DD144764A5 - Verfahren zur herstellung von r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-3-phenylpropylaminen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren.zur Herstellung neuer Propylaminderivate, die sich zur Behandlung verschiedener Herz- und Kreislaufstörungen eignen und auch prophylaktisch bei Patienten mit Herzfehlern eingesetzt werden können. Die neuen Verbindungen können als N-substituierte 3-Phenylpropylamine bezeichnet werden. Sur Herstellung der Verbindungen wird beispielsweise 3-(4-Hydroxyphenyl)propylamin mit R-2-(2-Fluorphenyl)~2-acetoxyacetylchlorid acyliert und das Acylierungsprodukt zwecks Entfernung der Hydroxylschutzgruppe hydrolysiert, wodurch man R-N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy-1-1-oxoethylj-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin erhält.

Description

Verfahren zur Herstellung von R-N- (2-Phenyl-2-hydroxyethyl) -3-phenylpropylaininen

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Propylaminderivate, die sich zur Behandlung verschiedener Herz- und Kreislaufstörungen eignen. .

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Es sind zwar zahlreiche Verbindungen mit inotropen Eigenschaften bekannt, doch ist ihre Anwendung infolge ihrer nachteiligen Nebenwirkungen oder ihrer raschen Inaktivierung in biologischen Systemen ernsten Beschränkungen unterworfen. In vielen Fällen kann die wirksame Behandlung von Herzversagen aufgrund einer Perfusionsstörung nur mit älteren Arzneimitteln, wie Digitalis und verwandten Herzglykosiden, erreicht werden. Die pharmakodynamische Wirksamkeit von Digitalis besteht in erster Linie in seiner Fähigkeit, die Myocardkontraktion zu verstärken. Digitalis wird daher in großem Umfang bei der Behandlung von Herzversagen

verwendet, und es wird davon gesagt/ daß es zur Zeit das in den Vereinigten Staaten von Amerika in der Verschreibungshäufigkeit an vierter Stelle stehende Arzneimittel ist. Digitalis und die ihm nahestehenden GIykoside werden zwar in großem Umfang verwendet, doch gehören sie nach wie vor zu den gefährlichsten der verwendeten Arzneimittel. Alle digitalisartigen Zubereitungen sind in höheren Dosen toxisch. Im.Herzen kann sich die Digitalistoxizität letal auswirken, wobei die Giftigkeit von Digitalis hauptsächlich auf die kumulative Wirkung der über verhältnismäßig lange Zeiträume genommenen Aufrechterhaltungsdosen zurückzuführen ist oder von der Verabreichung einer großen Dosis bei der Behandlung schwerer Arrythmien herrührt.

Von bestimmten Catecholaminen wurde in jüngerer Zeit gefunden, daß sie einen positiven inotropen Effekt auf den Herzmuskel ohne die nachteilige Nebenwirkung einer beträchtlichen Erhöhung der Herzgeschwindigkeit ausüben. US-PS 3 987 200 bezieht sich auf ein Verfahren zur Erhöhung der Herzkontraktionsfähigkeit unter Verwendung von Verbindungen, wie dl-3,4-Dihydroxy-N-_/3-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyiy-ß-phenethylaminhydrochlorid, das zur Zeit generell als Dobutamin bezeichnet wird. Dobutamin eignet sich gut zur Behandlung von Myocardinfarkt mit von durch Perfusionsstörungen verursachtem Herzversagen bei der Herzumgehungschirurgie und der Unfallchirurgie. Wie die meisten anderen Catecholderivate wird es jedoch in biologischen Systemen durch die Wirkung von Catechol-O-methyl-transferase rasch entaktiviert. Dobutamin und. verwandte Arzneimittel sind somit auf die intravenöse Infusion bei Krankenhauspatienten

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beschränkt, und sie können für die Aufrechterhaltungstherapie und die prophylaktische Behandlung von Herzversagen nicht verwendet werden.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer ausgewählten Gruppe von Verbindungen, vom Phenethanolamintyp geschaffen, die hervorragend inotrop sind, nur ganz geringe unerwünschte Nebenwirkungen verursachen, in biologischen Systemen nicht rasch entaktiviert werden und oral wirksam sind. Die Verbindungen sind somit ideal für die Behandlung und Erhaltung günstiger Bedingungen bei verminderter Herzkontraktions fähigkeit und können prophylaktisch bei Patienten mit Herzfehlern angewandt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

' V--CHCH NHCH CH CH

worin bedeuten;

R Wasserstoff oder Fluor,

r_ Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe,

wobei jedoch wenigstens einer der Reste R₁ oder R₂ Wasserstoff ist,

-A-

eine Hydroxylgruppe und

ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der absoluten stereochemischen Konfiguration R,

und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet/daß

(a) die Schutzgruppe Q eines geschützten Amins der Formel (II)

\-CHCHsNCHaCHaCHa-*v y·

\, ^{Q R}

(ID

und R

die oben angegebene Bedeutung hat und

die oben für R- bzw. R-. angegebenen Bedeutungen haben oder unabhängig voneinander -OQ bedeuten.

entfernt wird oder daß

(b) ein Keton der Formel (III)

-CCHeNHCHsCHeCHs-'

- 5 -

worin R₁, R₂- und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert wird und daß

(c) gegebenenfalls racemische Gemische von optisch nicht aktiven Produkten unter Bildung des optisch aktiven R-Isomeren gespalten werden.

Erfindungsgemäß werden bevorzugt solche Verbindungen hergestellt, in deren Formel R₁ Wasserstoff und R- eine Hydroxylgruppe bedeuten.

