CS208752B2 - Method of making the r-n-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-fenyl propylamines - Google Patents

Method of making the r-n-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-fenyl propylamines Download PDF

Info

Publication number
CS208752B2
CS208752B2 CS794628A CS462879A CS208752B2 CS 208752 B2 CS208752 B2 CS 208752B2 CS 794628 A CS794628 A CS 794628A CS 462879 A CS462879 A CS 462879A CS 208752 B2 CS208752 B2 CS 208752B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxyphenyl
hydroxyethyl
compounds
hydrogen
fenyl
Prior art date
Application number
CS794628A
Other languages
English (en)
Inventor
Jack Mills
Klaus K Schmiegel
Ronald R Tuttle
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS208752B2 publication Critical patent/CS208752B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

- Vynález, se týká způsobu výroby R-N-(2-fenyl-2-hy dr oxy ethyl) -3-f eny lpropylaminů, použitelných jako léčiva při různých srdečních a oběhových onemocněních.
I když je^náma celá řada sloučenin s inotropním účinkem, použití těchto látek je velmi omezeno vzhledem k tomu, že jejich účinek je doprovázen nežádoucími vedlejšími účinky nebo dochází k rychlé inaktivaci v biologických systémech. V radě případů je selhání srdce možno účinně léčit pouze s použitím starších drog, izolovaných například z náprstníku (digitalis) a jim příbuzné srdeční glykosidy.
Hlavní farmakodynamický účinek těchto drog spočívá v jeho schopnosti zvýšit sílu srdečního stahu a z tohoto důvodu se široce používají při léčbě srdečního selhání (jde pravděpodobně o čtvrtou nejčastěji předpisovanou léčivou látkou v USA).
I když drogy izolované z digitalis a příbuzné glykosidy jsou široce používány, některé z těchto látek jsou velmi nebezpečné. Všechny přípravky s obsahem těchto látek jsou ve vysokých dávkách toxické. Toxické účinky těchto látek na srdeční sval mohou být smrtelné, protože se vyvolává otrava YiSt№ k nahromadění drog v průběhu používání v udržovacích dávkách, které je nutno užívat velmi dlouhou dobu nebo při nutnosti podávání vysokých dávek při léčbě těžkých arytmií.
Nyní bylo zjištěno, že· pozitivní inotropní účinek · na srdeční sval mají také · některé katecholaminy, tyto látky jsou však prosté nepříznivých vedlejších účinků a nezvyšují frekvenci tepu. V US patentu č. 3 987 200 je popsáno zvýšení intenzity srdečního stahu po podávání různých látek tohoto typu, jako je například dI-3,4-dihydroxy-N-[3-(4-hydroxyf enyl ) -1-methyl -n-propyl ] -/3-f enethylaminhydrochlorid, nazývaný dobutamin.
Dobutamin je velmi vhodný k léčbě infarktu srdečního svalu, spojeného se srdečním selháním, k léčbě srdečního selhání, v srdeční chirurgii a v případě úrazové chirurgie.· Tato látka je· však stejně jako· většina dalších katechetových derivátů rychle , inaktivována v biologickém systému působením katechol-O-methyltransferázy.
Použití dobutaminu a příbuzných látek je z uvedených důvodů omezeno na nitrožilní infuzi u hospitalizovaných nemocných a nehodí se tedy k udržovací nebo profylaktické léčbě· srdečního· selhání.
Vynález se tedy týká způsobu výroby určité skupiny fenethanolaminových sloučenin, které mají inotropní účinek, působí velmi malé vedlejší účinky, nejsou rychle inaktivovány v biologických systémech a jsou ú20 8 75 2
Předmětem vynálezu je způsob výroby
R-N- (2-f enyl-2-hydroxyethyl) -3-f enylpropylaminu obecného vzorce I činné při perorálním podání. Tyto látky . jsou tedy ideální k léčbě a profylaxi snížené stažlivosti srdečního svalu a je možno je užít i u nemocných se srdečním selháním.
