KR20080100765A - 신규 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물,이를 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 투여에의한 통증, 불안증 및 우울증 치료 방법 - Google Patents

신규 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물,이를 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 투여에의한 통증, 불안증 및 우울증 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 하기 화학식 (1)로 나타내어지는 신규한 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 통증, 불안증 또는 우울증 치료용 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 통증, 불안증 또는 우울증 치료가 요구되는 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 포유류의 통증, 불안증 또는 우울증 치료방법에 관한 것이다.
Figure 112008031224914-PAT00001
화학식 1
카바모일옥시, 아릴피페라진, 통증, 불안증, 우울증

Description

신규 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 투여에 의한 통증, 불안증 및 우울증 치료 방법{NOVEL CARBAMOYLOXY ARYLALKANOYL ARYLPIPERAZINE COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE COMPOUND AND METHOD FOR TREATING PAIN, ANXIETY AND DEPRESSION BY ADMINISTERING THE COMPOUND}
본 발명은 신규의 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 투여하여 포유류의 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 수술 후 신경손상 통증, 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 염증성 질환 통증, 관절 통증, 편두통 등을 포함하는 통증, 불안증 및 우울증을 치료하는 방법을 제공한다.
지금까지 아릴피페라진계 화합물은 다양한 중추신경계분야에서 여러 가지 적응증에 효과가 있다는 것이 입증이 되었으며, 특히 US 3002976의 경우 하기의 싸이오펜이 도입된 아릴피페라진계 화합물의 경우 우울증에 약리적 효과를 나타내는 것 이 알려져 있다. 이때 R은 수소, 메틸기 또는 할로겐 원소를 의미한다.
Figure 112008031224914-PAT00002
또한 부스피론 및 구조적으로 관련있는 화합물의 불안치료활성은 5-HT1A의 수용체로 표기되는 세로토닌(5-하이드록시팁타민: 5HT) 아형 수용체에서의 이들의 선택적 활성에 기인하는 것으로 알려져 있는데, 특히 미국 특허 번호 4988814의 경우 우울증 치료제 및 불안치료제로서 특징 지우는 5-HT1A 수용체 친화도를 나타내는 피페라진 유도체 화합물을 보여주고 있다.
Figure 112008031224914-PAT00003
상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고; R2 및 R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬이거나, R2와 R3이 함께 탄소수 2 내지 12의 폴리메틸렌을 형성하거나, 또는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 5-노르보르넨-2-일 잔기를 형성하며; X는 -CO2-, -OCO-, -OCO2-, -N(R7)CO-, -NHNHCO-, -ON(R7)CO-, -CON(R7)-, -N(R7)CO2-, -OCON(R7)- 또는 -N(R7)CON(R8)(여기서, R7 및 R8은 독립적으로 수소; 탄소수 1 내지 6의 알킬; 페닐; 벤질; 할로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 니트로 또는 퍼할로메틸에 의해 치환된 페닐 또는 벤질이다)이고; R4는 수 소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며; R5는 수소; 탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 1 내지 3의 하이드록시알킬; 페닐; 벤질; 하이드록시, 할로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 카복스아미도, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 또는 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노에 의해 치환된 페닐 또는 벤질이고; R6은 하이드록시, 할로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 탄소수 2 내지 7의 카브알콕시, 카복스아미도, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬 아미노 및 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐,. 벤질, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-피리미디닐 또는 2-피라지닐이며; n은 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 중의 하나이고, 단, X가 -CON(R7)- (여기서, R7은 알킬이다)인 경우, R6는 2-피리미디닐이 아니고 X가 CO2이고 R1, R2 및 R3이 메틸이며 n이 1인 경우, R6는 3, 5-디(트리플루오로메틸)페닐이 아니다.
본 발명자들은 아릴피페라진 구조가 불안증 및 우울증뿐만 아니라 통증 효과와 상관관계가 있음을 확인하여 오랫동안 집중적인 연구를 수행한 결과 신규 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물들이 다양한 동물 통증 유발 모델에서 약효를 갖는 것을 확인하였으며, 특히 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 수술 후 신경손상 통증, 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 염증성 질환 통증, 관절 통증, 편두통 등을 포함하는 광범위의 통증, 불안증 및 우울증에서 치료 효과를 나타내는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 한 측면은 신규한 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진 유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화합물을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 통증, 불안증 또는 우울증 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 화합물을 통증, 불안증 또는 우울증 치료가 요구되는 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 포유류의 통증, 불안증 또는 우울증 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 견지에 의하면, 하기 화학식(1)으로 나타내어지는 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 신규한 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 제공된다.
Figure 112008031224914-PAT00004
화학식 1
상기 식에서,
---은 선택적으로 고리를 형성할 수 있음을 나타내며;
R1, R2는 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 펜에틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 함께 5원자 또는 6원자 헤테로 고리를 형성하거나, R1 또는 R2는 Ar1과 함께 바이시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
Ar1은 퓨라닐, 싸이오닐, 메틸렌다이옥시페닐, 및 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, F, Cl 및 Br 을 포함하는 할로겐, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Z는 수소 또는 불소이거나 Ar1과 함께 바이시클릭고리를 형성할 수 있으며;
Ar2는 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 하이드록시, 할로겐, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 아세틸, t-뷰틸아세틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 아세테이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딘, 피리미딘, 나프틸, 비스(플루오로페닐) 메틸 및 퀴녹살린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
여기서, n은 1 또는 2이며, m은 0 내지 2이다.
본 발명의 다른 견지에 의하면, 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부 한 상기 화합물을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 통증, 불안증 또는 우울증 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 견지에 의하면, 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 상기 화합물을 통증, 불안증 또는 우울증 치료가 요구되는 포유류에 유효량 투여하여 포유류의 통증, 불안증 또는 우울증을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 의하여 제공되는 신규한 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진 유도체, 그의 염 및 수화물은 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 수술 후 신경손상 통증, 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 염증성 질환 통증, 관절 통증 및 편두통을 포함하는 통증, 불안증 및 우울증 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식(1)으로 나타내어지는 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
Figure 112008031224914-PAT00005
화학식 1
상기 식에서,
---은 선택적으로 고리를 형성할 수 있음을 나타내며;
R1, R2는 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 펜에틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 함께 5원자 또는 6원자 헤테로 고리를 형성하거나, R1 또는 R2는 Ar1과 함께 바이시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
Ar1은 퓨라닐, 싸이오닐, 메틸렌다이옥시페닐; 및 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, F, Cl 및 Br 을 포함하는 할로겐, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Z는 수소 또는 불소이거나 Ar1과 함께 바이시클릭고리를 형성할 수 있으며;
Ar2는 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 하이드록시, 할로겐, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 아세틸, t-뷰틸아세틸, 트리플루오로메틸,아미노, 아세테이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딘, 피 리미딘, 나프틸, 비스(플루오로페닐) 메틸 및 퀴녹살린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
여기서, n은 1 또는 2이며, m은 0 내지 2이다.
본 발명은 바람직하게는 화학식 2로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112008031224914-PAT00006
화학식 2
상기 식에서,
R1, R2 , Z, Ar2, n 및 m은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같으며;
X1은 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, F, Cl 및 Br을 포함하는 할로겐, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 둘 이상이 선택되는 경우 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
또한, 더욱 바람직하게 본 발명은 화학식 3으로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112008031224914-PAT00007
화학식 3
상기 식에서,
X1, R1, R2 , Z, Ar2, n 및 m은 상기 화학식 2에서 정의된 바와 같으며;
X2는 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 하이드록시, 할로겐, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 아세틸, t-뷰틸아세틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 아세테이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 둘 이상이 선택되는 경우 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물들은, 하기에 도시된 반응식(1) 내지 반응식(2)에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 그러나, 이는 단지 예시적인 것으로서, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 반응식들에서 HX는 염기성 질소 원자를 갖는 화합물과 약제학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다. 상기 산은 예를 들어 염산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 퓨마르산, 옥살산, 숙식산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 하이드록시메탄술폰산 및 하이드록시에탄술폰산 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 추가의 산은 "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci ., 1977; 66(1): 1-19를 참고할 수 있다. 이러한 제조는 에테르계 용매 (테트라하이드로퓨란, 에틸에테르, 프로필에테르, 이소프로필에테르, 부틸에테르), 알코올계 용매(메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올), 에스테르 용매(에틸아세테이트), 할로겐화된 탄화수소 용매(다이클로로메탄, 클로로포름) 및 이들의 혼합물에 의해 예시될 수 있는 반응 매질에서 수행된다.
