CN102070468B

CN102070468B - β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法

Info

Publication number: CN102070468B
Application number: CN 201110004968
Authority: CN
Inventors: 王海荣; 李国亭; 刘秉涛; 杨光瑞; 闫金霞
Original assignee: North China University of Water Resources and Electric Power
Current assignee: North China University of Water Resources and Electric Power
Priority date: 2011-01-12
Filing date: 2011-01-12
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2031-01-12
Also published as: CN102070468A

Abstract

本发明公开一种药物β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法，包括对羟基苯乙酮在碱性条件下和酰氯反应，制得酯化物苯甲酸（4-乙酰苯基）酯；将得到的酯化物与溴反应得溴化物；将覆盆子酮和氨气、氢气反应得胺化物；将所述溴化物和胺化物反应，得到缩合产物苯甲酸[1-甲基-3-（4-羟基苯基）-丙胺基]-乙酰苯酯；将所述缩合产物溶于盐酸和醇的混合溶液中，得水解产物；最后将水解产物催化氢化，得终产物莱克多巴胺。该方法收率高，副产物少；纯度高，终产物莱克多巴胺含量在93%以上；原料价廉易得，反应条件温和，能耗低，基本无三废排放，环境友好；设备和操作简单，适于工业化生产。

Description

β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种药物β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法。

背景技术

莱克多巴胺(英文名Ractopamine hydroc hloride)的分子式为C₁₈H₂₃NO₃，其盐酸盐分子式为C₁₈H₂₃NO₃·HCl，化学名称：1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺基]-乙醇盐酸盐，其结构如下：

盐酸莱克多巴胺，商品名为培林(Paylean)，为美国礼莱(Eli Lilly)公司于1999年研究开发，是一类结构和功能类似肾上腺素和去甲肾上腺素的苯乙醇胺类衍生物，于当年通过美国食品与药物管理局(FDA)认证，属于高科技产品。其(R，R)-旋光异构体具有较强的生物活性，在医药上可作为一种强心药物，用于治疗充血性心力衰竭症，并可用于治疗肥胖症和肌肉萎缩等症；其混旋物的盐酸盐可以降低酮体脂肪含量，提高肌肉蛋白生长，并能尽快从体内排除，不存在残留的危险。该公司公开的盐酸莱克多巴胺合成方法路线较长，原料来源困难，反应过程中副产物较多，分离纯化困难，成本较高。

经检索，有关莱克多巴胺的合成方法文献报道的不少，现列举如下：

一、专利号为CN94111947.5、公开号为CN1116620、专利权人为中国科学院成都有机化学研究所，公开的名称为“一种β-拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法”，其反应路线如下：

1.覆盆子酮在醇和碳酸盐的体系中与盐酸羟胺反应，制得覆盆子酮肟，然后在常压加热下催化氢化得到1-甲基-3-4(4-羟基苯基)-丙胺。

2.将1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺、ω-溴-对羟基苯乙酮和三乙胺于四氢呋喃中避光反应，然后加氯化氢的乙醇溶液酸化，生成中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-苯胺基]-乙酮的盐酸盐。

3.在常压加热下，对上述中间体催化氢化得到莱克多巴胺。

二、申请号为CN200410077776.X、公开号为CN 1660775A的文件，公开一种化合物莱克多巴胺的制备方法，其反应步骤包括先将覆盆子酮与酰胺或铵盐在溶剂中反应，产物酸解后得到1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的盐酸盐；将ω-溴-对羟基苯乙酮和1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的盐酸盐在碱性条件下反应，产物经酸化后得到1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-苯胺基]-乙酮的盐酸盐；将所得产物加入到硼氢化钠的纯碱溶液中，生成终产物莱克多巴胺。

综上可知，美国礼莱(Eli Lilly)公司公开的莱克多巴胺的合成路线较长，副产物较多，成本较高；公开号为CN1116620的专利路线有所改进，原料价廉易得，但存在明显不足，如溶剂四氢呋喃(THF)市场价格较贵，长期存放会产生过氧化物；中间产物收率低，只有73％～82％；公开号为CN 1660775A的文件反应路线简化，但单步收率也比较低，仅为75％～90％，利用金属硼氢化物在水相中获得最终产物的游离碱，造成最终产物的盐酸盐收率非常低，只有65％左右，并且反应中会带来严重污染。