Die Verbindung der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können zur Behandlung von Zuständen verminderter Herzkontraktionsfähigkeit verwendet werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen können auch zur Verbesserung der körperlichen Kondition eines biologischen Systems verwendet werden. Bei einem Lebewesen, das eine derartige Konditionierung empfängt, können die günstigen Wirkungen körperlicher Übungen erwartet werden, wenn eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung verabreicht wird, wodurch die sonst erforderliche körperliche Anstrengung umgangen wird.

Die Verbindungen der Formel (I) werden hierin systematisch als N-substituierte 3-Pheny!propylamine bezeichnet. Beispielsweise wird eine Verbindung, in deren obiger Formel R₁ Fluor, R₂ Wasserstoff und R_n eine para-Hydroxygruppe bedeuten, hierin als N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl/-3-(4-hydroxyphenyl)propylamxn bezeichnet.

Wie in der obigen Formel (I) angegeben, haben die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das als "C" kenntlich gemacht xst. Dxe Erfindung bezieht sich auf die Herstellung der Verbindungen der obigen Formeln, worin das asymmetrische Kohlenstoffatom die absolute stereochemische Konfiguration R hat. Eine erschöpfende Erörterung der absoluten stereochemischen Konfiguration und Nomenklatur ist von Cahn et al. in Experientia, Bd. XII, S. 81-124 (1956) mitgeteilt worden.

Die stereochemische Bezeichnung des Asymmetriezentrums in den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wird zum ersten Mal bei der Bezeichnung der Verbindungen angegeben, und dementsprechend ist die oben genannte Verbindung genauer als R-N-/2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyjL/-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin zu bezeichnen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können nach mehreren verschiedenen Verfahren, die in der .synthetischen organischen Chemie allgemein üblich sind, hergestellt werden. Bei einem beispielhaften Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird eine optisch aktive Mandelsäure oder ein Derivat davon mit 3-Phenylpropylamin zu einem Amid umgesetzt, das dann reduziert wird. So kann beispielsweise 3-(4-Hydroxyphenyl)propylamxn mit einem Mandelsäurehalogenid mit geschlitzter Hydroxylgruppe, zum Beispiel R-2-(2-Fluorphenyl)-2-acetoxyacetylchlorid, acyliert und das Acylierungsprodukt zur Entfernung der Hydroxylschutzgruppe hydrolysiert werden, wodurch das entsprechende Amid, nämlich R-N-/2-(2-Fiuorphenyl)-2-hydroxy~1-oxoethylV-S-(4-hydroxypheny1)propylamxn, erhalten wird. Derartige

Acylierungsreaktionen werden im allgemeinen durchgeführt, indem etwa äquimolare Mengen eines Säurehalogenids oder eines anderen aktivierten Acylierungsmittels und eines Phenylpropylamins miteinander umgesetzt werden. Die Acylierung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dichlormethan oder Dimethylformamid, und als Bindemittel für die Säure kann eine Base, wie Pyridin oder Triethylamin, mitverwendet werden. Die Acylierung ist in den meisten Fällen in 6 bis 36 Stunden beendet, und das Amid kann einfach durch Verdampfen des -Lösungsmittels isoliert werden.

Das Amidzwischenprodukt kann aber auch einfach durch Verbindung einer Mandelsäure mit einem Phenylpropylamin unter Verwendung eines der bekannten Peptidkupplungsmittel hergestellt werden. Zu derartigen Mitteln gehören Ν,Ν¹-Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol und N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin. Beispielsweise kann R—Mandelsäure mit etwa äquimolaren Mengen 3-(3-Hydroxyphenyl)-propylamin und N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin als Kupplungsmittel verrührt werden. Die Kupplungsreaktionen werden am besten in Lösungsmitteln, wie Benzol, .Dimethylformamid oder Dichlormethan, durchgeführt, wobei gegebenenfalls Beschleuniger, wie 1-Hydroxybenzotriazol, mitverwendet werden können. Bei einer Temperatur von -30 bis 150 ⁰C ist die Umsetzung in den meisten Fällen in 2 bis 48 Stunden vollständig abgelaufen. Das gebildete Amid wird einfach durch Filtrieren des Reaktionsgemisches, Waschen desselben mit Säure und Base und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert-.

Das so hergestellte Amid wird dann ζμ einer Verbindung der Formel (I) reduziert. Die Reduktion einer Amidcarbonylgruppe kann nach an sich bekannten Methoden erreicht werden, beispielsweise durch Umsetzung des Amids mit Diboran oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel. Normalerweise wird eine derartige Reduktion in einem etherischen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, durchgeführt und ist im allgemeinen in 6 bis 72 Stunden beendet, wenn Temperaturen zwischen 0 und 60 ⁰C angewandt werden. Zum Beispiel kann R-N-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-1-oxo-ethyl/-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin mit überschüssigem Diboran in Tetrahydrofuran in etwa 30 Stunden bei 50 ⁰C bezüglich seiner Amidcarbonylgruppe vollständig reduziert werden. Im Reaktionsgemisch etwa noch verbleibendes überschüssiges Diboran kann durch Verdünnen mit einem Alkohol, wie Methanol, oder mit Wasser zersetzt werden. Durch Entfernung des Lösungsmittels wird das optisch aktive Amin gemäß der Erfindung erhalten,' das, wenn erwünscht, nach üblichen Methoden weiter gereinigt werden kann, zum Beispiel durch Chromatographieren, Kristallisieren und Bildung von Säureadditionssalzen.