OH снсн2ннснясн2сн2
kde
Ri znamená atom·· vodíku nebo· atolm fluoru,
Rž znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu ze předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů Ri nebo R2 znamená atom vodíku,
R3 znamená hydroxyskupinu,
C je asymetrický . atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací . R, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se odstraní ochranná skupina Q z chráněného aminu obecného vzorce II
OH
(II) kde ............. .....
Ri má shora uvedený význam,
R4 a Rs znamenají · totéž . co R2 a R3 nebo mohou znamenat ·nezávisle ·na - sobě skupinu -OQ, kde
Q je ochranná skupina, při 'teplotě '15· -až 110 · °C v polárním organickém ' ·' rozpouštědle . a v případě ' . potřeby se izoluje- ''- -z - 'rácemické směsi opticky aktivní R-isomer.
Výhodnými sloučeninami jsou ty látky, v nichž Ri znamená atom vodíku a R2 znamená hydroxylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli je možno užít ve všech případech, kdy došlo ke snížené kontraktivitě srdečního svalu.
Způsob . podle vynálezu tedy vychází z chráněného aminu obecného vzorce II
OH
kde
Ri má shora - uvedený význam,
R4 a Rs mají - tentýž význam jako R2 a Rj nebo mohou - znamenat nezávisle ' na sobě skupinu —OQ, kde
Q znamená ochrannou skupinu, s výhodou benzylovou skupinu, tato ochranná skupina se pak odstraní hydrogenolýzou působením běžných činidel pro toto použití, a to katalytickou hydrogenací při teplotě 15 až 110 °C v polárním organickém rozpouštědle, například v methanolu, (II)
Sloučeniny obecného vzorce II jsou ' také novými látkami.
Sloučeniny podle vynálezu mají povahu aminů, jsou tedy zásadité povahy vzhledem k přítomnosti aminoskupiny. Tyto- látky tedy mohou tvořit soli s velkým počtem anorganických i organických kyselin. Vynález v sobě zahrnuje způsob výroby z farmaceutického hlediska . přijatelných solí, vznikajících reakcí shora uvedených aminů s kyselinami.
Pod pojmem „z farmaceutického hlediska přijatelná sůl“ spadají ty adiční soli aminu s kyselinami, které je ' možno užít v biolo208752 gickém systému bez vyvolání nežádoucích vedlejších účinků, které by bylo možno připsat kyselině, užité pro tvorbu soli. Není důležitá jednotlivá kyselina, je jen zapotřebí, aby vzniklá sůl byla přijatelná.
Kyseliny, běžně užívané k tomuto účelu jsou anorganické kyseliny, například kyselina · chlorovodíková, fosforečná, sírová, chloristá, dusičná a příbuzné kyseliny, z organických kyselin kyselina octová, máselná, citrónová, maleinová, jantarová, fumarová, mléčná, methasulfonová, p-toluensulfonová a podobné organické kyseliny.
Jako většina solí s aminy jsou z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami, vyrobené způsobem podle vynálezu vysoce krystalické pevné látky a je tedy možno je snadno čistit překrystalováním z běžných rozpouštědel jako jsou ethanol, methanol, aceton, voda a podobně. Jak bude dál podrobněji popsáno, jsou soli, vyrobené způsobem podle vynálezu často výhodnější než volné aminy k léčebným účelům, protože se velmi snadno zpracovávají na běžné farmaceutické přípravky pro perorální nebo parenterální podání. Je samozřejmé, že adiční sůl s kyselinou je možno snadno převést zpět na odpovídající volný amin jednoduchou reakcí se zásadou, například s vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.
