PT2155736E - Novo composto carbamoiloxiarilalcanoilarilpiperazina, composições farmacêuticas compreendendo este composto e método para tratamento da dor, ansiedade e depressão pela administração do composto - Google Patents

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PT2155736E
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Byong Sung Kwak
Hong Sik Moon
Han-Ju Yi
Young Soon Kang
Dae Joong Im
Eun Hee Chae
Sang Mi Chae
Ki Ho Lee
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Sk Biopharmaceuticals Co Ltd
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Description

ΕΡ2155736Β1
DESCRIÇÃO
NOVO COMPOSTO CARBAMOILOXIARILALCANOILARILPIPERAZINA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO ESTE COMPOSTO E MÉTODO PARA TRATAMENTO DA DOR, ANSIEDADE E DEPRESSÃO PELA
ADMINISTRAÇÃO DO COMPOSTO
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um novo composto carbamoiloxiarilalcanoilarilpiperazina, a composições farmacêuticas compreendendo este composto e a um método para tratamento de dores incluindo dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor neuropática pós-cirurgia, dor neuropática diabética, neuralgia pós-terpética, dor inflamatória, dor de articulações, cefaleia de enxaqueca e semelhantes, ansiedade e depressão em mamíferos através da administração do composto aos mamíferos em necessidade desse tratamento.
Antecedentes da Técnica
Até agora, os compostos de arilpiperazina provaram ser eficazes para uma variedade de indicações no campo do sistema nervoso central. Em particular, a patente US N° 3002976 relatou que o composto de arilpiperazina enxertado em tiofeno tem um efeito farmacológico para tratar a depressão. Nesta fórmula, R representa hidrogénio, grupo metilo ou halogénio.
OH
R 1 ΕΡ2155736Β1
Também, é sabido que os efeitos de buspirona e os seus compostos estruturalmente relacionados com o tratamento de ansiedade são devidos às suas actividades selectivas no receptor do subtipo de serotonina (5-hidroxitriptamina: 5HT) representado por um receptor 5-HT1A. Em particular, a patente US N° 4988814 revela derivados de piperazina que apresenta afinidade para o receptor 5-HT1A caracterizada como agentes terapêuticos para tratar depressão e ansiedade. R2- R1 R4 R5 /"Λ N—R6 R3 em que, R1 é alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 e R3 são cada um, independentemente, alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ou R2 e R3 são tomados em conjunto para formar polimetileno possuindo de 2 a 12 átomos de carbono ou para formar um resíduo 5-norbornen-2-ilo com átomos de carbono ligados aos radicais R2 e R3; X é seleccionado a partir do grupo consistindo em -CO2-, -OCO-, -OCO2-, -N(R7)CO, -NHNHCO-,-0N (R7) C0-,-CON (R7)-, -N (R7) C02-, -OCON (R7) - e -N (R7) CON (R8) (em que, R7 e R8 são cada um, independentemente, seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio; alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo; benzilo; e fenilo ou benzilo substituído por halo, alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro ou per-halometilo); R4 é hidrogénio ou alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 é seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio; alquilo possuindo de 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialquilo possuindo de 1 a 3 átomos de carbono; fenilo; benzilo; e fenilo ou benzilo substituído por hidroxilo, halo, 2 ΕΡ2155736Β1 alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, ciano, carbalcoxilo possuindo átomos de carbono de 2 a 7, carboxamido, amino, alquilamino possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou dialquilamino possuindo de 2 a 12 átomos de carbono; R6 é fenilo, benzilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo, 2- pirimidinilo ou 2-pirazinilo que pode ser substituído, pelo menos, por um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo em hidroxilo, halo, alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, ciano, carbalcoxilo possuindo de 2 a 7 átomos de carbono, carboxamido, amino, alquilamino possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, e dialquilamino possuindo de 2 a 12 átomos de carbono; n é um inteiro seleccionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4 e 5, desde que R6 não seja 2-pirimidinilo quando X é -C0N(R7)-(em que, R7 é alquilo), e R6 não seja 3,5- di (trifluorometil) fenilo quando X é CO2, R1, R2 e R3 são metilo e n é 1.
Os presentes inventores confirmaram que uma estrutura de arilpiperazina está correlacionada com um efeito para tratar dores, assim como ansiedade e depressão, conduziram pesquisas compreensíveis sobre a estrutura de arilpiperazina, e verificaram que novos compostos de carbamoiloxiarilalcanoil-arilpiperazina possuem um efeito médico em vários modelos animais de dor induzida. Em particular, os presentes inventores verificaram que os novos compostos de carbamoiloxiaril-alcanoilarilpiperazina mostram os seus efeitos terapêuticos para tratar uma vasta gama de dores incluindo dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor neuropática pós-cirurgia, dor diabética, neuralgia pós- 3 ΕΡ2155736Β1 terpética, dor inflamatória, dor de articulações, cefaleia de enxaqueca e semelhantes, ansiedade e depressão. Deste modo, a presente invenção foi completada com base nos factos acima mencionados.
Revelação da Invenção
Problema Técnico
Um aspecto da presente invenção proporciona um novo composto derivado de carbamoiloxiarilalcanoilarilpiperazina e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
Outro aspecto da presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para tratamento da dor, ansiedade ou depressão incluindo uma quantidade eficaz do composto.
Ainda outro aspecto da presente invenção proporciona um composto para utilização no método para tratamento da dor, ansiedade ou depressão em mamíferos por administração de uma quantidade eficaz do composto aos mamíferos em necessidade deste tratamento.
Solução Técnica
De acordo com um aspecto da presente invenção, proporciona-se um novo composto derivado de carbamoiloxiarilalcanoilarilpiperazina possuindo características racémicas ou enantioméricas, representadas pela Fórmula 1 seguinte, e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis: 4 ΕΡ2155736Β1 Fórmula 1 Ο
em que, --- pode selectivamente formar um anel cíclico; R1 e R2 são cada um, independentemente, seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 2 de 1 a 6 átomos de carbono, e fenetilo, ou R e R podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 5 membros ou 6 membros ou R1 ou R2 pode ser tomados em conjunto com Ari para formar um anel biciclico;
Ari é seleccionado a partir do grupo consistindo em furanilo, tionilo, metilenodioxifenilo, e fenilo que pode ser substituído por, pelo menos, um substituinte idêntico ou diferente seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, halogénio tal como F, Cl e Br, alcoxilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, e trifluorometilo; Z é hidrogénio ou flúor, ou pode ser tomado em conjunto com Ari para formar um anel biciclico; 5 ΕΡ2155736Β1
Ar2 é seleccionado a partir do grupo consistindo em fenilo, metilenodioxifenilo, piridina, pirimidina, naftilo, bis-(fluorofenil) metilo e quinoxalina, todos estes podendo ser substituídos por, pelo menos, um substituinte idêntico ou diferente seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halogénio, alcoxilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, acetilo, t-butilacetilo, trifluorometilo, amino, e acetato; n é inteiro de 1 ou 2; e m é inteiro variando desde 0 a 2.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica para tratamento de dor, ansiedade ou depressão incluindo uma quantidade eficaz do composto possuindo características racémicas ou enantioméricas abundantes. De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, é proporcionado composto para utilização num método para tratamento de dor, ansiedade ou depressão em mamíferos por administração ao mamífero em necessidade desse tratamento uma quantidade eficaz do composto possuindo características racémicas ou enantioméricas abundantes.
Efeitos Vantajosos
Tal como acima descrito, o novo composto derivado de carbamoiloxiarilalcanoilarilpiperazina e os seus sais e 6 ΕΡ2155736Β1 hidratos de acordo com a presente invenção podem ser eficazmente utilizados como um agente terapêutico para tratamento de dores incluindo dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor neuropática pós-cirurgia, dor neuropática diabética, neuralgia pós-terpética, dor inflamatória, dor de articulações e cefaleia de enxaqueca e semelhantes, ansiedade e depressão.
Melhor Modo de Realizar a Invenção
Daqui em diante a presente invenção será descrita com mais pormenor. A presente invenção está relacionada com um composto derivado de carbamoiloxiarilalcanoilarilpiperazina possuindo caracteristicas racémicas ou enantioméricas, representadas pela seguinte Fórmula 1, e sais ou seus hidratos farmaceuticamente disponíveis: Fórmula 1
O
em que, --- pode selectivamente formar um anel cíclico;
R 1 e são cada um, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, e fenetilo, ou R e R2 7 ΕΡ2155736Β1 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 5 membros ou 6 membros ou R1 ou R2 podem ser tomados em conjunto com Ari para formar um anel bicíclico;
Ar é seleccionado a partir do grupo consistindo em furanilo, tionilo, metilenodioxifenilo, e fenilo que pode ser substituído por, pelo menos, um substituinte idêntico ou diferente seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, halogénio tal como F, Cl e Br, alcoxilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, e trifluorometilo; Z é hidrogénio ou flúor, ou podem ser tomados em conjunto com Ar para formar um anel bicíclico; Ar2 é seleccionado a partir do grupo consistindo em fenilo, metilenodioxifenilo, piridina, pirimidina, naftilo, bis (fluorofenil) metilo e quinoxalina, podendo todos ser substituídos por, pelo menos, um substituinte idêntico ou diferente seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halogénio, alcoxilo linear ou ramificado possuindo átomos de carbono de 1 a 6, nitro, acetilo, t-butilacetilo, trifluoro-metilo, amino, e acetato; n é inteiro de 1 ou 2; e m é inteiro variando desde 0 a 2. 8 ΕΡ2155736Β1 A presente invenção também está relacionada com um composto representado pela seguinte Fórmula 2, e seus sais ou hidratos farmaceuticamente disponíveis:
Fórmula 2 O
O em que, R1, R2, Z, Ar2, nem são definidos como na fórmula 1; e Xi é, pelo menos, um seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, halogénios tais como F, Cl e Br, alcoxilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, e trifluorometilo, desde que, quando Xi é pelo menos, dois seleccionados a partir dos grupos, os dois substituintes podem ser idênticos a, ou diferentes de cada um.
Adicionalmente, a presente invenção está relacionada com um composto representado pela seguinte Fórmula 3, e seus sais ou hidratos farmaceuticamente disponíveis: Fórmula 3
9 ΕΡ2155736Β1 em que, Xi, R1, R2, Z, Ar2, nem são definidos como acima; e X2 é, pelo menos, um seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halogénio, alcoxilo linear ou ramificado possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, acetilo, t-butilacetilo, trifluorometilo, amino, acetato, e acetato, desde que, quando X2 é pelo menos, dois seleccionados a partir dos grupos, os dois substituintes podem ser idênticos a, ou diferentes um do outro.
Os compostos de acordo com uma forma de realização exemplificativa da presente invenção podem ser quimicamente sintetizados como nos seguintes Esquemas 1 e 2. No entanto, estes são descritos apenas com o propósito de ilustração, e a presente invenção não é particularmente limitada a estes.
Nos Esquemas seguintes, HX representa ácidos que podem formar sais farmaceuticamente disponíveis com um composto possuindo átomos de azoto básicos. Os ácidos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido hidroximetanossulfónico e ácido hidroxietano-sulfónico, mas a presente invenção não é particularmente limitada a estes. Ácidos adicionais podem estar referidos na literatura ["Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.r 1977; 66 (1) : 1-19] . A preparação do composto da presente invenção é efectuada num meio de reacção que pode 10 ΕΡ2155736Β1 ser ilustrado como um solvente éter (tetra-hidrofurano, éter etílico, éter propilico, éter isopropilico, e éter butilico), um solvente álcool (metanol, etanol, e álcool isopropilico), um solvente éster (acetato de etilo), um solvente de hidrocarboneto hidrogenado (diclorometano, clorofórmio) e suas misturas.
A acetofenona substituída por Xi como apresentado no Esquema 1 e um composto (1-2) são refluxados num solvente tolueno para sintetizar um composto (1-3). 0 composto (1-3) é reduzido com boro-hidreto de sódio (NaBH4) para obter um intermediário álcool (1-4), e o intermediário álcool (1-4) é feito reagir com 1,1-carbonildiimidazole (CDI), e depois com várias aminas (ΝΗϊ^Κ2) para obter um composto (1-5) . No Esquema 1, HX representa ácido que pode produz sais farmaceuticamente disponíveis com amina básica. De acordo com o Esquema 1, o composto (1_5) é dissolvido num meio de reacção tal como um solvente éter (tetra-hidrofurano, éter etílico), um solvente éster (acetato de etilo), um solvente de hidrocarboneto hidrogenado (dicloro-metano, clorofórmio), ou semelhantes, e o correspondente HX é adicionado lentamente 11 ΕΡ2155736Β1 para obter um composto sal (1-6) . Em particular, o sal de ácido clorídrico e metassulfonato são geralmente preparados, e os seus efeitos medicinais são medidos. Também, o produto da reacção (1-5) ou (1-6) preparados no Esquema 1 são todos obtidos na forma de composto racémico.
