KR20160024875A - 피롤리딘-2-카르복실산 유도체를 위한 제조 방법 - Google Patents

피롤리딘-2-카르복실산 유도체를 위한 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20160024875A
KR20160024875A KR1020157036229A KR20157036229A KR20160024875A KR 20160024875 A KR20160024875 A KR 20160024875A KR 1020157036229 A KR1020157036229 A KR 1020157036229A KR 20157036229 A KR20157036229 A KR 20157036229A KR 20160024875 A KR20160024875 A KR 20160024875A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
tert
butoxycarbonyl
mmol
Prior art date
Application number
KR1020157036229A
Other languages
English (en)
Inventor
빈 장
위안창 리
다칭 처
링펑 쳰
궈량 주
원파 예
Original Assignee
제지앙 지우조우 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201410255311.2A external-priority patent/CN104276991B/zh
Application filed by 제지앙 지우조우 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드 filed Critical 제지앙 지우조우 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20160024875A publication Critical patent/KR20160024875A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
    • B01J21/02—Boron or aluminium; Oxides or hydroxides thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/48—Silver or gold
    • B01J23/52—Gold
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
    • B01J23/74—Iron group metals
    • B01J23/755—Nickel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

본 발명은 의학 합성 분야, 특히 피롤리딘-2-카르복실산 유도체를 위한 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 E의 구조를 갖는 화합물을 제공하는 기술적 해법을 채택한다.
<화학식 E>
Figure pct00084

상기 식에서, R은 R1 또는 R2이고, R1은 C1-C6 알킬, 벤질, p-메톡시벤질 또는 p-니트로벤질 기이고, R2는 수소 원자이고; R3은 카르복실 기의 보호기이고; P1은 질소 상의 보호기이다.

Description

피롤리딘-2-카르복실산 유도체를 위한 제조 방법 {PREPARATION METHOD FOR PYRROLIDINE-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}
본원은 2013년 6월 26일, 2013년 11월 19일 및 2014년 6월 10일에 연속하여 중국 특허청에 출원된, 표제가 "피롤리딘-2-카르복실산 유도체를 위한 제조 방법"인 중국 특허 출원 201310261857.4, 201310580894.1 및 201410255311.2를 우선권 주장하고, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 의학 합성 분야, 특히 피롤리딘-2-카르복실산 유도체를 위한 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화합물 Z는 의학 합성 분야에서 사용되는 가장 일반적인 중간체이다.
<화합물 Z>
Figure pct00001
상기 식에서, Y는 수소 원자 또는 C1~C6 알킬이다.
M은 수소 원자, 또는 질소 상의 보호기이다.
X는 수소 원자, 또는 카르복실의 보호기이다.
현재, 상기 언급된 화합물을 제조하기 위한 제한된 수의 경로가 있고, 여기서 수율은 대부분 낮고, 출발 물질은 제조하기 어렵다.
Y가 수소 원자이고, M이 t-부틸옥시카르보닐 (Boc)이고, X가 메틸인 경우에, 화합물 Z는 하기 화학식 Z-1의 구조를 갖는다.
<화학식 Z-1>
Figure pct00002
PCT 특허 출원 번호 WO2009118759는 화합물 Z-1을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 이는 다음과 같이 요약될 수 있다:
Figure pct00003
상기 식에서, 9-BBN은 9-보라비시클로[3.3.1]노난에 대한 약어이고, 수율은 제1 단계에서 46%이고, 제2 단계에서 상기의 56%이다.
Y가 수소 원자이고, M이 t-부틸옥시카르보닐 (Boc)이고, X가 tert-부틸일인 경우에, 상기 화합물은 하기 화학식에 의해 나타내어진다.
<화학식 Z-2>
Figure pct00004
상기 언급된 화합물을 제조하기 위한 동일한 경로는 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771-3773,2011] 및 PCT 특허 출원 번호 WO2004039367 둘 다에 개시되었고, 이는 다음과 같이 요약될 수 있다:
Figure pct00005
수율은 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771-3773,2011]에서 41%이이고, WO2004039367에서 27%이다.
