DE3507983A1

DE3507983A1 - 1-fluorphenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

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Publication number: DE3507983A1
Application number: DE19853507983
Authority: DE
Inventors: Walter G. Evansville Ind. Lobeck jun.; Joseph P. Newburgh Ind. Yevich
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1984-03-06
Filing date: 1985-03-06
Publication date: 1985-09-12
Also published as: AU3944985A; SE462429B; BE901880A; HU193949B; LU85796A1; KR920005114B1; PT80058B; KR850006402A; GB2155925B; HUT37781A; HK82890A; FR2560878B1; DK100685A; AU576555B2; SE8501067D0; ZA851486B; DK166149C; FI850850L; AT390951B; CH663022A5

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBÄCH DR. ING. WOLFRAM BUNTE ο.β.-ι.τ.)

-3-

REITSTÖTTER. KINZKBACH * PARTNER POSTFACH 7SO. D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

BETREFF: RE

Bristol-Myers Company 345 Park Avenue
New York, N.Y. 10154 USA

TELEFON: (089) 2 71 ββ ·3 CABLE·: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: 0821S20e ISAR D TELEKOP: (OSS) 271 «0 61 (OR. Il + III) BAUERSTRASSE 22. D-SOOO MÜNCHEN

München, den 5.03.1985

UNSERE AKTE: OUR REF:

M/26 020

1-Fluorphenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel

POSTANSCHRIFT; D-8000 MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο

Μ/26 020

.JHr

Die Erfindung betrifft 1-Fluorphenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl) piperaζin-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.

IQ Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um 1,4-disubstituierte Piperazinderivate, die einen Pyrimidinyl-2-yl-Substituenten aufweisen, welcher vorzugsweise in 5-Stellung durch ein Halogenatom substituiert ist. Die Piperazinderivate weisen als weiteren

IQ Substituenten eine C₄~Alkylenkette auf, die an ihrem Ende einen 4-Fluorphenylring aufweist. An das endständige Kohlenstoffatom ist weiterhin ein Sauerstoffatom gebunden, so daß sich als funktioneile Gruppe entweder eine Carbonyl-, Carbinol- oder Ketalgruppe ergibt. Das endständige Kohlenstoffatom kann zusätzlich durch eine Alkylgruppe oder einen zweiten 4-Fluorphenylring substituiert sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam.

Im Stand der Technik sind bereits Verbindungen bekannt, welche die folgende allgemeine Strukturformel (1)

Ar-X-alk-N N-B (1)

aufweisen, worin Ar einen Phenylring bedeutet, X für eine Carbonyl- oder Carbinolgruppe steht, alk eine Alkylenkette darstellt und B einen Heterocyclus bedeutet. 35

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Bei der Klassifizierung derartiger Verbindungen kann man davon ausgehen, daß sie antipsychotischen Butyrophenolverbindungen und den Carbinolderivaten davon ähneln. Der diesbezügliche Stand der Technik ist zusammengefaßt im Kap. 56 von "Burger's Medicinal Chemistry", 4. Ausgabe, Teil III, Herausgeber: M.E. Wolff, John Wiley & Sons, New York (1981), Seiten 917 - 928.

Der nächste Stand der Technik scheint jedoch derjenige zu sein, der in den folgenden drei Patentschriften beschrieben ist, die sich mit i-Butyl-4-heteroarylpiperazin-Verbindungen befassen, die unter anderem beruhigend auf das zentrale Nervensystem wirken.

In der US-PS 2 979 508 sind Verbindungen beschrieben, bei denen Ar einen substituierten Phenylring bedeutet, X für Carbonyl oder Carbinol steht, alk eine C* g-Alkylengruppe bedeutet und B einen 2-Pyrimidinyl- oder 2-Pyridinylrest bedeuten kann. Insbesondere die folgenden Verbindungen (1a) und (1b) sind dort beschrieben. 25

?^H >—ν Ν

_OK (1t>) auch als Azaperon bekannt und klinisch

als antipsychotisches Mittel eingesetzt

M/26 020

/II.

10

20 25

Verbindungen, die an dem Pyrimidinylring einen Halogensubstituenten aufweisen, sind jedoch nicht beschrieben. Ferner sind keine Verbindungen beschrieben, bei denen eine Fluorphenylbutanolkette an die Pyrimidinylpiperazin-Einheit gebunden ist.

In der US-PS 2 985 657 sind Butyrophenone beschrieben, bei denen Ar einen Halophenylrest bedeutet, X für Carbonyl steht, alk eine C, .-Alkylenkette bedeutet und B neben anderen Heterocyclen auch einen Pyrimidinyl- und Chlorpyridazinylrest bedeutet. Dort sind insbesondere die folgenden beiden Verbindungen (1c) und (1d) beschrieben.

(Ic)

R-*

(Id)

Die Verbindung (1c) ist auch in der DE-OS 20 53 759 erwähnt. Auch in diesen Druckschriften sind keine Verbindungen beschrieben oder beansprucht, die halogenierte Pyrimidinylringe aufweisen.

In der US-PS 2 973 360 sind verschiedene Verbindungen beschrieben, die beruhigend auf das zentrale Nerven-

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system wirken. Bei diesen Verbindungen steht Ar für 2-Thienyl, X für Carbonyl oder Carbinol, alk für C₂- und C₃~Alkylen und B für 2-Pyrimidiny1- oder 2-Pyridyl. In dieser Patentschrift ist insbesondere die Verbindung der folgenden Formel (1e) beschrieben und beansprucht.

In den nachstehend erwähnten Druckschriften sind Verbindungen beschrieben, die weniger relevant sind.

Die US-PS 3 299 067 beschreibt Verbindungen, bei denen eine Benzyleinheit an 2-Pyrimidinylpiperazin gebunden ist, Als Beispiel für die dort beschriebenen Verbindungen, von denen berichtet wird, daß sie als periphere Vasodilatoren, Analgetika und antiinflammatorische Mittel eingesetzt werden können, kann man die nachstehende Verbindung der Formel (2) nennen.

M/26

Die US-PS 3 808 210 befaßt sich mit antihypertensiven Aryloxypropanolamin-Verbindungen, die eine Pyrimidinylpiperazin-Einheit aufweisen. Als Beispiel kann man die Verbindung der Formel (3) nennen. Diese Verbindungen sind jedoch keine Butyrophenone oder Derivate davon. 10

In der US-PS 4 316 899 sind weitere antihypertensive Aryloxypropanolamin-Verbindungen beschrieben, welche eine Pyrimidinylpiperazin-Einheit aufweisen. Als Beispiel kann man die Verbindung der Formel (4) nennen.

Erfindungsgemäß werden Piperazinyl-butyrophenon-Derivate mit neuroleptischen (antipsychotischen) Eigenschaften bereitgestellt.

Gegenstand der Erfindung sind somit 1-Fluorphenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

. M/26 020

/5

worin

O OH

H I

X für -C- (Carbonyl), oder CR (Carbinol) steht, wobei R ein Wasserstoff atom oder einen C₁. ,-Alkyl- oder Fluorphenylrest bedeutet, und

Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls X für eine Carbonyleinheit steht, Y nur ein Halogenatom bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.

Mit einem "Halogenatom" wird ein Chlor-, Brom-, Iod- und vorzugsweise ein Fluor-Atom bezeichnet. Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen X für Carbinol mit R=H steht und worin Y ein Fluoratom bedeutet. Die am

meisten bevorzugte Verbindung ist diejenige, bei der X OH

für -CH- und Y für Fluor stehen.

Erfindungsgemäß werden sowohl die Stereoisomere als auch die optischen Isomere, d.h. Enantiomerenmischungen sowie die einzelnen Enantiomere und Diastereomere, die sich durch die Strukturasymetrie bei den erfindungsgemäßen Carbinolverbindungen ergeben, umfaßt. Die einzelnen Isomere können nach verschiedenen, dem Fachmann bekannten

Verfahren aufgetrennt bzw. abgetrennt werden. 35

_x M/26 020

/6

Als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze werden für medizinische Zwecke vorzugsweise solche eingesetzt, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Wirksamkeit des organischen Kations beiträgt. Diese Säureadditionssalze erhält man entweder durch Umsetzung einer organischen Base der Formel (I) mit einer organischen oder anorganischen Säure, wobei man diese vorzugsweise in Lösung miteinander in Kontakt bringt, oder nach irgendeinem anderen Standardverfahren, das in der Literatur beschrieben und jedem Fachmann bekannt ist. Als Beispiele für nützliche organische Säuren kann man nennen: Carbonsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Bernsteinsäure, Pamosäure, Cyclaminsäure und Pivalinsäure. Nützliche anorganische Säuren sind: Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HI; Schwefelsäure und Phosphorsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle pharmakologische Mittel mit psychotropen Eigenschaften.