Příkladem sloučenin, které _ je možno vyrobit způsobem podle vynálezu mohou být následující látky:
R-N- (2-fenyl-2-liydroxyethyl j -3- (3-hydroxyfeny 1) propylamin, ____
R-N- (2-fenyl-2-hydroxyethyl )-3-
- (4-hy dr oxyf enyl) propylamin,
R-N- (2-fenyl-2-hydroxyethyl ] -3- (3-hydroxyfenyl j propyamoniumchlorid,
R-N- (2-fenyl-2-hydroxyethyl ]-3-
- (4-hy dr oxyf enyl ] propylamoniumacetát,
R-N- [ 2- (2-f luorf enyl) -hydroxyethyl ] -3- (3-hydroxyfenyl) propylamin,
R-N- [ 2- (2-f luorf enyl) -hydroxyethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl jpropylamoniumchlorid
R-N- [ 2- (3-hy droxy f eny i ) -2-hydroxytethyl] -3- (3-hydroxyfenyl) propylamin,
R-N- [ 2- (3-hydroxyfenyl J -2-hydroxytethyl ] -3- (4-hy droxy fe nyl) propylamin,
R-N- [ 2- (3-hydroxyfenyl j -2-hydroxytethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl ) propylamonium-p-toluensulfonát,
R-N- [ 2- (4-hydroxyfenyl ] -2-hydroxyethyl ] -5- [ 3-Hydroxy£eny!) propylamin,
R-N- [ 2- (4-hydroxyfenyl ]-2-hydroxyethyl] -3- [ 3-hydroxyfenyl ] propylamoniumisobutyrát a
R-N- [ 2- (4-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl ] -3- (4-hydroxyfenyl ] propylamoniumoxalát.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické přípravky, které pak obsahují jednu nebo více sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu spolu s vhodným farmaceutickým ředidlem nebo nosičem. Tyto přípravky je možno užít k léčbě srdečního selhání, které je způsobeno' sníženou kontraktivitou srdečního svalu nebo také ' k zlepšení tělesného stavu u lidí, kteří nemohou nebo nechtějí cvičit. t
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na jakýkoliv typ běžně užívaných farmaceutických přípravků, které se pak podávají perorálně, nitrožilně, nitrosvalově, dokůže, pod jazyk, rektálně, ve formě aerosolu a podobně. ’
Fenethanolamin je například možno ve volné' formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou smísit s běžně užívanými ředidly a nosiči jako jsou škrob, sacharóza, dextróza, celulóza, sorbitol, mannitol, tekutý parafin, kysličník křemičitý, polyvinylpyrrolidon, kakaové máslo, methylcelulóza, ethyllaktát, sorbitantrioleát a příbuzná ředidla nebo nosiče.
Tyto přípravky mohou obsahovat více než jednu účinnou látku, vyrobenou způsobem podle vynálezu nebo také farmaceuticky méně inotropně účinné S-isomery. Přípravek obvykle obsahuje 1 až 30 % hmotnostních účinné složky. Takto zpracované fenethanolaminy je možno ukládat do kapslí, tobolek a podobně pro perorální -podání, nebo je možno tyto látky . - zpracovávat na tablety. Pro nitrožilní podání je možno fenethanolamin rozpouštět například v isotonickém roztoku chloridu sodného nebo glukózy nebo ve sterilní vodě.
Sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu je možno léčit srdeční selhání, které je způsobeno sníženou kontraktivitou srdečního svalu. V tomto případě se nemocným, kteří trpí srdečním selháním, spojeným se špatnou funkcí komor nebo špatnou sací funkcí podává dávka, která je dostatečně účinná, sloučeniny je možno podávat i preventivně osobám, u nichž je možno očekávat, že se srdeční nedostatečnost vyvine vzhledem k nedostatečnému sacímu účinku srdce. Za uvedeným účelem se tyto· látky zpracovávají na přípravky pro perorální, místní, rektální nebo parenterální podání, užívají se obvykle ve formě netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami.
Cesta podání se mění v závislosti na okolnostech. V případě těžkého srdečního selhání při akutním snížení kontraktivity srdeč208752 ního . svalu může být žádoucí podat fenethanolamin. podle vynálezu nitrožilně· až do zlepšení této činnosti, pak je možno nemocného udržovat nitrosvalovým nebo perorálním. podáním. Sloučeniny podle . vynálezu je také možno· zpracovat na formy tablet,. které jsou určeny k rozpuštění pod jazykem, čípků, . aerosolů s dávkovaným podáním a je také možno je nanášet na kůži.. . Tyto- cesty podání jsou zvláště výhodné k profylaktickému podávání v případě nedostatečné činnosti komor, v tomto·· případě jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště vhodným lékem·.
