I'c)의 3급 카르비놀 생성물이 필요한 경우, 화합물(Ia) 또는 (I'a)를 적합한 그리나드시약과 반응시킴으로써 일반식(XXII)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여, 일반식(XXI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, X는
(여기에서, R은 C1-4 알킬, 소수 또는 플루오로페닐이다)이고 ; Y는 할로겐 또는 수소이며 단, X가 카르보닐이고 Z가 수소인 경우 Y는 할로겐이어야 하고 ; Z는 저급알콕시 또는 수소이다.
제1항에 있어서, 5-플루오로-2-[4-[3-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필]-1-피페라지닐]피리미딘 하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, X가 -CHOH-이고 Y가 할로겐인 방법.
제3항에 있어서, 4-(5-브로모-2-피리미디닐)-α-(4-플루오로페닐)-1-피페라진 부탄올 하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
제3항에 있어서, 4-(5-클로로-2-피리미디닐)-α-(4-플루오로페닐)-1-피페라진 부탄올 하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
제3항에 있어서, 4-(5-플루오로-4-메톡시-2-피리미디닐)-S-(4-플루오로페닐)-1-피페라진 부탄올 하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, Y가 플루오로인 방법.
제3항에 있어서, Y가 플루오로인 방법.
제8항에 있어서, 4-[4-[5-플루오로-2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-1-(4-플루오로페닐)부탄올을 제조하는 방법.
제8항에 있어서, 4-[4-[5-플루오로-2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-1-(4-플루오로페닐)부탄올 하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
제9항에 있어서, (-) -α-(4-플루오로페닐)-4-(5-플루오로-2-피리미디닐)-1-피페라진 부탄올 수화물을 제조하는 방법.
제8항에 있어서, (+)-α-(4-플루오로페닐)-4-(5-플루오로-2-피리미디닐)-1-피페라진 부탄올 수화물을 제조하는 방법.