Sie wirken in nicht-toxischen Dosen selektiv auf das zentrale Nervensystem und sind insbesondere als Neuroleptika (antipsychotische Mittel) von Interesse. Wie auch andere bekannte Antipsychotika so bewirken auch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in pharmakologischen in vivo - und in vitro-Standardtests bestimmte Reaktionen. Von diesen Testsystemen ist bekannt, daß die damit erzielten Ergebnisse gut mit der Linderung von Symptomen akuter und chronischer Psychosen beim Menschen korrelieren. Die nachfolgend erwähnten in vivo-Testsysteme sind übliche Testverfahren,

30

M/26 020

die zur Klassifizierung eines psychotropen Mittels herangezogen werden. Anhand dieser Tests kann ein psychotropes Mittel von einem nicht-spezifischen CNS-Depressivum (CNS = zentrales Nervensystem) unterschieden werden. Mit diesen Tests können auch möglich Neben-Wirkungen, beispielsweise kataleptische Aktivität, festgestellt werden.

Tabelle 1

15

Zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzte in vivo-Tests

20

1. Ansprechen des bedingten Fluchtreflexes (CAR) :

Fähigkeit eines Arzneimittels, tranquilisierend zu wirken. Dies wird bestimmt durch die durch das Arzneimittel hervorgerufene Unterdrückung des Ansprechens 25

des bedingten Fluchtreflexes auf einen elektrischen Schock bei trainierten Ratten, die fasten mußten. Literaturstelle: Albert Pharmacologist, 4, 152 (1962);

Wu, et al, J. Med. Chem., 12,

876 - 881 (1969).

2. Inhibierung der durch Apomorphin-induzierten (APO) Stereotypie:

Bewertung einer Blockade der dopaminergischen Aktivität bei Ratten, bestimmt durch Unterdrückung des durch den Dopamin-Agonisten "Apomorphin" verursachten Ver-

M/26 020 y({

-Fortsetzung Tabelle 1-

verhaltenssyndroms.

Literaturstelle: Janssen et al, Arzneimittel Forsch.

17, 841 (1966).

3. Katalepsie

Anhand einer durch ein Arzneimittel induzierten Katalepsiebei Ratten kann man Vorhersagen über mögliche extrapyramidale Symptome (EPS) beim Menschen treffen.

Literaturstelle: Costall et al, Psychopharmacologia 34, 233 - 241 (1974);

Berkson J. Amer. Statist. Assoc. 48, 565 - 599 (1953).

4. Katalepsie-Umkehr

Fähigkeit eines Arzneimittels, die durch ein Neuroleptikum induzierte Katalepsie bei Ratten umzukehren

5. Inhibierung der Norepinephrin-Letaütät 25

Die durch ein Arzneimittel verursachte Inhibierung der Letalität des noradrenergen Arzneimittels "Norepinephrin" zeigt eine α..-adrenerge

Blockade an.
30

6. Vermeidenstest nach Sidman (Sidman Avoidance Test)

Mit diesem Test ist es möglich, Vorhersagen über die antipsychotische Wirksamkeit einer Verbindung zu machen. Dabei wird das "Vermeidensverhalten"

M/26 020

(Avoidance Behavior) von Tieren außer Kraft gesetzt, ohne daß dabei das Fluchtverhalten des Tieres beeinflußt wird.
Literaturstelle: Hill und Tedeschi "An Introduction

to Psychopharmacology"; Reck und Moore (Eds.), Raven Press,

New York, 1971, Seite 276.

Butyrophenone, wie Haioperidol, und die meisten Derivate davon, die bei der Schizophreniebehandlung wirksam sind, sind auch wirksame dopaminerge Antagonisten. Die therapeutische Nützlichkeit dieser Wirkstoffe wird jedoch durch schwerwiegende Nebenwirkungen, insbesondere Bewegungsstörungen, beeinflußt. Die kurzfristige Ein-

nähme von Butyrophenonen führt oft zu "Parkinson-ähnlichen extrapyramidalen Nebenwirken (EPS). Durch chronische Verabreichung dieser Verbindungen können schwerwiegende und oft irreversible Syndrome einer tardiven Dyskinesie hervorgerufen werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen im allgemeinen eine signifikante antipsychotische Wirksamkeit, und zwar bei Dosen, die wesentlich niedriger sind, als solche, welche Katalepsie induzieren. Jedoch besitzen repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem eine katalepsie-abschwächende Wirkung. Dies deutet darauf hin, daß diese Verbindungen keine Neigung zu EPS zeigen.

Zur weiteren Untersuchung der psychotropen Wirkung und Spezifizität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man

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die im Stand der Technik bekannte in vitro-Rezeptorbindung Methodologie für das zentrale Nervensystem einsetzen. Es wurden bestimmte Verbindungen gefunden, die im allgemeinen als Liganden bezeichnet werden, welche sich hauptsächlich an bestimmte Stellen hoher Affinität im Hirngewebe binden, welche für die psychotrope Wirksamkeit oder das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen eine Rolle spielen. Die Inhibierung der Bindung eines radioaktiv markierten Liganden an derartige spezifische Stellen hoher Affinität betrachtet man als Maßstab für die Fähigkeit einer Verbindung, die entsprechende Funktion des zentralen Nervensystems zu beeinflußen oder in vivo-Nebenwirkungen zu verursachen. Dieses Prinzip wird in den folgenden, beispielsweise angegebenen Assays eingesetzt.

Tabelle 2

In Vitro-Radiorezeptor-Bindungs-Assay zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I)

Rezeptorverbindungs-Assay

Literaturstelle

Dopamin

cholinergisch

Burt et al., Molec. Pharmacol, 12, 800(1976); Science, 196, 326 (1977); Creese et al., Science, 192, 481 (1976)

Yamamura et al., Proc.Natn. Acad. Sei. USA, 71, 1725 (1974)

M/26 020 S/

Fortsetzung Tabelle 2

5 Rezeptorverbindungs-Assay

Literaturstelle

α-Rezeptor

Serotonin Typ 2

Drews et al., Science 202, 322 (1978); Rosenblatt et al._# Brain Res., 160, 186 (1979), U'Prichard et al., Science, 199, 197 (1978); ü'Prichard et al., Molec. Pharmacol., 13, 454 (1977)

Peroutka und Snyder, Molec. Pharmacol., 16, 687 (1979).

Gemäß dem pharmakologischen Profil, das mit Hilfe der oben genannten Tests entwickelt wurde, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ^eiⁿ vielversprechendes antipsychotisches Potential, da sie in den üblichen "Conditioned Avoidance Response"-Test, "Sidman avoidance"-Test und dem Test zur Inhibierung der Apomorphin-Stereotypie wirksam sind. Die ED-Q-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in allen diesen drei Tests ^ 100 mg/kg Körpergewicht. Eine Wirksamkeit in diesen Tests wird als Voraussage dafür gewertet, daß diese Verbindungen beim Menschen antipsychotisch wirksam sind. Was die Neigung zu Nebenwirkungen anbelangt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der Er-Zeugung einer Katalepsie oder einer α-Blockade inaktiv, da die oralen EDcQ-^Sferte^iOO mg/kg sind. Die Tatsache, daß bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen bei ED_5Q-Werten

£20 mg/kg (oral verabreicht) in der Lage sind, Katalepsie umzukehren, ist sogar noch signifikanter. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind überraschenderweise bei der Inhibierung der [ H]Spiperon-Bindung sehr

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wenig aktiv. Die IC_5Q-Werte sind > 1000 nm. Die fehlende Wirksamkeit bei der dopaminergen Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Striatum-Gewebe deutet im Zusammenhang mit der signifikanten Wirksamkeit der Verbindungen bei dem bedingten Fluchtreflex (Conditioned Avoidance Test) und der Inhibierung der Apomorphin-Stereotypie daraufhin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen atypische antipsychotische Wirkstoffe sind.