반응식 (1)
Figure 112008031224914-PAT00008
상기 반응식 (1)과 같이 치환된(X1) 아세토페논과 화합물 (1-2)을 톨루엔 용매 하에서 환류하여 화합물 (1-3)를 합성하였다. 화합물 (1-3)으로부터 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 환원한 알코올 중간체 (1-4)를 얻고 1,1-카보닐디이미다졸(CDI)과 반응시킨 후 다양한 아민(NHR1R2)과 반응시켜 화합물 (1-5)를 얻었다. 반 응식(1)에서 HX는 염기성 아민과 약제학적으로 유용한 염을 생성할 수 있는 산을 대표하며, 그 제조방법은 에테르계 용매(테트라하이드로퓨란, 에틸에테르) 혹은 에스테르계 용매(에틸아세테이트) , 할로겐화된 탄화수소 용매(다이클로로메탄, 클로로포름) 등의 반응 매질에 화합물 (1-5)를 녹이고 해당하는 HX를 천천히 첨가하여 염화합물 (1-6)을 얻는다. 특히 염산 및 메탄설포네이트 염을 주로 제조하여 약효측정을 실시하였다. 또한, 반응식 (1)을 통해 얻어진 생성물 (1-5) 혹은 (1-6)은 모두 라세믹 화합물 형태로 얻어진다.
반응식 (2)
Figure 112008031224914-PAT00009
상기 반응식 (2)와 같이 치환된(X1) 3-하이드록시-3-페닐프로피온산과 페닐피페라진 화합물(2-2)을 EDC/HOBT(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드/1-히드록시 벤조 트리아졸) 조건에서 결합반응을 통해 아마이드 물질(2-3)을 합성하였다. 화합물 (2-3)을 1,1-카보닐디이미다졸(CDI)과 반응시킨 후 다양한 아민(NHR1R2)과 반응하여 화합물 (2-4) 및 이의 염(2-5)을 얻었다.
생성물(2-5)의 입체화학은 출발물질 (2-1)에만 단독으로 의지하며; (S)-거울상 이성질체를 갖는 출발물질 (2-1)은 (S)-거울상 이성질체만을 갖는 생성물이 얻어지며 (R)-거울상 이성질체를 갖는 출발물질 (2-1)은 (R)-거울상 이성질체만이 얻어진다.
본 발명에 의하면 상기 화합물을 유효량 포함하며 통증, 불안증 또는 우울증 치료를 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 약학 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물 중 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하며, 본 발명에 의한 조성물은 본 발명의 화합물을 어떠한 조합으로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 경구, 직장, 코, 폐, 국소, 경피, 저장기(intracisternal), 복강 내, 질 및 비경구(피하, 근육 내, 관부 내(intrathecal), 정맥 내 및 피부 내를 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로 투여되기 위해 구체적으로 제형화될 수 있으며, 바람직하게는 경구 경로로 투여한다. 바람직한 경로는 치료되는 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료되는 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 것이다.
상기 발명에 따라 제조되는 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 정제(tablet), 캡슐, 파우더, 과립, 펠렛, 구내정, 당의정, 환약 또는 정제(lozenge), 수성 또는 비-수성 액체 내에 있는 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 경구 또는 주사액의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여용 다른 약학적 조성물은 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용하기 전의 멸균 주사용액 또는 분산액 내에 구성되는 멸균 파우더를 포함한다. 데폿(depot) 주사 제형물 또한 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 여겨진다. 다른 적합한 투여형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치 등을 포함한다. 상기 조성물을 제조하기 위해서는 당해 기술분야에 공지된 방법이 이용될 수 있고, 또한 당해 기술분야에서 일반적으로 이용되는 임의의 약학적으로 허용가능한 담체 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제가 이용될 수 있다.
상기의 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 조성물은 방부제, 안정도 개선 물질, 점도 개선이나 조절 물질, 용해도 개선 물질, 감미료, 염료, 미감 개선 화합물, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 항-산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
상기 화합물들은, 목적하는 통증, 불안증 또는 우울증 치료 효과를 나타내는 한, 유리 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물을 포함한 용매화물, 에스테 르, 입체이성체의 어떠한 형태로도 사용가능하며, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 속하는 것이다.
본 발명에서 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻어지는 것일 수 있다. 구체적인 예로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1- 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 들 수 있다. 특히, 염산 및 메탄설포네이트가 바람직하다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 통증, 불안증 또는 우울증 치료가 요구되는 포유류에 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 포유류의 통증, 불안증 또는 우울증 치료방법을 제공한다.
본 발명의 화합물이 적용될 수 있는 상기 통증은 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 수술 후 신경손상 통증, 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 염증성 질환 통증, 관절 통증, 편두통 등의 광범위한 통증을 포함한다.
통상적으로 본 발명의 약학 조성물은 그 활성 성분을 약 20mg 내지 500mg의 양으로 함유하는 단위 투여량 형태로 투여된다. 총 일일 투여량은 보통 본 발명의 활성 화합물의 약 10mg 내지 7000mg, 바람직하게는 20mg 내지 3500mg이며, 다만 환자의 상황을 종합적으로 검토하여, 또한 투여되는 약의 활성을 고려하여 상기 범위에 해당하지 않는 특정한 양을 투여할 수도 있다. 특정 상황에서의 투여 최적량을 결정하는 것은 실험적으로 결정되어야 한다.
본 발명의 화합물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 상기 일일 투여량을 1일 1 회 내지 4 회로 나누어 투여한다. 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 병행하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 종래 기술에 따라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 제형될 수 있다. 상기 제형물은 편의상 약학 분야에 공지된 방법으로 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위해 실시예를 통하여 보다 상세히 설명하고자 하며, 다만 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
1. 카바모일 옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물의 합성
실시예 1: 카밤산 3-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트(2.887mmol)와 4-플루오로페닐피페라진(2.887mmol)을 톨루엔에 녹이고 24시간 환류하였다. 감압 농축 후 얻은 화합물을 메탄올에 녹인 후 0℃로 냉각하고, 소듐 보로하이드라이드(2.887mmol)를 서서히 가해주었다. 상온에서 2시간 동안 교반 후에 용매를 감압 농축한 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과 후 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세티이트=1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다. 얻은 화합물을 테트라하이드로퓨란(10mL) 에 녹인 후 1,1'-카보다이미다졸(5mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반 한 후, 암모니아수를 과량 넣어준 뒤 1시간 상온 교반 하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과 후 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토프래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 목표 화합물을 얻었다.
Figure 112008031224914-PAT00010
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.03(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.73(br, 2H), 6.16(t, 1H), 6.95(m, 4H), 7.38(m, 5H)
상기 실시예 1과 출발물질을 제외하고는 동일한 방법에 의해 하기 실시예 2~60의 화합물을 제조하였다.
실시예 2: 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 4-메톡시페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00011
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 3.00(m, 6H), 3.60(m, 2H), 3.79(m, 5H),4.82(br, 2H), 6.18(t, 1H), 6.88(m, 4H), 7.38(m, 5H).
