DE2225332A1 - 1 eckige Klammer auf 4 Hydroxy 3 (hydroxymethyl) phenyl eckige Klammer zu 1 hydroxy 2 aralkylaminoathane - Google Patents

1 eckige Klammer auf 4 Hydroxy 3 (hydroxymethyl) phenyl eckige Klammer zu 1 hydroxy 2 aralkylaminoathane

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DE2225332A1
DE2225332A1 DE19722225332 DE2225332A DE2225332A1 DE 2225332 A1 DE2225332 A1 DE 2225332A1 DE 19722225332 DE19722225332 DE 19722225332 DE 2225332 A DE2225332 A DE 2225332A DE 2225332 A1 DE2225332 A1 DE 2225332A1
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Colgate Palmolive Co
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Description

Colgate-Palmolive Company 300 Park Avenue New York,N.Y. V. St. A.
Prio ^ Juni US 150 220
1 -£4' -Hydroxy-3' -(hydroxymetliyl)-phenyl^ 1 -h.ydroxy-2-aralkylaminoäthane.
Lie Erfindung betrifft 1 -[j-' -Hydroxy-3' -
(hydroxymethyl)-phenyl]] -i-hydroxy-2-aralkylaminoäthane, "Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
Die .erfindungsgemäßen neuen 1 -£]4' -Hydroxy-3 '-(hydroxymethyl)-phenyl]]}-1 -hydroxy-2-aralkylaminoäthane haben folgende allgemeine Formel:
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_ O ■_
in der R und R1 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Butylgruppen bedeuten.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind wirksame Bronchodilatoren, die in den meisten Fällen eine stärkere und länger wirksame Bronchodilation als die bekannte .Verbindung Isoproteraiol bedingen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird im folgenden anhand des Beispiels des cxf -£ £ (c* -Methyl-3,4-methylendioxyphenäthyl )-amino[]-methyl3-4-hydroxy-m-xylol- & , ca diols beschrieben. Diese Verbindung kann vorzugsweise dadurch hergestellt werden, daß 2-Benzyloxy-5-bromacetyl-benzylacetat in einem inerten lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 40 C mit Q( -Methyl-3,4-methylendioxy-phenyläthylamin umgesetzt wird« Nach dem voll-
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ständigen Ablaufen der Reaktion wird die Mischung mit Salzsäure angesäuert, wobei sich 2-Benzyloxy-5-(c* -methyl-3,4-methylendioxy-phenäthylaminoacetyl)-benzylacetat-hydroehlorid bildet. Dieses Benzylacetat wird dann in Gegenwart verdünnter Säure wie beispielsweise verdünnter Salzsäure unter Bildung von 2-Benzyloxy-5-(<* -methyl-3,4-niethylendioxy -phenäthy!aminoacetyl)-benzylalkohol hydrolysiert, der dann zu o< '-£ [[(ex -Methyl-3,4-me thylendioxy-phenäthyl) -amino^-methyl^-^-hydroxy-m-xylolo< , <x -diol hydriert wird.
Die Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart
eines Platin- oder Palladiumkatalysators bei einem Y/asserstoffdruck von 2,81 bis 4,22 kg/cm und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 5O0C durchgeführt. Die Reaktion wird als beendet angesehen, wenn die Y/asserstoffaufnahme abfällt oder aufhört.
Das Herstellungsverfahren kann durch folgende Reaktionsgleichung wiedergegeben werden:
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- A
Ph
OAc
1) HCl, H2O
2) NaOH
H9, Pd/C
209851/ 1 2L
In analoger Weise unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen können beispielsweise hergestellt werden:
φ -£/£]( 3,4xMethylendioxy-phenäthyl )~amino]]-methyl3-4-hydroxy-m-xylol-ot1,CX5-diol,
ot -C O** »<* -Dimethyl^^-methylendioxy-phen- ' äthyl) -amino|]]-inethyl[]}-4-hydroxy-m-xylol- o( , o< p-
£ £(<X -lthyl-3,4-methylendioxy-phenäthyl)-
amino^-methyl]]-4-hydroxy-in-xylol-o< ,&> -dipl und
H [1(0^ -Isopropyl-^^-methylendioxy-phenäthyl)-
*1 **ζ
amino3-methylI]-4-hydroxy-m-xylol- <* , CX -diol.