Die am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung (X =-CHOH- und Y=F; auch als MJ 14802 bezeichnet) ist hinsichtlich der serotonergischen, a^-adrenergischen, cholinergischen, GABA- und Opiat-Bindungsstellen inaktiv. Es wurde gefunden, daß die Wirkungsdauer von MJ 14802 bei der Inhibierung des bedingten Fluchtreflexes (CAR) und der Apomorphin-Stereotypie > 7 bzw. 4 Stunden betrug. Im Gegensatz dazu ist die Wirksamkeit hinsichtlich des bedingten Fluchtreflexes (CAR) bei der zu MJ 14802 analogen Verbindung, die kein Fluoratom aufweist (d.h. Υ = H) nach 3 Stunden verschwunden.

In der nachfolgenden Tabelle 3 sind die biologischen Profile von MJ 14802 den biologischen Profilen gegenübergestellt, die für die üblichen Vergleichs-Wirkstoffe Thioridazin und Clozapin erhalten wurden. Auf Basis der Testergebnisse, die mit dem Test bezüglich der Unterdrückung des Ansprechens des bedingten Fluchtreflexes (CAR) und mit dem Apomorphin-Stereotypie-Test erhalten wurden, kann davon ausgegangen werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in ähnlicher Weise wie der zum Ver-

gg gleich herangezogene Wirkstoff Clozapin als antipsychotische Mittel bzw. Wirkstoffe verwendet werden können.

.23

Tabelle 3

Vergleich der biologischen Daten für Thioridazin, Clozapin und MJ 14802

Test Thioridazin Clozapin MJ 14802

CAR 126,0 24,0 26,4

p.o.

Inhibierung der APO-Stereotypie 280,0 49,2 33,0

ED₅₀, mg/kg, p.o.

Inhibierung der NE-Letalität. 2,2 3,5 >100

ED₅₀ 1 mg/kg, p.o.

Katalepsie 45,2 >200 >100

ED₅₀, mg/kg, p.o.

Katalepsie-Umkehr I I 16,9

Ρ·ο·

Eftr-Bindung (vs. [ H]spip.) 67 569 6400 IC₅₀, nM

O₁-Bindung (vs. [³H]WB4101) 65 62 520

IC₅₀, nM

Muskarin betreffende 106 91 >1000

cholinergische Bindung
(Muscarinic Cholinergic Binding)
IC₅₀, nM

I = inaktiv

M/26 020 ^

Obige Daten zeigen, daß die Verbindung MJ 14802 ein wirksames atypisches Antipsychotikum ist. Die Wirksamkeit und die Wirkungsdauer dieser Verbindung zeigt sich in solchen in vivo-Tests, aufgrund derer eine Vorhersage über eine antipsychotische Wirksamkeit gemacht werden können. So ist insbesondere hervorzuheben, daß diese Verbindung bei der Dopamin-Rezeptor-Bindung sehr schwach ist und daß diese Verbindung einerseits keine Katalepsie hervorruft, andererseits jedoch neuroleptisch induzierte Katalepsie umkehrt. Die Verbindung MJ 14802 besitzt außerdem keine anticholinergische und cu-adrenergische Aktivität. Eine oder beide dieser Aktivitäten tragen zu den Nebenwirkungen bei, die praktisch bei allen vertriebenen und experimentellen antipsychotischen Wirkstoffen festgestellt werden.

Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen psychotrope Eigenschaften besitzen, aufgrund derer sie insbesondere als neuroleptische (antipsychotische) Wirkstoffe Verwendung finden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit dafür verwendet werden, um einen psychotischen Zustand bei einem Säugetier (Mensch und Tier) zu lindern, das einer solchen Behandlung bedarf. Dazu verabreicht man eine wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon systemisch an ein derartiges Säugetier. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verabreicht man auf dieselbe Weise und gemäß demselben Dosierungsschema wie bei der Vergleichsverbindung Clozapin, man vergleiche:

The Merck Index, 10. Auflage, (1983), Seite 344 und die dort angeführten Literaturstellen. Auf Basis der Tier-

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versuche wird angenommen, daß eine wirksame orale Dosis etwa 2 bis 50 mg/kg beträgt und daß eine wirksame parenterale Dosis niedriger liegt, d.h. etwa von 0,05 bis

1 mg/kg Körpergewicht.

Obwohl die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall sorgfältig gewählt müssen, wobei das Alter, das Gewicht und der Zustand des Empfängers, der Verabreichungsweg und die Art und Schwere der Krankheit von dem therapierenden Arzt gemäß seinem Fachwissen berücksichtigt werden müssen, beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen von etwa 0,05 bis 10 mg/kg, vorzugsweise von 0,1 bis

2 mg/kg, wenn parenteral verabreicht wird, und von 1 bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise von 2 bis 30 mg/kg, wenn oral verabreicht wird. In einigen Fällen kann ein ausreichender therapeutischer Effekt bei niedrigeren Dosen erreicht werden. In anderen Fällen sind jedoch größere Dosen erforderlich.

Unter einer systemischen Verabreichung wird im Rahmen der vorliegenden Ausführungen eine orale, rektale und parenterale (i.e. intramuskulär, intravenös und subkutan) Verabreichung verstanden. Im allgemeinen wird zur Erzielung desselben Ergebnisses bei einer oralen Verabreichung, welche die bevorzugte Verabreichungsart QQ darstellt, eine größere Wirkstoffmenge erforderlich sein, als bei parenteraler Verabreichung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht man vorzugsweise in einer solchen Menge, daß man einen wirksamen neuroleptischen (antipsychotischen) Effekt erzielt, ohne dabei jedoch schädliche und unerwünschte Nebenwirkungen zu verursachen.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden für therapeutische Zwecke im allgemeinen als pharmazeutische Mittel verabreicht. Derartige pharmazeutische Mittel enthalten eine wirksame antipsychotische Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharma-

IQ zeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Pharmazeutische Mittel zur Durchführung einer derartigen Behandlung enthalten z.B. 95 bis 0,5 % mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem

jg pharmazeutischen Träger. Der Träger umfaßt dabei ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsadjuvantien, die nicht toxisch, inert und pharmazeutisch verträglich sind. Derartige pharmazeutische Mittel liegen vorzugsweise in

2Q Form von Dosierungseinheiten vor; d.h. sie stellen diskrete Einheiten dar, die voneinander getrennt sind und eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Die Wirkstoffmenge entspricht dabei einem Teil oder einem Vielfachen derjenigen Dosis, von der berechnet wurde, daß sie zu dem gewünschten therapeutischen Ansprechen führt. Die Dosierungseinheiten können 1, 2, 3, 4 oder mehrere einzelne Dosen oder, in alternativer Weise, das 1/2-, 1/3- oder 1/4-fache einer einzelnen Dosis enthalten. Eine einzelne Dosis enthält vorzugsweise eine solche

«Λ Menge, die nach Verabreichung bei einer Anwendung einer oder mehrerer Dosierungseinheiten gemäß dem vorbestimmten Dosierungsschema, gewöhnlich die gesamte Dosierung oder die Hälfte, ein Drittel oder Viertel davon, verabreicht 1-, 2-, 3- oder 4-mal pro Tag, den gewünschten

O₅ therapeutischen Effekt herbeiführt. Es können aber auch

+Ό

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andere therapeutische Wirkstoffe vorhanden sein.

Pharmazeutische Mittel, die von etwa 1 bis 500 mg des Wirkstoffes pro Einheitsdosis bereitstellen, sind bevorzugt. Sie werden üblicherweise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wässrige oder ölige Suspension, Sirupe,Elixiere und wässrige Lösungen formuliert. Bevorzugte orale Mittel liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Träger, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B.

Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), disintegrierende Mittel (z.B. Stärke) und Befeuchtungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), enthalten. Für parenterale Mittel werden Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern eingesetzt, wie wässrige Lösungen für die intravenöse Injektion oder ölige Suspensionen für die intramuskuläre Injektion. Derartige Mittel, welche die gewünschte Klarheit und Stabilität besitzen und für die parenterale Verwendung geeignet sind, erhält man, indem man 0,1 % bis 10 Gew.-% des Wirkstoffes in Wasser oder einem Träger, der aus einem aliphatischen Polyalkohol, wie Glycerin, Propylenglykol und PoIyethylenglykolen oder Mischungen davon besteht, löst. Die Polyethylenglykole bestehen aus einer Mischung nichtflüchtiger, gewöhnlich flüssiger Polyethylenglykole, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und deren Molekulargewichte von 200 bis 1500 betragen.

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₅ Die allgemeinen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind im nachfolgenden Schema 1 wiedergegeben.