发明内容

本发明要解决的技术问题：在于提供一种β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法，该方法原料价廉易得，反应条件温和，副产物少，产品的收率和纯度较高。

本发明的β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成路线如下：

本发明的合成方法，包括如下步骤：

(1)将对羟基苯乙酮溶于有机溶剂A中，在碱性条件下和酰氯反应，对羟基苯乙酮和酰氯的摩尔比为1∶1.0-2.0，于40～90℃时回流2-3h，同时蒸馏出有机溶剂A，经冷却结晶，制得酯化物苯甲酸(4-乙酰苯基)酯；

(2)将所述酯化物溶于有机溶剂B中，加热至20～80℃，按酯化物与溴1∶1.0～3.0的摩尔比滴加液溴，反应1-3h，经冷却结晶，制得溴化物苯甲酸(4-溴乙酰苯基)酯；

(3)将覆盆子酮溶于有机溶剂C中，通入氨气，在0.1～0.7MPa的氨气压力下催化反应3-5h；然后通入压力0.5-1.0MPa的氢气反应10-15h，过滤，将滤液中有机溶剂C蒸馏出来，加入乙酸乙酯精制，将得到的固体洗涤、干燥，得到胺化物1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺；

(4)将所述溴化物和胺化物以1∶0.5-1.0的摩尔比溶于有机溶剂D中，在碱性条件下常温反应3-5h，结晶，抽滤洗涤，得到缩合产物苯甲酸[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺基]-乙酰苯酯；

(5)将所述缩合产物溶于盐酸和醇的混合溶液中，于20～100℃下反应40-50h，冷却结晶，抽滤洗涤，经烘干，得到水解产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺基]-乙酮；

(6)将所述水解产物溶于醇溶剂中，在氢气压力0.2～0.8MPa、温度为10～80℃条件下催化反应20-25h，然后冷却，抽滤，滤液经蒸馏，真空干燥，得到终产物莱克多巴胺。

所述步骤(1)和步骤(4)中碱性条件下的pH值应大于12，碱性物质为碳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物中的一种，或者为任意两者的组合；酰氯为氯乙酰氯、磺酰氯、苯甲酰氯、甲基磺酰氯或2，4-二氯苯乙酰氯。

所述有机溶剂A为苯、甲苯或二甲苯；所述有机溶剂B为氯仿、四氯化碳或二氯甲烷；所述有机溶剂C为甲醇、乙醇、正丁醇或N，N-二甲基甲酰胺。

所述步骤(3)和步骤(6)催化时的催化剂为活性炭、钯-活性炭或雷尼镍。

所述步骤(4)中有机溶剂D为乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；所述步骤(5)中的盐酸和醇的混合溶液中氯化氢的质量浓度为5～30％，其中醇为甲醇、乙醇或正丁醇；所述步骤(6)中的醇溶剂为甲醇或乙醇。

本发明的积极有益效果：

1.本发明通过调整工艺步骤和工艺参数，工艺更加合理。特别是在合成路线的第(1)步酯化反应中，利用酰氯使对羟基苯乙酮中的羟基得到保护，第(5)步通过水解脱酯使羟基重新生成，得到1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺基]-乙酮(实际上是其盐酸盐)。由于对羟基苯乙酮中的羟基得到保护，在后续工艺中可以减少羟基的副反应，有利于提高原料的利用率，提高目标产物的收率和纯度。