Die bevorzugt verwendete Verbindung d -£ £(<* ~
Methyl-3,4-methylendioxy-phenäthyl)-amino^-methyl^-^-hydroxy-
13
m-xylol- äi ,<* -'-diol existiert wie auch die anderen Verbindungen in 2 diastereomeren Formen. Das beschriebene Herstellungsverfahren führt zu einer Mischung der beiden isomeren Verbindungen, die verschiedene Schmelzpunkte aufweisen. Das höher schmelzende Isomer kann in im wesentlichen reiner Form aus dem niedriger schmelzenden Isomer durch Bildung der Nitrate der beiden Isomeren und selektive Fällung der Nitrate aus einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise wasserfreiem Äther isoliert werden. Dabei fällt das höherschmelzende Isomer zuerst aus und kann gegebenenfalls durch Rekristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise 2-Propanol weiter gereinigt werden. Das gereinigte höherschmelzende Isomer ist
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ein weißer Feststoff mit einem Schmelzintervall von 127-1350C. Gegebenenfalls kann die Auftrennung der Isomeren auch mit Hilfe anderer bekannter Verfahren erfolgen.
1 ·— JU __
Beide cfciastereoisomeren Formen des o{ -£ O0* -Methyl
3,4-methylendioxy-phenäthyl) -amino[]-methylJ-4-hydroxy-m-xylol- α , et -diol und das Racemat sind oral als Bronchodilatoren wirksam, deren. Wirksamkeit stärker und langer anhaltend ist als die bekannte bronchodilatorische Wirkung des Isoproterenols. Außerdem weisen beide Isomeren im Vergleich zu Isoproterenol geringere Nebenwirkungen auf die Muskulatur und auf die Herztätigkeit von Versuchstieren auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der reinen Isomeren oder in Form der Mischungen der Diastereoisomeren als Bronchodilatoren in pharmazeutischen Zubereitungen wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen für orale Verabreichungen oder als Lösungen für Inhalationen oder zur parenteralen Verabreichung verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Form der freien Basen eingesetzt; gegebenenfalls können sie aber auch in Form der Säureadditionssalze wie beispielsweise der entsprechenden Nitrate, Hydrochloride, Sulfate oder ähnlicher Salze verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten außer den Y/irkstoffen meist in der pharmazeutischen Technologie übliche Hilfsmittel; die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen liegt im Können des Fachmannes.
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Die Einzeldosis kann, "berechnet auf die freie Base als Wirkstoff, etwa 0,02 mg oder weniger bis über 10 mg enthalten. Im allgemeinen entspricht die tägliche Dosis, bezogen auf die freie Base, einer intraperitonealen Dosis von etwa 2 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 ^-Chlormethyl^-hydroxy-acetophenon.
Chlorwasserstoff wird sechs Stunden durch eine gerührte und auf 200C gekühlte Mischung aus 40,0 g ^0,294 Mol) p-Hydroxy-acetophenon, 86,5 g (1,07 Mol CH2O) einer 37$igen wäßrigen Formaldehydlösung und 36Og konzentrierter Salzsäure geleitet. Dann wird die Mischung unter ständigem Rühren in 1 800 ml Eiswasser eingerührt, der sich bildende schwach rote Niederschlag wird gesammelt, sorgfältig mit Wasser ausgewcsehen, in Äther gelöst, über MgSO. getrocknet und eingeengt, wobei ein bräunlicher Feststoff hinterbleibt. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat wird 3-Chlormeth.yl-4-hydroxy-acetoph.enon als bräunlicher Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 1660C erhalten.