Y가 메틸이고, M이 t-부틸옥시카르보닐이고, X가 메틸인 경우에, 상기 화합물은 화학식 Z-3에 의해 나타내어질 수 있다. Y가 메틸이고, M이 t-부틸옥시카르보닐 (Boc)이고, X가 수소 원자인 경우에, 화합물은 하기 화학식 Z-4의 구조를 갖는다.
<화학식 Z-3>
Figure pct00006
<화학식 Z-4>
Figure pct00007
공개 번호 WO 2012068234를 갖는 PCT 특허 출원은 페이지 876에서 2종의 상기 화합물을 제조하기 위한 하기 방법을 개시하고 있다.
Figure pct00008
상기 언급된 방법은 높은 독성 화학물질, 예컨대 9-BBN, 보란 및 시안화나트륨 등의 사용 및 어려운 작업 공정 때문에 상업적 제조를 실현하기 어렵다. 따라서, 화학식 Z의 화합물을 제조하기 위한 신규 방법을 제공하는 것이 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 E의 구조를 갖는 화합물을 제공하는 기술적 해법을 채택한다.
<화학식 E>
Figure pct00009
상기 식에서, *로 표시된 위치는 키랄 중심을 나타내고, 특히 *로 표시된 탄소의 배위는 R일 수 있거나, S일 수 있거나, 또는 심지어 R와 S의 혼합물일 수 있다.
바람직하게는, 화합물 E는 하기 배위를 갖는다.
<화합물 E>
Figure pct00010
R은 R1 또는 R2이고, R1은 C1~C6 알킬, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질이고, R2는 수소 원자이고;
R3은 카르복실을 위한 보호기이고;
P1은 질소의 보호기이다.
특히, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-아밀 또는 n-헥실이고;
R3은 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-아밀, n-헥실, 벤질, 트리페닐메틸, p-메톡시벤질 또는 p-니트로벤질이다.
P1은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐 (BOC), 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 벤조일, 트리페닐메틸, p-메톡시벤질, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), p-메톡시벤질옥시카르보닐 (Moz), p-니트로벤질, m-니트로벤질, p-클로로벤질, m-클로로벤질, p-브로모벤질, m-브로모벤질 또는 벤질이다.
바람직하게는, R1은 C1~C6 알킬이고; R3은 tert-부틸, 벤질, p-메톡시벤질 또는 p-니트로벤질이고; P1은 t-부틸옥시카르보닐, p-메톡시벤질 또는 카르복시벤질이다.
보다 바람직하게는, R1은 메틸이고; R3은 tert-부틸 또는 벤질이고; P1은 t-부틸옥시카르보닐이다.
바람직하게는, 화합물 E는 R이 R1인 경우에 하기 화학식 e1의 화합물로 기재될 수 있다.
<화학식 e1>
Figure pct00011
상기 식에서, R1, R3 및 P1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 e1의 화합물은 하기 화학식 g의 화합물 및 포름산 혼합 무수물 또는 알킬 포르메이트로부터 고리화 반응에 의해 수득된다.
<화학식 g>
Figure pct00012
상기 식에서, R3, R1 및 P1은 상기 정의된 바와 같다.
고리화 반응은 -H를 제거하는 능력을 갖는 강염기의 존재 하에 수행하였다.
또한, 반응 수율은 산을 첨가함으로써 개선할 수 있다.
포름산 혼합 무수물은 포름산 무수물, 아세트산 포름산 무수물, 포름산 피발산 무수물 및 포름산 벤조산 무수물로부터 선택될 수 있다.
알킬 포르메이트는 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 프로필 포르메이트 및 이소프로필 포르메이트로부터 선택될 수 있다.
강염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸리튬, 수소화나트륨, 소듐 알콜레이트 및 포타슘 알콜레이트로부터 선택될 수 있다. 바람직한 소듐 알콜레이트는 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 및 소듐 이소프로필레이트로부터 선택될 수 있고; 바람직한 포타슘 알콜레이트는 포타슘 메톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 이소프로폭시드일 수 있다.
산은 트리플루오로아세트산 또는 아세트산일 수 있다.
화합물 g는 하기 화학식 h의 화합물을 염기의 존재 하에 (R3CO)2 또는 R3X와 반응시킴으로써 수득되었다.
<화학식 h>
Figure pct00013
상기 식에서, R1, R3 및 P1은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자, 바람직하게는 Br 또는 Cl이다.
