DE2325633A1 - Piperazinderivate - Google Patents

Piperazinderivate

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DE2325633A1
DE2325633A1 DE2325633A DE2325633A DE2325633A1 DE 2325633 A1 DE2325633 A1 DE 2325633A1 DE 2325633 A DE2325633 A DE 2325633A DE 2325633 A DE2325633 A DE 2325633A DE 2325633 A1 DE2325633 A1 DE 2325633A1
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DE
Germany
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radical
erythro
alkyl
addition salts
piperazino
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DE2325633A
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Peter Dr Danneberg
Anton Dr Mentrup
Ernst-Ott Dr Renth
Kurt Dr Schromm
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

Case 1/492 Dr. Ho/sk
CH. BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN
Piperazinderivate
Die Erfindung betrifft neue Piperazinderivate der Formel
R,
(D
und ihre Säureadditionssalze9
ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneistoffe0 Die Verbindungen können als Razemate vorliegen (erythro- und threo-Form) oder als reine optisch aktive Formeno
In der Formel I und im folgenden bedeutet
As die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe s die Tri™ methylenoxy-, die F.ethylendioxy= oder Äthylendioxygruppe undj zusammen mit dem BenzolringD einen ß-Naphthylre s15
11
R1: C1-C^-AIlCyI, C2-Cg-ACyI, C^C^-Alkyl-carbamyl, Phenylcarbamyl;
R0: Wasserstoff, C-,-Cj1 -Alkyl, Cn-Cy-AIkOXy, Halogen
C. X. Η- -L M-
oder Trifluormethyl;
R,: Wasserstoff, C-^-C^-Alkyl, C1-C^-AIkOXy oder Halogen;
R2 und R, können außerdem gemeinsam für einen ankondensierten Benzolring stehen.
Hervorzuheben sind diejenigen Verbindungen, in denen A für die Methylendioxy-, Äthylendioxy-oder Trimethylenoxygruppe steht, R-, einen wie oben definierten Acyl- oder Carbamylrest darstellt und R2 Wasserstoff, C1-C^- Alkyl,. C1-C^-
Alkoxy oder Halogen, R-, Wasserstoff oder Methyl oder R2 und R, gemeinsam einen ankondensierten Benzolring bedeuten .
Besonders vorteilhafte Eigenschaften haben diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen A die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, R-, einen Niederacylrests beispielsweise den Acetyl-, Propionyl- oder auch Butyrylrest bedeutetp R2 Wasserstoff, Methyl oder Chlor9 R^ Wasserstoff oder Methyl bezeichnet oder Rp und R^ gemeinsam einen an·= kondensierten Benzolring darstellen»
Zur Herstellung der neuen Verbindungen setzt man einen Alkohol der Formel
in an sich bekannter Weise mit Verbindungen um die zur
409850/1102
Einführung des Restes R1 geeignet sind: Zur Einführung der Acylgruppe dienen vorzugsweise Säureanhydride oder Acylhalogenide; zur Einführung von Carbamylgruppen setzt man mit dem entsprechenden Isocyanat um; und zur Herstellung der Äther können die Alkohole der Formel II mit entsprechenden-Diazoalkanen in Gegenwart von Bor— trifluorid-Ätherat oder mit anderen Alkylierungsmitteln behandelt werden, beispielsweise (nach Überführung des Alkohols in das Alkoholat mit Hilfe von Natriumhydrid oder Natriumamid) mit Alky!halogeniden.
Geht man bei diesen Umsetzungen von der erythro- oder der threo-Form des Alkohols II aus, so erhält man das Endprodukt ebenfalls in der erythro- oder threo-Form.
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung anfallende Razemate können in üblicher Weise aufgetrennt werden, indem man aus dem Razemat und einer geeigneten optisch aktiven Säure Diastereomere herstellt und durch fraktionierte Kristallisation trennt.·
Soweit zunächst freie Basen erhalten werden, können aus ihnen nach gebräuchlichen Methoden die .Säureadditionssalze hergestellt werden. Primär anfallende Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die freien Basen oder in Salze anderer Säuren überführt werden«,
Zur Herstellung der Alkohole der Formel II kann folgender Weg eingeschlagen werden:
Man setzt zunächst Bromketone der Formel
CH3
CO-CH-Br
(III)
mit Piperazinen der Formel
409850/ 1 102"
(IV)
um zu den Piperazinoketonen der Formel
CO-CH-N
Die erythro-Alkohole der Formel II (Y-Form) erhält man aus den Ketonen V durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium.
Die threo-Alkohole der Formel II (Z-Form) entstehen bei der Reduktion der Ketone V mit komplexen Hydriden, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, SDMA*oder unter Meerwein-Ponndorf-Verley-Bedingungen.