Schema 1

IV

ZII

1. Xj

II

Ia; X * Carbonyl

NaBH,

^RMg-balogenid (Grignard Reagenz)

Ib; X -Carblnol Ic; X - Carbinol

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Gemäß dem Schema 1 alkyliert man ein 1-Pyrimidin-2-ylpiperazin (II), das in 5- Stellung durch Y substituiert ist, mit γ-Chlorketal (III)ι hergestellt aus dem im Handel erhältlichen Keton (IV) in Gegenwart Von K-CO₃. Man erhält nach Aufarbeiten bei sauren Bedingungen das Keton Ia (X = Carbonyl). Durch Behandlung von Ia mit NaBH₄ in Ethanol erhält man die sekundären Carbinole Ib (X = Carbinol) in 50 bis 70%-iger Ausbeute. Die Umsetzung von Ia mit Grignard Reagentien ergibt die tertiären Carbinole Ic. Im obigen Schema besitzen R und Y die nachfolgend beschriebenen Bedeutungen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia führt man bei Reaktionsbedingungen durch, die gewöhnlich zur Herstellung tertiärer Amine mittels Alkylierung sekundärer Amine verwendet werden. Die Verbindungen Ia erhält man somit, indem man geeignete Zwischenverbindungen II und III in einem reaktionsinerten Medium bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 200⁰C in Gegenwart einer Base umsetzt, welche eine Säure binden können. Als anorganische und organische Basen, welche eine Säure binden können, kann man tertiäre Amine, Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate oder -hydride einsetzen, wobei Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat insbesondere bevorzugt sind. Der im Rahmen der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck "reaktionsinertes Medium" bezeichnet jedes protische oder aprotische Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, das an der Umsetzung nicht wesentlich teilnimmt. Diesbezüglich setzt man vorzugsweise Acetonitril als Lösungsmittel ein, wobei man die Umsetzung gewöhnlich bei der Rückflußtemperatur durchführt. Bei Umsetzungszeiten von 2 bis 24 Stunden

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erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen in befriedigender Ausbeute. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) kann man reinigen, indem man sie aus üblichen Lösungsmitteln kristallisiert. Dazu zählen Acetonitril, Isopropanol, Methanol, Ethanol und dergleichen. Die Verbindungen können auch nach anderen üblichen Verfahren gereinigt werden, beispielsweise mittels Chromatographie unter Verwendung einer Silikagel-Säule, wobei man Mischungen von Chloroform und Alkanolen, wie Methanol und Ethanol, als Eluierungsmittel einsetzt. Für den chemischen Fachmann ist offensichtlich, daß die Zwischenverbindung. III an dem Kohlenatom, das an den p-Fluorphenylrest gebunden ist, eine Ketalfunktion besitzt. Die Ketalfunktion dient in diesem Fall als Schutzgruppe für die Carbonyleinheit. Nach der Alkylierung behandelt man mit einer verdünnten Säure, vorzugsweise HCl. Dadurch spa.ltet man die Ketalschutzgruppe unter milden Bedingungen ab" und erhält die gewünschte Carbonylfunktion.

Die Reduktion der Verbindung(Ia) führt man durch, indem man eine alkoholische Aufschlämmung von Natriumborhydrid verwendet, wobei man vorzugsweise Ethanol als Reaktionsflüssigkeit einsetzt. Man erhält so das sekundäre Carbinol (Ib). Ein tertiäres Carbinol (Ic) erhält man

gO aus der Carbonylverbindung (Ia), indem man sie mit einem geeigneten Grignard Reagenz umsetzt. Letzeres stellt man auf übliche Weise aus einem Alkyl- oder Arylhalogenid und Magnesiumspänen im trockenem Ether her, wobei man vorzugsweise Tetrahydrofuran verwendet. Dieselbe chemische Um-

gg Wandlung kann man in alternativer Weise auch dadurch durch-

2-2-

M/26

5 führen, daß man andere geeignete Organometallverbindungen einsetzt. Weitere Verfahren und Modifikationen dieser Methoden sind dem chemischen Fachmann gut bekannt.

Die Pyrimidinylpiperazin-Zwischenverbindungen, die 10 in 5-Stellung einen Halogenrest tragen, kann man nach verschiedenen, im Schema 2 gezeigten Verfahren herstellen.

-ö-

SCH₃

VII

.in .

V-/

Ha

B. HN I^|

V-/

■F

SCH,

A. H₅C₂O₂CN NH I ⁷ H₅C₂O₂

VIII VI

lib - Cl Hc - Br Hd - I

XI

Hb

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Das 5-Fluorderivat erhält man aus der Zwischenverbindung 2-Chlor-5-fluor-4-methylthiopyrmidin (VII), indem man mit N-Carbethoxypiperazin (VIII) behandelt, mit Raney-Nickel zur Verbindung (V) entschwefelt und die Carbethoxygruppe entfernt (saure Katalyse). Man erhält so die Verbindung (Ha) . Die Zwischenverbindungen (II) , worin Y für Chlor, Brom oder Iod steht, kann man durch direkte Halogenierung von 1-Pyrimidin-2-yl-piperazin erhalten, wie dies im Verfahren B gezeigt ist. Steht jedoch Y für ein Chloratom, dann erhält man bessere Ausbeuten, wenn man N-Carbethoxy-i-pyrimidin-2-ylpiperazin (X) chloriert und anschließend die Carbethoxygruppe von XI abspaltet, wobei man das gewünschte 5-Chlor-pyrimidinylpiperazin (lib) erhält.

Einige der in den oben beschriebenen Herstellungsverfahren eingesetzten Zwischenverbindungen sind im Handel erhältlich, z.B. die Verbindungen (IV, VIII und IX). Es ist daher nicht erforderlich, die Herstellung dieser Verbindungen näher zu erläutern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verfahren zu deren Herstellung werden anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Temperaturangaben auf ⁰C. Die NMR-Daten beziehen sich auf die chemische Verschiebung (ö), die als parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Standard ausgedrückt sind. Die in den Protonen -NMR-Daten für die verschiedenen Verschiebungen angegebene relative Fläche entspricht der Anzahl an Wasserstoffatomen eines bestimmten funktioneilen Typs im Molekül. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich der

M/26 020 Sj

Multiplizität ist wiedergegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Doublett (d), Doppeldoublett (dd) oder Quartett (q). Dueterodimethylsulfoxid wird mit DMSO-dg, Deuterochloroform mit CDCl₃ abgekürzt. Von den IR-Spektren sind nur die Wellenzahlen (cm ) solcher Absorptionen wiedergegeben, die für die Identifizierung funktioneller Gruppen herangezogen werden können. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBR) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind ausgedrückt als Gew.-%.

Synthese der Zwischenverbindungen

Beispiel 1 Y-Chlor-p-fluorbutyrophenon-ethylenketal (III)

Eine Lösung von γ-Chlor-p-fluorbutyrophenon (50 g; 25

0,25 Mol, im Handel erhältlich), 50 ml Ethylenglykol und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 300 ml Benzol erhitzt man 18 Stunden am Rückfluß, wobei man das bei der Umsetzung entstehende Wasser mit Hilfe eines Dean Stark-

Wasserabscheiders entfernt. Nach Kühlen auf Raum-30

temperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung, trocknet über MgSO-, filtriert und zieht das Benzol im Vakuum ab. Das zurückgebliebene öl destilliert man und erhält 57, 7 g

(93%) der Titelverbindung, Sp. 106 - 112/0,01 Torr 35

(0,013 mbar).

3507683

M/26 020

Beispiel 2

5-Fluor-2- (1 -piperazinyl) pyrimidin (Ha)

1. Ethyl-4-(5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidinyl)-1-piperazincarboxylat (VI):

Eine Mischung von 2-Chlor-5-fluor-4-methylthiopyrimidin (VII, 28,3 g; 0,16 Mol), N-Carbethoxy-

,_ piperazin (VIII, 25,26 g,' 0,16 Mol), wasserfreiem Ib

K^CO₃ (66,0 g) und einer katalytischen Menge KI in Acetonitril (400 ml) rührt man und erhitzt man am Rückfluß 18 Stunden lang. Die heiße Reaktionsmischung filtriert man, engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol, wobei man 29,8 g (62%) des Produkts erhält.

2. Ethyl-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazincarboxylat (V) :

Eine Mischung von Ethyl-4-(5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidinyl)-1-piperazincarboxylat (VI, 29,8 g/ 0,1 Mol) und Raney Nickel (Katalysator; 15 tsp) in 550 ml Ethanol rührt und erhitzt man 48 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung filtriert man, konzentriert im Vakuum und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Ethanol um, wobei man 11,2 g (45%) des Produkts erhält, Schmp. 104 - 107⁰C.