Ein derartiges Verfahren verläuft üblicherweise über ein geschütztes Amin der Formel (II)

•CHCHNCHCHCH^

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worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, R. und R_ die gleichen Bedeutungen wie R„ und R_ haben oder unabhängig voneinander -OQ entsprechen, worin Q eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe, bedeutet, wobei die Schutzgruppen durch Hydrogenolyse unter Verwendung üblicher hierfür bekannter Reagenzien abgespalten werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung bei einer Tempratur von 15 bis 110 ⁰C in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol. Die Verbindungen der Formel (TI) sind neue Verbindungen, und ihre Herstellung bildet einen Teil der Erfindung.

Bei einem anderen synthetischen Weg zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird ein Phenylpropylamin, wie 3-(3-Hydroxyphenyl)propylamin, mit einem Benzoylmethylhalogenid, wie 2-Fluorbenzoylmethylbromid, umgesetzt. Die Alkylierung führt zu dem entsprechenden N-Benzoylmethyl-phenylpropylamin, z.B. N-(2-Fluorbenzoylmethyl)-3-(3-hydroxyphenyl)propylamin. Die Benzoylcarbonylgruppe wird dann unter Bildung einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung reduziert. Eine derartige Reduktion kann durch Umsetzung mit einer Reihe verschiedener üblicher Reduktionsmittel, wie Hydrierung über einem Katalysator, wie Palladium-auf-Kohle oder Raney-Nickel, erzielt werden. Eine derartige Reduktion ergibt selbstverständlich eine Mischung von optisch aktiven Isomeren, und die Trennung solcher optischer Isomeren kann in üblicher Weise, zum Beispiel durch Chromatographieren und Spaltung, bewirkt werden. Die Mischung solcher opticher Isomerer kann aber auch erfindungsgemäß als solche verwendet werden, da die S-Isomeren von Verbindungen der obigen Formel von biologischer Aktivität praktisch frei sind.

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Das Amid, das reduziert wird, kann durch folgende Struk turformel wiedergegeben werden:

<< NCCHNHCHCHCH₂*

In dieser Formel haben R., R„ und R_ die oben angegebenen Bedeutungen. Diese Verbindungen der Formel (III) sind neu, und ihre Herstellung bildet einen weiteren Teil der Erfindung.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen umfaßt solche Verbindungen, in deren oben angegebener allgemeiner Formel beide Phenylringe eine Hydroxylgruppe enthalten. Bei der Herstellung solcher Verbindungen kann es zweckmäßig sein, Derivate herzustellen, um die Hydroxylgruppen während der chemischen Umsetzungen zu schützen und dadurch etwaige Störungen zu vermeiden, die durch freie Hydroxylgruppen verursacht werden. Phenolische und Alkylhydroxylgruppen können mit beliebigen üblicherweise verwendeten Hydroxyl schutzgruppen geschützt werden. Die Verwendung solcher Gruppen ist im einzelnen von E. Haslam in Protective Groups In Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Herausgeber Plenum Press, New York, N.Y. 1973, Kapitel 3, beschrieben. Zu Beispielen für üblicherweise verwendete Schutzgruppen gehören etherbildende Gruppen, wie Benzyl, Methyl, Methoxymethyl und Trimethylsilyl, und esterbildende Gruppen, wie Acetat, Benzoat, 2,2-Dichloracetat, 2,2,2-Trichloracetat und Phenylsulfonat.

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Bei einer beispielhaften Herstellung einer Verbindung, in deren Formel sowohl R₂ als auch R₃ für eine Hydroxylgruppe steht und wobei Schutzgruppen angewandt werden, wird in einer ersten Stufe ein geschützter Reaktionsteilnehmer hergestellt. So kann beispielsweise R-para-Hydroxymandelsäure durch Umsetzung mit Benzylchlorid unter Bildung von R-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyessigsäure geschützt werden. Die 2-Hydroxygruppe kann gleichfalls geschützt werden, wenn dies erwünscht ist, beispielsweise durch Umsetzung mit Dxchloracetylchlorid unter Bildung von R-2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-dichloracetoxyessigsäure. Ein derart geschütztes Mandelsäurederivat wird mit einem in geeigneter Weise geschützten Phenylpropylamin, zum Beispiel 3-(4-Benzyloxyphenyl)propylamin oder N-Benzyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylamin, verknüpft. Das gebildete Amid wird dann wie oben beschrieben reduziert, wodurch in diesem Fall ein mehrfach geschütztes Amin erhalten wird. Schutzgruppen, wie 2,2-Dichloracetyl, lassen sich ohne weiteres durch Umsetzung mit einer Base, wie 5n-^Natriumhydroxid. entfernen, und Schutzgruppen, wie Benzyl, werden im allgemeinen durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, entfernt.

Die erfindung3gemäß erhältlichen Verbindungen sind aufgrund ihrer Aminogruppe basischer Natur. Deshalb sind. 'sie zur Salzbildung mit den verschiedensten anorganischen und organischen Säuren fähig. Im Rahmen der Erfindung liegt daher auch die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Salze durch Umsetzung der Amine der oben angegebenen allgemeinen Formel mit Säuren. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf solche Aminsäureadditionssalze, die in einem

biologischen System keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen, die auf die jeweils zur Salzbildung verwendete Säure zurückzuführen sind. Die Identität der im einzelnen zur Salzbildung verwendeten Säure ist zwar nicht von ausschlaggebender Bedeutung, doch muß das unter Verwendung dieser Säure gebildete Salz pharmazeutisch annehmbar sein. Zu im Rahmen der Erfindung üblicherweise zur Salzbildung verwendeten Säuren gehören Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Salpetersäure. Zu üblicherweise verwendeten organischen Säuren gehören u.a. Essigsäure, Buttersäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure.