Beispiel 2 S-Acetyl-^-hydroxy-benzylacetat.
Eine gerührte Lösung aus 40,0 g (216 mMol) der 2 0 9 8 5 1 / 1 2 A 1
Verbindung aus Beispiel 1 und 25,8 g (263 iaMol) Kaliumacetat in 90 ml Eisessig wird 3 Stunden auf 1000C erhitzt. Dann wird die Mischung in Wasser gegossen und mit Äthylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, mit Benzol verdünnt, über MgS0« getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein bräunlicher Feststoff hinterbleibt. Diese Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 5-Acetyl-2-hydroxy-benzylacetat als bräunliche Kristalle mit einem Schmelzintervall von 111-1120C hinterbleibt.
Beispiel 3 5 i -Aoetyl~2-hydrox.y-benzylalkohol
41,6 g (0,20 Mol) des im Beispiel 2 hergestellten Benzylacetates und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 230 ml Methanol gelöst und unter Verwendung einer Vigreux-Kolonne zum kräftigen Sieden unter Rückfluß erhitzt, wobei Methylacetat und Methylalkohol langsam abdestilliert wurden. Nach 6,5 Stunden hatten sich etwa 70 ml Destillat gesammelt, so daß die Reaktionsmischung eingeengt, in Wasser gegossen und mit Äther ausgeschüttelt v/erden konnte. Die vereinigten Ätherlösungen wurden nacheinander mit Wasser, verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, dann über MgSO. getrookuo-t, filtriert und eingeengt, wobei als Rückstand ein braunes Öl hinterblieb. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Äthylacetat aufgenommen und über Nacht in einem Kühlschrank gekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden dann gesammelt und getrocknet. 5-Acetyl-2-hydroxy-benzylaTkohol ist eine bräunliche
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Kristallmasse mit einem Schmelzintervall von 120,5-121,50C.
Beispiel 4
5-Acetyl-2-benzyloxy-benzylalkohol
14,56 g (87,8 mMol) 5-Acetyl-2-hydroxy-'benzylalkohol werden in 140 ml Aceton gelöst, gekühlt und gerührt und mit einer lösung von 6,71 g (93,5 mMol) einer 85$igen Kaliumhydroxydlösung in 8,2 ml Wasser versetzt« Das Kalitimsalz scheidet sich als gelter Niederschlag ab, der nach'einstündigem Stehen in der Kälte gesammelt und an der Luft getrocknet wird. Das Kaliumsalz wird mit 15,0 g (87,8 mMol) Benzylbromid in 90 ml absolutem Äthanol gelöst und 6 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das abgeschiedene Kaliumbromid wird abfiltriert und das Filtrat "auf ein Gesamtvolumen von etwa 60 ml eingeengt. Beim Kühlen scheiden sich bräunliche Kristallnadeln ab, die gesammelt, mit kaltem Äthanol/n-Heptan gewaschen und getrocknet werden. S-Acetyl^-benzyloxy-benzylalkohol bildet blaßbraune Kristallnadeln mit einem Schmelzintervall von 124-1250C. Eine weitere Menge der Verbindung mit einem Schmelzintervall von 122,5-124 C läßt sich aus der Mutterlauge durch Einengen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol gewinnen.
Beispiel 5 S-Acetyl^-benzyloxy-benzylacetat.
Eine lösung aus 28,80 g (112 mMol) 5-Acetyl-2-benzyloxy-benzylalkohol in 65 ml Pyridin und 32 ml Acetanhydrid
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wird 0,5 Stunden auf 95-1000C erhitzt. Die lösung wird dann abgekühlt, in 300 ml Wasser eingegossen und so lange mit festem Natriumbicarbonat versetzt, bis die Gasentwicklung aufhört. Diese Mischung wird dann mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherausschüttelungen werden nacheinander mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion des Waschwassers, Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherphase wird dann über MgSO. getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein schwach orange gefärbtes Öl hinterbleibt, das langsam durchkristallisiert. Der Rückstand wird aus einer kleinen Menge Äthanol umkristallisiert und hinterläßt das S-Acetyl^-benzyloxy benzylacetat als schwachbraune Kristalle mit einem Schmelzintervall von 51,5-52,50O.