Při nitrožilním. podání se aplikuje opticky aktivní fenethanolamin shora uvedeného obecného vzorce rychlostí 0,01 až 10 ^g/kg/ /min tak dlouho, až dojde ke zlepšení kontraktivity srdečního svalu. V infuzi se pokračuje uvedenou rychlostí tak dlouho, až se dosáhne ' úlevy, pak je možno užít nižších dávek.
Udržovací léčby je možno provádět v případě. potřeby nitrosvalovými injekcemi sloučenin, vyrobených podle vynálezu v množství 10 až 50 ^g/kg tělesné hmotnosti v intervalech 1 až . 4X . denně nebo tak,. jak . to vyžaduje. závažnost stavu nemocného· a snášenlivost . nemocného na uvedené. léky.
Udržovací léčbu je také. možno ' provádět perorálaím podáním kapslí s obsahem dostatečného množství sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu,. při účinné dávce v průměru 5 až 200 ^g/kg tělesné hmotnosti. Protože adiční soli fenethanolaminů shora uvedeného. vzorce s kyselinami- jsou vysoce rozpustné ve vodě, je- výhodnější, aby pro per-orální podání byly určeny přípravky, obsahující fenethanolamin ve formě z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami.
Například zvláště výhodné sloučeniny pro. svrchu uvedené podání podstatně zvyšující sílu stahu srdečního svalu je R-N-[2-(4-hydroxyf enyl ] -2-hydroxyethyl )-3-( 4-hydroxyf enyljpropylameniumchlorid. Tato látka se podává perorálně, k rozpuštění· pod jazyk, rektálně nebo kožně . v dávce 20 až 150 (ug/kg nemocným se srdečním selháním nebo profylakticky nemocným, kteří jsou ohroženi vznikem srdečního selhání vzhledem k nedostatečnému sacímu účinku srdce.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly . vyhodnoceny na svůj fnotropní účinek u narkotízovaných psů ř u bdících psů s implantovanými kardiovaskuiármmi přenášeči·. Byla měřena rychlost tepu, výstup, systolieký tlak a tlak v levé komoře, který je ukazatelem srdeční kontraktility. Bylo prokázáno, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle' vynálezu jsou silně motropní, mají přímý účinek s okamžitým· nástupem. a dostatečně . dlouhou dobu účinku, přičemž žádným· způsobem nepůsobí na o-receptory.
V tabulce ' 1 jsou uvedeny výsledky těchto pokusů, které . jednoznačně prokazují vysoký motropní účinek sloučenin podle vynálezu.
Ve sloupci 1 jsou uvedeny názvy sloučenin. Každá z těchto sloučenin byla podána nitrožilně čtyřem psům s uměle vyvolaným infarktem myokardu. Ve sloupci 2 je uvedena účinnost každé ze sloučenin jako dávka v ^g/kg, která vyvolá 50'% vzestup kontraktility (ED5o). Ve sloupci 3 je uveden vzestup srdečního tepu při dávce ED50. Ve sloupci 4 je zaznamenána změna krevního tlaku po aplikaci sloučeniny.