실시예 3: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 3,4-다이클로로페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00012
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.09(m, 5H), 3.58(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.81(br, 2H), 6.14(t, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.40(m, 6H)
실시예 4: 카밤산 3-옥소-1- 페닐 -3-(4-p- 톨릴 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 4-메틸페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00013
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2,30(s, 3H), 2.82(dd, 1H), 3.05(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.77(m, 2H), 4.77(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.84(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.38(m, 5H)
실시예 5: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 3,4-다이메톡시페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00014
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.04(m, 5H), 3.61(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.88(d, 6H), 4.77(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.42(d, 1H), 6.57(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.41(m, 5H)
실시예 6: 카밤산 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필 에스테르
에틸-4-클로로-벤조일아세테이트와 3,4-다이메톡시페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00015
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.01(m, 5H), 3.61(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.86(d, 6H), 4.84(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.42(d, 1H), 6.57(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.35(s, 4H)
실시예 7: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-옥소-프로필 에스테르
에틸-4-플루오로-벤조일아세테이트와 3,4-다이메톡시페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다
Figure 112008031224914-PAT00016
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.01(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.86(d, 6H), 4.92(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.42(d, 1H), 6.56(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.04(t, 2H), 7.38(t, 2H)
실시예 8: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1-p- 톨릴 -프로필 에스테르
에틸-4-메틸- 벤조일아세테이트와 3,4-다이메톡시페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00017
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.35(s, 3H), 2.82(dd, 1H), 3.04(m, 5H), 3.62(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.88(d, 6H), 4.67(br, 2H), 6.11(t, 1H), 6.47(dd, 1H), 6.58(d, 1H), 6.81(d, 1H), 7.18(d, 2H), 7.32(d, 2H)
실시예 9: 카밤산 3-[4-(2,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 2,4-다이메톡시페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다
Figure 112008031224914-PAT00018
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.89(m, 6H), 3.59(m, 2H), 3.82(m, 8H), 4.98(br, 2H), 6.12(t, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 6.79(d, 1H), 7.35(m, 5H)
실시예 10: 카밤산 3-[4-(3,5- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 3,5-다이클로로페닐피페라진을 사용하고 방법은 실 시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00019
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.13(m, 5H), 3.56(m, 2H), 3.75(m, 2H), 4.76(br, 2H), 6.14(t, 1H), 6.73(m, 2H), 6.86(m, 1H), 7.39(m, 5H)
실시예 11: 카밤산 3-[4-(3,5- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 3,5-다이메톡시페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00020
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.11(m, 5H), 3.56(m, 2H), 3.80(m, 8H), 4.79(br, 2H), 6.08(m, 4H), 7.39(m, 5H)
실시예 12: 카밤산 3-[4-(2,3- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 2,3-다이클로로페닐피페라진을 사용하고 방법은 실 시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00021
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.96(m, 6H), 3.62(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.73(br, 2H), 6.16(t, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.31(m, 7H)
실시예 13: 카밤산 3-[4-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 2,4-다이플로로페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00022
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.95(m, 6H), 3.61(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.69(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.82(m, 3H), 7.35(m, 5H)
실시예 14: 카밤산 3-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일-피페라진-1-일)-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 3,4-메틸렌다이옥시페닐피페라진을 사용하고 방법 은 실시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00023
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.98(m, 6H), 3.59(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.71(br, 2H), 5.94(s, 2H), 6.15(t, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.55(s, 1H), 6.74(d, 1H), 3.40(m, 5H)
실시예 15: 카밤산 1-(4- 메톡시 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-4-메톡시- 벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00024
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.11(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.78(s, 3H), 5.01(br, 2H), 6.08(t, 1H), 6.91(m, 5H), 7.33(m, 4H)
실시예 16: 카밤산 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-4-클로로- 벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00025
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.14(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.81(br, 2H), 6.12(t, 1H), 6.94(m, 3H), 7.33(m, 6H)
실시예 17: 카밤산 3-[4-(4- tert - 뷰틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 4-터셔리부틸페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 이후 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00026
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 1.32(s, 9H), 2.82(dd, 1H), 3.08(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.68(br, 2H), 6.18(t, 1H), 6.94(m, 2H), 7.35(m, 7H)
실시예 18: 카밤산 3-[4-(4- 하이드록시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 4-하이드록시페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00027
1H NMR(200MHz, DMSO) d: 2.82(m, 6H), 3.56(m, 4H), 5.93(t, 1H), 6.51(br, 2H), 6.67(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.37(m, 5H), 8.88(s, 1H)
실시예 19: 다이메틸 - 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트(2mmol)와 4-메톡시페닐피페라진(2mmol)을 톨루엔에 녹이고 24시간 환류하였다. 감압 농축 후 얻은 화합물을 메탄올에 녹인 후 0℃로 냉각하고, 소듐 보로하이드라이드 (2mmol)를 서서히 가해주었다. 상온에서 2시간 동안 교반 후에 용매를 감압 농축한 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과 후 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세티이트=1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다. 얻은 화합물을 테트라하이드로퓨란(8mL) 에 녹인 후 1,1'-카보다이미다졸(4mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반 한 후, 다이메틸아민을 과량 넣어준 뒤 1시간 상온 교반 하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과 후 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토프래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 목표 화합물을 얻었 다
Figure 112008031224914-PAT00028
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.95(m, 12H), 3.60(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.78(s, 3H), 6.18(t, 1H), 6.87(m, 4H), 7.39(m, 5H)
실시예 20: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 3,4-다이메틸페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00029
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.21(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.83(dd, 1H), 3.07(m, 5H), 3.59(m, 2H), 3.75(m, 2H), 4.72(br, 2H), 6.18(t, 1H), 6.68(d, 1H), 6.74(s, 1H), 7.05(d, 1H), 7.38(m, 5H)
실시예 21: 카밤산 3-{4-[ bis -(4- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 ]-피페라진-1-일}-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 4,4'-다이플루오로비스페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00030
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.30(m, 4H), 2.75(dd, 1H), 2.97(dd, 1H), 3.44(m, 2H), 3.59(m, 2H), 4.21(s, 1H), 4.99(br, 2H), 6.07(t, 1H), 6.99(t, 4H), 7.33(m, 9H)
실시예 22: 카밤산 3-옥소-1- 페닐 -3-(4- 퀴녹살리 -2-닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 2- 피페라진-1-일-퀴녹살린을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다
Figure 112008031224914-PAT00031
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.10(dd, 1H), 3.77(m, 8H), 4.71(br, 2H), 6.15(t, 1H), 7.42(m, 6H), 7.71(m, 2H), 7.94(d, 1H), 8.59(s, 1H)
실시예 23: 아세트산 4-[4-(3- 카밤오일옥시 -3- 페닐 - 프로피오닐 )-피페라진-1-일]- 페닐 에스테르
실시예 18로부터 얻어진 화합물 카밤산 3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 (2mmol)을 테트라하이드로퓨란(25mL)에 녹인 후 트리에틸아민(2.4mmol)와 아세틸클로라이드(2.4mmol)을 넣은 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토프래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다.
Figure 112008031224914-PAT00032
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.28(s, 3H), 2.80(dd, 1H), 3.04(m, 5H), 3.58(m, 2H), 3.72(m, 2H), 4.95(br, 2H), 6.12(t, 1H), 6.87(d, 2H), 7.00(d, 2H), 7.38(m, 5H)
실시예 24: 카밤산 3-옥소-1- 페닐 -3-(4-피리디-2-닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 2- 피페라진-1-일-피리딘을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00033
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.83(dd, 1H), 3.10(dd, 1H), 3.50(6, 2H), 3.72(m, 2H), 4.76(br, 2H), 6.16(t, 1H), 6.67(m, 2H), 7.41(m, 6H), 8.20(m, 1H)
실시예 25: 카밤산 3-옥소-1- 페닐 -3-(4- 피리미디 -2-닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 2- 피페라진-1-일-피리미딘을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00034
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.84(dd, 1H), 3.09(dd, 1H), 3.51(m, 2H), 3.76(m, 6H), 4.73(br, 2H), 6.16(t, 1H), 6.55(t, 1H), 7.41(m, 5H), 8.33(d, 2H)
실시예 26: 카밤산 3-[4-(3,5- 다이클로로 -피리디-2-닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 1-(3,5-다이클로로-피리딘-2-일)피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00035
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.09(dd, 1H), 3.28(m, 4H), 3.60(m, 2H), 3.75(m, 2H), 4.89(br, 2H), 6.13(t, 1H), 7.39(m, 5H), 7.63(s, 1H), 8.13(s, 1H)
실시예 27: 카밤산 3-[4-(4- 클로로 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 3-클로로-4-트리플로로메틸페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00036
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.86(dd, 1H), 3.11(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.75(br, 2H), 6.16(t, 1H), 6.96(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 7.40(m, 6H)
실시예 28: 카밤산 3-옥소-1- 페닐 -3-[4-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 4-트리플로로메틸페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00037
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.24(m, 5H), 3.62(m, 2H), 3.78(m, 2H), 4.65(br, 2H), 6.18(t, 1H), 6.92(d, 2H), 7.41(m, 5H), 7.52(d, 2H)
실시예 29: 카밤산 3-[4-(2- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 2-플로로페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00038
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.84(dd, 1H), 3.04(m, 5H), 3.62(m, 2H), 3.78(m, 2H), 4.76(br, 2H), 6.16(t, 1H), 7.04(m, 4H), 7.39(m, 5H)
실시예 30: 카밤산 3-[4-(3- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 3-플로로페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1 과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00039
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.84(dd, 1H), 3.13(m, 5H), 3.59(m, 2H), 3.77(m, 2H), 4.78(br, 2H), 6.14(t, 1H), 6.62(m, 3H), 7.21(m, 1H), 7.41(m, 5H)
실시예 31: 카밤산 3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로필 에스테르
에틸-4-트리플루오로메틸- 벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00040
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.84(m, 1H), 3.13(m, 5H), 3.62(m, 2H), 3.78(m, 2H), 4.92(br, 2H), 6.22(t, 1H), 6.92(m, 3H), 7.31(m, 2H), 7.63(m, 4H)
실시예 32: 카밤산 3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-1-p- 톨릴 -프로필 에스테르
에틸-4-메틸-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00041
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.11(m, 5H), 3.62(m, 2H), 3.77(m, 2H), 4.71(br, 2H), 6.12(t, 1H), 6.93(m, 3H), 7.30(m, 6H)
실시예 33: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 3,4-다이플루오로 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00042
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.03(m, 5H), 3.59(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.76(br, 2H), 6.14(t, 1H), 6.68(m, 2H), 7.05(q, 1H), 7.40(m, 5H)
실시예 34: 카밤산 1-(4-나이트로- 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-4-니트로- 벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00043
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.15(m, 5H), 3.59(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.93(br, 2H), 6.14(t, 1H), 6.91(m, 3H), 7.28(m, 2H), 7.60(d, 2H), 8.22(d, 2H)
실시예 35: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-프로필 에스테르; 하이드로 클로라이드
에틸-4-트리플루오로메틸-벤조일아세테이트와 3,4-다이메톡시 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다. 생성된 화합물을 다이클로로메탄에 녹여 포화된 HCl/ether 용액을 넣어 염산염을 만든다.
Figure 112008031224914-PAT00044
1H NMR(200MHz, DMSO) d: 2.90(dd, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.34(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.85(m, 4H), 6.00(m, 1H), 6.60(br, 2H), 7.01(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.60(d, 2H), 7.75(d, 2H)
실시예 36: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(4-나이트로- 페닐 )-3-옥소-프로필 에스테르; 하이드로 클로라이드
에틸-4-니트로-벤조일아세테이트와 3,4-다이메톡시 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다. 생성된 화합물을 다이클로로메탄에 녹여 포화된 HCl/ether 용액을 넣어 염산염을 만든다.