Esquema 2 x
OH 1. CD1 2. NHR1R2
<2-2) O
n"4
HX
OH O EDC HOBT
Como mostrado no Esquema o ácido 2,3-hidroxi-3-fenilopropiónico substituído com Xi e um composto de fenilpiperazina (2-2) são sujeitos a uma reacção de ligação na presença de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida/1-hidroxibenzotriazole (EDC/HOBT) para sintetizar um composto amida (2-3). 0 composto amida (2-3) é feito reagir com 1,1-carbonildiimidazole (CDI), e depois feito reagir com várias aminas (NHR1R2) para obter um composto (2-4) e o seu sal (2-5) . A estereoquimica do produto da reacção (2-5) depende apenas do material de partida (2-1); isto é, um produto de reacção possuindo apenas um (S)-enantiómero é obtido a partir do material de partida (2-1) possuindo um (S)-enantiómero, e um produto de reacção possuindo apenas um (R)-enantiómero é obtido a partir do material de partida (2-1) possuindo um (R)-enantiómero. 12 ΕΡ2155736Β1
De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade eficaz do composto para tratar dor, ansiedade ou depressão. Aqui, a composição farmacêutica inclui, como um componente activo, pelo menos, um composto de entre os compostos listados neste pedido, e a composição de acordo com a presente invenção pode incluir qualquer combinação dos compostos de acordo com a presente invenção. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser especificamente formulada de modo a poder ser administrada através de qualquer forma, tal como as vias de administração adequadas. Aqui, as vias de administração adequadas podem, por exemplo, incluir as vias oral, rectal, nasal, pulmonar, local, percutânea, intracistérnica, intraperitoneal, vaginal, e parentérica (incluindo as vias subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e transdérmica). A composição farmacêutica da presente invenção é, de um modo preferido, administrada via a via oral. As vias de administração preferidas variarão, obviamente, dependendo de uma variedade de factores, incluindo os estados gerais e idade do indivíduo a ser tratado, a gravidade dos estados a ser tratados, e os componentes activos seleccionados, etc.
As preparações farmacêuticas formuladas de acordo com a presente invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de administração, tal como formas adequadas de um comprimido, uma cápsula, um pó, um grânulo, uma pastilha, um troche, uma drageia, uma pílula ou lozenge, uma solução ou suspensão num líquido aquoso ou não aquoso, ou uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo, um elixir, um xarope, etc., ou serem administradas parentericamente na forma de 13 ΕΡ2155736Β1 injecções. Outras composições farmacêuticas que podem ser administradas parentericamente incluem uma dispersão, uma suspensão e uma emulsão, assim como pós estéreis incluídos numa solução ou dispersão estéril para injecção antes da sua utilização. É considerado que uma formulação de injecção de depósito é também incluída no âmbito da presente invenção. Outras formas adequadas de administração incluem um supositório, uma aspersão, um unguento, um creme, uma gelatina, um inalante, um adesivo na pele, etc. A composição de acordo com a presente invenção pode ser formulada de acordo com vários métodos conhecidos na técnica. Também, o veículo, diluente, excipiente ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, que são utilizados em geral na técnica, podem ser aqui utilizados. 0 veículo que é geralmente utilizado em formulações incluem, mas não está particularmente limitado a, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginato, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, metilcelulose, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnésio, óleo mineral, etc. A composição da presente invenção pode ainda incluir um conservante, um composto melhorador de estabilidade, um composto melhorador/regulador de viscosidade, um composto melhorador de solubilidade, um adoçante, um corante, um composto melhorador de paladar, um sal indutor de osmose, um tampão, um antioxidante, etc.
Quando os compostos acima mencionados apresentam um efeito desejado para tratar dor, ansiedade ou depressão, os compostos podem ser utilizados na forma de solvatos, ésteres, 14 ΕΡ2155736Β1 estereoisómeros, etc. incluindo compostos livres, sais farmaceuticamente disponíveis e hidratos. Também, os compostos acima mencionados são todos incluídos no âmbito da presente invenção.
De acordo com a presente invenção, os sais farmaceuticamente disponíveis podem incluir sais de adição de ácido farmaceuticamente disponíveis. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente disponíveis podem ser obtidos a partir de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídico, ácido nitroso e ácido fosfórico; e ácidos orgânicos não tóxicos tais como ácidos alifáticos mono e dicarboxilato, alcanoato substituído com fenilo, hidroxialcanoato e alcanodioato, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos e aromáticossulfónicos; e semelhantes. Os exemplos específicos dos sais farmaceuticamente disponíveis incluem, mas não são particularmente limitados a, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, mono-hidrogénio fosfato, di-hidrogénio fosfato, metafosfato, cloreto de pirofosfato, brometo, iodeto, fluoreto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propionato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexane-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, clorobenzenossulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2- 15 ΕΡ2155736Β1 sulfonato e mandelato. Particularmente, sao preferidos o ácido clorídrico e metanossulfonato. A presente invenção proporciona compostos para utilização no método para tratamento da dor, ansiedade ou depressão em mamíferos, caracterizada por uma quantidade eficaz do composto ser administrada aos mamíferos em necessidade deste tratamento. A dor, que pode ser tratada pelo composto da presente invenção, inclui uma vasta gama de dores tais como dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor neuropática pós-cirurgia, dor neuropática diabética, neuralgia pós-terpética, dor inflamatória, dor de articulações, cefaleia de enxaqueca e semelhantes, ansiedade e depressão.
Em geral, a composição farmacêutica da presente invenção é administrada com um componente activo numa unidade de dose variando desde aproximadamente 20 a 500 mg. A dose total diária pode ser geralmente administrada na quantidade variando desde aproximadamente 10 a 7000 mg, e de um modo preferido de 20 a 3500 mg do composto activo da presente invenção. No entanto, o composto activo pode também ser administrado numa certa quantidade fora da gama de dose em caso de condições de investigação geral do estado dos doentes, e também em consideração com a actividade dos agentes a ser administrados. Neste caso, uma quantidade de dose óptima destes agentes nos seus estados particulares deve ser determinada através de experiências de rotina. 0 composto da presente invenção pode ser administrado em doses diárias únicas ou múltiplas, e a dose do composto pode 16 ΕΡ2155736Β1 ser, de um modo preferido, dividida em uma a quatro vezes por dia. 0 composto da presente invenção pode ser administrado isolado ou em combinação com um veiculo ou um excipiente farmaceuticamente disponível. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada num veículo ou diluente farmaceuticamente disponível, assim como num suplemento e um excipiente que são amplamente conhecidos na técnica. Para motives de conveniência, as formulações podem estar presentes em dosagens adequadas para essa administração utilizando os métodos conhecidos no campo da farmacologia.
Modo para a Invenção
Daqui em diante as formas de realização exemplificativas da presente invenção serão descritas em detalhe. No entanto, deve ser entendido que a descrição aqui proposta é apenas um exemplo preferível com o propósito apenas de ilustrações, sem pretender limitar o âmbito da invenção. 1. Sintese de compostos de carbamoiloxiarilalcanoil-arilpiperazina
Exemplo 1: éster de ácido 3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foram dissolvidos benzoilacetato de etilo (2,887 mmol) e 4-fluorofenilpiperazina (2,887 mmol) em tolueno, e foram refluxados durante 24 horas. A mistura de reacção resultante foi concentrada sob uma pressão reduzida, e dissolvida em metanol, e arrefecida a 0°C, e foi depois adicionado boro-hidreto de sódio (2,887 mmol) gota a gota à mistura resultante. A mistura resultante foi agitada à temperatura 17 ΕΡ2155736Β1 ambiente durante 2 horas, concentrada sob uma pressão reduzida, diluída com água, e depois extraída várias vezes com acetato de etilo para obter uma fase orgânica. A fase orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. A mistura resultante foi purificada com cromatografia em coluna (hexano: acetato de etilo=l:l) para obter um composto. Os compostos preparados foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (10 mL) , e foi adicionado 1,1'-carbodiimidazole (5 mmol) à mistura resultante. Depois, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e foi adicionado hidróxido de amónio em excesso à mistura de reacção. A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etilo para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. O sedimento resultante foi purificado com cromatografia em coluna (acetato de etilo) para obter um composto do título.
1H RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,03 (m, 5H) , 3,60 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 4,73 (br, 2H) , 6,16 (t, 1H) , 6,95 (m, 4H) , 7,38 (m, 5H) .
Os compostos dos Exemplos 2 a 60 foram preparados da mesma maneira que no Exemplo 1, com a excepção de que foram 18 ΕΡ2155736Β1 utilizados diferentes materiais de partida nos Exemplos 2 a 60.
Exemplo 2 : éster de ácido 3-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]—3—oxo—1—fenil—propilcarbâmico
Foi preparado um composto do titulo da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 4-metoxifenilpiperazina. o
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 3,00 (m, 6H) , 3,60 (m, 2H) , 3,79 (m, 5H) , 4, 82 (br, 2H) , 6,18 (t, 1H) , 6,88 (m, 4H) , 7,38 (m, 5H) .
Exemplo 3: éster de ácido 3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do titulo da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 3,4-diclorofenilpiperazina.
o X. o
,ct 'Cl 19 ΕΡ2155736Β1 (dd, \—1 3,09 (m, 5H) , 3, 58 2H) , 6, 14 (t, 1H), 6, 73 (dd, 3-oxo-l-fenil-3-(4-p-tolil- XH RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 4,81 (br, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7,40 (m, 6H)
Exemplo 4: éster de ácido piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 4-metilfenilpiperazina.
RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,30 (s, 3H) , 2,82 (dd, 1H) , 3,05 (m, 5H) , 3,60 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 4,77 (br, 2H) , 6,15 (t, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,38 (m, 5H)
Exemplo 5: éster de ácido 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 3,4-dimetoxifenilpiperazina. o
20 ΕΡ2155736Β1 ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,04 (m, 5H) , 3,61 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 3,88 (d, 6H) , 4,77 (br, 2H) , 6,15 (t, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,41 (m, 5H)
Exemplo 6: éster de ácido 1-(4-cloro-fenil)-3-[4-(3,4- dimetoxi—fenil)—piperazin—1—il]—3—oxo—propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-4-clorobenzoilacetato e 3,4-dimetoxifenilpiperazina.
O o o
HjN ( ΧΗ RMN (200MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, \—I 3, 01 (m, 5H) , 3,61 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H), 3,86 (d, 6H) , 4, 84 (br, 2H) , 6,15 (t, \—I 42 (d, 1H) , 6,57 (s, 1H), . 6, 82 (d, 1H) , 7,35 (s, 4H)
Exemplo 7: éster de ácido 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- piperazin-l-il]-1-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-4-fluorobenzoilacetato e 3,4-dimetoxifenilpiperazina.
21 ΕΡ2155736Β1 ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,01 (m, 5H) , 3,60 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 3,86 (d, 6H) , 4,92 (br, 2H) , 6,15 (t, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 7,04 (t, 2H) , 7,38 (t, 2H)
Exemplo 8: éster de ácido 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-p-tolil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-4-metilbenzoilacetato e 3,4-dimetoxifenilpiperazina.
I ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,35 (s, 3H) , 2,82 (dd, 1H) , 3,04 (m, 5H) , 3,62 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 3,88 (d, 6H) , 4,67 (br, 2H) , 6,11 (t, 1H) , 6,47 (dd, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 7,18 (d, 2H) , 7,32 (d, 2H)
Exemplo 9: éster e ácido 3-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il ] -3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 2,4-dimetoxifenilpiperazina. 22 ΕΡ2155736Β1
Ο ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,89 (m, 6Η) , 3,59 (m, 2Η) , 3,82 (m, 8Η) , 4,98 (br, 2Η) , 6,12 (t, 1Η) , 6,42 (dd, 1H) , 6,49 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 7,35 (m, 5H)
Exemplo 10: éster de ácido 3-[4-(3,5-dicloro-fenil)- piperazin-l-il]—3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 3,5-diclorofenilpiperazina.
RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,13 (m, 5H) , 3, 56 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 4,76 (br, 2H) r 6, 14 (t, 1H), 6, 73 (m, 2H) t 6, 86 (m, 1H) , 7,39 (m, 5H) 23 ΕΡ2155736Β1
Exemplo 11: éster de ácido 3-[4-(3,5-dimetoxi-fenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 3,5-dimetoxifenilpiperazina. o
XH RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,11 (m, 5H) , 3,56 (m, 2H) , 3,80 (m, 8H) , 4,79 (br, 2H) , 6,08 (m, 4H) , 7,39 (m, 5H)
Exemplo 12: éster de ácido 3-[4-(2,3-dicloro-fenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 2,3-diclorofenilpiperazina.
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,96 (m, 6H) , 3,62 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 4,73 (br, 2H) , 6,16 (t, 1H) , 6,88 (dd, 1H) , 7,31 (m, 7H) 24 ΕΡ2155736Β1
Exemplo 13 : éster de ácido 3-[4-(2,4-difluoro-fenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 2,4-difluorofenilpiperazina.
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,95 (m, 6H) , 3,61 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 4,69 (br, 2H) , 6,15 (t, 1H) , 6,82 (m, 3H) , 7,35 (m, 5H)
Exemplo 14: éster de ácido 3-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-piperazin-l-il)—3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 3, 4-metilenodioxifenilpiperazina.
XH RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,98 (m, 6H) , 3,59 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 4,71 (br, 2H) , 5,94 (s, 2H) , 6,15 (t, 1H) , 6,36 (dd, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,74 (d, 1H) , 3,40 (m, 5H) 25 ΕΡ2155736Β1
Exemplo 15: éster de ácido 1-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin—1-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-4-metoxibenzoilacetato e fenilpiperazina. O Λ
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,11 (m, 5H) , 3,60 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 5,01 (br, 2H) , 6,08 (t, 1H) , 6,91 (m, 5H) , 7,33 (m, 4H)
Exemplo 16: éster de ácido 1-(4-cloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-4-clorobenzoilacetato e fenilpiperazina.
XH RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,14 (m, 5H) , 3,60 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 4,81 (br, 2H) , 6,12 (t, 1H) , 6,94 (m, 3H), 7,33 (m, 6H) 26 ΕΡ2155736Β1
Exemplo 17: éster de ácido 3-[4-(4-tert-butil-fenil)- piperazin—1—il]—3—oxo—1—fenil—propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 4-terc-butilfenilpiperazina. o
XH RMN (200 MHz, CDC13) d: 1,32 (s, 9H) , 2,82 (dd, 1H) , 3,08 (m, 5H) , 3,60 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 4,68 (br, 2H) , 6,18 (t, 1H) , 6,94 (m, 2H) , 7,35 (m, 7H)
Exemplo 18 : éster de ácido 3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 4-hidroxifenilpiperazina. O .yA.0a
O
OH ΧΗ RMN (200 MHz, DMSO) d: 2,82 (m, 6H) , 3,56 (m, 4H) , 5,93 (t, 1H) , 6,51 (br, 2H) , 6,67 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,37 (m, 5H) , 8,88 (s, 1H) 27 ΕΡ2155736Β1
Exemplo 19: éster de ácido 3-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico e dimetilo
Foram dissolvidos benzoilacetato de etilo (2 mmol) e 4-metoxifenilpiperazina (2 mmol) em tolueno, e refluxados durante 24 horas. A mistura resultante foi concentrada sob uma pressão reduzida para obter um composto bruto, e o composto bruto foi dissolvido em metanol, e arrefecido a 0°C. Depois, foi adicionado boro-hidreto de sódio (2 mmol) gota a gota à mistura resultante. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, concentrada sob uma pressão reduzida, diluída com água, e depois extraída várias vezes com acetato de etilo para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. 0 sedimento resultante foi purificado com cromatografia em coluna (hexano: acetato de etilo=l:l) para obter um composto. 0 composto preparado foi dissolvido em tetra-hidrofurano (8 mL), e foi adicionado 1,1'-carbodiimidazole (4 mmol) à mistura resultante. Depois, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e foi adicionado dimetilamina em excesso à mistura de reacção. A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etilo para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. 0 sedimento resultante foi purificado com cromatografia em coluna (acetato de etilo) para obter um composto do título. 28 ΕΡ2155736Β1
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,95 (m, 12H) , 3,60 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 6,18 (t, 1H) , 6,87 (m, 4H) , 7,39 (m, 5H)
Exemplo 20: éster de ácido 3-[4-(3,4-dimetil-fenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 3,4-dimetilfenilpiperazina.
O 11 HjN O
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,21 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,83 (dd, 1H) , 3,07 (m, 5H) , 3, 59 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 4,72 (br, 2H) , 6,18 (t, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 6,74 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,38 (m, 5H)
Exemplo 21: éster de ácido 3-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazin-l-il}-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 4,4'-difluorobisfenilpiperazina. 29 ΕΡ2155736Β1
F F XH RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,30 (m, 4H) , 2,75 (dd, 1H) , 2,97 (dd, 1H) , 3,44 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 4,21 (s, 1H) , 4,99 (br, 2H) , 6,07 (t, 1H) , 6,99 (t, 4H) , 7,33 (m, 9H)
Exemplo 22: éster de ácido 3-oxo-l-fenil-3-(4-quinoxalin-2-il-piperazin -1—il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 2-piperazin-l-il-quinoxalina.
O Η,Ν O O
Λ
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,10 (dd, 1H) , 3,77 (m, 8H) , 4,71 (br, 2H) , 6,15 (t, 1H) , 7,42 (m, 6H) , 7,71 (m, 2H) , 7,94 (d, 1H) , 8,59 (s, 1H) 30 ΕΡ2155736Β1
Exemplo 23: éster de ácido 4-[4-(3-carbamoiloxi-3—fenil-propionil)-piperazin-l-il]-fenilacético 0 composto 'éster de ácido 3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico (2 mmol)' preparado no Exemplo 18 foi dissolvido em tetra-hidrofurano 25mL), e foram adicionados à mistura trietilamina (2,4 mmol) e acetilcloreto (2,4 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois, a mistura de reacção foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etilo para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob uma pressão reduzida. 0 sedimento resultante foi purificado com cromatografia em coluna (hexano: acetato de etilo= 1:1) para obter um composto do título. o
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,28 (s, 3H) , 2,80 (dd, 1H) , 3,04 (m, 5H) , 3,58 (m, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 4,95 (br, 2H) , 6,12 (t, 1H) , 6,87 (d, 2H) , 7,00 (d, 2H) , 7,38 (m, 5H)
Exemplo 24: éster de ácido 3-oxo-l-fenil-3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)—propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 2-piperazin-l-il-piridina. 31 ΕΡ2155736Β1
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,83 (dd, 1H) , 3,10 (dd, 1H) , 3,50 (6, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 4,76 (br, 2H) , 6,16 (t, 1H) , 6,67 (m, 2H), 7,41 (m, 6H), 8,20 (m, 1H)
Exemplo 25: éster de ácido 3—oxo—1—fenil—3—(4—pirimidin—2—il— piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 2-piperazin-l-il-pirimidina.
O
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,84 (dd, 1H) , 3,09 (dd, 1H) , 3,51 (m, 2H) , 3,76 (m, 6H) , 4,73 (br, 2H) , 6,16 (t, 1H) , 6,55 (t, 1H) , 7,41 (m, 5H) , 8,33 (d, 2H)
Exemplo 26 : éster de ácido 3-[4-(3,5-dicloro-piridin—2-il)-piperazin-l-ilo]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 1-(3,5-dicloro-piridina-2-il)piperazina. 32 ΕΡ2155736Β1 Ο
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (dd, 1Η) , 3,09 (dd, 1H) , 3,28 (m, 4H) , 3,60 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 4,89 (br, 2H) , 6,13 (t, 1H) , 7,39 (m, 5H) , 7,63 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H)
Exemplo 27: éster de ácido 3-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 3-cloro-4-trifluorometilfenilpiperazina.
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,86 (dd, 1H) , 3,11 (m, 5H) , 3,60 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 4,75 (br, 2H) , 6,16 (t, 1H) , 6,96 (dd, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,40 (m, 6H)
Exemplo 28: éster de ácido 3-oxo-l-fenil-3-[4-(4- trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 4-trifluorometilfenilpiperazina. 33 ΕΡ2155736Β1
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,24 (m, 5H) , 3,62 (m, 2H) , 3,78 (m, 2H) , 4,65 (br, 2H) , 6,18 (t, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 7,41 (m, 5H) , 7,52 (d, 2H)
Exemplo 29: éster de ácido 3-[4-(2—fluoro—fenil)—piperazin—1— il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 2-fluorofenilpiperazina. o
(m, 5H) , 3, 62 1H) , 7,04 (m, XH RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,84 (dd, 1H) , 3,04 (m, 2H) , 3,78 (m, 2H) , 4,76 (br, 2H) , 6,16 (t, 4H) , 7,39 (m, 5H)
Exemplo 30: éster de ácido 3—[4—(3—fluoro—fenil)—piperazin—1— il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 3-fluorofenilpiperazina. 34 ΕΡ2155736Β1 Ο ϊ Η,Ν Ο Ο
V'"'1
U 1H RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,84 (dd, 1H) , 3,13 (m, 5H) , 3,59 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 4,78 (br, 2H) , 6,14 (t, 1H) , 6,62 (m, 3H) , 7,21 (m, 1H) , 7,41 (m, 5H)
Exemplo 31: éster de ácido 3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-4-trifluorometil-benzoilacetato e fenilpiperazina.
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,84 (m, 1H) , 3,13 (m, 5H) , 3,62 (m, 2H) , 3,78 (m, 2H) , 4,92 (br, 2H) , 6,22 (t, 1H) , 6,92 (m, 3H) , 7,31 (m, 2H) , 7,63 (m, 4H)
Exemplo 32: éster de ácido 3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-1-p-tolil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-4-metilbenzoilacetato e fenilpiperazina. 35 ΕΡ2155736Β1 Ο Ο υ HjN Ο
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (dd, 1Η) , 3,11 (m, 5H) , 3,62 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 4,71 (br, 2H) , 6,12 (t, 1H) , 6,93 (m, 3H), 7,30 (m, 6H)
Exemplo 33: éster de ácido 3-[4-(3,4-difluoro-fenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 3,4-difluoro fenilpiperazina.
O
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,03 (m, 5H) , 3,59 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 4,76 (br, 2H) , 6,14 (t, 1H) , 6,68 (m, 2H) , 7,05 (q, 1H) , 7,40 (m, 5H)
Exemplo 34: éster de ácido 1-(4-nitro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-4-nitrobenzoilacetato e fenilpiperazina. 36 ΕΡ2155736Β1 Ο
Ο Η2Ν
OjN ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,15 (m, 5H) , 3,59 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 4,93 (br, 2H) , 6,14 (t, 1H) , 6,91 (m, 3H) , 7,28 (m, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 8,22 (d, 2H)
Exemplo 35: éster de ácido 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l- (4-trifluorometil-fenil)- propil-carbâmico; cloridrato
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-4-trifluorometilbenzoilacetato e 3,4-dimetoxifenilpiperazina. O composto do título preparado foi dissolvido em diclorometano, e foi adicionada uma solução saturada de HCl/éter à mistura resultante para obter o cloridrato do composto do título.
ΧΗ RMN (200 MHz, DMSO) d: 2,90 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,34 (m, 4H) , 3,75 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 3,85 (m, 4H) , 6,00 (m, 1H) , 6,60 (br, 2H) , 7,01 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) 37 ΕΡ2155736Β1
Exemplo 36: éster de ácido 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- piperazin-l-il]-1-(4-nitro-fenil)-3-oxo-propilcarbâmico; cloridrato
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-4-nitrobenzoilacetato e 3,4-dimetoxifenilpiperazina. 0 composto do título preparado foi dissolvido em diclorometano, e uma solução saturada HCl/éter foi adicionada à mistura resultante para obter o cloridrato do composto do título.
XH RMN (200 MHz, DMSO) d: 2,96 (dd, 1H) , 3,16 (dd, 1H) , 3,42 (m, 4H) , 3,76 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 3,92 (m, 4H) , 6,05 (m, 1H) , 6,64 (br, 2H) , 7,02 (m, 1H) , 7,24 (m, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 8,24 (d, 2H)
Exemplo 37: éster de ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benzilo)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 3,4-diclorobenzilpiperazina. o
38 ΕΡ2155736Β1 ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,37 (m, 4H) , 2,77 (dd, 1H) , 3,02 (dd, 1H) , 3,45 (m, 4H) , 3,63 (m, 2H) , 4,74 (br, 2H) , 6,11 (t, 1H) , 7,16 (dd, 1H) , 7,39 (m, 5H)
Exemplo 38 : éster de ácido 3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 4-clorofenilpiperazina.