Beispiel 6
2-Benzyloxy--5-bromacet i yl-benzylacetat«
Eine gerührte Lösung von 31,10 g (104 mlÄol)
5-Acetyl-2-benzyloxy-benzylacetat in 500 ml wasserfreiem Äther wird mit etwa 0,05 g Aluminiumchlorid und tropfenweise mit 16»7 g (104 mMol) Brom versetzt. Die Mischung wird dann durch Celite filtriert und eingeengt, der hinterbleibende weiße Rückstand wird in einer Mischung aus Äther und Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird dann mit einer verdünnten wäßrigen Itfatriumbicarbonatlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und eingeengt. Der dabei sich bildende weiße Rückstand wird aus einer kleinen Menge Äthanol umkristallisiert und ergibt weiße Nadeln des 2-Benzyloxy-5-bromacetyl-benzylacetats mit einem Schiijelzintervall von 09-90 C.
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Beispiel 7
2-Benzyloxy-5-O<* -methyl-3,4-methylendioxy-phenäthyl i-aminoacetylj-benzylacetat-hydrochlorid.
Zu einer kalten gerührten Lösung aus 6,99 g
(0,39 mMol)& -Methyl-3,4-methylendioxy-phenäthylamin in 13 ^l Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine lösung aus 7,00 g (18,6 mMol) des Bromketons in 28 ml THF zugesetzt. Die Lösung wird 1,5 Stunden auf 40-45 G erwärmt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Nach dem Abkühlen und Filtrieren werden 4,12 g (85,5$ der Theorie) o<-Methyl-3,4-methylendioxy-phenäthylamin-hydrobromid erhalten. Das Mitrat wird eingeengt, wobei sich ein braunes Öl bildet, das in 10 ml Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure angesäuert wird. Der sich bildende Niederschlag wird gesammelt, mit Äthanol/Äther gewaschen und getrocknet. Das schwachbraun gefärbte 2-Benzyloxy-5-£[(o( -methyl-3,4-methylendioxy-phenäthyl) -aminoacetyl^-benzylacetat-hydrochlorid weist ein Schmelzintervall von 140-141 G auf.
Beispiel 8
2-Benzyloxy-5-T"(°( -methyl-3 < 4-methylendioxyphenäthyl ) -aminoac e tyl""|-benzylalkohol.
Eine Lösung aus 4,20 g (8,21 mMol) des Benzylacetates aus Beispiel 7 in 50 ml verdünnter Salzsäure (5 ml konzentrierte HOl und 45 ml Y/asser) und 30 ml Äthanol wird unter Rühren eine Stunde auf 80-85°0 erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt, mit wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisiert
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und mit 30 ml Äther verdünnt. Das sich abscheidende Öl kann gegebenenfalls durch kräftiges Rühren verfestigt werden, so daß nach dem Abfiltrieren der Niederschlag als bräunlicher Peststoff hinterbleibt. Durch Umkristallisieren dieses Pestßtoffes aus Methanol wird 2~-Bensyloxy-5-[[[(c* -methyl-3,4-methylenäiüsy-phenätiiyl)~»aminoacetyl]]-benzylalkr>hol als bräunlicher Fee·*' "^melzpunkt von 83'*'C erhalten.
Beispiel 9
Qοί -Methyl-3,4--methylendioxy-phenäthyl)-amino3]-methyl][]-4-hydroxy-m-xylol-c< ,CX -rdiol.