2.本发明的方法收率高，单步收率均在90％以上，副产物少；产品的纯度高，终产物莱克多巴胺含量在93％以上。

3.本发明的方法，原料价廉易得，反应条件温和，无需高温高压，能耗低，所用溶剂及催化剂均可以回收再利用，从而降低了生产成本。

4.本发明的方法，用水量少，基本无“三废”排放，能达到清洁生产的目的，环境友好；设备和操作简单，适于工业化生产。

5.本发明的方法生产成本低，经济实用，该方法对于有机合成理论的发展有一定的参考作用。

附图说明

图1：本发明第(1)步反应产物苯甲酸(4-乙酰苯基)酯的IR谱图，

图2：本发明第(1)步反应产物苯甲酸(4-乙酰苯基)酯的MS谱图，

从图1、图2可看出，IR谱图显示羟基吸收信号极弱，而在1731.60cm^-1处有一强吸收峰，应为酯羰基的伸缩振动，表明酚羟基转化为了酯，而MS谱图显示与目标物质分子量相吻合。

图3：本发明第(2)步反应产物苯甲酸(4-溴乙酰苯基)酯的IR谱图，

该图显示在1000cm^-1以下有强吸收峰，应为C-Br键的伸缩振动，表明发生了溴的取代反应；

图4：本发明第(3)步反应产物1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的IR谱图，

该图显示在3330.58cm^-1、3281.28cm^-1处有两个强吸收峰，应为氨基的振动；

图5：本发明第(5)步反应产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺基]-乙酮的IR谱图，

图6：本发明第(5)步反应产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺基]-乙酮的MS谱图，

图5与图1相比较，1731.60cm^-1处酯基的强吸收峰消失，而在3000cm^-1～3500cm^-1出现的强吸收峰应为羟基，表明水解后酯基已经脱除，被羟基取代，图6的MS谱图显示与目标物质分子量相吻合；

图7：本发明终产物莱克多巴胺的IR谱图，

图8：本发明终产物莱克多巴胺的MS谱图，

图9：本发明终产物莱克多巴胺的¹H NMR谱图，

图10：本发明终产物莱克多巴胺的¹³C NMR谱图。

图7-图10的图谱分析表明，莱克多巴胺分子中的碳、氢及各官能团位置均有归属，其结构支持莱克多巴胺。

具体实施方式

为更好地理解本发明，下面举例说明本发明的具体方法和步骤，并进行了谱图分析，见图1-图10。如没有特别说明，例子中的百分含量均指重量百分含量。各实施例不表示对本发明的任何限制。

实例1：β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法，包括以下步骤：

(1)在500mL三口瓶中加入20g对羟基苯乙酮、50mL苯和100mL饱和碳酸钠水溶液，加热至50℃，缓慢滴加24mL苯甲酰氯，滴加完毕后于40～90℃升温回流2h，同时蒸馏出苯；然后慢慢加热水50mL，继续加热蒸馏至蒸汽温度90℃，冷却，有白色晶体析出，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干，得酯化物苯甲酸(4-乙酰苯基)酯35.12g。此步收率为99.5％。

(2)将上述酯化物30g、四氯化碳150mL加入500mL三口瓶中，加热升温至40℃，缓慢滴加液溴12mL，然后缓慢升温回流2h，冷却，得白色结晶体，抽滤，洗涤，烘干，得溴化物苯甲酸(4-溴乙酰苯基)酯36.24g。此步收率90.6％。

(3)在500mL高压反应釜中，加入覆盆子酮25g、催化剂雷尼镍2g、溶剂无水乙醇250mL，密封后，用氢气置换三次，通入氨气，保持压力0.2MPa，常温下反应3h，停止通氨气，放出余氨；然后通入氢气，保持氢气压力0.5MPa，反应10h，过滤，滤液在蒸馏装置中蒸馏出溶剂至干，趁热加入乙酸乙酯于70℃回流1h，冷却至室温，抽滤洗涤，滤饼烘干，得到胺化物1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺23.64g。此步收率94％。

(4)于500mL三口瓶中，加入上述溴化物30g、胺化物15g，加入乙酸乙酯80mL和饱和碳酸钠水溶液100mL，常温下搅拌反应3h，抽滤洗涤，得到固体缩合产物苯甲酸[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺基]-乙酰苯酯，不用烘干，直接用于下步反应。

(5)将上述固体缩合产物投入500mL三口瓶中，加入200mL含氯化氢20％的盐酸-甲醇溶液，加热至60℃保持48h，冷却，结晶，抽滤洗涤，经烘干，得固体水解产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺基]-乙酮22.03g。此步收率90％。

