CN1073983C

CN1073983C - 一种β－拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法

Info

Publication number: CN1073983C
Application number: CN94111947A
Authority: CN
Inventors: 陈代谟; 宓爱巧; 蒋耀忠; 王玉良
Original assignee: Chengdu Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Chengdu Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 1994-10-31
Filing date: 1994-10-31
Publication date: 2001-10-31
Anticipated expiration: 2014-10-31
Also published as: CN1116620A

Abstract

本发明是以4-(4-羟基苯基)-2-丁酮和ω-溴-对羟基苯乙酮为原料合成莱克多巴胺(Ractopamine Hydrochloride)的方法

4-(4-羟基苯基)-2-丁酮经肟化和催化氢化制得1-甲基-3(4-羟基苯基)-丙胺。

在四氢呋喃中按1∶1∶1.1～1.3的摩尔比加入ω-溴一对羟基苯乙酮、1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺和三乙胺，反应后得中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]-乙酮的盐酸盐，然后氢化还原即得。

Description

一种β-拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法

本发明涉及一种β-拟肾上腺素兴奋剂(β-adrenergic agonist)型的新型饲料添加剂莱克多巴胺的合成方法。

莱克多巴胺是Ractopamine Hydrochloride的中文名称。RactopamineHydrochloride的学名是1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙醇盐酸盐{(1-(4-hydroxyphenyl)-2-[1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamino]ethanol hydrochloride}，其分子结构式为：

莱克多巴胺是美国礼来公司(Eli Lilly&Company)研制成功的一种β-拟肾上腺素兴奋剂型的饲料添加剂。将此饲料添加剂用于养猪业，可明显提高猪的平均日增重(ADG)，饲效(G/F)和猪的胴体的瘦肉率。为此礼来公司已申请了专利(UK Patent Application GB 2133986A,08 Aug.1984.Europeanpublication No.0117647,05 Sept.1984.)。近十几年来美国和加拿大的动物营养专家和药理学专家对RAC用作猪的饲料添加剂的效果和机理进行了大量的研究。众多的研究论文和报告认为RAC能提高饲效10％左右，提高平均日增重8-12％，提高瘦肉率8-9％。研究结果还表明在猪的饲料中添加适量(20ppm左右)RAC对猪肉的风味、品质无不良影响，对人体亦未发现不良影响。因此RAC作为一种新型的饲料添加剂正日益引起人们的重视。但至今在文献中所能见到的RAC的合成方法就是该专利中介绍的两种方法。

1，以对羟基苯乙醇酸和4-(4-羟基苯基)-2-丁酮为原料合成莱克多巴胺：

上法的合成步序很长，反应过程中需使用昂贵的化学试剂和高压反应釜等特殊的设备，因此用于制备RAC无实际意义。

2，以对羟基苯乙醇胺和4-(4-羟基苯基)-2-丁酮为原料合成莱克多巴胺：

上法的反应按专利所给的条件进行，实际是不完全的，分离、纯制均相当困难。原料对羟基苯乙醇胺的合成步序长，价格昂贵。

针对现有技术的不足，本发明提出了一种新的方法，采用廉价的化学原料，以较短的合成步序和简单的方法制备莱克多巴胺。

本发明的方法是以4-(4-羟基苯基)-2-丁酮为原料，将其溶于醇中与碳酸盐和盐酸羟胺进行酮肟化反应，然后催化加氢，所得产物与ω-溴-对羟基苯乙酮和三乙胺在低温避光下反应，再经催化氢化制得。