Figure 112008031224914-PAT00045
1H NMR(200MHz, DMSO) d: 2.96(dd, 1H), 3.16(dd, 1H), 3.42(m, 4H), 3.76(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.92(m, 4H), 6.05(m, 1H), 6.64(br, 2H), 7.02(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.65(d, 2H), 8.24(d, 2H)
실시예 37: 카밤산 3-[4-(3,4- 다이클로로 -벤질)-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 3,4-다이클로로 벤질 피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00046
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.37(m, 4H), 2.77(dd, 1H), 3.02(dd, 1H), 3.45(m, 4H), 3.63(m, 2H), 4.74(br, 2H), 6.11(t, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.39(m, 5H)
실시예 38: 카밤산 3-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 4-클로로 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00047
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.07(m, 5H), 3.58(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.81(br, 2H), 6.13(t, 1H), 6.84(d, 2H), 7.38(m, 7H)
실시예 39: 카밤산 3-{4-[2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-에틸]-피페라진-1-일}-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르
에틸 벤조일아세테이트와 3,4-다이클로로 펜에틸피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00048
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.50(m, 6H), 2.76(m, 3H), 3.03(dd, 1H), 3.46(m, 2H), 3.64(m, 2H), 4.70(br, 2H), 6.13(t, 1H), 7.04(dd, 1H), 7.38(m, 7H)
실시예 40: 카밤산 4-[4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-4-옥소-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
4-옥소-4-페닐-뷰틸 에스테르와 3,4-다이클로로 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00049
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.26(m, 2H), 2.40(m, 2H), 3.14(m, 4H), 3.57(m, 2H), 3.75(m, 2H), 4.72(br, 2H), 5.76(t, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.96(d, 1H), 7.37(m, 6H)
실시예 41: 카밤산 4-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-4-옥소-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
4-옥소-4-페닐-뷰틸 에스테르와 3,4-다이메톡시페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00050
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.22(m, 2H), 2.38(m, 2H), 3.03(m, 4H), 3.58(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.91(br, 2H), 5.76(t, 1H), 6.42(dd, 1H), 6.58(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.35(m, 5H)
실시예 42: 카밤산 1-(2-나이트로- 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-2-니트로-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00051
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.94-3.19(m, 6H), 3.67(m, 4H), 4.84(br, 2H), 6.57(dd, 1H), 6.91(m, 3H), 7.28(m,2H),7.69(m,2H), 7.96(d,1H)
실시예 43: 카밤산 1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-2-클로로-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00052
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.93(d, 2H), 3.63(m, 4H), 3.84(m, 4H), 4.78(br, 2H), 6.43(t, 1H), 6.88(m, 3H), 7.30(m,5H),7.49(d,1H)
실시예 44: 카밤산 1-(2- 메톡시 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-2-메톡시-에틸 벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00053
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.90(m, 2H), 3.15(m, 4H), 3.73(m, 4H), 3.86(s,3H), 4.76(br, 2H), 6.40(q, 1H), 6.93(m, 4H), 7.27(m,4H),7.39(d,1H)
실시예 45: 카밤산 1-(3- 트리플루오로 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-3-트리플루오로메틸-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00054
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.77(m, 1H), 3.12(m, 5H), 3.76(m, 4H), 4.74(br, 2H), 6.19(q, 1H), 6.91(m, 3H), 7.28(m,2H),7.60(m,4H)
실시예 46: 카밤산 1-(3- 브로모 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-3-브로모-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00055
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.76(m, 1H), 3.14(m, 5H), 3.66(m, 4H), 4.72(br, 2H), 6.10(q, 1H), 6.90(m, 3H), 7.32(m,5H),7.54(s,1H)
실시예 47: 카밤산 2,2- 다이플루오로 -3-옥소-1- 페닐 -3-(4- 페닐 - 피레라진 -1-일)-프로필 에스테르
3-카바모일옥시-2,2-다이플루오로-3-페닐-프로피오닉에스테르와 페닐 피페라진을 사용하고 바업은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00056
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 3.14(m, 4H), 3.79(d, 4H), 4.81(br, 2H), 6.35(q, 1H), 6.91(m, 3H), 7.26(m,7H)
실시예 48: 카밤산 1-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-3,4-다이메톡시-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00057
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.78(dd, 1H), 3.08(m,5H), 3.61(m,4H),3.84(s, 3H), 3.89 (s,3H), 4.70(br, 2H), 6.06(t, 1H), 6.88(m, 5H), 7.26(m,3H)
실시예 49: 카밤산 - 1- 퓨란 -3-일-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
3-퓨란-3-일-3-옥소-프로피오닉 액시드 에틸 에스테르와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시 예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00058
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.80(dd, 1H), 3.09(m,5H), 3.71(m,4H),4.67(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.4(s,1H), 6.93(d,3H), 7.38(m,4H)
실시예 50: 카밤산 1-(3- 메틸 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-3-메틸-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00059
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.34(s, 3H), 2.79(d,1H), 3.08(m,5H),3.66(m,4H), 4.68(br, 2H), 6.08(t, 1H), 6.89(m,3H), 7.10(m,1H), 7.23(m,5H)
실시예 51: 카밤산 1-(3- 클로로 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-3-클로로-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00060
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.77(dd, 1H), 3.07(m,5H),3.58(m,2H), 3.75(m,2H), 4.68(br, 2H), 6.11(q,1 H), 6.91(m,3H), 7.28(m,6H)
실시예 52: 카밤산 -2-(4- 페닐 -피페라진-1- 카보닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-1-일 에스테르
1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 에틸 에스테르와 페닐 피페라진을 사용하고 방법은 실시 예1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00061
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 1.99(d, 1H),2.35(q,1H), .80(m,1H),3.08(m,4H), 3.40(m,1H), 3.71(m,4H),4.66(br, 2H), 6.15(s,1 H), 6.92(m,3H), 7.25(m,4H), 7.41(d,1H)
실시예 53: 카밤산 1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-3,4-다이클로로-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00062
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.75(dd, 1H), 3.05(m,5H),3.66(m,4H), 4.73(br, 2H), 6.08(t,1 H), 6.91(m,3H), 7.27(m,3H), 7.42(m,1H), 7.49(m,1H)
실시예 54: 카밤산 1-(2,3,4,5- 펜타플루오로 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-2,3,4,5,6-펜타플루오로-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00063
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 3.14(m, 6H), 3.67(m,4H),5.16(br, 2H), 6.37(t,1 H), 6.92(m,3H), 7.26(m,2H)
실시예 55: 카밤산 1-(3,5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-3,5-트리플루오로메틸-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00064
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.79(dd, 1H), 3.12(m,5H),3.67(m,4H), 4.71(br, 2H), 6.27(t,1 H), 6.92(m,3H), 7.28(m,3H),7.84(m,2H)
실시예 56: 카밤산 1-(2,4- 다이클로로 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-2,4-다이클로로-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00065
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.91(m, 2H), 3.17(m,4H),3.74(m,4H), 4.76(br, 2H), 6.38(q,1 H), 6.92(m,3H), 7.31(m,3H),7.44(m,2H)
실시예 57: 카밤산 1-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-2,5-다이플루오로-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00066
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.87(dd, 1H), 3.03(q,1H),3.16(m,4H), 3.71(m,4H),4.72(br, 2H), 6.30(q,1 H), 6.97(m,4H), 7.14(m,1H),7.28(m,3H)
실시예 58: 카밤산 1-(2,4- 다이메틸 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-2,4-다이메틸-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00067
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.27(s, 3H), 2.41(s,3H),2.78(dd,1H),3.05(m,5H),3.68 (m,4H),4.74(br, 2H), 6.28(t,1H),6.95(m,5H), 7.26(m,3H)
실시예 59: 카밤산 1-(3,4- 메틸렌다이옥시 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-3,4-메틸렌다이옥시-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00068
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.77(dd, 1H), 3.09(m,5H),3.67(m,4H),4.65(br, 2H), 5.96(s,2H),6.05(t,1H), 6.77(m,1H), 6.89(m,5H), 7.28(m,2H)
실시예 60: 카밤산 1-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-3-옥소-3-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-프로필 에스테르
에틸-3,4-다이플루오로-벤조일아세테이트와 페닐피페라진을 사용하고 방법은 실시예 1과 동일하다.