Wie die meisten Aminsalze sind die erfindungsgemäß erhältlichen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze charakteristische hochkristalline Feststoffe und lassen sich damit durch Umkristallisieren aus üblichen Lösungsmitteln, wie Ethanol, Methanol, Aceton und Wasser, leicht reinigen. Wie weiter unten noch näher ausgeführt, werden die erfindungsgemäß erhältlichen Salze als Arzneimittel häufig den freien Aminbasen vorgezogen, da sie sich leicht in Zubereitungen für die einfache orale .. oder parenterale. Verabreichung einbauen lassen. Wie ohneweiteres ersichtlich, kann ein erfindungsgemäß erhältliches Säureadditionssalz durch einfache Umsetzung mit einer Base, wie wäßriges Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in das entsprechende freie Amin übergeführt werden.

Beispiele für erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind die folgenden:

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R-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(3-hydroxyphenyl)propylamin,

R-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin,

R-N- (2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(3-hydroxyphenyl)propylaminiumchlorid,

R-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminiumacetat,

R-N-/2- (2-Fluorphenyl) -2-hydroxyethyl₁/-3- (3-hydroxyphenyl) propylamin,

R-N-/2- (2-Fluorphenyl) -2-hydroxyethyl_/-3- (4-hydroxyphenyl) propylaminimnbromid,

R-N-^/2- (3-Hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyL/-3- (3-hydroxyphenyl )propylamin,

R-N-/2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl/-3-(4-hydroxyphe-) '

nyl)propylamin,

R-N-/2- (3-Hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl^/-3- (4-hydroxyphenyl)propylaminium-p-toluolsulfonat,

R-N-/2- (4-Hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl^/-3- (3-hydroxyphenyl )propylamin,

R-N-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyV~3-(3-hydroxyphenyl )propylaminiumisobutyrat und

R-N-/2- (4-Hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl_L/-3- (3-hydroxyphenyl) propylaminiumoxalat.

Wie bereits erwähnt, werden auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehr erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten, im Rahmen der Erfindung hergestellt. Solche Zubereitungen eignen sich zur Behandlung von Herzfehlern infolge verminderter Herzkontraktionsfähigkeit und können auch zur körperlichen Konditionierung eines Lebewesens verwendet werden, das zu einer körperlichen Konditionierung durch Übungen nicht in der Lage oder nicht willens ist.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können nach beliebigen üblicherweise angewandten Methoden zu Zubereitungen verarbeitet werden, die in einfacher Weise oral, intravenös, intramuskulär, dermal, sublingual, rektal oder über Aerosole oder Bukalplomben verabreicht werden können. Ein erfindungsgemäß erhältliches Phenethanolamin kann als freie Base oder als Säureadditionssalz mit üblicherweise verwendeten Verdünnungsmitteln und Trägern, beispielsweise Stärkepulver, Saccharose, Dextrose, Cellulosefaser, Sorbit, Mannit, flüssigem Paraffin, Calciumsilicat, Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidon, Kakaobutter, Methylcellulose, Methylhydroxybenzoat, Ethyllactat, Sorbitantrioleat und dergleichen, vermischt werden. Die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen können außerdem mehr als einen der erfindungsgemäß erhältlichen Wirkstoffe sowie der pharmakologisch weniger inotrop wirksamen S-Isomeren enthalten. Gewöhnlich-enthalten die Zubereitungen 1 bis 30 Gewichtsprozent Wirkstoff. Die in. eine Zubereitung eingearbeiteten Phenethanolamine können mittels eines unverdaulichen Trägers in Form einer Kapsel, eines Kissens, Oblaten oder zu Mund- oder Wangenplomben verkapselt werden, wodurch sie sich gut zur oralen Verabreichung eignen. Die Zubereitungen können

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aber auch zu. Tabletten in Dosierungseinheitsform verpreßt werden. Für die intravenöse Verabreichung werden die zubereiteten Phenethanolamine am besten in einem Lösungsmittel, wie isotonischer Salzlösung oder Glycose oder sterilem Wasser, gelöst.

Mit den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen und Zubereitungen lassen sich Herzfehler, die auf einer verminderten Herzkontraktionsfähigkeit beruhen, mit Erfolg behandeln. Im Rahmen einer solchen Behandlung wird eine zur Erhöhung der Herzkontraktionsfähigkeit wirksame Dosis an Lebenwesen verabreicht, die an durch verminderte Herzkontraktionsfähigkeit und ungenügende Ventrikularfunktion oder ungenügende Pumpfunktion verursachten Herzfehlern leiden oder von denen angenommen werden muß, daß sie infolge ungenügender Herzpumpfunktion einen Herzfehler bekommen oder Herzversagen, erleiden werden. Die Verbindungen können für eine zweckmäßige orale, örtliche, rektale oder parenterale Verabreichung zubereitet werden und werden in den meisten Fällen in Form eines nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditonssalzes verabreicht. Die jeweilige Verabreichungsart richtet sich nach dem jeweils zu behandelnden Zustand und Lebewesen. In Fällen ernsten Herzversagens infolge akut verminderter Herzkontraktionsfähigkeit kann es zweckmäßig sein, ein erfindungsgemäß erhältliches Phenethanolamin intravenös zu verabreichen, bis die Pumpfunktion verbessert ist, wonach dann der Zustand des Patienten durch intramuskuläre oder orale Verabreichung aufrechterhalten werden kann. Außerdem können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zur Verabreichung über Mund- oder Wangenplomben durch Sublingualkörper, durch Rektalsuppositorien, durch dosierte Aerosole und durch dermale Anwendung zubereitet

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werden- Die zuletzt genannten Arten der Verabreichung eignen sich besonders gut für die prophylaktische Behandlung ungenügender Ventrikularfunktion, für die sich die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sehr gut eignen.