Eine Lösung dieser Zwischenverbindung (V, 11,2 g/ 35

0,04 Mol) in 100 ml 6N HCl rührt und erhitzt man über

Μ/26 020

Nacht am Rückfluß. Die abgekühlte Reaktionsmischung macht man durch Zugabe von 50% NaOH alkalisch, extrahiert mit Ether, trocknet den Extrakt über MgSO₄ und engt im Vakuum ein, wobei man 7,2 g (100%) des Produkts als viskoses öl erhält, das man mit ethanolischer HCl in Ethanol behandeln kann, wobei man das Hydrochloridsalz erhält, Schmp. 250 - 252°C.

Analyse für CgH₁₁FN^

15

berechnet:

gefunden:

Obige Beispiele dienen zur Erläuterung des Verfahrens A im Schema 2.

Beispiel 3

	C	5	H	N	,63
43	,95	5	,54	25	,38
44	,23	,57	25

5-*Brom-2- (1 -piperazinyl) pyrimidin (lic)

Dieses Beispiel dient zur Erläuterung des Verfahrens B im Schema 2.

zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 1-(2-Pyrimidinyl) piperazin (16,4 g, 0,1 Mol) in 1N HCl (100 ml) gibt man tropfenweise Brom (15,98 g/ 0,1 Mol). Nach 0,5-stündigem Rühren bei 0° erhitzt man die Mischung auf 100°, bis die rote Farbe verschwunden ist. Die Mischung filtriert man, kühlt, macht mit 50% NaOH alkalisch und

M/26 020

extrahiert mit Ether. Den über MgSO, getrockneten Extrakt konzentriert man im Vakuum und erhält 14,5 g (62%) des Produkts, Schmp. 73 - 75°.

Indem man dieses Verfahren modifiziert, kann man die 5-Chlor-Zwischenverbindung (Hb) und die 5-Iod-Zwischenverbindung (Hd) herstellen.

Beispiel 4
15

5~Chlor-2- (1 -piperazinyl) pyrimidin (Hb)

Dieses Beispiel dient zur Erläuterung des Verfahrens C im Schema 2.

Chlorgas leitet man 15 Minutenin eine Lösung von Ethyl-4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazincarboxylat (31,4 g, 0,133 Mol) in 1N HCl (150 ml) ein. Die Reaktionsmischung kühlt man in Eis, filtriert das feste Produkt ab und trocknet es, wobei man 19,3 g (54%) S-Chlor-N-carbethoxy-Zwischen-

²^ verbindung erhält, Schmp. 80 - 83°. Diese Zwischenverbindung hydrolisiert man unter sauren Bedingungen, wie es im Beispiel 2 für die analoge 5-Fluorverbindung beschrieben ist. Aus 19,3 g (0,07 Mol) der N-Carbethoxy-Zwischenverbindung erhält man 10,7 g (77%) von (Hb).

Beispiel 5

5-Iod-2- (1 -piperazinyl) pyrimidin (Hd) 35

M/26 020 _ 3g"

Dieses Zwischenprodukt kann man herstellen, indem man die für die Herstellung einiger 2-Amino-5-iodpyrimidine angegebene Arbeitsweisen modifiziert, wie sie beschrieben sind in:J.P. English et al, JACS, 68, 1039 (1946).

Eine am Rückfluß gehaltene Mischung von 1-(2-Pyrimidinyl) piperazin (5,0 g, 0,03 Mol) und Quecksilberacetat (19,2 g, 0,06 Mol) in 90 ml Eisessig behandelt man mit Iod (9,4 g, 0,037 Mol). Nach 15 Minuten gibt man die

jg Reaktionsmischung dann zu einer Lösung von Kaliumiodid (21 g) und Natriumsulfit (4,5 g) in 125 ml Wasser. Die erhaltene Mischung filtriert man, neutralisiert das Filtrat mit einer 50%-igen NaOH-Lösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Den Methylenchlorid-Extrakt wäscht

2Q man nacheinander mit einer Kaliumiodidlösung und einer Natriumsulfitlösung, trocknet über MgSO. und engt im Vakuum ein, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

Beispiel 6

1-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1· piperazinyllbutanon-Hydrochlorid (Ia)

Eine Mischung von 5-Fluor-2-(1-piperazinyl)pyrimidin (Ha/ 7,3 g; 0,04 Mol), γ-Chlor-p-fluorbutyrophenonethylenketal (IV/ 14,5 g/ 0,06 Mol), wasserfreiem K₃

M/26 020 -3<3 .

(24,8 g) und einer katalytischen Menge von KI in Acetonitril (100 ml) rührt und erhitzt man 36 Stunden am Rückfluß. Die heiße Mischung filtriert man, konzentriert im Vakuum und behandelt den Rückstand mit 20 ml 3N HCl und 100 ml Ethanol. Nach Kühlen in Eis filtriert man das Produkt ab und trocknet es, wobei man η,6 g (50%) eines weißen Feststoffes erhält, Schmp. 234 - 236°.

Analyse für

15

berechnet: gefunden:

NMR (DMSO-d₆) : 2,10 (2,m); 3,20 (6,m); 3,54 (4,m); 4,58 (2,m); 7,34 (2,m); 8,08 (2,m)?

11,60 (1, bs).

	C	5	H	N	,64
56	,48	5	,53	14	,27
56	,27	,52	14

1680, 2550 und 2920 cm"¹.

IR (KBr): 960, 1235, 1245, 1365, 1510, 1560, 1600,

25

Beispiel 7

4-[4-[5-Fluor-2-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-1-(4-fluorphenyl)butanol-Hydrochlorid (Ib, MJ 14802-1)

Eine Mischung aus der im Beispiel 6 hergestellten Verbindung (Ia) (7,6 g/ 0,02 Mol) und Natriumborhydrid

(2,3 g; 0,06 Mol) in 650 ml rührt man über Nacht, be-35

handelt die Mischung mit ethanolischer HCl, rührt bei

M/26 020

Raumtemperatur 1,5 Stunden, erhitzt dann am Rückfluß, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und gibt 1N NaOH und Methylenchlorid zu dem Rückstand. Die organische Schicht trennt man ab, trocknet über MgSO. und engt im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Ethanol (mit ethanolischer HCl behandelt und gekühlt). Das Hydrochloridsalζ filtriert man ab und trocknet es, wobei man 6,2 g (81%) des Produkts erhält, Schmp. 236 - 238°.

Analyse für ^c-j8^H22^F2^N4° * ^HC1

C HN

berechnet: 56,18 6,03 14,56

gefunden: 55,98 6,06 14,23

NMR (DMSO-d₆): 1,71 (2,m); 3,10 (4,m); 3,47 (4,m);

4,59 (3,m); 5,30 (1,bs); 7,11 (2,m); 7,40 (2,m); 8,53 (2,s); 11,50 (1,bs).

IR (KBr): 955, 1220, 1235, 1370, 1440, 1455, 1480, 1510,

1560, 1605, 2600 und 2920 cm"¹. 25

Beispiel 8

a,a-bis-(4-Fluorphenyl)-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazinbutanol-Hydrochlorid (Ic)

Zu dem auf übliche Weise aus 4-Bromfluorbenzol (6,3g, 0,03 Mol) und Magnesiumspänen (0,73 g, 0,03 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) hergestellten

M/26 020 * W-

Grignard-Reagenz gibt man eine Lösung der im Beispiel 5 hergestellten Verbindung (Ia) (7,87 g/ 0,023 Mol) in 40 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung rührt und erhitzt man 18 Stunden am Rückfluß, kühlt und behandelt mit einer NaCl-Lösung. Die dekantierte Tetrahydrofuranlösung engt man im Vakuum ein, um das Lösungsmittel zu entfernen, und flash-chromatographiert den öligen Rückstand an Silikagel, wobei man Hexan-Ethylacetat (3:7) als Eluierungsmittel verwendet. Fraktionen, welche einen einzelnen Bestandteil (Rf 0,43 in Hexan-Ethylacetat, 3:7) vereinigt man. Anschließend engt man im Vakuum ein und erhält 5,2 g eines viskosen Öls. Eine ethanolische Lösung letzteren Öls behandelt man mit ethanolischer HCl, entfernt anschließend das Ethanol im Vakuum und destilliert den Rückstand azeotrop mit 100 ml Benzol.