Figure 112008031224914-PAT00069
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.75(dd, 1H), 3.06(m,5H),3.66(m,4H),4.73(br, 2H), 6.08(t,1H), 6.91(m,3H), 7.20(m,5H)
실시예 61: (R)- 카밤산 3-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산(1.0g, 6.0 mmole)과 4-클로로 페닐피페라진(1.18g, 6.0mmole)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 50mL 용매에 녹인 후, EDC (1.24g, 6.0mmole)와 HOBt(0.81g, 6mmole)를 적가하여 25oC에서 5시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압증류하여 제거한 후 1 노르말 염화나트륨 수용액(20mL)으로 중화하고, 에틸아세테이트 25mL을 가하여 유기층을 분리하고 에틸아세테이트 15mL로 2회 더 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(2g)으로 건조, 여 과 후에 여액을 감압 농축하고 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=1:1 내지 1:10)로 분리 정제하였다. 생성물(0.345g, 1mmol)을 테트라하이드로퓨란(15mL)에 녹인 후 1,1'-카보다이미다졸(0.325g, 2mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반 한 후, 과량의 암모니아수를 가해준 후 2시간 더 상온 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토프래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1 에서 에틸아세테이트)로 정제하여 목표 화합물을 얻었다.
Figure 112008031224914-PAT00070
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.07(m, 5H), 3.58(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.81(br, 2H), 6.13(t, 1H), 6.84(d, 2H), 7.38(m, 7H)
상기 실시예 61과 출발물질을 제외하고는 동일한 방법에 의해 실시예 62-71,78-87 의 화합물을 제조하였다.
실시예 62: (R)- 카밤산 3-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 4-플로로 페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00071
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.03(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.73(br, 2H), 6.16(t, 1H), 6.95(m, 4H), 7.38(m, 5H)
실시예 63: (R)- 카밤산 3-[4-(4- 에톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 4-에톡시 페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00072
1H NMR(500MHz, CDCl3) d: 1.38(t, 3H), 2.80(dd, 1H), 3.00(m, 5H), 3.55(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.99(q, 2H), 4.81(br, 2H), 6.12(t, 1H), 6.84(m, 4H), 7.33(m, 5H)
실시예 64: (S)- 카밤산 3-[4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(S)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 3,4-다이플루오로 페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00073
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.03(m, 5H), 3.59(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.76(br, 2H), 6.14(t, 1H), 6.68(m, 2H), 7.05(q, 1H), 7.40(m, 5H)
실시예 65: (S)- 카밤산 3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐-프로필 에스테르
(S)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 3,4-다이메톡시 페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00074
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.04(m, 5H), 3.61(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.88(d, 6H), 4.77(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.42(d, 1H), 6.57(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.41(m, 5H)
실시예 66: (S)- 카밤산 3-[4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐-프로필 에스테르
(S)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 3,4-다이클로로 페닐피페라진을 사 용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00075
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.09(m, 5H), 3.58(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.81(br, 2H), 6.14(t, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.40(m, 6H)
실시예 67: (R)- 카밤산 3-[4-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 3,4-다이플루오로 페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00076
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.03(m, 5H), 3.59(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.76(br, 2H), 6.14(t, 1H), 6.68(m, 2H), 7.05(q, 1H), 7.40(m, 5H)
실시예 68: (R)- 카밤산 3-[4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐-프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 3,4-다이클로로 페닐피페라진을 사 용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00077
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.09(m, 5H), 3.58(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.81(br, 2H), 6.14(t, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.40(m, 6H)
실시예 69: (S)- 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(S)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 4-메톡시 페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00078
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 3.00(m, 6H), 3.60(m, 2H), 3.79(m, 5H),4.82(br, 2H), 6.18(t, 1H), 6.88(m, 4H), 7.38(m, 5H)
실시예 70: (R)- 카밤산 3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 4-메톡시 페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00079
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 3.00(m, 6H), 3.60(m, 2H), 3.79(m, 5H),4.82(br, 2H), 6.18(t, 1H), 6.88(m, 4H), 7.38(m, 5H)
실시예 71: (R)- 카밤산 3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐-프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 3,4-다이메톡시 페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00080
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.04(m, 5H), 3.61(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.88(d, 6H), 4.77(br, 2H), 6.15(t, 1H),
실시예 72: 펜에틸 - 카밤산 - (R)-3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산(1.0g, 6.0 mmole)과 3,4-다이 메톡시 페닐 피페라진(1.18g, 6.0mmole)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 50mL 용매에 녹인후, EDC (1.24g, 6.0mmole)와 HOBt(0.81g, 6mmole)를 적가하여 25oC에서 5시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압증류하여 제거한 후 1 노르말 염화나트륨 수용액(20mL)으로 중화하고, 에틸아세테이트 25mL을 가하여 유기층을 분리하고 에틸아세테이트 15mL로 2회 더 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(2g)으로 건조, 여과 후에 여액을 감압 농축하고 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=1:1 내지 1:10)로 분리 정제하였다. 생성물(0.345g, 1mmol)을 테트라하이드로퓨란(15mL)에 녹인 후 1,1'-카보다이미다졸(0.325g, 2mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 과량의 펜에틸아민을 가해준 후 2시간 더 상온 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토프래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1에서 에틸아세테이트)로 정제하여 목표 화합물을 얻었다.
Figure 112008031224914-PAT00081
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.76(m, 4H), 2.89(m,4H), 3.37(m,2H), 3.56(m,2H), 3.74(m,2H), 3.78(s,3H), 3.82(s,3H), 6.11(t,1H), 6.78(d,2H), 7.13(m,2H), 7.18(m,1H), 7.20(m,4H), 7.35(m,5H)
실시예 73: 피페리딘-1- 카복실산 - (R)-3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 프로필 에스테르
실시예 72와 동일한 방법을 사용하되, 펜에틸아민 대신 피페리딘을 사용한다.
Figure 112008031224914-PAT00082
1H NMR (200MHz, CDCl3) d:2.80(m, 1H), 2.89(m,1H), 2.97(m,3H), 3.10(m,1H), 3.42(m,4H), 3.57(m,1H), 3.61(m,1H), 3.72(m,2H), 3.81(s,3H), 3.84(s,3H), 6.10(t,1H), 6.41(d,1H), 6.53(d,1H), 6.77(d,1H),7.32(m,5H)
실시예 74: 부틸- 카밤산 -(R)-3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르
실시예 72와 동일한 방법을 사용하되, 펜에틸아민 대신 부틸아민을 사용한다.
Figure 112008031224914-PAT00083
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 1.31(m,3H), 1.44(m,2H), 2.83(m,1H),3.06(m,5H), 3.14(m,4H), 3.58(m,2H), 3.74(m,2H), 3.83(s,3H), 3.86(s,3H), 4.91(t,1H), 6.09(m,1H), 6.41(d,1H), 6.55(d,1H), 6.79(d,1H),7.34(m,5H)
실시예 75: 4- 메틸 -피페라진-1- 카복실산 - (R)-3-[4-(3,4- 다이메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
실시예 72와 동일한 방법을 사용하되, 펜에틸아민 대신 4-메틸피페라진을 사용한다.
Figure 112008031224914-PAT00084
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.24(m, 4H), 2.00(s,3H), 2.96(m,2H), 3.05(m,3H), 3.09(m,1H), 3.51(m,6H), 3.68(m,1H), 3.72(m,1H), 3.82(s,3H), 3.86(s,3H), 6.11(t,1H), 6.39(d,1H), 6.51(d,1H), 6.77(d,1H), 7.24(d,1H), 7.32(m,4H)
실시예 76: (R)- 카밤산 3-[4-(4-아미노- 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산(3.0mmole)과 4-니트로 페닐피페라진(3mmole)을 상온에서 테트라하이드로퓨란 20mL 용매에 녹인 후, EDC(6.0 mmole)와 HOBt(6mmole)를 적가하여 25oC에서 5시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 20mL을 3번 가하여 유기층을 추출한 후 무수황산마그네슘(2g)으로 건조, 여과 후에 여액을 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=1:1)로 분리 정 제하였다. 생성물(1mmol)을 메탄올(20Ml)에 녹인 후 팔라디윰 촉매하(Pd/C)에서 환원반응 5시간 진행하였다. 메탄올을 감압농축한 후 에틸아세테이트로 수회 추출하여 유기층을 분리한 후 무수황산마그네슘으로 건조, 여과 후에 여액을 감압 농축하여 아미노기(NH2)로 환원된 중간체를 얻었다. 이렇게 얻어진 중간체 생성물을 하이드로로퓨란(10mL)에 녹인 후 1,1'-카보다이미다졸(2mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반 한 후, 과량의 암모니아수를 가해준 후 2시간 더 상온 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토프래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1에서 에틸아세테이트)로 정제하여 목표 화합물을 얻었다.