상기 염기는 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP), 트리에틸아민, 피리딘, 테트라메틸 구아니딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬일 수 있다.
사용되는 바람직한 용매는 R3OH, DMF, THF 또는 아세토니트릴을 포함할 수 있다.
화합물 E는 R이 R1인 경우에 하기 화학식 e1에 의해 나타내어질 수 있다.
<화학식 e1>
Figure pct00014
상기 식에서, R1，R3 및 P1은 상기 정의된 바와 같다.
화합물 E는 R이 R2 (수소 원자)인 경우에 하기 화학식 e2에 의해 나타내어진다.
<화학식 e2>
Figure pct00015
이 경우에, 상기 화학식 e1의 화합물을 가수분해하여 화학식 e2의 화합물을 생성한다. 가수분해를 위한 바람직한 반응 시약은 알칼리 염기, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등일 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 E의 화합물을 촉매 수소화시켜 하기 화학식 D의 화합물을 수득한다.
<화학식 D>
Figure pct00016
상기 식에서, R5는 수소 원자 또는 C1~C6 알킬이고, 구체적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다.
R6은 수소 원자, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다.
P2는 수소 원자, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 또는 벤조일이다.
촉매 수소화를 위한 촉매는 탄소 상 팔라듐, 산화백금, 라니(Raney) Ni 뿐만 아니라 키랄 촉매로부터 선택될 수 있다.
상기 키랄 촉매는 하기 화학식 M1 또는 화학식 M2에 의해 나타내어진 화합물일 수 있다.
<화학식 M1>
Figure pct00017
<화학식 M2>
Figure pct00018
상기 식에서, DTB는
Figure pct00019
이고,
X는 C1~C4 알킬이다.
또한, 화학식 D의 화합물은 하기 화학식 c1의 화합물로 환원된다.
<화학식 c1>
Figure pct00020
상기 식에서, R6 및 P2는 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법에 사용되는 환원제는 트리부틸주석 히드라이드, 트리페닐주석 히드라이드, 트리에틸 실리칸, 트리클로로실란, 소듐 보로히드라이드, 소듐 트리메톡시보로히드라이드, 리튬 트리-sec-부틸히드라이도보레이트, 포타슘 트리-sec-부틸보로히드라이드, 리튬 트리에틸보로히드라이드, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (DIBAH) 또는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄히드라이드일 수 있고; 바람직하게는, 화합물 D의 R5가 수소 원자인 경우에, 알킬 클로로포르메이트, 예컨대 ClCOOEt, ClCOOMe 등의 첨가에 따른 활성화에 의한 불순물의 형성을 감소시키면서 카르복실 기를 온화한 반응 조건 하에 히드록시 기로 환원시켜 혼합된 산 무수물을 먼저 생성할 수 있다.
화학식 E의 화합물이 키랄 화합물의 단일 거울상이성질체인 경우에, 라세미화는 상기 기재된 환원 단계에 따라 화학식 E의 화합물로부터 화학식 c1의 화합물을 제조하는 동안에는 발생하지 않고, 단지 화학식 c1의 화합물의 시스 이성질체만이 수득된다.
또한, 화학식 c1의 화합물은 카르복실 기의 제거에 의해 하기 화학식 b1의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<화학식 b1>
Figure pct00021
상기 식에서, P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같다.
카르복실 기를 제거하는 과정에 사용되는 시약은 포름산, 트리플루오로아세트산, 염산, 아세트산 및 p-톨루엔술폰산 등으로부터 선택될 수 있다.
화학식 b1의 화합물은 알킬화되어 하기 화학식 A1의 화합물을 생성한다.
<화학식 A1>
Figure pct00022
상기 식에서, R4는 C1~C6 알킬이다.
알킬화 시약은 아이오도메탄, 브로모에탄, 디메틸 술페이트, 디에틸 술페이트, 메틸 메탄술포네이트, 메틸 p-톨루엔술포네이트, 메틸 트리플루오로메탄술포네이트, 옥살산 디메틸 에스테르 및 메틸 카르복실레이트 등으로부터 선택될 수 있다.