Für die Herstellung reiner erythro- oder threo-Verbindungen der Formel I geht man zweckmäßig von den reinen erythro- oder threo-Alkoholen der Formel II aus.
Die Verbindungen der Formel I haben vor allem therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Sie wirken hauptsächlich neuroleptisch, Außerdem zeigen sie noch analgetische, spasmolytische, bronchoIytisehe, blutdruck- und cholesterinsenkende Wirkung. Die Toxizität ist gering.
Die Einzeldosis beträgt im allgemeinen zwischen 1 und 100 rag, vorzugsweise 5-50 mg.
* Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid
409850/-1102
2325S33
Für die Anwendung nrerden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffen zu üblichen galenischen Zubereitungen verarbeitet ΰ beispielsweise zu Tabletten,, Drageesp Granulaten^ Kapseln^
Beispiel 1 (Tabletten)
erythro-l-(ls,4-Benzodioxan-6-yl)-2-
[4_(o=tolyl)~l-piperazino]-propanol-
0-acetat-=hydrochlo3Tid Milchzucker
löslo Stärk©
kolloidal© Kieselsäur©
30 g
70 g
93 g
47 g
■ 3 g
4 g
ff
Herstellungg Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischtρ intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert Das Granulat nrird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu 1000 Tabletten von 250 mg Gewicht verpreßto
Beispiel 2 (Dragees) erythro~l-(lj4-Benzodioxan-6-yl)~2-> ■ [ 4- (o-tolyl·) -1-piperazino ] -propanol-0-acetat-hydrochlorid
Milchzucker
Maisstärke"
sek. Calciumphosphat Magnesiumstearat lösl. Stärke
kolloidale Kieselsäure
409850/1102 2i?u g
50 S
50 e
70 S
. 50 g
3 g
3 g
4
232563;
Herstellung: Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt, mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und dann wie üblich granulierte Das Granulat wird mit den restlichen Hilfsstoffen vermischt und zu 1000 Draglekernen von 250 mg Gewicht verpreßt „ Die Kerne werden auf übliche Weise mit Hilfe von Talcum9 Zucker und Gummi arabicum dragiert.
Beispiel 3 (Tabletten)
erythro-l-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-[ 4- (o-tolyl)-1-piperazino]-propanol™ O-acetat-hydrochlorid
(-)-N-Scopolammonium-butylbromid Milchzucker
Maisstärke
kolloidale Kieselsäure Polyvinylpyrrolidon Magne siumstearat
lösliche" Stärke _
#50 g
Herstellimgs Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt9 intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise granulierte Das Granulat wird mit dem Rest der Hilf sstof fe vermischt und zu 1000 Tabletten von 450 mg Gewicht verpreßte
Beispiel 4 (Suppositorien) erythro-l-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-[4_(o-tolyl)-1-piperazino]-propanol-O-acetat-hydrochlorid
Metamizol
Lecithin
Suppositorienmasse {Witepsol W 45)
g
409850/1102
5 g
25 g
179
209- g
14 g
6 g
2 g
10 R
30 g
10 g
2 g
1790
2325833
Herstellung? Die Wirkstoffe werden zusammen mit dem Lecithin homogen in der geschmolzenen Suppositorienmasse verteilt. Die Mischung wird dann in Suppositorienformen gegossen, wo sie erstarrt. Die obengenannten Substanzmengen reichen zur Herstellung von 1000" Suppositorien von 1832 mg Gewicht.
409850/1102
Beispiel 1
e.rythro-l~(l,4-Benzodioxan-6-yl)-2-[4-(o-tolyl)-l piperazino]-propanol-0-acetat-hydrochlorid
a) 6-(2-Brompropionyl)-1,4-benzodioxan
417 g (2,18 Mol) 6-Propionyl-l,4-Benzodioxan werden in 1,5 Itr. Äther gelöst. Bei 300C werden langsam 112 ml (2,18 Mol) Brom zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 1 Ltr. Methanol verrührt, gekühlt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 491 g (83 % d.Th.) Schmp. 91 - 920C.
b) 3',4'-Äthylendioxy-2-[4-(o-tolyl)-l-piperazino]-propiophenon-dihydrochlorid.
90 g (0,33 Mol) des nach a) hergestellten Bromketons werden in 1000 ml Benzol gelöst. Zunächst werden 1,5 ml Isopropylamin und dann lib g (0,66 Mol) o-Tolylpiperazin zugegeben. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt und saugt vom ausgefallenem o-Tolylpiperazin-hydrobromid ab. Das Benzol wird im Vakuum abdestilliert. Der in 200 ml Methanol aufgenommene Rückstand wird mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 600 ml Methylisobutylketon wird auf 800C solange erwärmt (wobei der Äther am absteigenden Kühler zum größten Teil abdestilliert wird), bis eine klare Lösung entstehto Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 97 g (67 % d.Th.).