Figure 112008031224914-PAT00085
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 2.78(m, 1H), 2.91(m,2H), 3.02(m,2H), 3.53(m,3H), 3.68 (m,2H), 5.27(br,2H), 6.10(t,1H), 6.61(d,1H), 6.73(d,1H), 6.91(m,1H), 7.00(m,1H), 7.32(m,6H)
실시예 77: 4-[2-옥소-2-(4- 페닐 -피페라진-1-일)-에틸]-1,4- 다이하이드로 - 벤조 [d] [1,3]옥사진-2-온
에틸 2-니트로 벤조일아세테이트(2.887mmol)와 페닐피페라진(2.887mmol)을 톨루엔에 녹이고 24시간 환류하였다. 감압 농축 후 얻은 화합물을 메탄올에 녹인 후 0℃로 냉각하고, 소듐 보로하이드라이드(2.887mmol)를 서서히 가해주었다. 상온에서 2시간 동안 교반 후에 용매를 감압 농축한 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하여 여과 후 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세티이트=1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다. 얻어진 화합(3-(2-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로판-1-온, 3mmol)을 메탄올에 녹이고 팔라디윰 촉매하에서 수소화반응을 거쳐 니트로기가 환원된 아미노 화합물을 얻었다. 이 화합물(1.21mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20mL)에 녹인 후 트리에틸아민 (3mmol)을 넣어준다. 이 혼합물에 포스겐 (2.4 M 톨루엔 용액, 1.21 mmol)을 천천히 가한다. 이때 반응물의 온도는 10도를 넘지 않도록 한다. 상온에서 16시간 교반시킨 후, 암모니아수로 희석한다음, 에틸아세테이트로 수회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 여과 후에 여액을 감압농축하고 에틸 아세 테이트에서 재결정하여 최종 화합물을 제조하였다.
Figure 112008031224914-PAT00086
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 3.07(m, 6H), 3.54(m,2H), 3.78(m,2H), 6.01(t,1H), 6.88(m,4H), 7.05(m,1H), 7.26(m,4H),8.46(s,1H)
실시예 78: 카밤산 3-[4-(3- 하이드록시 -4- 메톡시 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 - 프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 4-메톡시-3-하이드록시 페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00087
1H NMR (200MHz, CDCl3) d: 3.01(m,8H), 3.50(m, 2H), 3.72(m,2H), 3.84(s, 3H), 4.77(Br, 2H), 5.92(s, IH), 6.18(t,1H), 6.41(dd,1H), 6.60(d, 1H), 6.84(d,1H), 7.39(m,5H)
실시예 79: (S)- 카밤산 3-[4-(4- 플루오로 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(S)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 4-플로로 페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00088
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.03(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.73(br, 2H), 6.16(t, 1H), 6.95(m, 4H), 7.38(m, 5H
실시예 80: (R)- 카밤산 3-[4-(4- 메틸 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 4-메틸페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00089
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2,30(s, 3H), 2.82(dd, 1H), 3.05(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.77(m, 2H), 4.77(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.84(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.38(m, 5H)
실시예 81: (S)- 카밤산 3-[4-(4- 메틸 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(S)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 4-메틸페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00090
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2,30(s, 3H), 2.82(dd, 1H), 3.05(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.77(m, 2H), 4.77(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.84(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.38(m, 5H)
실시예 82: (R)- 카밤산 3-[4-(2,4- 다이플루오로 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 2,4-다이플루오로페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00091
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.95(m, 6H), 3.61(m, 2H), 3.80(m, 2H), 4.69(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.82(m, 3H), 7.35(m, 5H)
실시예 83: (R)- 카밤산 3-[4- 하이드록시 -피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 4-하이드록시페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00092
1H NMR(200MHz, DMSO) d: 2.82(m, 6H), 3.56(m, 4H), 5.93(t, 1H), 6.51(br, 2H), 6.67(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.37(m, 5H), 8.88(s, 1H)
실시예 84: (S)- 카밤산 3-[4- 하이드록시 -피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(S)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 4-하이드록시페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00093
1H NMR(200MHz, DMSO) d: 2.82(m, 6H), 3.56(m, 4H), 5.93(t, 1H), 6.51(br, 2H), 6.67(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.37(m, 5H), 8.88(s, 1H)
실시예 85: (S)- 카밤산 3-[4- 클로로 -피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르
(S)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 4-클로로페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00094
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.07(m, 5H), 3.58(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.81(br, 2H), 6.13(t, 1H), 6.84(d, 2H), 7.38(m, 7H)
실시예 86: 카밤산 (R)-3-[4-(3- 하이드록시 -4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 3-메톡시-4-하이드록시페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00095
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.98(m.8H), 3.51(m,1H), 3.82(m,1H), 3.88(s,3H), 4.81(br,2H), 5.40(s,1H), 6.01(t,1H), 6.4(dd,1H), 6.92(d,1H), 7.39(m,5H)
실시예 87: 카밤산 (R)-3-[4-(3- 메톡시 -4- 하이드록시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르
(R)-3-하이드록시-3-페닐프로피온닉산과 3-하이드록시-4-메톡시페닐피페라진을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112008031224914-PAT00096
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.99(m.8H), 3.47(m,1H), 3.50(m,1H), 3.84(s,3H), 4.77(br,2H), 6.20(t,1H), 6.45(dd,1H), 6.59(d,1H), 6.80(d,1H),7.37(m,5H)
상기에 소개된 화합물들은 아래와 같은 통증 관련 동물 실험들을 통해 진통효과를 검증하였다.
2. 마우스에서의 아세트산에 의해 유발된 뒤틀림( writhing ) 실험( acetic acid -induced writhing test )
아세트산-유발 writhing 실험은 약물의 진통작용을 측정하는 모델 중 하나이다. 체중 30~35 g의 수컷 ICR 마우스에, 적당한 용매에 녹인 시험 물질을 10 mg/kg 용량으로 경구 투여하고 한 시간이 지난 후, 0.8% 아세트산수용액 10 mg/ml을 복강 내 주사하여 복통을 유발시킨다. 아세트산 투여 직후 마우스를 빈 케이지에 넣고 10분간 writhing 행동의 횟수를 세어 기록한다. Writhing이란, 복통으로 인해 기지개를 펴듯이 뒷다리를 뒤로 뻗음으로써 복부를 늘려주는 반사행동을 의미한다. 시험물질의 진통효과는 '통증반응 억제율'{[(용매 투여군의 writhing 횟수-시험물질 투여군의 writhing 횟수)/(용매 투여군의 writhing 횟수)] X 100%}로 표시하였다. 진통효과가 클수록 통증억제율은 높게 관찰된다.
3. 마우스에서의 핫 플레이트 실험( hot plate test )
Hot plate 실험은 약물의 진통작용을 측정하는 또 다른 대표적인 모델 중의 하나이다. 체중 25~30 g의 수컷 ICR 마우스에, 적당한 용매에 녹인 시험물질을 30 mg/kg 용량으로 경구 투여하고 한 시간이 지난 후, hot plate(55℃) 상에 마우스를 올려놓는다. 올려놓은 직후부터 마우스의 앞발 혹은 뒷발에서 통증회피반응(flinching, licking, jumping 등)이 관찰되기까지의 시간을 기록한다. 시험물질의 진통 효과는 '회피 반응 시간 증가율' {[(시험물질 투여군의 통증회피반응시간-용매 투여군의 통증회피반응시간)/(용매 투여군의 통증회피반응시간)] X 100%}로 표시한다. 진통효과가 클수록 '회피반응시간 증가율'은 높게 관찰된다.