화합물 b1 또는 b2의 히드록시 기의 친핵성을 개선하기 위해, 히드록실 기를 강염기, 예컨대 금속성 나트륨, 수소화나트륨, n-부틸리튬 등으로 활성화시켜 상응하는 소듐 알콕시드 또는 리튬 알콕시드를 형성할 수 있고, 이를 상 이동 촉매, 예를 들어, 4급 암모늄 염, 폴리에틸렌 글리콜 등의 존재 하에 알킬화 시약과 반응시킨다.
화학식 c1의 화합물이 키랄 화합물의 단일 거울상이성질체인 경우에, 상기 화합물은 카르복실 기의 보호기 제거 및 알킬화 단계 후에 라세미화 없이 화학식 A1의 화합물로 전환된다.
대안적으로, 화학식 c1의 화합물은 알킬화 과정에 의해 직접적으로 화학식 A1의 화합물로 전환될 수 있다.
화합물 c1을 알킬화하여 직접적으로 화합물 A1을 제공하고, 이는 화합물 c1의 2-위치에 있는 카르복실 기가 단일 키랄인 경우에 라세미화될 것이다.
본 발명은 피롤리딘-2-카르복실산 유도체를 위한 제조 방법을 제공하고, 화합물 E가 키랄 화합물의 단일 거울상이성질체인 경우에 화학식 D의 화합물은 화학식 E의 화합물에 있는 이중 결합의 촉매 수소화에 의해 시스 이성질체로서 수득된다는 이점을 갖는다. 그러나 일반적으로, 통상의 기술자는, 알켄의 이중 결합이 촉매 수소화되는 경우에 생성물이 라세미 혼합물이 된다는 것을 알고 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 제공된 화합물과 유사한 구조를 갖는 화학식 N의 화합물은 촉매 수소화를 겪음으로써 4 위치에서 라세미화된 생성물을 생성한다 (비교 실시예 1 참조). 이것은 통상적 지식에 명백하게 나타나 있는 것은 아니다. 따라서, 본 발명에 의해 제공된 화합물 E는 예기치 못한 기술적 효과를 달성하였다.
<화합물 N>
Figure pct00023
<화합물 E>
Figure pct00024
<화합물 D>
Figure pct00025
상기 방법은 또한 저렴한 원료, 간단한 작업, 온화한 조건의 이점을 가지고 있고, 제조 비용을 효율적으로 감소시킨다.
실시예 1: 1-tert-부틸-5-메틸-2-((tert-부틸옥시카르보닐)아미노)펜탄디오에이트의 제조
Figure pct00026
100 ml 1구 플라스크에 5-메틸-2-((tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-펜탄디오에이트 (7.8g, 24.6mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.9g, 27mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.9g, 7.38mmol) 및 3급 부탄올 30 ml를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-tert-부틸-5-메틸-2-((tert-부틸옥시카르보닐)아미노)펜탄디오에이트 7.17 g을 백색 고체로서 91.9% 수율로 수득하였다.
실시예 2: 1-벤질-5-메틸-2-((tert-부틸옥시카르보닐)아미노)펜탄디오에이트의 제조
Figure pct00027
100 ml 1구 플라스크에 5-메틸-2-((tert-부틸옥시카르보닐)아미노)-펜탄디오에이트 (7.8g, 24.6mmol), 디-벤질 디카르보네이트 (6.86g, 27mmol), 트리에틸아민 (0.75g, 7.4mmol) 및 30 ml 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1일 밤 동안 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-5-메틸-2-((tert-부틸옥시카르보닐)아미노)펜탄디오에이트 7.1 g을 백색 고체로서 82.3%의 수율로 수득하였다.
실시예 3: 1-tert-부틸 -5-메틸-2-아세트아미노 펜탄디오에이트의 제조
Figure pct00028
실시예 1의 절차를 5-메틸-2-아세트아미노 펜탄디오에이트 5g을 출발 물질로서 사용함으로써 반복하여 1-tert-부틸 -5-메틸-2-아세트아미노 펜탄디오에이트 5.5 g을 86.6%의 수율로 수득하였다.
실시예 4: (S)-1-tert-부틸 -5-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노 펜탄디오에이트의 제조
Figure pct00029
실시예 1의 절차를 5-메틸-2-벤질옥시카르보닐아미노 펜탄디오에이트 2.95 g을 출발 물질로서 사용함으로써 반복하여 3.5g을 99%의 수율로 수득하였다.