Nach Einengen der erhaltenen Lösung bei Atmosphärendruck auf die Hälfte des Volumens trennt sich ein Feststoff ab. Dieses feste Produkt filtriert man ab und trocknet es, wobei man 1,9 g (17%) des tertiären Carbinols erhält, Schmp. 153 - 155°.

Analyse für C₂₄H₂₅F₃N₄O-HCl

	60	C	5	H	N	,70
berechnet:	60	,19	5	,47	11	,78
gefunden:	,30	,36	11

NMR (DMSO-d₆): 1,66 (2,m); 2,34 (2,m); 3,08 (4,m);

3,42 (4,m); 4,50 (2,m); 5,82 (1,bs);

7,07 (4,m); 7,46 (4,m) 8,50 (2,s); 11 ,30 (1,bs).

M/26 020 -^-

IR (KBr): 835, 950, 1220, 1235, 1365, 1450, 1490, 1510, 1560, 1605, 2590 und 2930 cm"¹.

Unter Verwendung geeigneter Ausgangsverbindungen kann man nach den hier beschriebenen Verfahren weitere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellen. Die Daten für einige der weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin H

χ = -c- steht, stellt man nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren her. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X für CHOH steht, kann man nach dem im Beispiel 7 angegebenen Verfahren herstellen. Diejenigen Verbindungen, bei denen X für CROH steht, kann

man nach dem im Beispiel 8 angegebenen Verfahren herstellen.

M/26

-H-

Tabelle

Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

	X	C-O	T	115-117	Ausbeute %	Formel
9	C-O	α	129-131	45	C₁₈H₂₀ClFH₄O
10	C-O	Br	-	33	^C18^H20^Br1PV
11	CHOB	X	204-206	-	C₁₈H₂₀FIN₄O
12 *	CBOB	B	230-232	56"	C₁₈H₂₃FN₄O-BCl
13	CBOH	α	235-237	50	C₁₈H₂₂ClFN₄O-H₂O
14	CBOB	Br	-	54	1
15	C₂H₅COB	I	208-210	-	^C18^H22^nN4°
16	P-F-C₆H₄COH	F	219-221	24	^C20^H2lW^HC1
17	CH₃COH	H	192-194	42	^C24^H26^F2^K4°'^HC1
18	F	25	C₁₉H₂₄F₂K₄O-HCl

a. Alle Verbindungen wurden aus Ethanol umkristallisiert

b. Die C-, H- und N-Analysen für solche Verbindungen, für die ein Schmelzpunkt angegeben ist, lagen innerhalb von ^± 0,4 % der berechneten Werte

M/26 020

-53

- kl·

Erfindungsgemäß werden ferner weitere Verbindungen bereitgestellt, die den oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ähnlich sind. Auch diese weiteren Verbindungen besitzen antipsychotische Eigenschaften. Sie sind beispielsweise in dem Test auf die Unterdrückung des bedingten Fluchtreflexes wirksam, und zwar in Dosen unterhalb 100 mg/kg, bei denen keine Katalepsie hervorgerufen wird. Diese Verbindungen zeigen auch bei der Inhibierung der [ H]Spiperon-Bindung nur eine geringe Aktivität. Die IC_5Q-Werte sind ^1000 nm. Die Signifikanz dieser Feststellungen hinsichtlich des antipsychotischen Potentials ist bereits im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) diskutiert worden. Die Verbindungen der unten gezeigten allgemeinen Formel (XXI) umfassen somit auch diese weiteren Substanzen, wie sie in den Beispielen 19 und 20 erläutert sind. Diesen weiteren Verbindungen wird die allgemeine Formel (I¹) zugeordnet.

Die Erfindung betrifft somit auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I¹)

worin X für O O oder -CHOH- steht, Y ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet und Z einen Alkcxyrest oder

M/26 020 - Ifζ.

ein Wasserstoffatom darstellt, oder die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und/oder Solvate davon.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI)
10

worin

0 j 1 OH

X für -C- (Carbonyl), O 0 (Ketal) oder -CR- (Carbinol)

steht, wobei R einen C₁, .-Alkylrest, ein Wasserstoff atom oder einen Fluorphenylrest bedeutet,

Y ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet, und Z einen Alkoxyrest oder ein Wasserstoffatom darstellt, mit der Maßgabe, daß

Υ ein Halogenatom bedeutet, wenn X für Carbonyl und Z für Wasserstoff stehen.

Die Formel (XXI) umfaßt somit sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch Verbindungen der Formel (I¹). Die bevorzugten Solvate der Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI) sind Hydrate, d.h. Verbindungen, die mit Wasser komplexiert oder hydratisiert sind.

M/26 020

Unter einem Alkoxyrest wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise ein verzweigter oder geradkettiger Rest mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6 und hauptsächlich 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden.

20 25 30

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I¹) erhält man nach den für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zuvor beschriebenen Verfahren oder gemäß offensichtlicher Modifizierungen der in den Schemata 1 und 2 erläuterten Verfahren. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I¹)/ worin

X für 0 0 steht, ist nachstehend im Schema 3 näher

erläutert. Diese Verbindung wird mit (Id) bezeichnet, um die Numerierung dieser Verbindung in Übereinstimmung mit den verwandten erfindungsgemäßen Verbindungen zu bringen.

Schema 3

Piperazin

(III)

Y ^RaNi

(Id)

(XXII)

M/26 020

- Vh.

Bei diesem Verfahren setzt man das γ-Chlorketal (III; hergestellt aus dem im Handel erhältlichen Keton IV) mit Piperazin in Gegenwart von Kaliumcarbonat zur Verbindung (XIII) um, die man dann über eine aromatische nucleophile Verdrängungsreaktion an der Pyrimidin-Zwischenverbindung (VII) in die Verbindung (XXII) überführt. Nach Entschwefelung gemäß einem Standardverfahren unter Verwendung von Raney-Nickel erhält man die Ketal-Verbindung der allgemeinen Formel (I').

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I¹), worin Z eine Alkoxygruppe bedeutet, kann man nach dem Schema 4 herstellen.

Schema 4

XXII

I¹«

NaBH.

I'b; X = sekundäres Carbinol

I'd

Halogenid (Grignard Reagenz)

X'c; X = tertiäres Carbinol

97

M/26

g Das im Schema 4 erläuterte Verfahren ist hauptsächlich eine Modifizierung des Verfahrens gemäß Schema 1. Ausgehend von der Ketal-Thiomethyl-Zwischenverbindung (XXII) verwendet man eine ausgewählte Alkoxyverbindung, um die Methylthioeinheit zu verdrängen, wobei man die ge- -Q wünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I'd) (Z = OR) erhält. Diese Verbindung kann man in jede der Verbindungen der allgemeinen Formel (I'a-c) überführen, bei denen man die Struktur von X unter Verwendung der gezeigten Reaktionen variiert. In den oben aufgeführten Schemata 3 und 4 besitzen R, X, Y und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen.

Alle Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI) können nach dem folgenden Einheitsverfahren hergestellt werden.

Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel(XXI)

Einheitsverfahren

^ftU

III

IV

SMe T

XVII

I^fd

XXII

H₂O

I¹·

/\ EMg V

Halogenid .. (Grignard Feagenz)

QO-

Id

I^fb

I'c

NaBH Ib

■/

Ia

RMg ,Halogenid (Grignard Reagenz)

Ic

M/26 020

Im obigen Schema besitzen R und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen.

Zu der Erfindung gehören auch die Stereoisomere der bevorzugten Verbindung der Formel (XXI). Diese Verbindung, die auch mit BMY 14802 bezeichnet ist, besitzt an dem mit einem Asteriks markierten Kohlenstoffatom

\^y/ * ^{2 3} \ /

BMY 14802

■O-

ein chirales Zentrum und existiert daher als (-) und (+) 20

Enantiomer.

Zur Auftrennung der razemischen Verbindung BMY 14802 in seine Enantiomere behandelt man die razemische freie

Base mit entweder S-(-)- oder R-(+)-a-Methylbenzyliso-25

cyanat, um Mischungen der diastereomeren Carbamate zu erhalten. Die reinen, kristallinen, aus der Umsetzung mit S-(-)- und R-(+)-Isocyanaten erhaltenen Diastereomere spaltet man mit Tr ichlor si lan, wobei man die (-)- und

(+)-Enantiomere von BMY 14802 erhält. Diese zur Auf-30

trennung geeigneten Isocyanatverbindungen sind im Handel erhältlich. Die Verwendung derartiger Reagentien zur Auftrennung razemischer Alkohole und Amine ist in der Literatur beschrieben. Die Auftrennung der Enantiomere

wurde nach dem im Schema 5 gezeigten Verfahren erzielt. 35

Schema 5

razarabschefe BMT 14802

CHNCO

O-O-'

Mischung diastereaierer Carbaitate

Steines Diastereamer van S-(-)Isccyanat . reines-Diastereaier von R-(+)Isocyanat

SiHCl.

t-)-Enanticmer νςχι BM 14802

Sl HCl.