A0985D/1
c) erythro-l-(1,4-6enzodioxan-6-yl)-2-[4-(o-tolyl)-1-piperazlno]-propanol
22,0 g (0,05 Mol) 3l,4l-Äthylendioxy-2-04-(o-tolyl)-lpiperazino]-propiophenon-dihydrochlorid werden in 200 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von verdünntem Ammoniak schwach alkalisch gestellt. Dann wird mit Essigester extrahiert, 1 : 1 mit Methanol verdünnt und nach Zugabe von Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoff-Menge wird vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 9 g (51 % d.Th.); Schmp. 127 - 128°C.
d) erythro-l-(l,4-Benzodioxan-6-yl)~2-[4-(o-tolyl)»l'-piperazinoJ-propanol-O-acetat-hydrochlorid
7,4 g (20 mMol) des nach c) hergestellten erythro-Propanol-Derivates werden unter Rühren nach Zugabe von 50 ml Acetanhydrid eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die berechnete Menge konzentrierter Salzsäure zugefügt. Man verdünnt 1 : 1 mit Wasser, rührt 30 Minuten„ saugt ab und kristallisiert aus Alkohol um. Ausbeute 75 g (84 % d.Th.)·; Schmp. 232 - 2350C.
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- 1 O-
Beisplel 2;
threo-1-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-[4-(o-tolyl)-l-piperazino]- propanol-O-acetat-hydrochlorid
a) threo-1-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-[4-(o-tolyl)-l-piperazino]-propanol
36,6 g (0,1MoI) 3', 4'-Äthylendioxy-2-[4-(o-tolyl)-lpiperazino]-prop±ophenon (nach Beispiel Ib), Schmp. 116°C, werden in 100 ml Alkohol gelöst. Bei 10 - 15°C werden 1,9 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Wasser und extrahiert mit Äther. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 21 g (57 % d.Th.); Schmp. 109 - Hl0C-
b) threo-1-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-[4-(o-tolyl-1-piperazino]-propanol-O-acetat-hydrochlorid
18,4 g (0,05 Mol) des nach a) hergestellten threo-Alkohols werden zusammen mit 100 ml Acetanhydrid 1 Stunde unter Rück-. fluß gekocht. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und die berechnete Menge konzentrierter Salzsäure zugegeben.
Man verdünnt mit Wasser, rührt bis zur völligen Kristallisation, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um.
• Ausbeute 15,3 g (68 % d.Th.); Schmp. 218 - 220°C»
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Beispiel 3'·
erythro-l-(114-Benzodioxan-6-yl)-2-[4-(o-tolyl)-1- piperazino]-propanol-0-onanthat-hydrochlprid
9,2 g (25 mMol) erythro-l-(l,4-Benzodioxan-6-yl)-2~[4-(otolyl)-l-piperazino]-propanol werden in 50 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 3,7 g (25 mMol) önanthsäurechlorides 45 Minuten unter Bückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wird abgekühlt, auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Alkohol gelöst und mit ätherischer Salzsäure schwach sauer gestellt» Man kühlt, saugt ab und kristallisiert aus iso-Propanol um. Ausbeute 6,0 g (46,5 % d.Th.); Schmp. 215-2160C.
Beispiel 4;
erythro-l-(3i4-Methylendioxyphenyl)-2-[4-(2,4-xylyl)-l piperazino]-propanol-0-butyrat-faydrochlorld
Auf dem in Beispiel la) - c) beschriebenen Weg erhält man ausgehend von 3,4—Methylendloxypropiophenon das erythro-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-[4-(294--xylyl)-l-piperazino]-propanol vom Schmp. 131-132°Ce 294g (695 mMol) werden zusammen mit 30 ml Buttersätareanaydrid 1 Stunde bei 140 - 150°C gerührt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Alkohol gelöst und mit verdünnter Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Man saugt ab und kristallisiert aus Alkohol um. Ausbeute 2,0 g (65 % cLTh.)s Schmp. 227 - 228°C.
Beispiel 5s
erythro-N—n-Butyl-1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -2-[ 4- ( oc-naphthyl-) - 1-piperazino]-propyl-urethan-hydrochlorid
1I5 g (0,37 mMol) erythro-l-(l,4—Benzodioxan-6-yl-2-[4-(a-naphthyl)-l-piperazino]-propanol (Schmp. 132 - 133°C)
AG9850/1102
werden in 30 ml Benzol gelöst und mit 0,4 g n-Butylisocyanat versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 700C, kühlt ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Alkohol gelöst und mit 2 η Salzsäure schwach sauer gestellt.'Man saugt ab und kristallisiert aus iso-Propanol um.