XH RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,07 (m, (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 4,81 (br, 2H) , r 6, 13 (t, 1H) 2H) , 7, 38 (m, 7H) 5H) , 3,58 6,84 (d,
Exemplo 39: éster de ácido 3—{4—[2—(3,4—dicloro—fenil)—etil]— piperazin-l-il}—3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de benzoilacetato de etilo e 3,4-diclorofenetilpiperazina.
39 ΕΡ2155736Β1 *Η RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,50 (m, 6H) , 2,76 (m, 3H) , 3,03 (dd, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 4,70 (br, 2H) , 6,13 (t, 1H) , 7,04 (dd, 1H) , 7,38 (m, 7H)
Exemplo 40: éster de ácido 4-[4-(3,4-dicloro-fenil)- piperazin-l-il]-4-oxo-l-fenil-butilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de éster 4-oxo-4-fenil-butílico e 3,4-diclorofenilpiperazina.
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,26 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H) , 3,14 (m, 4H) , 3,57 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 4,72 (br, 2H) , 5,76 (t, 1H) , 6,75 (dd, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 7,37 (m, 6H)
Exemplo 41: éster de ácido 4-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)- piperazin-l-il]-4-oxo-l-fenil-butilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de éster 4-oxo-4-fenil-butílico e 3,4-dimetoxifenilpiperazina.
40 ΕΡ2155736Β1 ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,22 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) , 3,03 (m, 4H) , 3,58 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 4,91 (br, 2H) , 5,76 (t, 1H) , 6,42 (dd, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 7,35 (m, 5H)
Exemplo 42: éster de ácido 1-(2-nitro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-2-nitrobenzoilacetato e fenilpiperazina. o
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2, 94-3,19 (m, 6H) , 3, 67 (m, 4H) 4,84 (br, 2H) , 6,57 (dd, 1H) , 6, 91 (m, 3H) , 7,28 (m, 2H) 7,69 (m, 2H) , 7,96 (d, 1H)
Exemplo 43: éster de ácido 1-(2-cloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-2-clorobenzoilacetato e fenilpiperazina.
O
41 ΕΡ2155736Β1 d: 2,93 (d, 2H) , 3,63 (m, 4H) , 3,84 6,43 (t, 1H) , 6,88 (m, 3H) , 7,30 (m, ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) (m, 4Η) , 4,78 (br, 2Η) , 5Η) , 7,49 (d, 1Η)
Exemplo 44: éster de ácido 1-(2-metoxi-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin—1-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-2-metoxibenzoilacetato de etilo e fenilpiperazina.
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,90 (m, 2H) , 3,15 (m, 4H) , 3,73 (m, 4H) , 3,86 (s, 3H) , 4,76 (br, 2H) , 6,40 (q, 1H) , 6,93 (m, 4H) , 7,27 (m, 4H) , 7,39 (d, 1H)
Exemplo 45 : éster de ácido 1-(3-trifluoro-fenil)-3-oxo-3-(4— fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-3-trifluorometilo-benzoilacetato e fenilpiperazina. o
42 ΕΡ2155736Β1 (m, 5H) , 3,7 6 3H) , 7,28 (m, ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) (m, 4Η) , 4,74 (br, 2Η) , 2Η) , 7,60 (m, 4Η) d: 2,77 (m, 1H) , 3,12 6,19 (q, 1H), 6,91 (m,
Exemplo 4 6: éster de ácido 1-(3-bromo-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil—piperazin—1—il)—propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-3-bromobenzoilacetato e fenilpiperazina. o
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,76 (m, 1H) , 3,14 (m, 5H) , 3,66 (m, 4H) , 4,72 (br, 2H) , 6,10 (q, 1H) , 6,90 (m, 3H) , 7,32 (m, 5H), 7,54 (s, 1H)
Exemplo 47: éster de ácido 2,2-difluoro-3-oxo-l-fenil-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de éster 3-carbamoiloxi-2,2-difluoro-3-fenil-propiónico e fenilpiperazina. O U HjN^q
43 ΕΡ2155736Β1 ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 3,14 (m, 4H) , 3,79 (d, 4H) , 4,81 (br, 2H) , 6,35 (q, 1H) , 6,91 (m, 3H) , 7,26 (m, 7H)
Exemplo 48: éster de ácido 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin—1-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-3,4-dimetoxibenzoil-acetato e fenilpiperazina. '''o
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,78 (dd, 1H) , 3,08 (m, 5H) , 3,61 (m, 4H) , 3,84 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 4,70 (br, 2H) , 6,06 (t, 1H) , 6,88 (m, 5H) , 7,26 (m, 3H)
Exemplo 4 9: éster de ácido-l-£uran-3-il-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de éster etílico de 3-furan-3-il-3-oxopropiónico e fenilpiperazina.
44 ΕΡ2155736Β1 ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,80 (dd, 1H) , 3,09 (m, 5H) , 3,71 (m, 4H) , 4,67 (br, 2H) , 6,15 (t, 1H) , 6,4 (s, 1H) , 6,93 (d, 3H) , 7,38 (m, 4H)
Exemplo 50: éster de ácido 1-(3-metil-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin—1—il)—propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-3-metilbenzoilacetato e fenilpiperazina. o
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,34 (s, 3H) , 2,79 (d, 1H) , 3,08 (m, 5H) , 3,66 (m, 4H) , 4,68 (br, 2H) , 6,08 (t, 1H) , 6,89 (m, 3H) , 7,10 (m, 1H) , 7,23 (m, 5H)
Exemplo 51: éster de ácido 1-(3-cloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-3-clorobenzoilacetato e fenilpiperazina.
O
45 ΕΡ2155736Β1 ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,77 (dd, 1H) , 3,07 (m, 5H),3,58 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 4,68 (br, 2H) , 6,11 (q, 1 H) , 6,91 (m, 3H) , 7,28 (m, 6H)
Exemplo 52: éster de ácido -2-(4-fenil-piperazina-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftatene-l-ilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de éster etílico de ácido 1-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxílico e fenilpiperazina. o
ΧΗ RMN (2 C 10 MHz, cdci3; i d: 1, 99 (d, 1H) , 2,35 (q, 1H) , 2, 80 (m, 1H) ,3, 0 8 (m, 4H) , 3, 40 (m, 1H) , 3, 71 (m, 4H) , 4,66 (br, 2H) , 6, 15 (s,l H) , 6,92 (m, 3H) , 7,25 (m, 4H), 7,41 (d, 1H)
Exemplo 53 : éster de ácido 1-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-3,4-diclorobenzoil-acetato e fenilpiperazina. o
46 ΕΡ2155736Β1 ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,75 (dd, 1H) , 3,05 (m, 5H) , 3, 66 (m, 4H) , 4,73 (br, 2H) , 6,08 (t, 1 H) , 6,91 (m, 3H) , 7,27 (m, 3H) , 7,42 (m, 1H) , 7,49 (m, 1H)
Exemplo 54 : éster de ácido 1-(2,3,4,5-pentafluoro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-2,3,4,5,6-pentafluoro-benzoilacetato e fenilpiperazina. o
F O O
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 3,14 (m, 6H) , 3,67 (m, 4H),5,16 (br, 2H) , 6,37 (t, 1 H) , 6,92 (m, 3H) , 7,26 (m, 2H)
Exemplo 55: éster de ácido 1-(3,5-trifluorometil-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-3,5-trifluorometil-benzoilacetato e fenilpiperazina. o
47 ΕΡ2155736Β1 ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,79 (dd, 1H) , 3,12 (m, 5H),3,67 (m, 4H) , 4,71 (br, 2H) , 6,27 (t, 1 H) , 6,92 (m, 3H) , 7,28 (m, 3H),7,84 (m, 2H)
Exemplo 56: éster de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-2,4-diclorobenzoil-acetato e fenilpiperazina.
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,91 (m, 2H) , 3,17 (m, 4H),3,74 (m, 4H) , 4,76 (br, 2H) , 6,38 (q, 1 H) , 6,92 (m, 3H) , 7,31 (m, 3H) ,7,44 (m, 2H)
Exemplo 57: éster de ácido 1-(2,5-difluoro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-2,5-difluorobenzoil-acetato e fenilpiperazina.
48 ΕΡ2155736Β1 ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,87 (dd, 1H) , 3,03 (q, 1H),3,16 (m, 4H) , 3,71 (m, 4H),4,72 (br, 2H) , 6,30 (q, 1 H) , 6,97 (m, 4H) , 7,14 (m, 1H),7,28 (m, 3H)
Exemplo 58 : éster de ácido 1-(2,4-dimetil-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-2,4-dimetilbenzoil-acetato e fenilpiperazina. o
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,27 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H),2,78 (dd, 1H) ,3,05 (m, 5H),3,68 (m, 4H),4,74 (br, 2H) , 6,28 (t, 1H),6,95 (m, 5H), 7,26 (m, 3H)
Exemplo 59: éster de ácido 1-(3,4-metilenodioxi-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-3,4-metilenodioxi-benzoilacetato e fenilpiperazina. o
49 ΕΡ2155736Β1 ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,77 (dd, 1H) , 3,09 (m, 5H),3,67 (m, 4H) ,4,65 (br, 2H) , 5,96 (s, 2H) , 6, 05 (t, 1H) , 6,77 (m, 1H) , 6,89 (m, 5H) , 7,28 (m, 2H)
Exemplo 60: éster de ácido 1-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico
Foi preparado um composto do título da mesma maneira que no Exemplo 1 excepto quanto à utilização de etil-3,4-difluorobenzoil-acetato e fenilpiperazina.
1H) , 3,06 (m, 5H),3,66 6, 91 (m, 3H) , 7,20 (m, ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,75 (dd, (m, 4H) , 4, 73 (br, 2H) , 6,08 (t, 1H) , 5H)
Exemplo 61: éster de ácido (R)—3—[4—(4—cloro—fenil)— piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foram dissolvidos ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico (1,0 g, 6,0 mmole) e 4-cloro fenilpiperazina (1,18 g, 6,0 nunole) em 50 mL de solvente tetra-hidrofurano à temperatura ambiente, e foram adicionados à mistura EDC (1,24 g, 6,0 mmole) e HOBt (0,81 g, 6 mmole) gota a gota. Depois, a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 5 horas. A mistura foi destilada sob uma pressão reduzida para remover solventes em excesso, e a mistura sem solvente foi neutralizada com 1 normal de solução aquosa de cloreto de 50 ΕΡ2155736Β1 sódio (20 mL) , e foram adicionados 25 mL de acetato de etilo à mistura resultante para separar uma fase orgânica. Depois, a fase orgânica preparada foi ainda extraída duas vezes com 15 mL de acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (2 g) , e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob uma pressão reduzida, e separada e purificada com cromatografia em coluna (hexano: acetato de etilo=l: 1 a 1:10). 0 produto de reacção resultante (0,345 g, 1 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) , e foi então adicionado 1,1'-carbodiimidazole (0,325 g, 2 mmol) ao produto da reacção, e a mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, o hidróxido de sódio aquoso em excesso foi adicionado à mistura de reacção, e a mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. A mistura de reacção foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etilo para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob uma pressão reduzida. 0 sedimento resultante foi purificado com cromatografia em coluna (hexano: acetato de etilo= 1:1 a acetato de etilo) para obter um composto do título.
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,07 (m, 5H) , 3,58 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 4,81 (br, 2H) , 6,13 (t, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 7,38 (m, 7H) 51 ΕΡ2155736Β1
Os compostos do título dos Exemplos 62 a 71 e 78 a 87 foram preparados da mesma maneira que no Exemplo 61, excepto que foram utilizados diferentes materiais de partida nos Exemplos 62 a 71 e 78 a 87.
Exemplo 62: éster de ácido (R)-3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico e 4-fluoro fenilpiperazina.
XH RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,03 (m, 5H) , 3,60 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 4,73 (br, 2H) , 6,16 (t, 1H) , 6,95 (m, 4H) , 7,38 (m, 5H)
Exemplo 63: éster de ácido (R)-3-[4-(4-etoxi-fenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico e 4-etoxifenilpiperazina. 52 ΕΡ2155736Β1
Η,Ν Ό Ο
Η RMN (500MHz, CDC13) d: 1,38 (t, 3Η) , 2,80 (dd, 1Η) , 3,00 (m, 5H) , 3,55 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 3,99 (q, 2H) , 4,81 (br, 2H) , 6,12 (t, 1H) , 6,84 (m, 4H) , 7,33 (m, 5H)
Exemplo 64 : éster de ácido (S)-3-[4-(3,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (S)—3 — hidroxi-3-fenilopropiónico e 3,4-difluorofenilpiperazina.