本发明方法分三步进行，其化学反应示意式如下：

本发明的方法具体说明如下：1．将4-(4-羟基苯基)-2-丁酮溶于乙醇或甲醇中，再加入碳酸盐粉末和盐酸羟胺。原料摩尔比是∶4-(4-羟基苯基)-2-丁酮∶盐酸羟胺∶碳酸盐=1∶3～4∶3～4。轻微加热，搅拌反应12～15小时，反应过程中有气体排出，用薄层色谱监视反应终点。反应毕，抽吸过滤除去固体残渣，经减压蒸馏，抽提，干燥等得到粘稠胶状物4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟。反应中使用的，碳酸盐是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾或碳酸氢铵中任一种。将4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟溶于无水乙醇，加阮内镍作催化剂，在常压，加热(40～50℃)下通入氢气，机械搅拌，进行氢化反应，8～10小时反应完成。经过滤、减压蒸馏，所得白色固体为1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺。2．按摩尔比为1∶1∶1.1～1.3的比例将1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，ω-溴-对羟基苯乙酮和三乙胺依次溶于四氢呋哺中，搅拌后置于低温(0～10℃)，避光处反应，十几个小时后取出，过滤除去反应中生成的白色沉淀(其主要成份为三乙胺的溴化物)，再加入适量的氯化氢的乙醇溶液酸化，搅拌后重置于低温(0-10℃)，避光处反应，十几个小时后取出，所得白色沉淀为粗品1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮的盐酸盐。3．将此粗品在乙醇和蒸馏水中净化，将净化后的干燥粗品溶于乙醇(或甲醇)中，并加入钯-活性炭催化剂，在常压下通入氢气，轻微加热(40-50℃)、搅拌，氢化时间8小时左右。再经过滤，减压蒸馏，真空干燥所得白色固体为莱克多巴胺。

本发明的合成莱克多巴胺的方法所用原料4-(4-羟基苯基)-2-丁酮和ω-溴-对羟基苯乙酮价廉、易得，为扩大生产创造了条件。本方法的合成过程，步序短，反应都是在常压和不高的温度条件下进行，反应条件温和，设备简单，易于操作，不需采用特殊的高压设备和昂贵的化学试剂。制得的产品经IR、NMR、MS检测和元素分析，质量好，总收率较高。

附图说明：

图1、2分别为本发明所制中间产物4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟的IR和NMR谱图。

图3、4分别为本发明所制中间产物1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的IR和NMR谱图。

图5、6、7分别为本发明所制中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮的盐酸盐的IR、NMR和MS谱图。

图8、9、10分别为本发明所制莱克多巴胺的IR、NMR和MS谱图。

以下结合实施实例对本发明的方法作进一步的阐述：

实施例一：

在带磁力搅拌的一升圆底反应烧瓶中加入0.5升甲醇，33克(0.2摩尔)4-(4-羟基苯基)-2-丁酮，搅拌溶解后再加入42克(0.6摩尔)盐酸羟胺和55克(0.65摩尔)碳酸氢钠。此混合物在室温下搅拌六小时，有大量气体产生。

在产生的气体已明显减少时，缓缓加热反应瓶，使烧瓶内容物在不断搅拌下轻微回流，并用薄层色谱监视反应终点，至薄层色谱上不再有4-(4-羟基苯基)-2-丁酮斑点为止，全部反应时间约需12-15小时。过滤，滤液经减压蒸馏除去甲醇，加入0.5升蒸馏水，搅匀后用0.4升乙酸乙酯分三次抽提。乙酸乙酯抽提液用水洗涤三次后加入无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液经减压蒸馏除去乙酸乙酯后可得一粘稠胶状物，此胶状物即是产物4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟。

产量：35克，产率：97.7％

元素分析：C₁₀H₁₃NO₂ M.W:179.2

计算值：C 67.02 H 7.31 N 7.82

分析值：C 67.00 H 7.38 N 7.75

该4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟的IR和NMR谱图如图1、图2。

实施例二：

称取21.5克(0.12摩尔)4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟，溶于0.2升无水乙醇中，并转入氢化反应瓶内，最后加入一角匙阮内镍(约3克)。氢化反应在常压下进行，温度40-50℃，不断搅拌，反应时间八小时。

过滤，除去阮内镍，浅橙黄色滤液经减压蒸馏除去乙醇后得白色固体产物1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺。熔点：113-115℃。