(6)把上述固体水解产物加入500mL反应釜中，加入甲醇300mL、钯碳2g，密封后，用氢气置换三次，然后加氢至压力0.45MPa，加热至40℃，搅拌反应20h，冷却结晶，抽滤，滤液经常压蒸馏出甲醇，然后减压真空干燥得粗品，用乙酸乙酯精制，即得白色固体粉末莱克多巴胺(终产物)20.85g，该物质的熔点mp为167-168℃。此步收率94％。

实例2：β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法，包括以下步骤：

(1)在250mL三口瓶中，加入10g对羟基苯乙酮、25mL甲苯和15％的氢氧化钠水溶液50mL，加热至40℃，缓慢滴加12mL苯甲酰氯，滴加完毕后升温回流3h，蒸馏出甲苯，然后慢慢加热水25mL，继续加热蒸馏至蒸汽温度90℃，反应结束，冷却，有白色晶体析出，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干，得酯化物17.47g。此步收率99％。

(2)将上述酯化物15g、氯仿80mL加入250mL三口瓶中，加热升温至60℃，缓慢滴加液溴8mL，然后缓慢升温回流1.5h，冷却，得白色结晶体，抽滤，洗涤，烘干，得溴化物18.06g。此步收率90％。

(3)在500mL高压反应釜中，加入覆盆子酮20g、雷尼镍1.5g、无水乙醇200mL，密封后，用氢气置换三次，通入氨气，保持压力0.3MPa，室温下反应4h，停止通氨气，放出余氨；通入氢气，保持氢气压力0.5MPa下反应12h，过滤，蒸馏出溶剂，加入乙酸乙酯精制，冷却降温，抽滤洗涤，滤饼烘干，得胺化物19.12g。此步收率95％。

(4)于250mL三口瓶中，加入溴化物18g、胺化物10g和乙酸乙酯40mL和浓度为40％氢氧化钠水溶液80mL，常温下搅拌反应5h，抽滤，滤饼洗涤干净，抽干，得到固体缩合产物，直接用于下步反应。

(5)将上述固体缩合产物投入250mL三口瓶中，加入80mL含氯化氢15％的盐酸-乙醇溶液，加热至40℃保持50h，冷却，结晶，抽滤洗涤，烘干，得白色固体水解产物14.68g。此步收率90％。

(6)把上述水解物加入500mL反应釜中，再加入甲醇150mL、雷尼镍1.5g，密封后，用氢气置换三次，然后加氢压0.6MPa，加热60℃搅拌反应20h，冷却，抽滤；滤液常压蒸馏出甲醇，然后减压真空干燥得粗品，加乙酸乙酯精制，得莱克多巴胺(终产物)13.85g。此步收率93.7％，mp167-168℃。

实例3：β-肾上腺激动素莱克多巴胺的合成方法，包括以下步骤：

(1)在500mL三口瓶中，加入25g对羟基苯乙酮、50mL苯和饱和碳酸钠水溶液100mL，加热至80℃，缓慢滴加28mL苯甲酰氯，滴加完毕后升温回流2.5h，同时蒸馏出苯；然后慢慢加热水60mL，继续加热蒸馏至蒸汽温度90℃，冷却，有白色晶体析出，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干，得酯化物43.45g。此步收率98.5％。

(2)将上述酯化物40g、四氯化碳200mL加入500mL三口瓶中，加热升温至80℃，缓慢滴加液溴20mL，然后缓慢升温回流3h；冷却，得白色结晶体，抽滤，洗涤，烘干，得溴化物48.13g。此步收率90％。

(3)在500mL高压反应釜中，加入覆盆子酮30g、雷尼镍3g、无水乙醇250mL，密封后，用氢气置换三次，通入氨气，保持压力0.5MPa，室温下反应5h，停止通氨气，放出余氨；通入氢气，保持氢气压力0.5MPa，反应15h，过滤，蒸馏出溶剂，趁热加乙酸乙酯于70℃回流1h，冷却至室温，抽滤洗涤，滤饼烘干，得胺化物27.77g。此步收率92％。