O
XH RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,03 (m, 5H) , 3,59 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 4,76 (br, 2H) , 6,14 (t, 1H) , 6,68 (m, 2H) , 7,05 (q, 1H) , 7,40 (m, 5H)
Exemplo 65 : éster de ácido (S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (S)— 3 — hidroxi-3-fenilopropiónico e 3,4-dimetoxifenilpiperazina. 53 ΕΡ2155736Β1 Ο
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (dd, 1Η) , 3,04 (m, 5H) , 3,61 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 3,88 (d, 6H) , 4,77 (br, 2H) , 6,15 (t, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,41 (m, 5H)
Exemplo 66: éster de ácido (S)-3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (S)— 3 — hidroxi-3-fenilopropiónico e 3,4-diclorofenilpiperazina.
O II h,n" o O
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,09 (m, 5H) , 3,58 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 4,81 (br, 2H) , 6,14 (t, 1H) , 6,73 (dd, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7,40 (m, 6H) 54 ΕΡ2155736Β1
Exemplo 67: éster de ácido (R)-3-[4-(3,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il]—3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico e 3,4-difluorofenilpiperazina.
O U Η,Ν O O
Έ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,03 (m, 5H) , 3,59 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 4,76 (br, 2H) , 6,14 (t, 1H) , 6,68 (m, 2H) , 7,05 (q, 1H) , 7,40 (m, 5H)
Exemplo 68: éster de ácido (R)-3-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico e 3,4-diclorofenilpiperazina.
RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,09 (m, 5H) , 3,58 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 4,81 (br, 2H) , 6,14 (t, 1H) , 6,73 (dd, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7,40 (m, 6H) 55 ΕΡ2155736Β1
Exemplo 69: éster de ácido (S)-3-[4-(4-metoxi-fenil)- piperazin-l-il]—3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (S)—3 — hidroxi-3-fenilopropiónico e 4-metoxifenilpiperazina.
O
XH RMN (200 MHz, CDC13) d: 3,00 (m, 6H) , 3,60 (m, 2H) , 3,79 (m, 5H) , 4, 82 (br, 2H) , 6,18 (t, 1H) , 6,88 (m, 4H) , 7,38 (m, 5H)
Exemplo 70: éster de ácido (R)-3-[4-(4-metoxi-fenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico e 4-metoxifenilpiperazina. o
XH RMN (200 MHz, CDC13) d: 3,00 (m, 6H) , 3,60 (m, 2H) , 3,79 (m, 5H) , 4, 82 (br, 2H) , 6,18 (t, 1H) , 6,88 (m, 4H) , 7,38 (m, 5H) 56 ΕΡ2155736Β1
Exemplo 71: éster de ácido (R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico e 3,4-dimetoxifenilpiperazina. o
XH RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,04 (m, 5H) , 3,61 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 3,88 (d, 6H) , 4,77 (br, 2H) , 6,15 (t, 1H)
Exemplo 72: éster de fenetilo e ácido - (R)-3-[4-(3, 4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foram dissolvidos ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico (1,0 g, 6,0 mmole) e 3,4-dimetoxifenilpiperazina (1,18 g, 6,0 mmole) em 50 mL de um solvente de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente, e foram adicionados EDC (1,24 g, 6,0 mmole) e HOBt (0,81 g, 6 mmole) gota a gota à mistura.
Depois, a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 5 horas. A mistura foi destilada sob uma pressão reduzida para remover solventes em excesso, e a mistura sem solvente foi neutralizada com 1 normal de solução aquosa de cloreto de sódio (20 mL) , e 25 mL de acetato de etilo foi adicionado à mistura resultante para separar uma fase orgânica. Depois, a fase orgânica preparada foi ainda extraída duas vezes com 15 mL de acetato de etilo. A fase orgânica foi seca sobre 57 ΕΡ2155736Β1 sulfato de magnésio anidro (2 g) , e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob uma pressão reduzida, e separado e purificado com cromatografia em coluna (hexano:acetato de etilo=l:l a 1:10). O produto de reacção resultante (0,345 g, 1 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) , e foi então adicionado 1,1'-carbodiimidazole (0,325 g, 2 mmol) ao produto da reacção, e a mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois, a fenetilamina em excesso foi adicionado à mistura de reacção, e a mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. A mistura de reacção foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etilo para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob uma pressão reduzida. O sedimento resultante foi purificado com cromatografia em coluna (hexano: acetato de etilo= 1:1 para acetato de etilo) para obter um composto do título.
RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,76 (m, 4H) , 2, 89 (m, 4H) , 3,37 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) t 6, 11 (t, 1H) , 6,78 (d, 2H), 7,13 (m, 2H) , 7, 18 (m, 1H), 7,20 (m, 4H) , 7,35 (m, 5H) 58 ΕΡ2155736Β1
Exemplo 73: éster de piperidina-l-ácido-(R)-3-[4-(3,4- dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenilpropilcarboxílico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 72, excepto que foi utilizada piperidina em vez de fenetilamina. o
XH RMN (200 MHz, CDC13) d:2,80 (m, 1H) , 2,89 (m, 1H) , 2,97 (m, 3H) , 3,10 (m, 1H) , 3,42 (m, 4H) , 3,57 (m, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 3,72 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 6,10 (t, 1H) , 6,41 (d, 1H) , 6,53 (d, 1H) , 6,77 (d, 1H),7,32 (m, 5H)
Exemplo 74 : éster de butilo e ácido (R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 72, excepto que foi utilizada butilamina em vez de fenetilamina. o
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 1,31 (m, 3H) , 1,44 (m, 2H) , 2,83 (m, 1H) , 3,06 (m, 5H) , 3,14 (m, 4H) , 3,58 (m, 2H) , 3,74 (m, 59 ΕΡ2155736Β1 2Η) , 3,83 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 4,91 (t, 1H) , 6,09 (m, 1H) , 6,41 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H),7,34 (m, 5H)
Exemplo 75: éster de 4-metil-piperazina-l e ácido -(R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarboxilico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 72, excepto que foi utilizada 4-metilpiperazina em vez fenetilamina. o
ΧΗ RMN (2 00 MHz, CDC13) d: 2,24 (m, 4H) , 2, 00 (s, 3H) , 2, 96 (m, 2H) t 3, 05 (m, 3H) , 3,09 (m, 1H) , 3,51 (m, 6H) , 3, 68 (m, 1H) , 3, 72 (m, 1H) , 3, 82 (s, 3H), 3, 86 (s, 3H) , 6, 11 (t, 1H) , 6,39 (d r 1H) , 6, 5 1 (d, 1H) , 6,77 (d , 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,32 (m, 4H)
Exemplo 76 : éster de ácido (R) —3—[4—(4—amino—fenil) — piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Foram dissolvidos ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico (3,0 mmole) e 4-nitrofenilpiperazina (3 mmole) em 20 mL de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente, e foram adicionados EDC (6,0 mmole, l-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida) e HOBt (6 mmole, N-Hidroxibenzotriazole) gota a gota à mistura. Depois, a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 5 horas. Foram adicionados 20 mL de acetato de etilo 60 ΕΡ2155736Β1 três vezes à mistura para extrair uma fase orgânica, e a fase orgânica preparada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (2 g) , e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob uma pressão reduzida, e purificado com cromatografia em coluna (hexano: acetato de etilo=l:l). 0 produto de reacção resultante (1 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), e sujeito à reacção de redução na presença de um paládio em carvão (Pd/C) durante 5 horas. 0 produto da reacção de redução resultante foi concentrada sob uma pressão reduzida para remover metanol, e extraída várias vezes com acetato de etilo para separar uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob uma pressão reduzida para obter um intermediário reduzido num grupo amina (NH2) . O produto de reacção intermediário preparado foi então dissolvido em hidrofurano (10 mL), e foi adicionado 1,1'-carbodiimidazole (2 mmol) ao produto da reacção, e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora.
Depois, foi adicionado hidróxido de amónio em excesso à mistura de reacção resultante, e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. A mistura de reacção resultante foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etilo para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob uma pressão reduzida. 0 sedimento resultante foi purificado com cromatografia em coluna (hexano: acetato de etilo= 1:1 a acetato de etilo) para obter um composto do título. 61 ΕΡ2155736Β1
NR, ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,78 (m, 1H) , 2, 91 (m, 2H) , 3, 02 (m, 2 H) , 3,53 (m, 3H) , 3, 68 (m, 2H) , 5,27 (br, 2H) , 6,10 (t, 1H) , 6, 61 (d, 1H) , 6,73 (d, 1H), 6, 91 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H), 7,32 (m, 6H)
Exemplo 77: 4-[2-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-etil]-1,4-di-hidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
Foram dissolvidos 2-nitrobenzoilacetato de etilo (2,887 mmol) e fenilpiperazina (2,887 mmol) em tolueno, e refluxados durante 24 horas. A mistura resultante foi concentrada sob uma pressão reduzida para obter um composto bruto. 0 composto bruto preparado foi dissolvido em metanol, e arrefecido a 0°C, e boro-hidreto de sódio (2,887 mmol) foi adicionado lentamente à mistura resultante. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e concentrada sob uma pressão reduzida para remover os solventes. Depois, a mistura resultante foi diluída com água, e extraída várias vezes com acetato de etilo para obter uma fase orgânica. A fase orgânica preparada foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob uma pressão reduzida. 0 sedimento resultante foi purificado com cromatografia em coluna (hexano: acetato de etilo=l:l) para obter um composto. 0 composto preparado (3-(2-nitro-fenil)-3-hidroxi-l-(4-fenilopiperazin-l-il)-propan-l-ona, 3 mmol) foi dissolvido em metanol, e sujeita a reacção de hidrogenação na presença de um catalisador de paládio para obter um composto amino com 62 ΕΡ2155736Β1 reduzido grupo nitro. 0 composto preparado (1,21 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) , e foi adicionada trietilamina (3 mmol) à mistura de reacção resultante. Foi adicionado lentamente fosgénio (2,4 M de solução de tolueno, 1,21 mmol) à mistura de reacção. Neste caso, a temperatura do produto da reacção foi mantida num intervalo de temperatura não superior a 10°C. O produto de reacção foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas, diluída com hidróxido de amónio, e depois extraída várias vezes com acetato de etilo. A fase orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada, e o filtrado resultante foi concentrado sob uma pressão reduzida, e recristianizado a partir de acetato de etilo para preparar um composto final.
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 3,07 (m, 2H) , 6,01 (t, 1H) , 6,88 (m, 4H) , 8,46 (s, 1H) (m, 6H) , 3,54 (m, 2H) , 3,78 4H) , 7,05 (m, 1H) , 7,26 (m,
Exemplo 78: éster de ácido 3-[4-(3-hidroxi-4-metoxi)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico e 4-metoxi-3-hidroxifenilpiperazina. 63 ΕΡ2155736Β1 N"^0 Ο Ο
ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 3,01 (m, 8H) , 3,50 (m, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 4,77 (Br, 2H) , 5,92 (s, 1H) , 6,18 (t, 1H) , 6,41 (dd, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 7,39 (m, 5H)
Exemplo 79 : éster de ácido (S)-3-[4-(4-fluoro)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (S)—3 — hidroxi-3-fenilopropiónico e 4-fluorofenilpiperazina.
F ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,03 (m, 5H) , 3,60 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 4,73 (br, 2H) , 6,16 (t, 1H) , 6,95 (m, 4H) , 7,38 (m, 5H)
Exemplo 80 : éster de ácido (R)—3—[4—(4—metil)—piperazin—1— il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico e 4-metilfenilpiperazina. 64 ΕΡ2155736Β1 Ο
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,30 (s, 3Η) , 2,82 (dd, 1Η) , 3,05 (m, 5H) , 3,60 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 4,77 (br, 2H) , 6,15 (t, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,38 (m, 5H)
Exemplo 81: éster de ácido (S)-3-[4-(4-metil)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (S)—3 — hidroxi-3-fenilopropiónico e 4-metilfenilpiperazina.
ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,30 (s, 3H) , 2,82 (dd, 1H) , 3,05 (m, 5H) , 3,60 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 4,77 (br, 2H) , 6,15 (t, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,38 (m, 5H)
Exemplo 82: éster de ácido (R)-3-[4-(2,4-difluoro)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico e 2,4-difluorofenilpiperazina. 65 ΕΡ2155736Β1
F ΧΗ RMN (200 MHz, CDC13) d: 2,95 (m, 6H) , 3,61 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 4,69 (br, 2H) , 6,15 (t, 1H) , 6,82 (m, 3H) , 7,35 (m, 5H)
Exemplo 83 : éster de ácido (R)-3-[4-hidroxi-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (R)—3— hidroxi-3-fenilopropiónico e 4-hidroxifenilpiperazina.
O
1E RMN (200 MHz, DMSO) d: 2,82 (m, 6H) , 3,56 (m, 4H) , 5,93 (t, 1H) , 6,51 (br, 2H) , 6,67 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,37 (m, 5H) , 8,88 (s, 1H)
Exemplo 84 : éster de ácido (S)—3—[4—hidroxi—piperazin—1—il] — 3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (S)—3 — hidroxi-3-fenilopropiónico e 4-hidroxifenilpiperazina. 66 ΕΡ2155736Β1
XH RMN (200 ΜΗζ, DMSO) d: 2,82 (m, 6Η) , 3,56 (m, 4Η) , 5,93 (t, 1Η) , 6,51 (br, 2H) , 6,67 (d, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,37 (m, 5H) , 8,88 (s, 1H)
Exemplo 85 : éster de ácido (S)-3-[4-cloro-piperazin-l—il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (S)—3 — hidroxi-3-fenilopropiónico e 4-clorofenilpiperazina. 0 1 hjm"oO" o
Cl (m, 5H) , 3,58 1H) , 6,84 (d, ΧΗ RMN (200 ΜΗζ, CDC13) d: 2,82 (dd, 1H) , 3,07 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 4,81 (br, 2H) , 6,13 (t, 2H) , 7,38 (m, 7H)
Exemplo 86: éster de ácido (R)-3-[4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilopropiónico e 3-metoxi-4- hidroxifenilpiperazina. 67 ΕΡ2155736Β1
RMN ( 200 MHz, CDC13) d: 2, 98 (m,8H), 3,51 (m, 1H) , 3,82 (m, 1H) , 3, 8 8 (s, 3H) , 4, 8 1 (br , 2H), 5, 40 (S,1H), 6,01 (t, 1H) , 6,4 (dd, 1H) , , 6, 92 (d, 1H) , 7,39 (m, 5H)
Exemplo 87: éster de ácido (R)-3-[4-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico
Um composto do título foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 61 excepto quanto à utilização de ácido (R)-3-hidroxi-3-fenilpropiónico e 3-hidroxi-4- metoxifenilpiperazina.
RMN (2 0 0 MHz, CDCI3) d: 2,99 (m, 8H) , 3,47 (m, 1H) , 3, 50 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 4, 77 (br, 2H) , 6,20 (t, 1H) , 6,45 (dd, 1H) , 6,59 (d, 1H), 6, 80 (d, 1H),7,37 (m, 5H) Os compostos listados acima foram testados quanto aos efeitos analgésicos utilizando os seguintes modelos animais 68 ΕΡ2155736Β1 2. Teste de contorção induzida por ácido acético em murganhos
Um teste de contorção induzido por ácido acético é um dos modelos para medir um efeito analgésico de fármacos. Um material de teste dissolvido num veículo adequado foi oralmente administrado a um murganho ICR macho pesando 30 a 35 g numa quantidade de 10 mg/kg. Após 1 hora da administração oral, 10 mg/ml de uma solução aquosa de ácido acético a 0,8% foi intraperitonealmente injectada num murganho ICR macho para induzir a dor abdominal do murganho ICR macho. Logo depois da administração de ácido acético, o murganho ICR macho foi colocado numa gaiola vazia, e o número de comportamentos de contorção dos murganhos foi contado durante 10 minutos. 0 termo "contorção" representa uma acção reflexa em que o murganho se distende o seu abdómen esticando as suas pernas traseiras devido à dor abdominal. O efeito analgésico do material de teste é representado pela 'supressão da resposta ao dor' { [ (Número de contorções do grupo com veículo administrado-Número de contorções do grupo com material de teste administrado)/(Número de contorções do grupo com Solvente administrado)] X 100%}. A partir destes resultados, foi observado que o maior efeito analgésico apresenta a maior supressão de resposta à dor. 3. Teste da placa quente em murganho
Um teste de placa quente é um dos modelos representativos para medir um efeito analgésico de fármacos. Um material de teste dissolvido num veículo adequado foi oralmente administrado a um murganho ICR macho pesando 25 a 30 g numa quantidade de 30 mg/kg. Após 1 hora de administração oral, o murganho foi colocado numa placa quente 69 ΕΡ2155736Β1 (55°C). Foi registada uma latência a partir do tempo mesmo a seguir a um murganho ser colocado numa placa quente até ao tempo das respostas para evitar a dor (encolher, lamber, saltar, etc.) são observadas a partir dos membros da frente ou pernas de trás do murganho. 0 efeito analgésico do material de teste é representado pelo 'Aumento na latência do evitar da resposta' { [ (Latência do evitar a resposta à dor do grupo com material de Teste administrado - Latência do evitar da resposta à dor do grupo administrado com veiculo)/(Latência do evitar a resposta à dor do grupo administrado com Solvente)] X 100%}. A partir destes resultados, foi observado que o maior efeito analgésico apresenta o maior aumento na latência do evitar a resposta. 70 ΕΡ2155736Β1 [Tabela 1]
Resultados no teste de contorção induzida por ácido acético e teste da placa quente) em murganho Composto Teste de Contorção Teste da Placa Quente Supressão de resposta a dor (10 mg/kg, p.o) Aumento na latência do evitar da resposta (30 mg/kg, p.o) Exemplo 1: éster de ácido 3-[4-(4- fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 73, 5% 17, 0% Exemplo 2: éster de ácido 3-[4-(4- metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 54, 6% 37,5% Exemplo 3: éster de ácido 3 - [4-(3,4-dicloro-fenil) -piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 65, 0% 38,5% Exemplo 4: éster de ácido 3-oxo-l- fenil-3-(4-p-tolil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico 74, 6% 34, 1% 71 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste de contorção induzida por ácido acético e teste da placa quente) em murganho Exemplo 5: éster de ácido 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 79, 7% 39,2% Exemplo 6: éster de ácido 1—(4 — cloro-fenil)-3-[ 4-(3, 4-dimetoxifenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-propil)carbâmico 44, 8% 11, 0% Exemplo 7: éster de ácido 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-1- (4-fluoro-fenil)-3-oxo-propilcarbâmico 40, 9% 14, 7% Exemplo 8: éster de ácido 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-o-tolil-propilcarbâmico 30, 1% 10, 9% Exemplo 9: éster de ácido 3-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 33, 1% 16, 4% Exemplo 10: éster de ácido 3 - [4 - (3,5-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 26, 0% 14, 8% 72 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste de contorção induzida por ácido acético e teste da placa quente) em murganho Exemplo 11: éster de ácido 3- [4- (3,5-dimetoxi-fenil) -piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 5, 5% 46, 1% Exemplo 12: éster de ácido 3 - [4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 37, 0% 46, 8% Exemplo 13: éster de ácido 3 - [4 - (2,4-difluoro-fenil) -piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 64, 0% 21,4% Exemplo 14: éster de ácido 3-(4-benzo[l,3]dioxol-5-il-piperazin-l-il)-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 64, 0% 17, 8% Exemplo 15: éster de ácido 1-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico 35, 1% 17, 9% Exemplo 16: éster de ácido 1-(4-cloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 37,3% 19, 5% Exemplo 17: éster de ácido 3- [4-(4-terc-butil-fenil) -piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 25, 3% 29, 4% 73 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste de contorção induzida por ácido acético e teste da placa quente) em murganho Exemplo 18: éster de ácido 3- [4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 30, 6% 26, 4% Exemplo 19: éster dimetilico de ácido 3 — [ 4 — (4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 34,2% 49, 4% Exemplo 20: éster de ácido 3- [4- (3,4-dimetil-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 14, 6% 45, 4% Exemplo 21: éster de ácido 3 —{4 —[bis-(4-fluorofenil)-metil]-piperazin-l-il}-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 32,5% 51,4% Exemplo 22: éster de ácido 3-oxo-l-fenil-3- (4-quinoxalin-2-ilpiperazin-1-il)-propilcarbâmico 29, 4% 38, 0% Exemplo 23: éster de ácido 4-[4-(3-carbamoiloxi-3-fenilopropionil) -piperazin-l-il] -fenilacético 21, 1% 29, 4% 74 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste de contorção induzida por ácido acético e teste da placa quente) em murganho Exemplo 24: éster de ácido 3-oxo-l-fenil-3- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-propilcarbâmico 61,2% 28, 1% Exemplo 25: éster de ácido 3-oxo-l-fenil-3- (4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)-propilcarbâmico 59, 3% 15, 9% Exemplo 26: éster de ácido 3-[4-(3,5-dicloro-piridin-2-il)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 30, 8% 20, 6% Exemplo 27: éster de ácido 3-[4 - (3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenilopropilcarbâmico 29, 1% 41,2% Exemplo 28: éster de ácido 3-oxo-l-fenil-3 - [4 - (4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-propilcarbâmico 55, 6% 3, 1% Exemplo 29: éster de ácido 3 - [4 - (2-fluoro-fenil) -piperazin-l-il 1-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 34,5% 0, 0% 75 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste de contorção induzida por ácido acético e teste da placa quente) em murganho Exemplo 30: ácido carbâmico 30: éster de ácido 3—[4—(3— fluorofenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 9,2% 27, 1% Exemplo 31: éster de ácido 3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-1- (4-trifluorometil-fenil)-propilcarbâmico 21, 6% 20, 1% Exemplo 32: éster de ácido 3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-1-ptolil-propilcarbâmico 6, 0% 28,2% Exemplo 33: éster de ácido 3-[4-(3,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 74,5% 43, 6% Exemplo 34: éster de ácido 1- (4-nitro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 38, 4% 0,6% Exemplo 35: ácido carbâmico Exemplo 35: éster de ácido 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-(4-trifluorometil-fenil)-propilcarbâmico; cloridrato 33, 8% 32, 8% 76 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste de contorção induzida por ácido acético e teste da placa quente) em murganho Exemplo 36: éster de ácido 3- [4- (3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-1-(4-nitro-fenil)-3-oxo-propilcarbâmico; cloridrato 42, 0% 20,5% Exemplo 37: éster de ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benzilo)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 38, 1% 10, 0% Exemplo 38: éster de ácido 3-[4-(4-cloro-fenil) -piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 66, 1% 38,3% Exemplo 39: ácido carbâmico 39: éster de ácido 3-{4-[2-(3,4-diclorofenil)-etil]-piperazin-l-il}-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 23,2% 18, 7% Exemplo 40: éster de ácido 4 - [4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-4-oxo-l-fenil-butilcarbâmico 11, 1% 27, 8% Exemplo 41: éster de ácido 4- [4- (3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-4-oxo-l-fenil-butilcarbâmico 31,2% 28,7% 77 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste de contorção induzida por ácido acético e teste da placa quente) em murganho Exemplo 43: éster de ácido 1-(2-cloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 46, 0% 26, 7% Exemplo 45: éster de ácido 1-(3-trifluoro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propilcarbâmico 19, 0% 6, 9% Exemplo 46: éster de ácido 1-(3-bromo-fenil)-3-oxo-3-(4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 71,3% 33, 1% Exemplo 47: éster de ácido 2,2-difluoro-3-oxo-l-fenil-3- (4-fenil-piperazin-l-il) -propilcarbâmico 28, 8% 27,2% Exemplo 49: éster de ácido-l-furan-3-i1-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico 34,4% 20, 6% Exemplo 50: éster de ácido 1-(3-metil-fenil)-3-oxo-3-(4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 15, 0% 31,3% Exemplo 51: éster de ácido 1-(3-cloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 50, 8% 29,2% 78 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste de contorção induzida por ácido acético e teste da placa quente) em murganho Exemplo 52: éster de ácido-2-(4-fenil-piperazina-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-l-ilcarbâmico 26, 8% 20,5% Exemplo 53: éster de ácido 1-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propilcarbâmico 28,5% 10, 6% Exemplo 55: éster de ácido 1-(3,5-trifluorometil-fenil)-3-OXO-3- (4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico 32, 8% 13, 9% Exemplo 56: éster de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenil]-piperazin-1-il)-propilcarbâmico 23, 3% 11, 8% Exemplo 57: éster de ácido 1-(2,5-difluoro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenilopiperazin-1-il)-propilcarbâmico 34,5% 11,2% Exemplo 60: éster de ácido 1-(3,4-difluoro-fenil)-3-oxo-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propilcarbâmico 