Tabulka 1
Sloučenina Kontaktilita Wkg) ED50 Vzestup tepu (tep/min) EDso Změna krevního tlaku (Pa) EEan
R-N- [ 2- f 3-hydr oxyf enyI-2-hydroxyethyI ] -3- [ 4-hydTO'xy feny 1) propylamí n 5 12 + 133
R-N-- 2-f 3-hydroxyfenyl-2-hydroxy ethyl )-3- [ 3-hydroxyf enyl1 Jpropy lamin 1 14 + 933
R-N- [ 2- (4:-hydroxyf enyl )'-2-hy droxyethyl ] -3- (3-hydro'xyfenyl·) propylamin 1 16 —533
R-N-f 2- (4-hydroxyf enyl )-2-hydroxyethyl J -3- (4-hydr oxyfenyl jpr opylamin 4 10 + 533
Protože sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mají zcela neočekávané jedinečné biologické účinky, bylo také zjištěno, že mohou ovlivňovat tělesný stav jednotlivců v tom smyslu, že zvýší oxidační schopnost kosterního svalu. Je známo, že tělesné cvičení má dobrý vliv na nemocné s uzávěrem periferních nebo koronárních tepen. Výsledkem tělesného cvičení je, že se kosterní sval přizpůsobí a může lépe využít protékající krev. Z fyziologického hlediska tělesné cvičení zvyšuje počet nebo rozměr mitochondrií, čímž se zvyšuje schopnost kosterního svalu využívat kyslík. Tímto způsobem je tedy sval schopen vykonat větší práci při tomtéž nebo nižším průtoku krve. Z toho vyplývá, že snížení krevního ' průtoku, způsobené onemocnělou tepnou zásobující kosterní sval nemá tak velký dosah. Mimoto dochází k tomu, že svaly nevyžadují tak velký krevní průtok a tím se snižují i požadavky na srdce, což opět působí příznivě. Z tohoto důvodu je méně nebezpečné i snížení krevního průtoku částečně uzavřené koronární tepnou.
Další příznivou okolností doprovázející tělesné cvičení je snížení tepové rychlosti v případě, že dojde ke cvičení. Rychlost tepu znamená i počet případů za minutu, v nichž srdce zvýší krevní tlak a je přirozené, že snížený průtok je doprovázen i snížením tepu. Protože však cvičení rovněž postupně snižuje požadavky periferních tkání na krevní průtok, snižuje se v důsledku toho i požadavek na srdeční činnost. Je tedy možno shrnout, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu působí stejně jako tělesné cvičení, a to zejména pokud jde o zvýšení oxidační schopnosti kosterního svalu, snížené požadavky na krevní průtok v srdci a podstatné snížení srdečního tepu v průběhu cvičení a tím i snížení srdeční práce a koronárního průtoku. Sloučeniny podle vynálezu tedy znamenají podstatný pokrok, protože řada lidí, kteří potřebují tělesné cvičení nejsou schopny cvičit například pro zánět kloubu, srdeční chorobu nebo periferní cévní chorobu. Při dlouhodobém léčení sloučeninami podle vynálezu je možno zlepšit celkový stav bez tělesného cvičení a zlepšit tímto způsobem účinnost celého kardiovaskulárního systému.
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno zlepšit celkový tělesný stav jednotlivců zvýšením oxidační schopnosti kosterního svalu tak, že se podávají účinné . dávky fenetbanolaminu podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu se v tomto případě podávají v dávkách 5 až 200 /^ц^/lkg. Sloučeniny se s výhodou nejprve podávají v poměrně nízké dávce, například 5 až 10 ^g/kg jednou nebo dvakrát denně i až 2 týdny. Účinná dávka se pak zvýší na 10 až 20 <g/kg jednou nebo dvakrát denně opět na dobu i až 2 týdnů. Pak se dávka znovu zvyšuje v pravidelných intervalech tak dlouho, až dojde k maximálnímu zlepšení stavu bez nepříznivých účin ků na tepovou frekvenci. K tomuto účelu je možno užít jako účinnou látku například R-N- (2-f enyl-2-hydroxyethyl )-3- ( 4-hydroxyf enyl)propylamoniumbromid. Výhodné je perorální podání při počáteční reakci 10 ^g/ /kg. Možné je také kožní podání ve formě krému v počáteční dávce 15 až 20 ^g/kg. Tato dávka při kterémkoliv způsobu podání se postupně zvyšuje až do dosažení nejvyššího účinku. Při podání R-N-(2-fenyl-2-hydroxyf enyl )-3- ( 4-hydroxyf enyl) propylamoniumbromidu perorálně může být horní hranice dávky například 60 až 80 (ggkg jednou nebo dvakrát denně. Tato dávka se pak udržuje podle potřeby. Udržovací dávka při dlouhodobém podání u svrchu uvedené sloučeniny může být také 60 až 80 tug/kg jeden až třikrát týdně podle potřeby.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které osvětlují výrobu a použití sloučenin podle vynálezu.