(+) -Enanticmec .von BMY. 14802

-4-3

_x M/26 020

Im Idealfall hätten aus der Umsetzung der razemischen BMY 14802-Verbindung unabhängig von dem verwendeten Isocyanat zwei Diastereomere erhalten werden sollen. Jedoch konnte in jedem Fall nur ein kristallines Diastereomer abfiltriert werden. Aus dem Filtrat konnte kein weiteres kristallines Material erhalten werden. Versuche/ das zweite Diastereomer aus dem Filtrat chromatographisch abzutrennen und zu isolieren, waren nicht erfolgreich. In der Praxis führt die Behandlung des razemischen Carbinols mit S-(-)Isocyanat nur zu einem Diastereomer in kristalliner Form, das mit Trichlorsilan isoliert und gespalten wurde. Dies führte zu dem reinen (-)-Enantiomer von BMY 14802. In ähnlicher Weise gab das R-(+)Isocyanat das reine kristalline Diastereomer, das zu dem (+)-Enantiomer von BMY 14802 gespalten werden konnte.

Die Untersuchung der biologischen Aktivität dieser Enantiomere ergab,daß das (-)-Entantiomer wirksamer war als das razemische Material bei der Inhibierung der Apomorphinstereotypie bei Ratten. Es war jedoch bei der Umkehr der neuroleptisch induzierten Katalepsie weniger wirksam. Bei dem (+)-Enantiomer von BMY 14802 waren die Verhältnisse umgekehrt. Dies führte zu dem Schluß, daß, verglichen mit der razemischen Mischung, für keines der Enantiomere ein signifikanter Vorteil hinsichtlich des pharmakologisehen Profils als möglichen antipsychotischen Wirkstoff vorhanden ist.

44
M/26 020

Beispiel 19

5-Fluor-2-[4-[3-[2-(4-fluorphenyl)-1,S-dioxolan-2-yl]-propyl]-1-piperazinyl]-pyrimidin-Hydrochlorid (I¹)

Eine Mischung aus dem γ-Chlorketal (III; 27,49 g, 0,112 Mol), Piperazin (48,24 g/ 0,56 Mol), Kaliumcarbonat (46,43 g/ 0,33 Mol) und einer katalytischen Menge Kaliumiodid in 358 ml Acetonitril erhitzt man 18 Stunden am Rückfluß. Die heiße Reaktionsmischung filtriert man und konzentriert das FiItrat im Vakuum, wobei man einen Rückstand erhält, den man zwischen 250 ml Wasser und Ether verteilt. Die Wasserschicht extrahiert man weiterhin mit Ether, vereinigt die ^AKJ Etherextrakte, trocknet über MgSO₄ und engt im Vakuum ein, wobei man 28,5 g 1-[3-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]piperazin (XIII) erhält.

Die Piperazin-Zwischenverbindung (XIII; 7,8 g/ 0,026 Mol) , 2-Chlor-5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidin (4,73 g, 0,026 Mol), pulverisiertes Kaliumcarbonat (11,05 g) und eine katalytische Menge Kaliumiodid erhitzt man 18 Stunden in 80 ml Acetonitril am Rückfluß. Die heiße Reaktionsmischung filtriert man und konzentriert das Filtrat im ^ου Vakuum, wobei man 11,1 g eines Rückstands erhält, den man flash-chromatographiert (3% Methanol/Methylenchlorid). Geeignete Fraktionen vereinigt man, löst in 10 ml Ethanol, kühlt ab und behandelt mit ethanolischer HCl, wobei man 1,5 g 5-Fluor-2-[4-[3-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-³^ 2-yl]propyl]-1-piperazinyl]-4-(methylthio)pyrimidin-Hydrochlorid (XXII) erhält, Schmp. 233 - 235°.

M/26 020 - S¥ -

Analyse für ^C ₂1^H26^F2^N4°2^S " ^HC1

	C	5	H	N	1	,85
53	,33	5	,75	1	2	,03
53	,53	,81	1

berechnet:
gefunden:

5-Fluor-2-[4-[3-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-propyl]-1-piperazinyl]-5-methylthio]pyrimidin (XXII; 7,45 g; 0,017 Mol), Triethylamin (3,05 g, 0,034 Mol), 2 Teelöffel Raney-Nickel in Wasser mischt man mit 125 ml Ethanol und erhitzt 18 Stunden am Rückfluß. Die heiße Reaktionsmischung filtriert man und engt das Filtrat im Vakuum auf etwa 1/5 des Volumens ein. Man erhält so ein rohes kristallines Produkt, das man abfiltriert und aus 20 bis 25 ml Ethanol umkristallisiert. Man erhält so 1,6 g eines Feststoffes mit Schmp. 220 222°. Diesen Feststoff überführt man unter Verwendung ethanolischer HCl in Ethanol in das Hydrochloridsalz. Nach Abfiltrieren und Trocknen erhält man 1,6 g des Produkts, Schmp. 242 - 244°.

Analyse für ^c ₂o^H24^F2^N4°2 ' ^HC1

C H N

berechnet: 56,27 5,90 13,12

gefunden: 56,12 6,06 21,90

M/26 020

Beispiel 20

4-(5-Fluor-4-methoxy-2-pyrimidinyl) -S-(4-fluorphenyl) -1-piperazinbutanol-Hydrochlorid

Nach den in den Beispielen 6 bis 8 beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von 2-Chlor-5-fluor-4-methylthiopyrimidin als Ausgangsverbindung die Carbinol-Zwischenverbindung 4-[5-Fluor-4-(methylthio)-2-pyrimidinyl]-4-[4-fluorphenyl]-1-piperazinbutanol. Zu 3,77 g (0,01 Mol) dieser Zwischenverbindung gibt man 7,54 g KOH in 75 ml Methanol und erhitzt 18 Stunden am Rückfluß. Das Methanol entfernt man im Vakuum und löst den Rückstand in Wasser. Die wässrige Lösung extrahiert man mit Ethylether, vereinigt die Etherextrakte, trocknet und engt im Vakuum ein, wobei man 2,2 g eines Rückstands erhält, den man flash-chromatographiert (Ethylacetat). Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und erhält 1,6 g eines öligen Produkts, das man mit ethanolischer HCl in das Hydrochloridsalz überführt, wobei man 1,5 g einer Verbindung der allgemeinen Formel (I'd) erhält, Schmp. 235 - 237°.

Analyse für ^C ₁₉ ^H24^F2^N4°2 ' ^HC1
30

	C	,01	6	H	N	50
berechnet:	55	,02	6	/07	13,	28
gefunden:	55		,22	13,

4-7

M/26 020

Beispiel 21

Isolierung von (-)-a-(4-Fluorphenyl)-4-(5-fluor-2-pyrimidiny1)-1-piperazinbutanol-Hydrat

Eine Mischung von a-(4-Fluorphenyl)-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazinbutanol (BMY 14802; 9,47 g/ 0,027 Mol) in 400 ml Benzol rührt und erhitzt man 4 Stunden am Rückfluß, wobei man das Hydratwasser mit einem Dean Stark-Wasserabscheider azeotrop entfernt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man S-(-)-α-Methylbenzylisocyanat zu und rührt die Mischung unter N_ 18 bis 20 Stunden. Nach 60-stündigem Stehen bei Raumtemperatur befreit man die Mischung im Vakuum vom ^w Lösungsmittel und flash-chromatographiert den Rest an Silikagel, wobei man Ethylacetat als Eluierungsmittel einsetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum enthält man 13,07 g eines Öls, das man in 5 bis 7 ml Ethanol löst und im Kühlschrank abkühlt. Das erhaltene kristalline Präzipitat filtriert man ab und trocknet bei 70° im Vakuum. Man erhält so 5,13 g des Carbamat-Derivats, Schmp. 117 - 119 . Das Protonen-NMR zeigt, daß dieses Material ein einzelnes Diastereomer darstellt.