(4)于500mL三口瓶中，加入溴化物50g、胺化物25g、乙酸乙酯100mL和饱和碳酸氢钾溶液120mL，常温下搅拌反应4h，抽滤洗涤，不用烘干，得到固体缩合产物，直接用于下步反应。

(5)将上述固体缩合产物投入500mL三口瓶中，加入200mL20％的盐酸-甲醇溶液，加热至80℃保持40h，冷却，结晶，抽滤洗涤，烘干，得固体水解物36.7g。此步收率90％。

(6)把上述固体水解物加入500mL反应釜中，加入甲醇300mL、钯碳2g，密封后，用氢气置换三次，然后加氢至压力0.8MPa，加热至30℃，搅拌反应20h，冷却结晶，抽滤，滤液于60℃常压蒸馏出甲醇，然后减压真空干燥得粗品，用乙酸乙酯精制，即得莱克多巴胺(终产物)35.12g。此步收率95％，mp168-169℃。

Claims

1.一种β-肾上腺激动素莱克多巴胺的盐酸盐的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：

（1）将对羟基苯乙酮溶于有机溶剂A中，在碱性条件下和苯甲酰氯反应，对羟基苯乙酮和苯甲酰氯的摩尔比为1：1.0-2.0，于40~90℃时回流2-3h，同时蒸馏出有机溶剂A，经冷却结晶，制得酯化物苯甲酸（4-乙酰苯基）酯；

（2）将所述酯化物溶于有机溶剂B中，加热至20~80℃，按酯化物与溴1：1.0~3.0的摩尔比滴加液溴，反应1-3h，经冷却结晶，制得溴化物苯甲酸（4-溴乙酰苯基）酯；

（3）将覆盆子酮溶于有机溶剂C中，通入氨气，在0.1~0.7MPa的氨气压力下催化反应3-5h；然后通入压力0.5-1.0MPa的氢气反应10-15h，过滤，将滤液中有机溶剂C蒸馏出来，加入乙酸乙酯精制，将得到的固体洗涤、干燥，得到胺化物1-甲基-3-（4-羟基苯基）-丙胺；

（4）将所述溴化物和胺化物以1:0.5-1.0的摩尔比溶于有机溶剂D中，在碱性条件下常温反应3-5h，结晶，抽滤洗涤，得到缩合产物苯甲酸[1-甲基-3-（4-羟基苯基）-丙胺基]-乙酰苯酯；

（5）将所述缩合产物溶于盐酸和醇的混合溶液中，于20~100℃下反应40-50h，冷却结晶，抽滤洗涤，经烘干，得到水解产物1-（4-羟基苯基）-2-[1-甲基-3-（4-羟基苯基）-丙胺基]-乙酮；

（6）将所述水解产物溶于醇溶剂中，在氢气压力0.2~0.8MPa、温度为10~80℃条件下催化反应20-25h，然后冷却，抽滤，滤液经蒸馏，真空干燥，得到终产物莱克多巴胺的盐酸盐。

2.根据权利要求1所述莱克多巴胺的盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）和步骤（4）中碱性条件下的pH值应大于12，碱性物质为碳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物中的一种，或者为任意两者的组合。

3.根据权利要求1所述莱克多巴胺的盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂A为苯、甲苯或二甲苯。

4.根据权利要求1所述莱克多巴胺的盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂B为氯仿、四氯化碳或二氯甲烷。

5.根据权利要求1所述莱克多巴胺的盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂C为甲醇、乙醇、正丁醇或N,N-二甲基甲酰胺。

6.根据权利要求1所述莱克多巴胺的盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）和步骤（6）催化时的催化剂为活性炭、钯-活性炭或雷尼镍。

7.根据权利要求1所述莱克多巴胺的盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中有机溶剂D为乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。

8.根据权利要求1所述莱克多巴胺的盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（5）中的盐酸和醇的混合溶液中氯化氢的质量浓度为5~30%，其中醇为甲醇、乙醇或正丁醇。

9.根据权利要求1所述莱克多巴胺的盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（6）中的醇溶剂为甲醇或乙醇。