28, 0% 17,2% 79 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste de contorção induzida por ácido acético e teste da placa quente) em murganho Exemplo 61: éster de ácido (R)-3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propiloarbâmico 24, 1% 38, 8% Exemplo 62: (R)-ácido carbâmico 62: (R)-éster de ácido 3 —[4 — (4-fluorofenil)-piperazin-l-il] -3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 66, 7% 13, 8% Exemplo 63: éster de ácido (R)-3-[4-(4-etoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propiloarbâmico 59, 8% 15, 2% Exemplo 64: éster de ácido (S)-3-[4-(3,4-difluoro-fenil)-piperazin- l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 41, 1% 33, 0% Exemplo 65: (S)-éster de ácido 3- [4- (3,4-dimetoxifenil) - piperazin-l-il]-3-oxo-l- fenil-propilcarbâmico 32,4% (30 mg/kg, P, o, ) 38, 6% Exemplo 66: éster de ácido (S)—3—[4—(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 62,5% 27, 8% 80 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste de contorção induzida por ácido acético e teste da placa quente) em murganho Exemplo 67: éster de ácido (R)—3—[4 — (3,4 — difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 45, 1% 34,3% Exemplo 68: éster de ácido (R)—3—[4—(3,4 — diclorofenil)-piperazin-l-il] -3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 51, 0% 15, 7% Exemplo 69: (S)-éster de ácido 3-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin- 1-ilo ]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 11,4% (30mg/kg, P, o, ) 22, 9% Exemplo 70: (R) - ácido carbâmico 70: éster de ácido (R)—3—[4—(4 — metoxifenil)-piperazin-l-il] -3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 59, 8% 30, 6% Exemplo 71: éster de ácido (R)—3—[4—(3,4 — dimetoxifenil)-piperazin-l-il] -3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 46, 5% 55, 8% 81 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste de contorção induzida por ácido acético e teste da placa quente) em murganho Exemplo 77: 4-[2-oxo-2-(4-fenilopiperazin-l-il)-etil]-1,4-di-hidrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-ona 26, 4% 30,4% Exemplo 79: éster de ácido (S)-3-[4-(4-fluoro)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 40, 7% 29, 3% Exemplo 80: éster de ácido (R)-3-[4-(4-metil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 36, 3% 16, 7% Exemplo 81: éster de ácido (S)-3-[4-(4-metil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 20, 1% 9,2% Exemplo 82: éster de ácido (R)-3-[4-(2,4-difluoro) -piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 34,5% 65, 7% Exemplo 83: éster de ácido (R)-3-[4-hidroxi-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 44,5% 89, 3% Exemplo 84: éster de ácido (S)-3-[4-hidroxi-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico % 32, 0 13, 5% 82 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Também, os compostos listados acima foram testados para efeitos medicinais na ansiedade e depressão através das seguintes experiências com animais. 4. Teste do Labirinto Mais elevado (EPM) em murganho
0 labirinto mais elevado (EPM) é um dos modelos representativos que examina uma actividade anti-ansiedade de um material de teste. 0 equipamento utilizado para um teste EPM tem uma forma de cruzamento levantado a uma posição elevada a partir do chão, e é configurada com forma de penhasco de modo que ambos os lados de um caminho são protegidos com paredes altas e o outro caminho não tem parede. De entre estes, o caminho na forma de penhasco é referido como um 'braço aberto', e o caminho protegido pelas paredes é referida como um 'braço fechado'. Neste caso, pode ser medido um nível da ansiedade de um murganho determinando em que braço o murganho fica mais tempo. Em geral, o murganho fica mais tempo na proximidade do braço fechado do que no braço aberto, mas um murganho tratado com um medicamento que apresenta um efeito anti-ansiedade fica relativamente mais tempo no braço aberto. Um material de teste dissolvido num veiculo adequado foi administrado oralmente a um murganho ICR 83 ΕΡ2155736Β1 macho pesando de 20 a 25 g numa quantidade de 10 mg/kg. Após 1 hora da administração oral, o murganho foi colocado no centro de um equipamento EPM para medir durante quanto tempo o murganho fica no braço aberto num intervalo de tempo de 5 minutos. O efeito anti-ansiedade do material de teste é representado pelo 'Alteração do índice no Tempo do Braço Aberto'{[(duração do braço aberto no grupo com o material de teste administrado - duração do braço aberto no grupo com o veículo administrado)/( duração do braço aberto no grupo com o veículo administrado)] X 100%}. Destes resultados, foi observado que o aumento do tempo de braço aberto mostra o aumento no efeito anti-ansiedade. 5. Teste da Potenciação de Espasmo da Cabeça induzida por 5-HTP (teste de Potenciação 5-HTP) em murganho
Quando é administrado 5-hidroxi-L-triptofano (5-HTP) num murganho, é observado um fenómeno de espasmo da cabeça uma vez que a serotonina é segregada de forma crescente no murganho. Neste caso, quando o murganho é tratado com um supressor de monoamineoxidase-A (ΜΆΟ-Α) que potência ainda a actividade de serotonina, ou um agente antidepressivo tal como um inibidor da reincorporação selectiva de serotonina (SSRI), a contagem de espasmos da cabeça de murganho é significativamente aumentada. Utilizando este princípio, é possível pesquisar um efeito do agente antidepressivo representativo. Um material de teste dissolvido num veículo adequado foi oralmente administrado a um murganho ICR macho pesando de 20 a 25 g numa quantidade de 30 mg/kg. Após 30 minutos da administração oral, 5-HTP (80 mg/kg) e inibidor de descarboxilase 5-HTP periférica 'Carbidopa (25 mg/kg) foram intraperitonealmente administrados ao murganho. Após 30 minutos da administração intraperitoneal, o murganho foi colocado numa gaiola de observação, e os espasmos da cabeça do murganho foram 84 ΕΡ2155736Β1 contados durante 2 minutos. 0 efeito anti-depressão do material de teste é representado pela 'Taxa de Crescimento no N° de Espasmos da Cabeça.'{[(N° de Espasmos da Cabeça do Grupo com material de teste administrado - N° de Espasmos da Cabeça do grupo com veículo administrado)/ (N° de Espasmos da Cabeça do grupo com veículo administrado)] X 100%}. A partir destes resultados, foi observado que o maior efeito anti-depressão está relacionado com o 'maior aumento dos números de Espasmos da Cabeça.' Também, quando é medido a 'taxa crescente dos números de Espasmos da Cabeça' como negativa, indica que o correspondente composto serve como um antagonista para um receptor 5-HT2A (Darmani NA, J. Neural Transm., 1998; 105 (6-7):635-643).
Adicionalmente ao inibidor da reincorporação selectiva de serotonina (SSRI) que foi amplamente utilizado como um agente anti-depressivo nos campos clínicos, foi testado que os antagonistas 5-HT2A, tais como nefazodona e trazodona, também têm um efeito anti-depressivo.
[Tabela 2]
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho composto Labirinto Mais Elevado Potentiação com 5-HTP Alteração no índice do Tempo de Braço Aberto (10 mg/kg, p.o) Taxa crescente no N° de Espasmos da Cabeça (30 mg/kg. p.o) Exemplo 1: éster de ácido 3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-l-il ] -3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 25, 6% -65,7% 85 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho Exemplo 3: éster de ácido 3—[4— (3,4 — dicloro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-feni1-propiloarbâmico 9, 7% 54,5% Exemplo 4: éster de ácido 3-oxo-l-fenil-3-(4-p-tolil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico 41, 1% -7, 1% Exemplo 10: éster de ácido 3—[4— (3,5 — diclorofenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-f enil-propi lc ar bâmico 27,3% 85, 7% Exemplo 11: éster de ácido 3—[4— (3.5 — dimetoxifenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-f enil-propi lc ar bâmico 19, 8% 31,3% Exemplo 12: éster de ácido 3—[4— (2,3 — diclorofenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-f enil-propi lc ar bâmico 41, 1% 10, 0% Exemplo 13: éster de ácido 3—[4— (2,4 — difluorofenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-f enil-propi lc ar bâmico 12, 6% -60,0% 86 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho Exemplo 16: éster de ácido 1-(4-cloro-fenil)-3-OXO-3- (4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 1,3% 140,0% Exemplo 17: éster de ácido 3-[4-(4-terc-butil-fenil)-piperazin-1—i1]-3-oxo-I-fenil-propilcarbâmico 34,0% 10, 0% Exemplo 18: éster de ácido 3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 16,1% -23,4% Exemplo 19: éster dimetílico de ácido 3-[ 4- (4-metoxifenil) -piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 0, 0% 60, 0% Exemplo 20: éster de ácido 3—[4—(3,4— dimetilfenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 45,4% -6, 3% Exemplo 21: éster de ácido 3—{4—[bis— (4— fluorofenil)-metil]-piperazin-l-il}-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 67,5% -7, 0% 87 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho Exemplo 22: éster de ácido 3-oxo-l-fenil-3-(4-quinoxalin-2-il-piperazin-l-il) -propilcarbâmico -21,2% 3, 9% Exemplo 23: éster de ácido 4-[4- (3-carbamoiloxi-3-fenil-propionil)-piperazin-1-il]-fenilacético -25,1% 100,0% Exemplo 27: éster de ácido 3-[4-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-f enil-propilcarbâmico 66,7% -78,1% Exemplo 28: éster de ácido 3-oxo-l-fenil-3-[4- (4- trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]-propilcarbâmico -1,4% -12,5% Exemplo 29: éster de ácido 3-[4-(2 — fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 92,3% 14,3% Exemplo 30: éster de ácido 3-[4-(3 — fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 102,0% 40, 0% 88 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho Exemplo 31: éster de ácido 3-OXO-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-1- (4-trifluorometil-fenil)-propilcarbâmico 35, 6% 10,0% Exemplo 32: éster de ácido 3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-1-p-tolil-propilcarbâmico 9, 5% -40,0% Exemplo 34: éster de ácido l-(4-nitro-fenil)-3-OXO-3- (4-fenilpiperazin-l-il)-propilcarbâmico 6, 5% 2, 9% Exemplo 35: éster de ácido 3-[4- (3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-propilcarbâmico; cloridrato 44,0% 64,3% Exemplo 36: éster de ácido 3-[4- (3,4-dimetoxifenil)-piperazin-l-il]-1- (4-nitrofenil)-3-oxo-propilcarbâmico; cloridrato 35,3% 93,8% 89 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho Exemplo 37: éster de ácido 3—[4— (3.4 — diclorobenzilo)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-feni1-propiloarbâmico 98,8% 166,7% Exemplo 39: éster de ácido 3-{4-[2-(3,4-diclorofenil)- etil]-piperazin-l-il}-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 57,8% 319,0% Exemplo 40: éster de ácido 4-[4- (3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il]-4-oxo-1-fenil-butilcarbâmico 68,8% 311,1% Exemplo 42: éster de ácido 1-(2- nitro-fenil)-3-OXO-3- (4-fenilopiperazin- 1-il)-propilcarbâmico 27.3% 33.3% Exemplo 43: éster de ácido 1- (2-cloro-fenil)-3-OXO-3-(4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 19,7% 211,1% Exemplo 45: éster de ácido 1-(3- trifluoro-fenil)-3-OXO-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico 74,5% 166,7% 90 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho Exemplo 46: éster de ácido l-(3-bromo-fenil)-3-OXO-3- (4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 5, 7% 40,3% Exemplo 47: éster de ácido 2,2- difluoro-3-oxo-l-fenil-3- (4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico 21,4% 22,5% Exemplo 49: éster de ácido-l-furan-3-il-3-oxo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico 48,9% -20,0% Exemplo 50: éster de ácido l-(3-metil-fenil)-3-OXO-3- (4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 65,4% -21,3% Exemplo 51: éster de ácido l-(3-cloro-fenil)-3-OXO-3- (4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico -0,7% 40,3% Exemplo 52: éster de ácido-2-(4-fenil-piperazina-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno-l-ilcarbâmico 14,6% 40,0% 91 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho Exemplo 53: éster de ácido 1-(3,4- dicloro-fenil)-3-OXO-3- (4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico -17,7% 50,0% Exemplo 55: éster de ácido 1-(3,5-trifluorometil-fenil)-3-o xo-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propilcarbâmico 13,8% 22,5% Exemplo 56: éster de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-3-OXO-3- (4-fenil-piperazin-l-il) -propilcarbâmico 23, 9% 40,0% Exemplo 57: éster de ácido 1-(2,5-difluoro-fenil)-3-OXO-3- (4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 88,8% 27,9% Exemplo 60: éster de ácido 1-(3,4-difluoro-fenil)-3-OXO-3- (4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 21,3% -23,5% Exemplo 57: éster de ácido 1-(2,5-difluoro-fenil)-3-OXO-3- (4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 88,8% 27,9% 92 