Für die intravenöse Verabreichung der erfindungsgemäß erhältlichen Wirkstoffe wird ein optisch aktives Phenethanolamin der oben angegebenen allgemeinen Formel in einer Geschwindigkeit von etwa 0,01 bis 1O mcg/kg und Minute verabreicht, bis die Kontraktionskraft des Herzmuskels wieder hergestellt ist. Die Infusion mit solcher Geschwindigkeit wird fortgesetzt, bis das Lebewesen Anzeichen der Erleichterung erkennen läßt, wonach die Infusionsgeschwindigkeit herabgesetzt werden kann.

Die Erhaltungstherapie kann, falls erwünscht, durch die intramuskuläre Injektion einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung'in einer Menge von etwa 10 bis 50 mcg/kg Körpergewicht in zeitlichen Abständen, die ein- bis viermal täglich entsprechen, oder wie aufgrund der Schwere der zu behandelnden Herzzustände und der vom Patienten gezeigten Toleranz erforderlich durchgeführt werden. Die Erhaltungstherapie kann auch in einfacher Weise durch orale Verabreichung von Kapseln, die solche Mengen einer erfindungsgemäß erhält^ liehen Verbindung enthalten, durchgeführt werden, daß die wirksame Dosis bei etwa 5 bis 2QO mcg/kg Körpergewicht liegt. Da die Säureadditionssalze der Phenethanolaminbaseiv der obigen Formel, sich durch hohe Löslichkeit in Wasser auszeichnen, ist die Durchführung einer oralen Verabreichung bevorzugt, wobei Zubereitungen verwendetwerden, die ein Phenethanolamin in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditonssalzes enthalten. Bei

einer besonders bevorzugten Art der Behandlung mit erfindungsgemäß erhältlichen Wirkstoffen wird eine zur .Erhöhung der Pumpkraft des Herzmuskels wirksame Dosis von R-N-/2- (4-Hydroxyphenyl) -2-hydroxyethy_l/-3- (4-hydroxyphenyl)propylamxniumchlorid verabreicht. Diese Verbindung läßt sich in idealer Weise oral, sublingual, rektal oder dermal in Dosen von 20 bis 150 mcg/kg an ein an Herzfehler leidendes Lebenwesen oder prophylaktisch an ein Lebewesen verabreichen, von dem anzunehmen ist, daß es infolge ungenügender Herzpumpfunktion einen Herzfehler entwickelt oder Herzversagen erleiden wird.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind auf ihre inotrope Wirkungsstärke an anästhesierten Hunden sowie an bei Bewußtsein befindlichen Hunden mit implantierten Cardiovaskulärüberträgern geprüft. Die Herzgeschwindigkeit, Herzleistung, systolischer Druck und das Derivat des linken Ventrikulardrucks, das den Index der Herzkontraktionsfähigkeit darstellt, werden bestimmt. Die erfindungsgemäß erhältichen Verbindungen erweisen sich als stark inotrop, direkt wirksam bei unmittelbaren Einsätzen und angemessener Dauer der Wirkung und zeigen keine alpha-Rezeptorwirksamkeit. Daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen starke inotrope Mittel darstellen, ergibt sich aus den in Tabelle I wiedergegebenen biologischen Werten. .

In Spalte 1 sind die bei dem Test geprüften Verbindungen aufgeführt. Jede geprüfte Verbindung wird intravenös an vier Hunde mit induziertem Myocardinfarkt verabreicht. In Spalte 2 ist die Wirkung jeder Verbindung auf das Kontraktionsvermögen als die Dosis in mcg/kg Körpergewicht angegeben, die für eine 50-prozentige Erhöhung des Kontraktionsvermögans erforderlich ist (ED₅ ). In Spalte 3 ist die bei der

beobachtete Erhöhung der Herzgeschwindigkeit angegeben. In Spalte 4 ist die dem verabreichten Arzneimittel zuzuschreibende Änderung des Blutdrucks aufgeführt.

Tabelle I

geprüfte Verbindung

Stärke der

Wirkung auf das Kontraktionsvermögen (mcg/kg)ED₅

Erhöhung der Herzgeschwindigkeit (Schläge/min)ED₅

Änderung des Blutdrucks (mm/Hg)ED₅

R-N-/2-(3-Hydroxyphenyl-2-hydroxyethy]y-3-(4-hydroxyphenyl )propylamin

R-N-/2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl^Z-S-(3-hydroxypheny1)propylamin

R-N-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyethy]-/-3-(3-hydroxyphenyl)propylamin

R-N-72-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyethy^/-3-(4-hydroxyphenyl )propylamin