Příklad 1
R-N- [ 2- [ 3-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl ] -3- (3- hy droxy f e ny 1) propylamin
Roztok R-2- (3-benzyloxyfenyl) -2-dichloracetoxyacetylchloridu se uvede v reakci s ekvimolárním množstvím N-benzyl-3-(3-benzyloxyfenyl Jpropylaminu za vzniku odpovídajícího amidu, a to R-N-[2-(3-benzyloxyfenyl) -2-dic hloracetoxy-l-oxoethyl ] -N-benzyl-3- (3-benzyloxyfenyl jpropylaminu ve formě olejovité kapaliny. Roztok 15,2 g takto získaného amidu ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách v průběhu 30 minut za stálého míchání k roztoku 105 ml 1 N diboranu v tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a míchá ' 15,5 hodiny. Pak se reakční směs zchladí na 40 °C a zředí se 30 ml vody, která se přidává po kapkách k rozkladu přebytečného diboranu. Pak se reakční směs okyselí přidáním 65 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové, načež se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a míchá další 2 hodiny. Okyselená směs se pak zchladí na teplotu 44 °C a alkalizuje přidáním 105 ml 5 N hydroxidu sodného, načež se hodinu míchá při teplotě 50· stupňů Celsia. Po zchlazení směsi na teplotu místnosti se výsledný produkt extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 12,3 g R-N-(2-( 3-benzyloxylenyl ) -2-hydroxyethyl] -N-benzyl-3- (3-benzy loxy lény 1) propylaminu ve formě olejovité kapaliny. [a]D—23,6°. (CH3OH).
Roztok 5,7 g takto získaného aminu ve 115 mililitrech methanolu s obsahem 1,0· g 5% palladia na . aktivním uhlí se míchá při teplotě 60 °C po dobu 12 hodin při tlaku vodíku 0,105 MPa. Reakční směs se pak zfiltruje, rální podání s .obsahem sloučeniny · podle vynálezu .obsahuje následující složky:
R-N- [2- (3-hydr oxyf enyl-2-hydroxyethyl] -3- (4-hydroxyfenyl j propyl20-5 75 2 filtrát se zahustí do sucha odpařením rozpouštědla. . Odparek se rozpustí v ethylacetátu a přidá se k roztoku kyseliny fumarové v diethyletheru. Adiční .sůl .aminu s kyselinou se vysr.áží z roztoku, vysušením se získá 2,5 gramů .této .soli. Sůl se uvede v suspenzi v čerstvém ethylacetátu a zředí .se vodným roztokem uhličitanu sodného., čímž se získá volný amin, rozpustný v . ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, vysuší a rozpouštědlo se odstraní .odpařením, čímž se získá 1,6 gramů R-N-[2- (3-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl ] -3- . (3-hydroxyfenyl Jpropy laminu.
[a]D27«c_7í4o| taWC—lOČ0 (CH3OH).
Pro C17H21NO3 vypočteno:
71,06% C, 7,37% H, 4,87% ' N, nalezeno:
71,09 % C, 7,20 % H, 5,07 % N.
Příklad 2
Způsobem podle příkladu 1 se redukuje 14,7 g R-N-[2-.(3-benzyloxyfen-ylj-2-dichlor.ac.etoxy-l-oxoe.thyl ] -N-b.enzyl-3- . ( 4-benzyloxyfenylj.propylaminu reakcí -se 105 ml 1 N diboranu v tetrahydrofuranu, .čímž se po zpracování působením hydroxidu -sodného získá 11,7 g R-N-[2-(3-henzyloxyfenyl)-2-hydr oxyethyl ] -N-benzyl-3- (4-benzyloxyfenyljpropylaminu. Tato sloučenina se podrobí hydrogenaci .k odstranění ochranných skupin, čímž se po izolaci a čištění získají 2 g R-N-[ 2- (3-hydr.oxyf.enyl j -2-hy.dr-oxyethyl] -3- .(4-hydr.oxyf.enyl) pr opylaminu.