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho Exemplo 60: éster de ácido 1-(3,4-difluoro-fenil)-3-OXO-3- (4-fenilopiperazin-l-il)-propilcarbâmico 21,3% -23,5% Exemplo 61: éster de ácido (R)—3—[4 — (4 — cloro-fenil)-piperazin-1—i1]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico -27,4% 27,3% Exemplo 62: éster de ácido (R)—3— [4 — (4— fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 2, 7% 0, 8% Exemplo 61: (R)-éster de ácido 3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico -27,4% 27,3% Exemplo 62: éster de ácido (R)—3— [4 — (4 — fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 2, 7% 0, 8% Exemplo 61: (R)-éster de ácido 3-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-l-il] -3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico -27.4% 27.3% 93 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho Exemplo 62: éster de ácido (R)—3—[4 — (4 — fluoro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-feni1-propiloarbâmico 2, 7% 0,8% Exemplo 63: éster de ácido (R)—3—[4 — (4 — etoxi-fenil)-piperazin-l-il] -3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 25,0% 19, 5% Exemplo 64: (S)-éster de ácido 3-[4-(3,4-difluoro-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 125,2% 133,8% Exemplo 65: éster de ácido (S)—3—[4 — (3,4 — dimetoxifenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 74,7% 91, 6% Exemplo 66: éster de ácido (S) -3-[4-(3.4-diclorofenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 50,6% -39,5% Exemplo 67: éster de ácido (R)—3—[4 — (3,4 — difluorofenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 34,3% 58, 8% 94 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho Exemplo 68: éster de ácido (R)—3—[4 — (3,4 — diclorofenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-feni1-propiloarbâmico 1,5% -28,6% Exemplo 69: éster de ácido (S)—3— [4 — (4 — metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 57,3% -14,3% Exemplo 70: éster de ácido (R) -3-[4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 109% 87, 9% Exemplo 69: éster de ácido (S)—3—[4 — (4 — metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 57,3% -14,3% Exemplo 70: éster de ácido (R) -3-[4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 109% 87, 9% Exemplo 71: éster de ácido (R)—3—[4 — (3,4 — dimetoxifenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 125,4% 126,7% 95 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho Exemplo 77: 4-[2-oxo-2-(4-fenilopiperazin-l-il)-etil]-1,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-ona 4,9% 25, 0% Exemplo 71: éster de ácido (R)—3—[4— (3,4 — dimetoxifenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-feni1-propiloarbâmico 125,4% 126,7% Exemplo 77: 4-[2-oxo-2-(4-fenilopiperazin-1-il)-etil]-1,4-dihydrobenzo[d] [1,3]oxazin-2-ona 4,9% 25, 0% Exemplo 79: éster de ácido (S)—3—[4— (4 — fluoro)-piperazin-l-il] -3-oxo-l-ohenil-propilcarbâmico -5, 1% -30,0% Exemplo 80: éster de ácido (R)—3—[4— (4 — metil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 41,2% 12,5% Exemplo 81: éster de ácido (S)—3—[4— (4 — metil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 23, 0% -21,4% 96 ΕΡ2155736Β1 (continuação)
Resultados no teste EPM (Labirinto Mais Elevado) e teste de resposta de espasmos de cabeça induzidos por 5-HTP em murganho Exemplo 82: éster de ácido (R)—3—[4 — (2,4 — difluoro)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 62,6% -20,0% Exemplo 81: éster de ácido (S)—3—[4 — (4 — metil)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 23,0% -21,4% Exemplo 82: éster de ácido (R)—3—[4 — (2,4 — difluoro)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 62,6% -20,0% Exemplo 83: éster de ácido (R)-3-[4-hidroxi-piperazin-l-il]-3-oxo-1-feni1-propiloarbâmico 52,7% 40,9% Exemplo 84: éster de ácido (S)-3- [ 4-hidroxi-piperaz in-1-il]-3-oxo-l-fenil-propilcarbâmico 65, 6% -37,5% Exemplo 85: éster de ácido (S)-3-[4-cloro-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenil-propilcarbâmico 37,0% 222,2% 97 ΕΡ2155736Β1
Para utilização no tratamento de várias doenças tais como um amplo intervalo de dores (incluindo dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor neuropática pós-cirurgia, dor neuropática diabética, neuralgia pós-terpética, dor inflamatória, dor de articulações, e cefaleia de enxaqueca e semelhantes), ansiedade e depressão, o composto da presente invenção é administrado ao doente, isolado ou em combinações com veículos farmaceuticamente disponíveis. Pode ser determinada uma dose exacta do composto administrado de acordo com os estados dos doentes, a gravidade do estado do doente e a actividade do composto. Sob as circunstâncias específicas, a dose óptima do composto administrado deve ser essencialmente determinada de uma maneira clínica, mas estar present no âmbito da presente invenção.
Para a utilização do composto de acordo com a presente invenção, o composto é, de um modo preferido, administrado oralmente uma vez que o composto é facilmente absorvido oralmente, mas a presente invenção não é particularmente limitada a este. Para a administração oral, o composto de acordo com a presente invenção é, de um modo preferido, utilizado em combinações com um veículo farmacêutico. Uma proporção de dose do veículo para o composto inventivo é limitada para permitir que o composto exerça um efeito em doentes, e pode ser amplamente variada, dependendo de se a composição é introduzida numa cápsula, ou formulada num comprimido. No caso do comprimido, os veículos ingeríveis e farmacêuticos ou as suas misturas podem ser aqui utilizados. Exemplos dos veículos adequados incluem, mas não são particularmente limitados a, lactose, fosfato de cálcio dibásico e/ou amido de milho, e suas misturas, etc. Outros compostos farmaceuticamente disponíveis podem ser ainda 98 ΕΡ2155736Β1 estearato adicionados, incluindo um lubrificante tal como de magnésio.
Lisboa, 15 de Março de 2012 99

Claims (16)

  1. ΕΡ2155736Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto derivado de carbamoiloxiarilalcanoilarilpiperazina possuindo características racémicas ou enantioméricas, representado pela seguinte Fórmula 1, e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis: O a R,RjN O
    Ar Fórmula 1 em que: ---- pode selectivamente formar um anel cíclico; R1 e R2 são cada um, independentemente, seleccionados a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, e fenetilo, ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico de 5 membros ou 6 membros, ou R1 e R2 pode ser tomados em conjunto com Ari para formar um anel bicíclico; Ari é seleccionado a partir do grupo consistindo em furanilo, tionilo, metilenodioxifenilo e fenilo que pode ser substituído por, pelo menos, um substituinte idêntico ou diferente, seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, halogénio, alcoxilo 1 ΕΡ2155736Β1 linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, nitro e trifluorometilo; Z é hidrogénio ou flúor, ou podem ser tomados em conjunto com Ari para formar um anel biciclico; Ar 2 é seleccionado a partir do grupo consistindo em fenilo, metilenodioxifenilo, piridinilo, pirimidinilo, naftilo, bis(fluorofenil)metilo e quinoxalinilo, todos estes podem ser substituídos por, pelo menos, um substituinte idêntico ou diferente seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halogénio, alcoxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, nitro, acetilo, t-butilacetilo, trifluorometilo, amino e acetato; n é inteiro de 1 ou 2; e m é inteiro variando desde 0 a 2.
  2. 2. Composto e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é representado pela seguinte Fórmula 2: 0
    Fórmula 2 2 ΕΡ2155736Β1 em que: XI é pelo menos, um seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, halogénio, alcoxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, nitro, e trifluorometilo; desde que, quando Xi é, pelo menos, dois seleccionados a partir do grupo, podendo os dois substituintes ser idênticos a, ou diferentes um do outro.
  3. 3. Composto e os seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, em que o composto é representado pela seguinte Fórmula 3:
    Fórmula 3 em que: Xi é hidrogénio; e X2 é, pelo menos, um seleccionado a partir do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, halogénio, alcoxilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, nitro, t-butilacetilo, trifluorometilo, e amino: 3 ΕΡ2155736Β1 desde que, quando X2 é, pelo menos, dois seleccionados a partir do grupo, podendo os dois substituintes ser idênticos a, ou diferentes um do outro.
  4. 4. Composto e os seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 -3, em que o composto compreende: (a) éster de ácido 3-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenilpropilcarbâmico; (b) éster de ácido (R)-3-[4-(4 — fluorofenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenilpropilcarbâmico; (c) éster de ácido (R)-3-[4-(4-metoxifenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenilpropilcarbâmico; (d) éster de ácido 3-[4-(3,4-diclorobenzilo)-piperazin-1 — i1]-3-oxo-1-fenilpropilcarbâmico; (e) éster de ácido 4-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-l-fenilo butilcarbâmico; (f) éster de ácido 3-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenilpropilcarbâmico; (g) éster de ácido (S)-3-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-1-fenilpropilcarbâmico; (h) éster de ácido 3-[4-(4-metilfenil)-piperazin-l-il]- 3-oxo-1-fenilpropilcarbâmico; 4 ΕΡ2155736Β1 (i) éster de ácido (S)-3-[4-(3,4-dimetoxifenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenilpropilcarbâmico; (j) éster de ácido (R)-3-[4-(3,4-dimetoxifenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenilpropilcarbâmico; (k) éster de ácido 3-[4-(2,4-difluorofenil)-piperazin-1-il]-3-oxo-l-fenilpropilcarbâmico; (l) éster de ácido (S)-3-[4-(3,4-difluorofenil)- piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenilpropilcarbâmico; (m) (R)-éster de ácido 3-[4-(3,4-difluorofenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenilpropilcarbâmico; (n) éster de ácido 3-[4-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-piperazin-l-il]-3-oxo-l-fenilpropilcarbâmico; (o) éster de ácido 3-oxo-l-fenil-3-[4-(4- trifluorometilfenil)-piperazin-l-il] propilcarbâmico; (p) éster de ácido (R)-3-[4-hidroxipiperazin-l-il ]-3-oxo-l-fenilpropilcarbâmico; ou (q) éster de ácido (S)-3-[4-cloropiperazin-l-il]-3-oxo-1-fenilpropilcarbâmico.
  5. 5. Composto e os seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 -4, em que os sais do composto compreendem o sal e cloridrato de metassulfonato. 5 ΕΡ2155736Β1
  6. 6. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto possuindo caracteristicas racémicas ou enantioméricas abundantes como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 6, em que a quantidade eficaz do composto é administrada numa unidade de dose.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 7, em que a unidade de dose compreende 20 a 500 mg dos componentes activos totais.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 7, em que a unidade de dose é administrada numa dose diária de 10 a 7000 mg.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 6, em que a quantidade eficaz do composto é administrada numa unidade de dose compreendendo 20 a 500 mg dos componentes activos totais, e numa dose diária de 10 a 7000 mg.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 - 5 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 6-10 para utilização num método para o tratamento de ansiedade ou depressão.
  12. 12. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 - 5 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 6-10 para a preparação de um medicamento para tratar ansiedade ou depressão. 6 ΕΡ2155736Β1
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 - 5 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 6-10 para utilização num método para o tratamento de dor.
  14. 14. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 - 5 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 6-10 para a preparação de um medicamento para tratamento da dor.
  15. 15. Composto para utilização de acordo com a Reivindicação 13, em que a dor compreende dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor neuropática pós-cirurgia, dor diabética, neuralgia pós-terpética, dor inflamatória, dor de articulações ou cefaleia de enxaqueca.
  16. 16. Utilização de acordo com a Reivindicação 14, em que a dor compreende dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor neuropática pós-cirurgia, dor diabética, neuralgia pós-terpética, dor inflamatória, dor de articulações ou cefaleia de enxaqueca. Lisboa, 15 de Março de 2012 7
PT08753270T 2007-05-14 2008-04-30 Novo composto carbamoiloxiarilalcanoilarilpiperazina, composições farmacêuticas compreendendo este composto e método para tratamento da dor, ansiedade e depressão pela administração do composto PT2155736E (pt)

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