14

16

10

+

+7

+4

Wegen ihrer hervorragenden biologischen Wirkungen können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen auch zum körperlichen Konditionieren eines Lebewesens verwendet werden, d. h., daß sie eine Erhöhung der oxidativen Kapazität von Skelettmuskel bewirken. Es ist nunmehr in weitem Umfang anerkannt, daß körperliches Training gut ist für Leute mit auf Verschlußerschexnüngen der peripheren oder Coronaartherien beruhenden Erkrankungen. Das Ergebnis derartiger körperlicher Übungen besteht darin, daß sich Skelettmuskel in einer Weise adaptiert, daß er verfügbaren Blutstrom besser zu verwerten vermag. Physiologisch betrachtet verursacht physikalisches Training eine Erhöhung der Zahl oder der Größe oder beider Werte von Mitochondrien, wodurch die Fähigkeit von Skelettmuskel zur Sauerstoffverwertung gefördert wird. Dies wiederum versetzt den Muskel in die Lage, mehr Arbeit mit der gleichen oder einer geringeren Menge Blutstrom zu verrichten. Deshalb wird dann eine Beschränkung des Blutstroms, der durch eine erkrankte, den Skelettmuskel versorgende Arterie verursacht wird, ein geringeres Hindernis. Wenn Skelettmuskel weniger Blutstrom erfordert, werden darüberhinaus die Anforderungen, die dem Herz gestellt werden, vermindert, so daß der Bedarf des Herzens an Blutstrom gleichfalls' herabgesetzt wird. Außerdem wird eine Beschränkung des Blutstroms, der durch abstruktive Coronaarterienerkrankung im Herz verursacht wird, ein geringeres Hindernis.

Eine weitere mit körperlichem Trainung verbundene günstige Wirkung ist ein Sinken der Herzgeschwindigkeit,, wenn sich der Körper aufgrund von Übungen unter Anspannung befindet. Die Herzgeschwindigkeit bestimmt die Anzahl der einzelnen Blutdruckentwicklungen des Herzens in der Minute, und naturgemäß erniedrigt eine Abnähme der Herzgeschwindigkeit den Hersblutstrom. Dies stellte jedoch kein Problem dar, weil das Training auch den Bedarf des peripheren Gewebes

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an Blutstrom herabsetzt, wodurch die Anforderungen an die Herzleistung vermindert werden, überraschenderweise verursachen die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen die gleichen Wirkungen, die in Verbindung mit körperlichem Training zu beobachten sind, nämlich erhöhte oxidative Kapazität von Skelettmuskel, verminderte Anforderungen an den Herzblutstrom sowie eine signifikante Verminderung der Herzgeschwindigkeit während Übungen, eine Verminderung bezüglich der Herzarbeit und des coronaren Blutstroms. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen stellen somit einen beträchtlichen technischen Fortschritt dar, da viele der Leute, die physikalisches Training brauchen, in den meisten Fällen zum Üben nicht in der Lage sind, weil sie körperlich behindert sind oder an Arthritis, peripheren Vaskularerkrankungen oder bereits vorhandenen Herzkrankheiten leiden, so daß Übungen Symptome von Herzversagen hervorrufen oder verschlimmern können. Durch Dauerbehandlung mit einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung können die Wirkungen von körperlichem Konditionieren ohne körperliche Ausübung erzielt werden, was zu einem erhöhten Wirkungsgrad des gesamten cardiovasculären Systems führt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können somit auch zur körperlichen Konditionierung von Lebewesen, d.h. zur Erhöhung der oxidativen Kapazität von Skelettmuskel, verwendet werden, wobei eine wirksame Dosis eines erfindungsgemäß erhältlichen Phenethanolamins verabreicht wird. Eine erfindungsgemäß erhältliche Verbindung wird an ein Lebewesen in einer Dosis von etwa 5 bis 200 mcg/kg verabreicht. Vorzugsweise wird die Verbindung zu Anfang in einer verhältnismäßig niedrigen Dosis, z.B. von etwa 5 bis 10 mcg/kg, ein oder zweimal am Tag, ein oder zwei Wochen lang verabreicht. Die wirksame Dosis wird dann auf eine Dosis von

10 bis 20 mcg/kg einmal oder zweimal pro Tag während ein oder zwei Wochen erhöht. Die Arzneimitteldosis wird dann erneut nach gleichmäßigen Zeitabständen erhöht, bis der höchstmögliche Grad der körperlichen Konditionierung ohne nachteilige Erhöhung der Herzgeschwindigkeit eintritt. Ein derartiger Dosierungsaufbau kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß wirksame Mengen von R-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminiumbromid verabreicht werden. Diese Verabreichung erfolgt vorzugsweise oral mit einer Anfangsdosis von 10 mcg/kg. Stattdessen kann eine derartige Verbindung aber auch dermal in Form einer Creme in einer Anfangsdosis von 15 bis 20 mcg/kg verabreicht werden. Unabhängig von dem jeweiligen Verabreichungsweg wird die Dosierung allmählich erhöht, bis sich der gewünschte Grad der Konditionierung des biologischen Systems eingestellt hat. Beispielsweise kann die orale Verabreichung von R-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propylaminiumbromid eine obere Grenze von etwa 60 bis 80 mcg/kg ein oder zweimal je Tag erreichen. Eine derartige Dosierung v/ird entsprechend dem Bedarf zur Aufrechterhaltung der gewünschten Wirkungen der körperlichen Konditionierung fortgesetzt. Diese Erhaltungstherapie kann durch die Verabreichung des Arzneimittels in einer Menge von etwa 60 bis 80 mcg/kg ein bis dreimal je Woche, je nach Bedarf, erreicht werden.

Ausfühgungsbeispiele . .