마우스에서의 아세트산-유발 writhing 실험 및 hot plate 실험 결과
화합물 Writhing Test Hot Plate Test
통증반응억제율 (10 mg/kg, p.o) 회피반응시간증가율 (30 mg/kg, p.o)
실시예 1: 카밤산 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 73.5% 17.0%
실시예 2: 카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 54.6% 37.5%
실시예 3: 카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 65.0% 38.5%
실시예 4: 카밤산 3-옥소-1-페닐-3-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 74.6% 34.1%
실시예 5: 카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 79.7% 39.2%
실시예 6: 카밤산 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필 에스테르 44.8% 11.0%
실시예 7: 카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르 40.9% 14.7%
실시예 8: 카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-p-톨릴-프로필 에스테르 30.1% 10.9%
실시예 9: 카밤산 3-[4-(2,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 33.1% 16.4%
실시예 10: 카밤산 3-[4-(3,5-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 26.0% 14.8%
실시예 11: 카밤산 3-[4-(3,5-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 5.5% 46.1%
실시예 12: 카밤산 3-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 37.0% 46.8%
실시예 13: 카밤산 3-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 64.0% 21.4%
실시예 14: 카밤산 3-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-피페라진-1-일)-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 64.0% 17.8%
실시예 15: 카밤산 1-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 35.1% 17.9%
실시예 16: 카밤산 1-(4-클로로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 37.3% 19.5%
실시예 17: 카밤산 3-[4-(4-tert-뷰틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 25.3% 29.4%
실시예 18: 카밤산 3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 30.6% 26.4%
실시예 19: 다이메틸-카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 34.2% 49.4%
실시예 20: 카밤산 3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 14.6% 45.4%
실시예 21: 카밤산 3-{4-[bis-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 32.5% 51.4%
실시예 22: 카밤산 3-옥소-1-페닐-3-(4-퀴녹살리-2-닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 29.4% 38.0%
실시예 23: 아세트산 4-[4-(3-카밤오일옥시-3-페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-페닐 에스테르 21.1% 29.4%
실시예 24: 카밤산 3-옥소-1-페닐-3-(4-피리디-2-닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 61.2% 28.1%
실시예 25: 카밤산 3-옥소-1-페닐-3-(4-피리미디-2-닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 59.3% 15.9%
실시예 26: 카밤산 3-[4-(3,5-다이클로로-피리디-2-닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 30.8% 20.6%
실시예 27: 카밤산 3-[4-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 29.1% 41.2%
실시예 28: 카밤산 3-옥소-1-페닐-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 55.6% 3.1%
실시예 29: 카밤산 3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 34.5% 0.0%
실시예 30: 카밤산 3-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 9.2% 27.1%
실시예 31: 카밤산 3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르 21.6% 20.1%
실시예 32: 카밤산 3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-1-p-톨릴-프로필 에스테르 6.0% 28.2%
실시예 33: 카밤산 3-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 74.5% 43.6%
실시예 34: 카밤산 1-(4-나이트로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 38.4% 0.6%
실시예 35: 카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르; 하이드로 클로라이드 33.8% 32.8%
실시예 36: 카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-나이트로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르; 하이드로 클로라이드 42.0% 20.5%
실시예 37: 카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 38.1% 10.0%
실시예 38: 카밤산 3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 66.1% 38.3%
실시예 39: 카밤산 3-{4-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 23.2% 18.7%
실시예 40: 카밤산 4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1-페닐-뷰틸 에스테르 11.1% 27.8%
실시예 41: 카밤산 4-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1-페닐-뷰틸 에스테르 31.2% 28.7%
실시예 43: 카밤산 1-(2-클로로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 46.0% 26.7%
실시예 45: 카밤산 1-(3-트리플루오로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 19.0% 6.9%
실시예 46: 카밤산 1-(3-브로모-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 71.3% 33.1%
실시예 47: 카밤산 2,2-다이플루오로-3-옥소-1-페닐-3-(4-페닐-피레라진-1-일)-프로필 에스테르 28.8% 27.2%
실시예 49: 카밤산- 1-퓨란-3-일-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 34.4% 20.6%
실시예 50: 카밤산 1-(3-메틸-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 15.0% 31.3%
실시예 51: 카밤산 1-(3-클로로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 50.8% 29.2%
실시예 52: 카밤산-2-(4-페닐-피페라진-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 에스테르 26.8% 20.5%
실시예 53: 카밤산 1-(3,4-다이클로로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 28.5% 10.6%
실시예 55: 카밤산 1-(3,5-트리플루오로메틸-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 32.8% 13.9%
실시예 56: 카밤산 1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 23.3% 11.8%
실시예 57: 카밤산 1-(2,5-다이플루오로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 34.5% 11.2%
실시예 60: 카밤산 1-(3,4-다이플루오로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 28.0% 17.2%
실시예 61: (R)-카밤산 3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 24.1% 38.8%
실시예 62: (R)-카밤산 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 66.7% 13.8%
실시예 63: (R)-카밤산 3-[4-(4-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 59.8% 15.2%
실시예 64: (S)-카밤산 3-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 41.1% 33.0%
실시예 65: (S)-카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 32.4% (30 mg/kg, p.o) 38.6%
실시예 66: (S)-카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 62.5% 27.8%
실시예 67:(R)-카밤산 3-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 45.1% 34.3%
실시예 68: (R)-카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 51.0% 15.7%
실시예 69: (S)-카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 11.4% (30 mg/kg, p.o) 22.9%
실시예 70: (R)-카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 59.8% 30.6%
실시예 71: (R)-카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 46.5% 55.8%
실시예 77: 4-[2-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에틸]-1,4-다이하이드로-벤조[d] [1,3]옥사진-2-온 26.4% 30.4%
실시예 79: (S)-카밤산 3-[4-(4-플루오로)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 40.7% 29.3%
실시예80: (R)-카밤산 3-[4-(4-메틸)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 36.3% 16.7%
실시예 81: (S)-카밤산 3-[4-(4-메틸)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 20.1% 9.2%
실시예 82: (R)-카밤산 3-[4-(2,4-다이플루오로)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 34.5% 65.7%
실시예 83: (R)-카밤산 3-[4-하이드록시-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 44.5% 89.3%
실시예 84: (S)-카밤산 3-[4-하이드록시-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 32.0% 13.5%
실시예 85: (S)-카밤산 3-[4-클로로-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 52.0% 25.3%
또한 상기에 소개된 화합물들을 아래와 같은 동물 실험들을 통해 불안증과 우울증에 대한 약효를 검증하였다.
4. 마우스에서의 EPM ( Elevated Plus Maze ) 실험
EPM(Elevated Plus Maze)은 시험물질의 항불안 작용을 조사하는 대표적인 모델의 하나이다. EPM 실험을 위한 장비는, 바닥으로부터 높게 위치된 곳에 열십자 모양의 길의 형태로 되어 있는데, 이 중 한쪽 길 양편으로는 높게 세워진 벽으로 보호되어 있고, 다른 한쪽 길은 벽이 없음으로써 낭떠러지 형태로 구성되어 있다. 이 중 낭떠러지 형태로 된 길을 'Open Arm'이라 부르며, 벽으로 보호된 길을 'Close Arm'이라 부르는데, 마우스가 어느 쪽 Arm에서 주로 머무는지의 비율을 통해 불안 정도를 측정할 수 있다. 일반적으로 마우스는 Open Arm 보다는 Close Arm에 머무는 비율이 높은데, 항불안 효과를 보이는 약물을 처치 받은 마우스는, Open Arm에 머무는 비율이 상대적으로 증가한다. 체중 20~25g의 수컷 ICR 마우스에, 적당한 용매에 녹인 시험물질을 10 mg/kg 용량으로 경구 투여하고 한 시간이 지난 후, EPM 장비의 중앙에 마우스를 올려놓고, 5분 내에 Open Arm에 머무는 시간이 얼마나 되는지를 측정한다. 시험물질의 항불안 효과는 'Open-Arm Time 변화율'{[(시험물질 투여군의 Open Arm에 머무는 비율-용매 투여군의 Open Arm에 머무는 비율)/(용매 투여군의 Open Arm에 머무는 비율)] X 100%}로 표시하였다. Open-Arm Time 변화율이 증가할수록 항불안 효과가 커짐을 의미한다.
5. 마우스에서의 5- HTP 에 의해 유발된 헤드 트위치 ( Head Twitch ) 증폭실험 (5- HTP Potentiation test )
5-HTP(5-hydroxy-L-tryptophan)를 마우스에 투여할 경우, 세로토닌 분비 효과가 증가하여 마우스가 Head Twitch 현상을 보인다. 여기에 세로토닌 작용을 더욱 증폭시켜주는 MAO-A (monoamineoxidase-A) 억제제나 선택적 세로토닌 흡수 저해제 (SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor)와 같은 항우울제를 전처리해 줄 경우, 마우스의 Head Twitch 횟수는 상당히 증가하게 된다. 이러한 원리를 이용하여, 대표적인 항우울제의 약효를 검색할 수 있다. 체중 20~25g의 수컷 ICR 마우스에, 적당한 용매에 녹인 시험물질을 30 mg/kg 용량으로 경구 투여하고, 30분 후 5-HTP (80 mg/kg)와 5-HTP의 말초대사 억제제인 Carbidopa (25 mg/kg)를 복강 투여한다. 그로부터 30분이 지난 후, 관찰용 케이지에 넣고 2분간 마우스의 Head Twitch 횟수를 측정한다. 시험물질의 항우울 효과는 'Head Twitch 횟수 증가율'{[(시험물질 투여군의 Head Twitch 횟수-용매 투여군의 Head Twitch 횟수)/(용매 투여군의 Head Twitch 횟수)] X 100%}로 표시한다. 항우울 효과가 클수록 'Head Twitch 횟수 증가율'은 높게 관찰된다. 또한 'Head Twitch 횟수 증가율'이 마이너스 값으로 나오는 경우는, 해당 화합물이 5-HT2A 수용체에 대한 길항제로 작용함을 의미한다 (Darmani NA, J. Neural Transm ., 1998; 105(6-7):635-643). 임상에서 항우울제로 널리 사용되는 선택적 세로토닌 흡수 저해제 이외에 네파조돈(nefazodone), 트라조돈(trazodone) 등의 5-HT2A 길항제 또한 항우울 약효가 있음이 검증되었다.