실시예 5: N-t-부틸옥시카르보닐-2-t-부틸옥시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤의 제조
Figure pct00030
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 60 ml (7.6g, 45.4mmol)를 250 ml 3구 플라스크에 질소의 보호 하에 충전하고, -78℃로 냉각시켰다. THF 20ml 중 1-t-부틸-5-메틸-2-((t-부틸옥시카르보닐)아미노)펜탄디오에이트 (8.0g, 25.2mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지하였다. THF 20 ml 중 아세트산 포름산 무수물의 용액 (2M, 40mmol)을 천천히 적가하였다. 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 유지한 다음, 5℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 아세트산 4.0ml 및 물 30ml로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이어서, 상기 언급된 오일을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, TFA (3.16g, 27.7mmol)의 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-t-부틸옥시카르보닐-2-t-부틸옥시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 6.8g을 백색 고체로서 82.9%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00031
실시예 6: N-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤의 제조
Figure pct00032
250ml 3구 병에 질소의 보호 하에 LHMDS 60ml (7.6g, 45.4mmol)를 첨가한 다음, -78℃로 냉각시키고, THF 20 ml 중 1-tert-부틸 5-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄디오에이트 (8.8g, 27.8mmol)의 용액의 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, THF 20ml 중 아세트산 포름산 무수물의 용액을 적가하면서 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 첨가한 후에, 혼합물을 추가로 3시간 동안 -78℃에서 교반하고, 반응 용액을 5℃로 가온한 다음, 반응물을 아세트산 4.0ml 및 물 30ml로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이어서, 상기 언급된 오일을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, TFA (3.16g, 27.7mmol)의 첨가 후에, 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반하고, 물 40 ml를 첨가한 후에, 이어서 농축시키고, DCM (50ml x 3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 합하고, 증발 건조시켜 N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 8.7 g을 95.7% 수율로 수득하였다.
실시예 7: (S)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 -2,3-디히드로-1H-피롤의 제조
Figure pct00033
250ml 3구 병에 질소의 보호 하에 헥산 중 nBuLi 25ml의 용액 (1.6M, 40mmol)을 첨가한 다음, -78℃로 냉각시키고, THF 20 ml 중 (S)-1-tert-부틸-5-메틸-2-아세트아미노 펜탄디오에이트 (6.5g, 25.1mmol)의 용액의 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, THF 20ml 중 포름산 피발산 무수물의 용액 (2M, 40mmol)을 천천히 적가하여 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하고, 첨가 후에, -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 5℃로 가온한 다음, 아세트산 4.0ml 및 물 30ml로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이어서, 상기 언급된 오일을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, TFA (3.16g, 27.7mmol)의 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 이어서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 5.7 g을 84.4% 수율로 수득하였다.
실시예 7-2: (S)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 -2,3-디히드로-1H-피롤의 제조
Figure pct00034
250ml 3구 병에 질소의 보호 하에 헥산 중 25ml nBuLi의 용액 (1.6M, 40mmol)을 첨가한 다음, -78℃로 냉각시키고, THF 20 ml 중 (S)-1-tert-부틸-5-메틸-2-아세트아미노 펜탄디오에이트 (6.5g, 25.1mmol)의 용액의 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, THF 20ml 중 포름산 피발산 무수물의 용액 (2M, 40mmol)을 천천히 적가하여 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하고, 첨가 후에, -78℃에서 3시간 동안 교반하고, ℃로 가온한 다음, 아세트산 4.0ml 및 물 30ml로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이어서, 상기 언급된 오일을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, TFA (3.16g, 27.7mmol)의 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 물 40 ml의 첨가 후에, DCM (3X50ml)으로 추출하고, 이어서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 6.1 g을 90.5% 수율로 수득하였다.
실시예 8: (R)-N-트리메틸실릴-2-tert-부톡시카르보닐-4-이소프로폭시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤의 제조
Figure pct00035
250ml 3구 병에 질소의 보호 하에 LDA (3.0g, 28mmol)를 첨가한 다음, -78℃로 냉각시키고, THF 15ml 중 (R)-1-tert-부틸-5-이소프로필 2-((트리메틸실릴)아미노)펜탄디오에이트 (4.8g, 15.1mmol) (실시예 1에 따라 제조됨)의 첨가 후에, 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 THF 12ml 중 포름산 아세트산 무수물의 용액 (2M, 24mmol)을 천천히 적가하여 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하고, 첨가한 후에, 추가로 4시간 동안 -78℃에서 교반하고, 반응 용액을 5℃로 가온한 다음, 반응물을 아세트산 3.0ml 및 물 20ml로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이어서, 상기 언급된 오일을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, TFA (3.16g, 27.7mmol)의 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-N-트리메틸실릴 -2-tert-부톡시카르보닐-4-이소프로폭시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 3.74 g을 75.6% 수율로 수득하였다.