Ausbeute 1,0 g (50 % d.Th.); Schmp. 187-188°C.
Beispiel 6:
erythro-1- (Chroman-6-yl) -2- [ 4- (oc-naphthyl) -1-piperazino ] -propyl-methyläther-hydrochlorid
4,0 g (10 mMol) erythro-1-(Chroman-6-yl)-2-[4-(cc-naphthyl)-1-piperazino]-propanol werden in 100 ml Äther gelöst. Dazu gibt man zunächst unterhalb 200C 1,4 g (10 mMol) Bortrifluorid-Ätherat und dann langsam bis zur bleibenden Gelbfärbung eine 0,1 η ätherische Diazomethan-Lösung. Man läßt über Nacht stehen, destilliert im Vakuum das Lösungsmittel ab, nimmt in Methanol auf und setzt bis zur sauren Reaktion verdünnte Salzsäure zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol unter Zugabe von Entfärbungskohle umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g (55 % d.Th.); Schmp. 213-215°C
Beispiel 7;
erythro-1-(4,5-Indanyl)-2-[4-(oc-naphthyl)-1-piperazino ] - propyl-n-butyläther-hydrochlorid
7,6 g (20 mMol) erythro-l-(4,5-Indanyl)-2-[4-(a-naphthyl)-lpiperazino]-propanol (Schmp. 142-144°C) werden in 100 ml abs. Diglyme gelöst. Unter Rühren wird 1,0 g 50 %iges Natriumhydrid zugegeben und ca. 1 Stunde bei 500C gerührt. Wenn die Gasentwicklung beendet ist, wird abgekühlt und tropfenweise 3,4 g (25 mMol) n-Butylbromid zugegeben. Man kocht 2 Stunden am Rückfluß und gießt dann langsam auf
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200 ml Eiswasser. Man extrahiert mit Essigester, dampft im Vakuum zur Trockne, nimmt in Methanol auf und versetzt bis zur sauren Reaktion mit verdünnter Salzsäure. Man saugt ab und kristallisiert aus iso-Propanol um. Ausbeute 3,8 g (43 tfd.Th.); Schmp. 268-2690C.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten:
^09850/1102
Sohap.2240C Foraχ erythro ^ β CH3CO-
Schmp. 242°C Fora: e rythr ο
(CH2J2-CH3
HCl Schnp. 227-2280C Formt erythro
(CH2J3-CH3 •HC1
Schmp. 228-2290C Fora: erythro
Sofcap. 235-237°C Forms erythro
234 - 235°C Fora s e r y tlir ο
403850/110?
CH,
1 r\
CH-CH- Ν' N-
CO-NHCH
Schmp. 181-182 C Form; erythro
Cl Schmp. 219-221°C Form: erythro
N-
Schmp. 202-2050C Form: erythro
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Claims (5)

  1. - 16 Patentansprüche
    ί 1. Piperazinderivate der Formel
    CH- CH - N. OR1 CH3
    und ihre Säureadditionssalze, wobei
    A die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe, die Trimethylenoxy-, die Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe oder, zusammen mit dem Benzolring, einen ß-Naphthylrest,
    R, einen C-^-C^-Alkylrest, einen C2-Cg-Acylrest, einen CL -C^- Alkyl-carbamyl- oder einen Phenylcarbamylrest,
    Rp Wasserstoff, einen C-^-C^-Alkyl-, einen C1-C^-AIkOXy- oder Trifluormethylrest oder ein Halogenatom,
    R, Wasserstoff, einen C^C^-Alkyl-, einen C1-C^-AIkOxyrest oder ein Halogenatom bedeutet und in der Rp und R, außerdem gemeinsam für einen ankondensierten Benzolring stehen können.
  2. 2. erythro-1-(1,4-Benzodioxan-6-yl) -2-[ 4- (o-tolyl) -1-piperazino ] · propanol-O-acetat und seine Säureadditionssalze.
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1.
    409850/1102
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der Formel
    CH - CH-N
    OH
    CH,
    (II)
    in an sich bekannter Weise mit Verbindungen umsetzt, die zur Einführung des Restes R1 gebräuchlich sind, erhaltene Razemate gewünschtenfalls in die optischen Antipoden zerlegt und/oder aus zunächst erhaltenen Basen Säure- λ additionssalze, aus zunächst erhaltenen Säureadditionssalzen die freien Basen oder Salze anderer Säuren herstellt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen oder mehrere Wirkstoffe nach Anspruch 1 mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen mischt und zu gebräuchlichen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet.
    409850/1102
DE2325633A 1973-05-21 1973-05-21 Piperazinderivate Pending DE2325633A1 (de)

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