Eine Mischung aus 5,65 g (13,0 mMol) des Aminoketons aus Beispiel 8 in 60 ml Methanol wird nach Zugabe von 0,60 g 10$Pd/C 13 Stunden in einer Parr-Schüttelapparatur hydriert. Die Mischung wird dann filtriert und eingeengt, wobei ein weißer Schaum hinterbleibt, der nach dem Auflösen in 15 ml Äthylacetat und Reiben mit einem Glasstab sich zu weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 90 C verfestigt. Das Umkristallisieren wird durch Auflösen der Verbindung in einer kleinen Menge Aceton und Verdünnen mit Äthylacetat durchgeführt, wobei die gesuchte Verbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 910C anfällt.
Analyse: Berechnet für C19H25NO5IC 66,07; H 6,711 N 4,06. Gefunden; . C 66,17; H 6,62} N 3,99.
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Beispiel 10
cK -Methyl-3,4-methylendioxy-phenäthy])-aminoj-methylj-4-hydroxy-m-xylol- <* tck J
nitrat.
Eine Lösung von 5,6 g (0,0163 Mol) der in Beispiel 9 hergestellten Base in 37 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 8,4 ml 20$iger HPTCU in THF versetzt. Die Lösung wird dann auf saure Reaktion geprüft und anschließend mit 125 ml Äther verdünnt. Der sich bildende ölige niederschlag wird zum Einleiten der Kristallisation mit dem Glasstab gerieben; dann wird die Mischung gekühlt. Der ausgefallene feste Niederschlag wird gesammelt, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das weiße Salz weist ein SchmelzIntervall von 92-98 G auf.
Dieses Salz wird mehrmals aus möglichst geringen Mengen 2-Propanol umkristallisiert. Durch weitere zusätzliche Reinigungen wird eine stets höher schmelzende Verbindung erhalten, dann werden die gereinigten Anteile vereint und nochmals umkristallisiert. Die umkristallisierte Verbindung wird dann noch einige Male aus Äthanol umkristallisiert und ergibt α -£I [!(of -Methyl-3,4-methylen-dioxy-phenäthyl)-amino[]-methyl2!-
13
4-hydroxy-m-xylol-ot ,OC -diol-nitrat als weiße feste Masse mit einem Schmelzintervall von 136,5-14O0G.
Analyse; Berechnet für Ο^Η^ΛΜ)»;-0 55,87; H 5,92; ΪΓ 6,86.
Gefunden: C 55,67; H 6,01; N 6,62.
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-H-
Die Mutterlaugen von den oben beschriebenen durchgeführten Umkristallisationen werden vereinigt und eingeengt. Dabei noch ausfallende Restmengen γοη dem oben beschriebenen hochschmelzenden Isomer werden durch Umkristallisieren aus 2-
c - · .... Propanol entfernt. Die hinterbleibende Verbindung löst sich.
schließlich in-einer sehr geringen Menge 2-Propanol und wird durch Erwärmen in einer kleinen Menge Dioxan weiter gereinigt, indem.das Unlösliche entfernt wird. Die lösliche Verbindung wird dann aus Dioxan umkristallisiert und ist das reine niedrigschmelzende Isomer mit einem Schmelzintervall von 108,5-1100C. Analyse; Berechnet für C1QH2-U2O8: C 55,87; H 5,92; N 6,86. Gefunden: . C 55,67; H 6,29; N 6,14.
Beispiel .11-
2-Benzyloxy-5-£X 3,4-me thylendioxy-phenäthylf)-aminoacetyl^j-benzylacetat-hydrochlorid.