실시예 9: (S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-카르복실 -2,3-디히드로-1H-피롤의 제조
Figure pct00036
100ml 단일구 병에 (S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 (3.2g, 10mmol) (실시예 5의 방법에 의해 제조됨), LiOH (0.63g, 15mmol), 물 15ml 및 THF 15ml를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 유기 불순물을 제거하고, 수성 상을 PH=3로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트 (3x15ml)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-카르복실-2,3-디히드로-1H-피롤 3.1g을 100% 수율로 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 10: (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘의 제조
Figure pct00038
100ml 단일구 병에 (S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 (3.27g, 10mmol) (실시예 5의 방법에 의해 제조됨), 10% 습윤 Pd/C (0.7g, 30%), 한 방울의 아세트산 및 메탄올 5ml를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 여과 및 증발 후에, (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘 3.3g을 100% 수율, ee 99%로 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 11: (2S,4S)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘의 제조
Figure pct00040
100ml 단일구 병에 (S)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 (2.7g, 10mmol), 10% 습윤 Pd/C (0.7g, 30%), 한 방울의 아세트산 및 메탄올 5ml를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 여과 및 증발 후에, (2S,4S)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘 2.7g을 100% 수율, ee 97.5%로 수득하였다.
실시예 11-2: (2S,4S)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘의 제조
Figure pct00041
100ml 단일구 병에 (S)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 (2.7g, 10mmol), 라니 니켈 0.3g, 한 방울의 아세트산 및 메탄올 5ml를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 여과 및 증발 후에, (2S,4S)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘 2.7g을 무색 오일로서 100% 수율, ee 97.6%로 수득하였다.
실시예 12: (2R,4R)-N-(트리메틸실릴)-2,4-디(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘의 제조
Figure pct00042
100ml 단일구 병에 (R)-N-(트리메틸실릴)-2,4-디(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디히드로-1H-피롤 (3.4g, 10mmol), 10% 습윤 Pd/C (0.7g, 30%) 및 메탄올 5ml를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 여과 및 증발 후에, (2R,4R)-N-(트리메틸실릴)-2,4-디(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘 3.4g을 무색 오일로서 99% 수율, ee 98%로 수득하였다.
실시예 13: (2S,4S)-2-카르복실-4-(에톡시카르보닐)피롤리딘의 제조
Figure pct00043
100ml 단일구 병에 (S)-N-벤질옥시카르보닐-2-벤질옥시카르보닐-4-에톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 (4.0g, 10mmol) (실시예 5에 따라 수득됨), 10% 습윤 Pd/C (0.7g, 30%), 한 방울의 아세트산 및 메탄올 5ml를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 여과 및 증발 후에, (2S,4S)-2-카르복실-4-(에톡시카르보닐)피롤리딘 4 g을 100% 수율, ee 98.7%로 수득하였다.
실시예 14: (S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-벤질옥시카르보닐- 4-에톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤의 제조
Figure pct00044
250ml 3구 병에 질소의 보호 하에 tBuONa (3.8g, 40 mmol)를 첨가한 다음, -70℃로 냉각시키고, THF 20ml 중 (S)-1-벤질-5-에틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄디오에이트 (9.2g, 25.1mmol)의 용액의 첨가 후에, 혼합물을 -70℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음, THF 20ml 중 프로필포르메이트의 용액 (2M, 40mmol)을 천천히 적가하여 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하고, 첨가 후에 -70℃에서 추가로 5시간 동안 유지하였다. 반응 용액을 5℃로 가온한 다음, 반응물을 아세트산 4.0ml 및 물 30ml로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이어서, 상기 언급된 오일을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, TFA (3.16g, 27.7mmol)의 첨가 후에, 혼합물을 25℃로 가온하면서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 물 40 ml를 첨가한 후에, DCM (50ml x 3)으로 추출하여 N-tert-부톡시카르보닐-2-벤질옥시카르보닐-4-에톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 9 g을 95.7% 수율, ee 98.3%로 수득하였다.