产量：19.5克，产率：98.5％

元素分析：C₁₀H₁₅NO M.W:165.23

计算值：C 72.69 H 9.15 N 8.48

分析值：C 72.99 H 9.06 N 8.03

该产物的IR和NMR谱图为图3和图4。

实施例三：

在250毫升三角瓶中加入7.45克(0.045摩尔)1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺和100毫升四氢呋喃，溶解后再加入9.8克(0.045摩尔)ω-溴-对羟基苯乙酮，溶液由无色转为棕红色，最后加入三乙胺7.2毫升(0.052摩尔)，再搅拌几分钟，将三角瓶加盖密封，静置于冰箱冷藏室中，中途取出摇动几次。

在上述操作过程中应注意避光。

次日，取出三角瓶，瓶底和瓶壁附有大量沉淀，其主要成分为三乙胺的溴化物，应过滤除去。

在浅棕红色滤液中滴加入2.5M氯化氢的乙醇溶液30毫升(0.075摩尔)，并不断摇动三角瓶，此时有白色沉淀开始析出。最后将三角瓶静置于冰箱冷藏室中，中途取出摇动几次。

次日，取出三角瓶，此时在瓶底淀积的白色沉淀为粗产品。

抽吸过滤，收集白色沉淀并用乙醚洗涤三次，抽干，真空干燥，可得粗产品9-10克。

粗产品在蒸馏水和乙醇中各重结晶一次，真空干燥后可得白色细粉末状产品1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐。熔点：195℃分解。

产量：4.1-4.8克，产率：27-32％

元素分析：C₁₈H₂₂NO₃Cl M.W:335.8

计算值：C 64.37 H 6.60 N 4.17 Cl 10.56

分析值：C 64.42 H 6.46 N 4.12 Cl 10.60

该产物的IR、NMR和MS谱图为图5、图6和图7。

实施例四：

在氢化反应瓶内加入实施例三中所得到的白色粉末状产品4克(0.012摩尔)，5％钯-活性炭催化剂0.5克，无水乙醇200毫升，搅拌后成一灰黑色悬浊液，常压下通氢氢化，温度40-50℃，不断搅拌，氢化时间八小时。

氢化毕，过滤除去催化剂，滤液淡橙黄色，透明。减压蒸馏除去乙醇，真空干燥，得白色固体产物。熔点：165-167℃

产量：4克，产率：100％

此白色固体产物即为终产品莱克多巴胺。

元素分析：C₁₈H₂₄NO₃Cl M.W.:337.83

计算值：C 63.99 H 7.16 N 4.15 Cl 10.49

分析值：C 63.67 H 7.29 N 4.02 Cl 10.47

该产物的IR、NMR和MS谱图为图8、图9和图10。

Claims

1．一种结构式为

的β-拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂莱克多巴胺的合成方法，以4-(4-羟基苯基)-2-丁酮为原料，其特征在于：(1)4-(4-羟基苯基)-2-丁酮在醇-碳酸盐体系中与盐酸羟胺反应制得4-(4-羟基苯基)-2-丁酮肟，然后在常压，40～50℃温度下加热，催化氢化制得1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺，(2)将1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺、ω-溴-对羟基苯乙酮和三乙胺于四氢呋哺中在0～10℃下避光反应，过滤除去白色沉淀，然后加氯化氢的乙醇溶液酸化，重新置于0-10℃下避光反应，生成中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮的盐酸盐，(3)对中间产物进行催化氢化制得莱克多巴胺，反应条件是：常压，40-50℃。

2．按照权利要求1所述方法，其特征在于(1)的配料的摩尔比为4-(4-羟基苯基)-2-丁酮∶盐酸羟胺∶碳酸盐=1∶3～4∶3～4。

3．按照权利要求1所述方法，其特征在于(1)所用醇为甲醇或乙醇。

4．按照权利要求1所述方法，其特征在于(1)所用碳酸盐为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠和碳酸氢铵中任一种。

5．按照权利要求1所述方法，其特征在于(1)采用的催化剂为阮内镍。

6．按照权利要求1所述方法，其特征在于(2)的配料的摩尔比为：1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺∶ω-溴-对羟基苯乙酮∶三乙胺=1∶1∶1.1～1.3。

7．按照权利要求1所述方法，其特征在于(3)的氢化催化剂为钯-活性炭。