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1

R-N-/2- (3-Hydroxyphenyl) ^-hydroxyethyiys- (3-hydroxyphenyl) -

'.,..'. . '. ... . . propylamin \ _:

Eine Lösung von R-2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-dichloracetoxyacetyl-Chlorid wird mit einer äquimolaren Menge N-Benzyl-3-(3-benzyloxyphenyl)propylamin zu dem entsprechenden Amin, nämlich R-N-/2- (3-Benzyloxyphenyl) -2-dichloracetoxy-i-oxoethyl/-N-benzyl-3-(3-benzyloxyphenyl)propylamin, umgesetzt, das als öl anfällt. Eine Lösung von 15,2 g des so erhaltenen Amids in 150 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren in 30 Minuten zu einer Lösung von 105 ml 1η Diboran in Tetrahydrofuran gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 15,5 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf 40 ⁰C wird das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von 30 ml Wasser verdünnt, wodurch etwa noch vorhandenes Diboran zersetzt wird. Durch Zugabe von 65 ml 3n Salzsäure wird das Reaktionsgemisch angesäuert und dann weitere 2 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf 44 ⁰C wird die saure Mischung durch Zugabe von 105 ml 5n Natriumhydroxid alkalisch gemacht und anschliessend 1 Stunde bei etwa 50 ⁰C gerührt. Nach Abkühlen der Mischung auf Zimmertemperatur wird das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 12,3 g R-N-/2- (3-Benzyloxyphenyl) -2-hydroxyethyjL/-N-benzyl-3-(3-benzyloxyphenyl)propylamin als öl erhalten werden. /alpha/_D = -23,6° (MeOH). ·

Eine Lösung von 5,7 g des so erhaltenen Amins in 115 ml Methanol, die 1,0 g 5-prozentiger Palladiumkohle enthält, wird bei 60 ⁰C 12 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 kg/cm² (5O psi) gerührt. Nach Filtrieren des Re-

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aktionsgemischs wird das Filtrat durch Verdampfen des Lösungsmittels zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und zu einer Lösung von Fumarsäure in Diethylether gegeben. Das Säureadditionssalz des Amins fällt aus der Lösung aus und wird abfiltriert und getrocknet (2,5 g). Der so erhaltene Feststoff wird in frischem Ethylacetat suspendiert und mit wäßrigem Kaliumcarbonat verdünnt, wodurch das freie Amin gebildet wird, das in dem Ethylacetat löslich ist. Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft, wodurch 1,6 g R-N-/2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyethy]V-3-(3-hydroxyphenyl)propylamxn erhalten werden; /alpha/²p °^C= -7,5 °, /alpha,/^^⁰ = -10,5 (MeOH).

Analyse, C₁₇H₂₁NO₃:

berechnet: C 71,06; H 7,37; N 4,87; gefunden: C 71/09; H 7,20; N 5,07.

Beispiel 2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 14,7 g R-N-/2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-dichloracetoxy-i-oxoethyl/-N-benzyl-3-(4-benzyloxyphenyl)propylamxn durch Umsetzung mit 105 ml 1n Diboran in Tetrahydrofuran reduziert, wodurch nach der Aufarbeitung mit Natriumhydroxid 11,7 g R-N-/2- (3-Benzyloxyphenyl) -2-hydroxyethy_l/-N-benzyl-3-. (4-benzyloxyphenyl)propylamxn erhalten werden. Durch Hydrierung dieser Verbindung werden die Benzylschutzgruppen entfernt, und nach Isolierung ,und Reinigung werden 2,0 g R-N-/2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl/-3-(4-hydroxyphe-

27 ⁰C nyl)propylamxn erhalten. /alpha/_D = -15,5°,

= -29,5 ° (MeOH).

25 - i 14072

Analyse, C₁₇H₂₁

berechnet: C 71,06; H 7,37; N 4,87; gefunden: C 71,22; H 7,54; N 4,86.

Beispiel 3

N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-hydroxyphenyl)propylamin

Eine Lösung von 50 g Benzoylmethylbromid in 200 ml Diethylether wird tropfenweise in 1 Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 83 g 3-(4-Methoxyphenyl)propylamin in 500 ml Diethylether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert. Das etherische Reaktionsgemisch wird mehrere Male mit 10-prozentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und 12 Stunden auf 100 ⁰C erwärmt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit je 50 ml Aceton verrieben und aus Ethanol, Wasser und Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 30,8 g N-(2-Phenyl-2-oxo- ethyl)-3-(4-methoxyphenyl)propylaminiumbromid vom F. = 199 bis 200 ⁰C erhalten werden.

Analyse, C₁₈H₂₂NO₃Br:

berechnet: C 59.35; H 6,09; N 3,85; -

gefunden: C 59,21; H 6,45; N 3,89.'

Eine Lösung von 25,2 g des so erhaltenen Produkts in 250 ml Eisessig, die 100 ml 48-prozentige Bromwasserstoffsäure enthält, wird 4 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das saure Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt, wodurch ein kristallines Produkt ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und dreimal

aus Wasser, Ethanol und Diethylether umkristallisiert, wodurch man 17,8 g N-(2-Phenyl-2-oxoethyl)-3-(4-hydroxyphenyl) propylaminiumbromid vom F. =176 bis 179 ⁰C erhält.

Analyse, C₁₇H₂₀NO₂Br:

berechnet: C 58,30; H 5,76; N 4,00; gefunden: C 58,09; H 5,99; N 3,96.

Eine Lösung von 15,8 g des so erhaltenen Aminsalzes in wäßrigem 95-prozentigem Ethanol wird in Gegenwart von 1,5 g 5-prozentiger Palladiumkohle 12 Stunden bei 25 ⁰C unter einem Wasserstoffdruck von 4,2 kg/cm² (60 psi) hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und vom Lösungsmittel durch Verdampfen befreit, wodurch ein fester Rückstand erhalten wird. Dieser Feststoff wird aus Ethylacetat und Diethylether zur Kristallisation gebracht und dann zweimal aus Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 14,5 g dl-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-propylaminiumbromxd vom F. = 151 bis 152 ⁰C erhalten werden.