Eine gekühlte Lösung von 4,61 g (27,9 mMol)
3,4-Methylendioxy-phenäthylamin in 9>6 ml THF wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 5,00 g (13,3 mMol) 2-Benzyloxy-5-bromacetyl-benzylacetat in 20 ml THF versetzt. Bereits während der Zugabe bildet sich ein Niederschlag, der nach Beendigung der Zugabe vollständig ist, die Mischung wird dann noch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt, mit 10 ml Äther verdünnt und abfiltriert, wobei 3,17 g (entsprechend 96,5°^ der Theorie),3,4-Methylen-dioxy-phenäthylamin-hydrobromid erhalten werden. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in
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10 ml Methanol aufgenommen. Diese Lösung wird mit ätherischer HCl angesäuert und mit wenig Äther verdünnt, wobei sich· ein weißer Niederschlag bildet, der gesammelt und getrocknet wird. 2-Benzyloxy-5-[](3 j 4-methylendioxy-phenäthyl) -aminoacetyIlJ-benzylacetat-hydrochlorid ist ein weißer Feststoff mit einem. Schmelzintervall von 186-187°C
Beispiel 12
2-Benzyloxy-5-{~( 3,4-methylendioxy-phenäthyl )-aminoacety \]-benzylalkohol.
Eine Mischung aus 9,30 g (18,7 mMol) des Aminoketon-hydrochlorids aus Beispiel 11, 85 ml Methanol, 9 ml konzentrierter HCl und 103 ml Wasser wird eine Stunde unter Stickstoff bei 8O0C gerührt. Die Lösung wird dann gekühlt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Die Suspension wird dann unter kräftigem Rühren mit 20$iger Natriumhydroxydlösung alkalisiert, der ausfallende weiße Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Die gewünschte Verbindung wird aus Methanol umkristallisiert und zeigt dann ein Schmelzintervall von 115-1170C.
Beispiel 13
Ot -£ [](3,4-Methylendioxy-phenäthyl)-amino^3-methyl2]-4-hydroxy-m-xylol-OC , ot -diol.
6,32 g (15,1 mMol) des Aminoketons aus Beispiel 12 werden in 85 ml Methanol nach Zugabe von 0,63 g 10$:Pd/C im Parr-Apparat insgesamt 17,75 Stunden hydriert,' wobei nach 7,75
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und 12,75 Stunden frischer Katalysator zugesetzt wird. Die Mischung wird dann durch CeIite filtriert, das Filtrat wird eingeengt, wobei sich ein orangefarbener Schaum bildet, der in Gegenwart von Äthylacetat durch Kratzen mit einem Glasstab zur Kristallisation gebracht wird» Der schwach orangefarbene Rückstand weist ein Schmelzintervall von 117-1190C auf und wird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei« L Q 3,4-Methylendioxy-phenäthyl) -amino]-methyl[]-4-hydroxy-m~ xylol-ot ,Ot -diol als schwach braune Kristalle mit einem Schmelzintervall von 123,5-124,5°C erhalten wird. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat fällt die gesuchte Verbindung als weiße Kristalle mit einem Schmelzintervall von 124-1250C aus.
Analyse:Berechnet für C18H21NO5: C 65,24; H 6,39; N 4,23; Gefunden; C 65,58; H 6,43; N 4,12.
,Beispiel 14
2-Benzyloxy-5-£(cX,cx -dimethyl^^-methylendioxyphenäthy.l i-aminoacetyl^-benzylaeetat-hydrochlorid,
11,8 g (61,3 mMol) <* ,o(-Dimethyl-3,4-methylendioxyphenäthylamin werden in 21 ml THF gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 11,0 g (29,2 mMol) 2-Benzyloxy-5-bromacetylbenzylacetat in 44 ml THF versetzt. Während des Zutropfens wird die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 250C bis 3O0C gehalten; nach Beendigung des Zutropfens wird die Lösung 1,5 Stunden auf 350C erwärmt. Nach etwa einer Stunde bei 350C wird die Lösung mit einem Kristall von CY,(X -Dimethyl^^-methylendioxy-
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phenäthylamin-hydrobromid angeimpft, wonach die Bildung eines weißen Niederschlages "beginnt. Nach Beendigung des Erwärmens wird die Mischung mit Äther verdünnt und eine Stunde auf O0O abgekühlt, Nach dem Abfiltrieren werden 8,00 g (entsprechend 100$ der Theorie)of, «-Dimethyl^^-methylend'ioxy-phenäthylamin-hydrobromid erhalten. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein schwach gelber gummiartiger Rückstand hinterbleibt, der in einer Mischung aus Äthanol und Methanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure angesäuert wird. Der sich bildende Niederschlag wird gesammelt, mit kaltem Isopropanol gewaschen' und getrocknet, wobei schwach gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2140C erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird die gesuchte Verbindung in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2150C erhalten.