마우스에서의 EPM ( Elevated Plus Maze ) 실험 및 5- HTP 유발 헤드 트위치( Head Twitch) 증폭 실험 결과
화합물 Elevated Plus Maze 5-HTP Potentiation
Open-Arm Time 변화율 (10 mg/kg, p.o) Head Twitch 횟수 증가율 (30 mg/kg, p.o)
실시예 1:카밤산 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 25.6% -65.7%
실시예 3: 카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 9.7% 54.5%
실시예 4: 카밤산 3-옥소-1-페닐-3-(4-p-톨릴-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 41.1% -7.1%
실시예 10: 카밤산 3-[4-(3,5-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 27.3% 85.7%
실시예 11: 카밤산 3-[4-(3,5-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 19.8% 31.3%
실시예 12: 카밤산 3-[4-(2,3-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 41.1% 10.0%
실시예 13: 카밤산 3-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 12.6% -60.0%
실시예 16: 카밤산 1-(4-클로로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 1.3% 140.0%
실시예 17: 카밤산 3-[4-(4-tert-뷰틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 34.0% 10.0%
실시예 18: 카밤산 3-[4-(4-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 16.1% -23.4%
실시예 19: 다이메틸-카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 0.0% 60.0%
실시예 20: 카밤산 3-[4-(3,4-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 45.4% -6.3%
실시예 21: 카밤산 3-{4-[bis-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 67.5% -7.0%
실시예 22: 카밤산 3-옥소-1-페닐-3-(4-퀴녹살리-2-닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 -21.2% 3.9%
실시예 23: 아세트산 4-[4-(3-카밤오일옥시-3-페닐-프로피오닐)-피페라진-1-일]-페닐 에스테르 -25.1% 100.0%
실시예 27: 카밤산 3-[4-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 66.7% -78.1%
실시예 28: 카밤산 3-옥소-1-페닐-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 -1.4% -12.5%
실시예 29: 카밤산 3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 92.3% 14.3%
실시예 30: 카밤산 3-[4-(3-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 102.0% 40.0%
실시예 31: 카밤산 3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르 35.6% 10.0%
실시예 32: 카밤산 3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-1-p-톨릴-프로필 에스테르 9.5% -40.0%
실시예 34: 카밤산 1-(4-나이트로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 6.5% 2.9%
실시예 35: 카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르; 하이드로 클로라이드 44.0% 64.3%
실시예 36: 카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-나이트로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르; 하이드로 클로라이드 35.3% 93.8%
실시예 37: 카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 98.8% 166.7%
실시예 39: 카밤산 3-{4-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 57.8% 319.0%
실시예 40: 카밤산 4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1-페닐-뷰틸 에스테르 68.8% 311.1%
실시예 42: 카밤산 1-(2-나이트로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 27.3% 33.3%
실시예 43: 카밤산 1-(2-클로로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 19.7% 211.1%
실시예 45: 카밤산 1-(3-트리플루오로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 74.5% 166.7%
실시예 46: 카밤산 1-(3-브로모-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 5.7% 40.3%
실시예 47: 카밤산 2,2-다이플루오로-3-옥소-1-페닐-3-(4-페닐-피레라진-1-일)-프로필 에스테르 21.4% 22.5%
실시예 49: 카밤산- 1-퓨란-3-일-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 48.9% -20.0%
실시예 50: 카밤산 1-(3-메틸-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 65.4% -21.3%
실시예 51: 카밤산 1-(3-클로로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 -0.7% 40.3%
실시예 52: 카밤산-2-(4-페닐-피페라진-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일 에스테르 14.6% 40.0%
실시예 53: 카밤산 1-(3,4-다이클로로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 -17.7% 50.0%
실시예 55: 카밤산 1-(3,5-트리플루오로메틸-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 13.8% 22.5%
실시예 56: 카밤산 1-(2,4-다이클로로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 23.9% 40.0%
실시예 57: 카밤산 1-(2,5-다이플루오로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 88.8% 27.9%
실시예 60: 카밤산 1-(3,4-다이플루오로-페닐)-3-옥소-3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로필 에스테르 21.3% -23.5%
실시예 61: (R)-카밤산 3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 -27.4% 27.3%
실시예 62: (R)-카밤산 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 2.7% 0.8%
실시예 63: (R)-카밤산 3-[4-(4-에톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 25.0% 19.5%
실시예 64: (S)-카밤산 3-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 125.2% 133.8%
실시예 65: (S)-카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 74.7% 91.6%
실시예 66: (S)-카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 50.6% -39.5%
실시예 67:(R)-카밤산 3-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 34.3% 58.8%
실시예 68: (R)-카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 1.5% -28.6%
실시예 69: (S)-카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 57.3% -14.3%
실시 예 70: :(R)-카밤산 3-[4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 109% 87.9%
실시예 71: (R)-카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 125.4% 126.7%
실시예 77: 4-[2-옥소-2-(4-페닐-피페라진-1-일)-에틸]-1,4-다이하이드로-벤조[d] [1,3]옥사진-2-온 4.9% 25.0%
실시예 79: (S)-카밤산 3-[4-(4-플루오로)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 -5.1% -30.0%
실시예80: (R)-카밤산 3-[4-(4-메틸)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 41.2% 12.5%
실시예 81: (S)-카밤산 3-[4-(4-메틸)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 23.0% -21.4%
실시예 82: (R)-카밤산 3-[4-(2,4-다이플루오로)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 62.6% -20.0%
실시예 83: (R)-카밤산 3-[4-하이드록시-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 52.7% 40.9%
실시예 84: (S)-카밤산 3-[4-하이드록시-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 65.6% -37.5%
실시예 85: (S)-카밤산 3-[4-클로로-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 37.0% 222.2%
급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 수술 후 신경손상 통증, 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 염증성 질환 통증, 관절 통증, 편두통을 포함하는 광범위한 통증, 불안증 및 우울증과 같은 다양한 질병의 치료용도에 있어서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 수용가능한 캐리어와 혼합하여 환자에게 투여된다. 정확한 투여량은 환자의 요구 조건, 환자의 상태의 심각성 및 화합물의 활성에 따라 결정될 수 있다. 특정한 상황의 경우에 최적 투여량의 결정은 임상적으로 행해져야 하며 이 기술분야의 범위 내에 있어야 한다.
본 발명의 화합물의 사용에 있어서, 상기 화합물은 경구로 잘 흡수되기 때문에, 경구로 투여되는 것이 바람직하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게 약제학적 담체와 함께 사용된다. 담체 대 본 발명 화합물의 비율은 약물의 효과를 나타내도록 제한되며 이들은 상기 조성물이 캡슐에 채워지거나 또는 정제로 형성되는지 여부에 따라 다양하게 고려될 수 있다. 정제의 경우에는, 식용가능한 약제학적 담체 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 예를 들어 적합한 담체는 락토스, 2 염기성의 칼슘 포스페이트 및/또는 옥수수 전분의 혼합물 등으로, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 약제학적으로 수용가능한 성분은 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함하여 추가로 첨가될 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식(1)으로 나타내어지는 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    Figure 112008031224914-PAT00097
    화학식 1
    상기 식에서,
    ---은 선택적으로 고리를 형성할 수 있음을 나타내며;
    R1, R2는 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 펜에틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 함께 5원자 또는 6원자 헤테로 고리를 형성하거나, R1 또는 R2는 Ar1과 함께 바이시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
    Ar1은 퓨라닐, 싸이오닐, 메틸렌다이옥시페닐, 및 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, F, Cl 및 Br 을 포함하는 할로겐, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    Z는 수소 또는 불소이거나 Ar1과 함께 바이시클릭고리를 형성할 수 있으며;
    Ar2는 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 하이드록시, 할로겐, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 아세틸, t-뷰틸아세틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 아세테이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 메틸렌다이옥시페닐, 피리딘, 피리미딘, 나프틸, 비스 (플루오로 페닐)메틸 및 퀴녹살린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    여기서, n은 1 또는 2이며, m은 0 내지 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 2로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    Figure 112008031224914-PAT00098
    화학식 2
    상기 식에서,
    X1은 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, F, Cl 및 Br을 포함하는 할로겐, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸로 구 성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 둘 이상이 선택되는 경우 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 3으로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    Figure 112008031224914-PAT00099
    화학식 3
    상기 식에서,
    X1은 수소이며;
    X2는 수소, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알킬, 하이드록시, 할로겐, 탄소원자가 1-6인 직쇄 또는 분쇄 알콕시, 니트로, t-뷰틸아세틸, 트리플루오로메틸, 아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 둘 이상이 선택되는 경우 이들은 동일하거나 상이할 수 있다
  4. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학 적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  5. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 (R)-카밤산 3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  6. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 (R)-카밤산 3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  7. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  8. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 4-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-4-옥소-1-페닐-뷰틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제 학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  9. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  10. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 (S)-카밤산 3-[4-(3,4-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  11. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 3-[4-(4-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 (S)-카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  13. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 (R)-카밤산 3-[4-(3,4-다이메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  14. 제2항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 3-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  15. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 (S)-카밤산 3-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  16. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 (R)-카밤산 3-[4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  17. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 3-[4-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  18. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 카밤산 3-옥소-1-페닐-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  19. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 (R)-카밤산 3-[4-하이드록시-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  20. 제 1항에서 있어서, 상기 화합물은 (S)-카밤산 3-[4-클로로-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 상기 염은 메탄설포네이트 염 또는 염산염인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  22. 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 불안증 또는 우울증 치료용 약제학적 조성물.
  23. 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 통증은 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 수술 후 신경손상 통증, 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 염증성 질환 통증, 관절 통 증, 편두통을 포함하는 것을 특징으로 하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
  25. 라세믹 또는 거울상 이성질체적 특성이 풍부한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물을 통증, 불안증 또는 우울증 치료가 요구되는 포유류에 유효량 투여함을 특징으로 하는 포유류의 통증, 불안증 또는 우울증 치료방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 유효량은 유효 성분을 20mg 내지 500mg의 양으로 포함하는 단위 투여량 형태로, 10mg 내지 7000mg의 총 일일 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 포유류의 통증, 불안증 또는 우울증 치료방법.
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