Analyse, C₁₇H₂₃NO₃Br:

berechnet: C 57,96; H 6,30; N 3,98; gefunden: C 57,71; H 6,35; N 3,98.

Das so erhaltene Isomerengemisch kann .durch übliche Maßnahmen zur optischen Spaltung zerlegt werden, wird aber vorzugsweise als Mischung verwendet, v/eil das inotrop weniger wirksame S-Isomere praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigt.

140 72

Beispiel 4

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise wird 4-Benzyloxybenzoylraethylbromid mit 3-(3-Methoxyphenyl)propylamin zu N-/2- (4-Benzyloxyphenyl) -2-oxoethyl/-3-(3-methoxyphenyl)propylaminiumbromid vom F. = 208 bis 208,5°C umgesetzt. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Eisessig und Bromwasserstoffsäure führt zur Entfernung der Schutzgruppen der phenolischen Hydroxylgruppen unter Bildung von N-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxoethyl/-3-(3-hydroxyphenyl)-propylaminiumbromid vom F. = 158 bis 160 ⁰C. Eine katalytische Hydrierung ergibt nach Reinigung durch Umkristallisieren dl-N-/2- (4-Hydroxyphenyl) -2-hydroxyethy_l/-3- (3-hydroxyphenyl) propylaminiumbromid vom F. = 163,5 bis 164,5 ⁰C.

Analyse, C₁₇H₂₂NO₃Br:

berechnet: C 55,45; H 6,02; N 3,80; gefunden: C 55,30; H 6,06; N 4,07.

Beispiel 5

Eine für die orale Verabreichung geeignete Zubereitung enthält die folgenden Bestandteile:

R-N-/2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyV-S-(4-hydroxyphenyl)propylaminiumchlorid ^

Stearinsäure . . 10 mg

Dextrose 480 mg

zusammen 500 mg

Die Bestandteile werden mit einer Paste aus Maisstärke vermischt, und die Mischung wird zu Tabletten verpreßt. Diese Tabletten werden in einem Verhältnis von 1 bis 2 Tabletten je Tag an ein Lebewesen verabreicht, das einer Erhöhung der Herzkontraktionsfähigkeit bedarf.

Beispiel-. 6'

Zubereitung für eine Suspension zur oralen Verabreichung:

R-N-/2-(4-Hydroxyphenyl)- 25 mg 2-hydroxyethyl/-3-(4-hydroxyphenyl) propylaminiuinoxalat

Sorbitlösung (70 % N.F.) 50 ml

Saccharose 10 mg

Kirscharoma . 10 mg

destilliertes Wasser q.s. ad 100 mg

Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und der Wirkstoff wird darin gelöst. Dann werden Saccharose und Aroma zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder ml Sirup enthält etwa 250 meg Wirkstoff.

Beispiel 7

Herstellung von Bukkalplompen zur sublingualen Verabreichung:

R-N-/2-(3-Hydroxyphenyl)- 10 mg

2-hydroxyethyV-3-(3-hydroxy-

phenyl)propylaminium-p-toluol- '

sülfonat

Lactose 150 mg

Ethanol 10 mg

Wirkstoff und Lactose werden in Ethanol gelöst, und die Lösung wird in die Ausbuchtung einer Bukkalplombe gegeben, die aus Gurnmen, wie Guar, Tragacanth oder Acacia, hergestellt worden ist. Dann wird das Ethanol verdampft, wodurch eine gleichmäßige Mischung aus Wirkstoff und Lactose als in der Bukkalplombe abgeschiedener Feststoff zurückbleibt. Die Bukkalplombe wird dann, oral verabreicht und legt sich an die innere Membran des Mundes an, wodurch eine allmähliche Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt.

Claims (3)

1. Erfindungsansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von R-N-(2-Phenyl-2-hydroxyethyf)—3-phenylpropylaminen der allgemeinen Formel (I)

   . - OH _{t a}

   V /4HCHNHCHChCH^ \

   K 1

   worin bedeuten:

   R₁ Wasserstoff oder Fluor,

   R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe,

   wobei jedoch wenigstens einer der Reste R₁ oder R₂ Wasserstoff ist,

   R - eine Hydroxylgruppe und

   C . . ein asymmetrisches Kohlenstoffatom mit der absoluten stereöchemisehen Konfiguration R,

   und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß

   (a) die Schutzgruppe Q eines geschützten Amins der Formel (II)

   worin

   R₁ ' die oben angegebene Bedeutung hat und

   R. und R₅ die oben für R₂ bzw. R_ angegebenen Bedeutungen haben oder unabhängig voneinander -OQ bedeuten,

   entfernt wird oder daß

   (b) ein Keton der Formel (III)

   ,a-CCHsNHCHaCHaCHa-e^ ^e₄ (III)

   worin R , R₃ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert wird und daß -_

   (c) gegebenenfalls racemische Gemische von optisch nicht aktiven Produkten unter Bildung des optisch aktiven R-Isortieren gespalten werden.

   -. 32 -
2. 2. Verfahren nach Punkt 1.- dadurch gekennz eichnet , daß es in einem polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 115 ⁰C durchgeführt wird.
3. 3.- Verfahren nach - Punkt 1 oder 2, d a d u r c h gekennzeichnet , daß als Schutzgruppe Q eine Benzylgruppe verwendet und durch Hydrogenolyse entfernt wird.