Beispiel 15
2-Benzyloxy-5-£(c(, rt -dimethyl-^^-methylendioxyphenäthyl)-aminoacetyl2j-benzylalkohol.
7,12 g (13,5 mMol) des Benzylacetats aus Beispiel 14 werden in 75 ml Wasser, 85 ml Methanol und 6,5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und eine Stunde auf 80-850C erwärmt. Nach dem Abkühlen scheidet sich ein OeI ab, das sich schnell verfestigt. Die entstandene Suspension wird durch Zugabe von· 20$iger wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisiert, der Niederschlag wird gesammelt, sorgfältig mit Wasser gewaschen und an
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der Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird 2-Benzyloxy-5-£[(oc ,cX -dimethyl-J^-methylendioxy-phenäthyl)-aminoacetyl[]-benzylalkohol in Form kleiner weißer Kristallnadeln mit einem Schmelzpunkt von 228 C erhalten.
Beispiel 16 * \*'\
o( -|~ dX** »°* -Dimethyl~3,4-methylendioxy-phenäthyl)-amino]-methyl3-4-hydroxy-m-xylolcrt , ot -diol.
In einem Parr-Apparat wird eine Lösung aus 3»50 g (7,82 mMol) des Aminoketon aus Beispiel 15 in 38 ml Methanol
nach Zusatz von 0,35 g 10$ Pd/C mit einem Druck von 3,52 kg/cm hydriert. Nach 7,5 Stunden ist die Hydrierung beendet; die
Mischung wird filtriert und eingeengt, wobei ein gummiartiger
Rückstand hinterbleibt, der in heißem Isopropanol gelöst wird. Beim Kühlen dieser Lösung bilden sich weiße Kristalle der gesuchten Verbindung, die gesammelt werden und nach dem Trocknen einen Schmelzpunkt von 1060C aufweisen.
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Claims (1)

  1. _ ig «,
    PATENTANSPRÜCHE
    Verbindungen der allgemeinen Formel OH
    OH
    in der R und R1 Wasserstoff atome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, deren Diastereoisomere und nichttoxische Salze.
    2, Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R1 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.
    3. β -£ C(of -Methyl^^-methylendioxy-phenäthyl)-
    -ex1,o?5_diol.
    4. w1 -\2 £( Of -Methy 1-3,4-methylendioxy-phenäthyl) ■ amino3-methyl3]-4-hydroxy-m-xylol- et , oC-'-diol-nitrat.
    5. ex -£ []](3,4-Methylendioxy-phenäthyl)-amino-methyl3-4-hydroxy-m-xylol-or^, W^
    HI Ο0^»^-Dimethyl^^-methylendioxy-
    ~ o( , o^ -diol.
    09851/1241
    2C
    7» Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel OH
    OH
    R R
    in der R und R1 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ph
    .0Ac
    II
    mit einer Verbindung der Formel
    III
    209 8 5 Xl 1 -2-A,1
    in Gegenwart einer Säure unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    PAc
    IY
    R I
    umgesetzt, daß diese "Verbindung IV dann unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    hydrolysiert und daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydriert wird.
    8. Bronchodila.torisch wirkende Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6,
    20985 1 /12Λ1
DE19722225332 1971-06-04 1972-05-25 1 eckige Klammer auf 4 Hydroxy 3 (hydroxymethyl) phenyl eckige Klammer zu 1 hydroxy 2 aralkylaminoathane Pending DE2225332A1 (de)

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