[ oo j d-27 oc—15,5°,
J[as]36527 oc—2.9,5-o . (CH3OH)..
Pro /C17H21NO3 vypočteno:
71,06 % . C, 7,37 -% H, 4,87 -% N, nalezeno:
71,22 -% C, 7,54 % H, 4,86 % N.
Příklad .3
Typicky farmaceutický přípravek pro peroamoniumchlorid 10mg kyselina .steárová 10mg dextroza 480mg
Celkem 500 mg
Tyto složky se smísí .s kukuřičným škrobem .a .smě.s se lisuje na tablety, které se podávají nemocným .se sníženou kontrakti-litou srdečního svalu v dávce 1 .až 2 tablety .denně.
Příklad 4
Příprava suspenze pro .orální podání
Suspenze obsahuje následující složky
R-N-.[2- . (4-hydroxyfenyl j -2-hydro>xyethy 1 ] -3- (4-hydroxyfenyl) pr opylamoniumoxalát .25mg roztok sorbitolu .(70% j 50mg sacharéza 10mg třešňová esence 10mg destilovaná voda do 100mg
Roztok sorbitolu se přidá ke 40 ml .destilované vody a ve vzniklém roztoku rozpustí účinná složka. Potom .se přidá .sacharOza a esence. Objem .se upraví vodou na 100 ml. 1 ml sirupu obsahuje 250 . ' účinné látky.
Příklad 5
Příprava pastilky, určené k rozpuštění pod jazykem
R-N- . [ 2- . (3-hydroxyfenyl j -2-hydroxyethyl j - .3- .(3 -hy,dr oxy feny 1 ] pr opy 1amonium-p-toluensulfonát IQ.mg laktoza 150mg ethanol 10mg
Účinná látka a laktóza se rozpustí v . ethanolu a .roztok se uloží do .pouzdra, například z guaru, tragantu, akácie . nebo podobně. Ethanol se pak odpaří a směs pevných látek zůstane v pouzdru. Pouzdro .se pak aplikuje perorálně a lne ke sliznici úst, čímž zajišťuje pozvolné uvolňování účinné látky.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU ·
    1. Způsob výroby R-N-([2-fenyl-2-hydroíxyethyl)-3-fenylpropylaminů obecného vzorce I
    OhT снснхынсн2снгсн2 kde
    Ri znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
    Rž znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů Ri nebo Rž znamená atom vodíku,
    R3 znamená hydroxyskupinu,
    C je asymetrický atom uhlíku s absolutní stereochemickou konfigurací R, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se odstraní ochranná skupina Q z chráněného aminu obecného vzorce II kde
    Ri má shora uvedený význam,
    Ri a Rs znamenají totéž co Rž a R3 nebo mohou znamenat nezávisle na sobě skupinu -OQ,
    Q je . ochranná skupina, při teplotě 15 až 110 °C v polárním organickém rozpouštědle a v případě potřeby se izoluje z racemic ké směsi opticky aktivní R-ísomer a popřípadě se získaná sloučenina převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozí látky, jejíž substituent Q znamená benzylovou skupinu, která se odstraní hydrogenolýzou.