³^ Das oben erhaltene Carbamat (4,75 g/ 0,0096 Mol) und Triethylamin (1,17 g; 0,0116 Mol) in 60 ml Benzol rührt man unter ^-AtmoSphäre. Während eines Zeitraums von etwa 20 Minunten gibt man Trichlorsilan (1,44 g/ 0,0106 Mol) in 30 ml Benzol tropfenweise zu. Die Mischung rührt man 20 Stunden bei Raumtemperatur und

M/26 020 -57-

erhitzt 1 Stunde am Rückfluß. Die Reaktionsmischung extrahiert man 2 mal mit 100 ml einer gesättigten Animoniumchloridlösung. Den wässrigen Extrakt macht man mit Natriumcarbonat basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Trocknen über MgSO₄ engt man den Methylenchloridextrakt im Vakuum ein und flash-chromatographiert den Rückstand an Silikagel, wobei man Methylenchlorid: Methanol (19:1) als Eluierungsmittel verwendet. Die den Bestandteil mit Rf 0,44 (Methylenchlorid/Methanol, 19:1) enthaltenden Fraktionen vereinigt man und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man 2,04 g eines Feststoffes erhält, den man aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält so 1,3 g des (-)-Enantiomers von BMY 14802, Schmp. 123 - 125°, [a]^⁵ = -15,2° (Konzentration: 0,5 Gew.-% in Methanol). Die Ausbeute an (-)-Enantiomeren beträgt 27,3 %, bezogen auf das razemische Material.

Analyse für C₁₈H₂₂F₃N₄O · 0,25H₂O (MW = 352,9):

berechnet 25

gefunden:

Beispiel 22

Isolierung von (+)-α-(4-Fluorphenyl)-4-{5-fluor-2-

pyrimidinyl)-1-piperazinbutanol-Hydrat

Man verfährt genauso wie im obigen Beispiel 21 beschrieben. Aus der razemischen freien Base BMY 14802 (9,47 g, 0,027 Mol) und R-(+)-a-methylbenzylisocyanat

	C	6	H	1	N	,88	H	2°
61	,26	6	,43	1	5	,85	1	,28
61	,29	,46	5	1	,33

■43

M/26

-69

(4,0 g, 0,027 Mol) in 400 ml Benzol erhält man nach Chromatographieren und Umkristallisieren 5,3 g des Carbamats, Schmp. 117 - 119°. Das Protonen-NMR bestätigt daß dieses Material aus einem einzelnen Diastereomer besteht.

Man verfährt weiter gemäß dem oben im Beispiel 21 beschriebenen Verfahren, behandelt das Carbamat (5,29 g/ 0,0107 Mol) mit Trichlorsilan (1,59 g,¹ 0,0117 Mol) in Gegenwart von Triethylamin (1,29 g; 0,0127 Mol) in 5 90 ml Benzol und erhält nach anschließender Chromatographie und Ümkristallisatxon 2,2 g des (+)-Enantiomers von BMY 14802, Schmp. 123 - 125°, [a]_ß = +15,4° (Konzentration: 0,5 Gew.-% in Methanol). Die Ausbeute beträgt 44,5 %, bezogen auf das razemische Material.

Analyse für C₁₈H₂₂F₃N₄O · 0,25H₂O (MW = 352,9):

	61	C	6	H	N	,88	H	2°
berechnet:	61	,26	6	,43	15	,14	1	,28
gefunden:	,27	,50	16	1	,31

Claims

M/26 020

Patentansprüche

10 1. 1-Fluorphenylbutyl-4-(2-pyrxmidinyl)piperazin-Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI)

XXI

_on worin

²⁰ O OH

ι 1 ·

X für -C-, Ο_χ ρ oder -CR- steht, wobei R ein

Wasserstoffatom oder eine C_1-.-Alkyl- oder Fluorphenylgruppe bedeutet,

Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß Y ein Halogenatom bedeutet, wenn X für Carbonyl und Z für Wasserstoff stehen, und

Z eine Niedrigalkoxygruppe oder ein Wasserstoffatom ³⁰ bedeutet,

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und/oder Hydrate.

Il

_o_ 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X für -C-

und Y für Halogen stehen.

2 M/26 020

3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 1-(4-Fluorphenyl) -4· [4-(5-Fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazinylJbutanon-Hydrochlorid.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X für O_s O und Y für ein Halogenatom stehen. / ν

5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 5-Fluor-2-[4-[3-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propyl]-1- piperazinyljpyrimidin-Hydrochlorid.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X für -CHOH- und Y für ein Halogenatom stehen.

7. Verbindungen nach Anspruch 6, nämlich:

4-(5-Brom-2-pyrimidinyl)-α-(4-fluorphenyl)-1-piperazinbutanol-Hydrochlorid,

4-(5-Chlor-2-pyrimidinyl)-α-(4-fluorphenyl)-1-pipera-

zinbutanol-Hydrochlorid, oder
25

4-(5-Fluor-4-methoxy-2-pyrimidiny]^-ö-(4-f luorphenyl) 1 -piperazinbutanol-Hydrochlorid.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y ein Fluoratom bedeutet.

9. Verbindungen" nach Anspruch 6, worin Y ein Fluoratom bedeutet.

3
M/26 020

10. Verbindungen nach Anspruch 9, nämlich:

4-[4-[5-Fluor-2-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-1-(4-fluorphenyl)butanol,

_n 4-[4-[5-Fluor-2-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-1-(4-fluorphenyl)butanol-Hydrochlorid,

(-)-a-(4-Fluorphenyl)-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl) piperazinbutanol-Hydrat, oder

15

(+)-a-(4-Fluorphenyl)-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl) -1-piperazinbutanol-Hydrat.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der

allgemeinen Formel (XXI) gemäß den Ansprüchen 1 ZO

bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) γ-Chlor-p-fluorbutyrophenon der Formel (IV)

25

(IV)

mit Ethylenglykol zu γ-Chlor-p-fluorbutyrophenonethylenketal der folgenden Formel (III)

35

(III)

M/26

umsetzt,

b) die gemäß (a) erhaltene Verbindung der Formel (III) mit 2-(1-Piperazinyl)-4-methylthio-5-Y-pyrimidin der allgemeinen Formel (XVIII)

SMe

(XVIII)

die man durch Abspalten der Carbethoxygruppe aus der 2-(1-Carbethoxypiperazin-4-yl)-4-methylthio-5-Y-pyrimidin-Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

SCH

ΓΛ

(VI)

erhält,

zu einer 2-[4-[3-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propyl]-1-piperazinyl]-4-methylthio]-5-Y-pyrimidin-Verbindung der allgemeinen Formel (XXII)

(XXII)

5
M/26 020

5 umsetzt,

c) falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) erhalten möchte, worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet,

die in Stufe (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) mit Raney-Nickel behandelt, wobei man eine 2-[4-[3-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propyl]-1-piperazinyl]-5-Y-pyrimidin-Verbindung der folgenden Formel XXI (mit

¹⁵ «—ι

X = OO und Z = H):

OQ-

erhält,

oder

falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) erhalten möchte, worin Z eine Alkoxygruppe bedeutet ,

die in Stufe (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) mit einem Alkoxyd umsetzt, wobei man eine 4-Alkoxy-2-[4-[3-[2-(4-Fluorphenyl) -1,3-dioxolan-2-yl] propyl] -1 -piperazinyl] -5-Y-pyrimidin-Verbindung der allgemeinen Formel XXI

(mit X=OO und Z = Alkoxy) erhält,

M/26 020

10

die cyclische Ketalgruppe der in Stufe (c) erhaltenen Verbindungen in einem sauren Medium zu einer Carboxylverbindung der allgemeinen Formeln (XXIa oder XXI'a)

15 20

(XXIa)

(XXI'a)

25 30

umsetzt, und

e) die in Stufe (d) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formeln (XXIa oder XXI'a)

entweder mit Natriumborhydrid zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln (XXIb oder XXI*b)

^0H

(XXIb)

35

Alkoxy

(XXI'b)

M/26

umsetzt, oder

mit einem geeigneten Grignard-Reagenz zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln (XXIc oder XXIΌ)

F—,

(XXIc)

OH

(XXI¹C)

Alkoxy

umsetzt.

12. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutxschen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthält.

13. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 12 zur parenteralen Verabreichung.

14. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Dosiseinheit vorliegt und 1 bis 500 mg einer Verbindung

M/26

5 der allgemeinen Formel (XXI) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.

15. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XXI) gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 als 10 Psychopharmakon zur Behandlung von Säugetieren (Mensch und Tier).