CS794628A 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the r-n-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-fenyl propylamines CS208752B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92166678A 1978-07-03 1978-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208752B2 true CS208752B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=25445781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS794628A CS208752B2 (en) 1978-07-03 1979-07-02 Method of making the r-n-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-fenyl propylamines

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0007716A1 (cs)
JP (1) JPS559099A (cs)
AR (1) AR221733A1 (cs)
AT (1) ATA463879A (cs)
AU (1) AU4848679A (cs)
BE (1) BE877390A (cs)
CA (1) CA1126296A (cs)
CS (1) CS208752B2 (cs)
DD (1) DD144764A5 (cs)
DK (1) DK268479A (cs)
ES (2) ES482152A1 (cs)
FI (1) FI792078A7 (cs)
FR (1) FR2430407A1 (cs)
GB (1) GB2028801A (cs)
GR (1) GR73049B (cs)
IL (1) IL57669A0 (cs)
LU (1) LU81454A1 (cs)
NZ (1) NZ190862A (cs)
PH (1) PH15477A (cs)
PL (1) PL117485B1 (cs)
PT (1) PT69842A (cs)
RO (1) RO77727A (cs)
ZA (1) ZA793294B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
JPS59155343A (ja) * 1983-01-31 1984-09-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 動物の改良飼育法
US5643967A (en) * 1983-01-31 1997-07-01 Eli Lilly And Company Growth promotion
US4849453A (en) * 1983-01-31 1989-07-18 Eli Lilly And Company Growth promotion
CN1073983C (zh) * 1994-10-31 2001-10-31 中国科学院成都有机化学研究所 一种β－拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6610530A (cs) * 1966-07-27 1968-01-29

Also Published As

Publication number Publication date
JPS559099A (en) 1980-01-22
ES482152A1 (es) 1980-08-16
RO77727A (ro) 1981-11-24
ATA463879A (de) 1981-10-15
PH15477A (en) 1983-01-27
PL117485B1 (en) 1981-08-31
LU81454A1 (fr) 1979-10-30
BE877390A (fr) 1980-01-02
FI792078A7 (fi) 1981-01-01
AU4848679A (en) 1980-01-10
ES8104188A1 (es) 1981-04-16
NZ190862A (en) 1981-11-19
AR221733A1 (es) 1981-03-13
PT69842A (en) 1979-07-01
ZA793294B (en) 1981-02-25
IL57669A0 (en) 1979-10-31
CA1126296A (en) 1982-06-22
GB2028801A (en) 1980-03-12
ES490208A0 (es) 1981-04-16
FR2430407A1 (fr) 1980-02-01
DK268479A (da) 1980-01-04
FR2430407B1 (cs) 1981-08-14
PL216813A1 (cs) 1980-03-24
DD144764A5 (de) 1980-11-05
GR73049B (cs) 1984-01-26
EP0007716A1 (en) 1980-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4451663A (en) Carbamate intermediates for bronchospasmolytics
CS208664B2 (en) Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines
CS266593B2 (en) Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh&#39;s derivativesprodduction
JP2009533457A (ja) Ｃ−ニトロソから誘導されるニトロキシル供与体
EP0370901A1 (fr) Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2008061456A1 (fr) Composé folacine-metformine et sa production
WO1999002512A1 (en) Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
WO1998027982A1 (fr) Composition contenant de l&#39;acide ascorbique
CS208752B2 (en) Method of making the r-n-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-fenyl propylamines
WO1999061018A1 (en) Use of benzofuroxan derivatives in treating angina pectoris
EP1257552B1 (fr) Derives de xanthine, intermediaires et application au traitement de l&#39;osteoporose
EP0485583B1 (fr) Utilisation de derives de la tetrahydro isoquinoleine pour la preparation de medicaments anti-tumoraux
EP0133935A2 (de) p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung
BE1009060A3 (fr) Compositions pharmaceutiques et procede permettant leur preparation.
JPS6334865B2 (cs)
EP2231603B1 (en) Substituted 3 -hydroxypyridines and pharmaceutical compositions thereof
EP0063084A1 (fr) Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0001021A2 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;alcaloides pentacycliques, procédé de préparation, application à la synthèse de produits du groupe de l&#39;éburnamonine et compositions pharmaceutiques
JP2567593B2 (ja) イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤
JP2001503753A (ja) アリールオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法及びその用途
US20250205193A1 (en) Therapeutic compound and salts
EP0002638B1 (fr) Sels d&#39;addition d&#39;aralkylamines subsituées et composition thérapeutique les contenant
CS214706B2 (cs) Způsob výroby R-jN-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-fenylpropylaminů
JPS5865276A (ja) 不整脈抑制性フエネチルピペリジン化合物
WO2024073499A2 (en) Compositions and methods for treating graft-related arrhythmia