실시예 15: (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-카르복실 피롤리딘의 제조
Figure pct00045
100ml 단일구 병에 (S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-카르복실-2,3-디히드로-1H-피롤 (3.13g, 10mmol), 10% 습윤 Pd/C (0.7g, 30%), 한 방울의 아세트산 및 메탄올 5ml를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 여과 및 증발 후에, (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-카르복실 피롤리딘 3.15g을 100% 수율, ee 98.8%로 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 16: (2R,4R)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘의 제조
Figure pct00047
100ml 단일구 병에 (R)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 (2.7g, 10mmol), 10% 습윤 Pd/C (0.7g, 30%), 메탄올 5ml를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 여과 및 증발 후에, (2R,4R)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘 2.7g을 무색 오일로서 100% 수율, ee 97.5%로 수득하였다.
실시예 16-2: (2R,4R)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘의 제조
Figure pct00048
100ml 단일구 병에 (R)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 (2.7g, 10mmol), 라니 니켈 0.3g 및 메탄올 5ml를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 여과 및 증발 후에, (2R,4R)-N-아세틸-2-tert-부톡시카르보닐- 4-메톡시카르보닐 피롤리딘 2.7g을 100% 수율, ee 97.5%로 수득하였다.
실시예 17: (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-(p-메톡시벤질옥시)카르보닐-4-히드록시에틸 피롤의 제조
Figure pct00049
메탄올 20ml 중 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-(p-메톡시벤질옥시)카르보닐-4-프로폭시 피롤리딘 (3g, 8.26mmol)의 혼합물에 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (3.55g, 25mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 묽은 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-(p-메톡시벤질옥시)카르보닐-4-히드록시에틸 피롤 2.45g을 81.2% 수율, ee 96.8%로 수득하였다.
실시예 18: (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00050
이소프로판올 20ml 중 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘 (2g, 6.1mmol)의 혼합물에 소듐 보로히드라이드 (0.74g, 20mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 묽은 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘 1.5g을 오일로서 81.9% 수율, ee 81.9%로 수득하였다.
실시예 18-2: (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00051
이소프로판올 20ml 중 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘 (2g, 6.1mmol)의 혼합물에 NaBH4 (0.74g, 20mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 묽은 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기 상을 합하고 농축시키고, 이를 추가로 에탄올에 의한 재결정화를 통해 정제하여 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘 1.7g을 백색 고체로서 93.2% 수율, ee 98.4%로 수득하였다.
실시예 19: (2R,4R)-N-트리메틸실릴-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00052
THF 20ml 중 (2R,4R)-N-트리메틸실릴-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘 (2.5g, 7.3mmol)의 혼합물에 적색 알루미늄 (4.04g, 20mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 묽은 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합한 유기 상을 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,4R)-N-트리메틸실릴-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘 1.59g을 79.9% 수율로 수득하였다.
실시예 19-2: (2R,4R)-N-트리메틸실릴-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00053
THF 20ml 중 (2R,4R)-N-트리메틸실릴-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 피롤리딘 (2.5g, 7.3mmol)의 혼합물에 적색 알루미늄 (4.04g, 20mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 묽은 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기 상을 합하고 농축시키고, 이를 에탄올에 의해 재결정화하여 (2R,4R)-N-트리메틸실릴-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘 1.82g을 91.1% 수율, ee 97.9%로 수득하였다.
실시예 20: (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00054
100ml 단일-목 플라스크에 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-카르복실 피롤리딘 (0.66g, 2.11mmol), TEA (0.4ml, 2.74mmol) 및 메틸렌 클로라이드 5ml를 첨가하고, 이어서 에틸 클로로포르메이트 (252mg, 2.32mmol)를 적가하고, 추가로 1시간 동안 25℃에서 교반한 후에, 물로 세척하고, 유기 상을 농축시킨 다음, 잔류물을 THF 및 물 중에 용해시키고, NaBH4 (230mg, 6mmol)를 첨가하고, 추가로 3시간 동안 25℃에서 교반한 후에, 묽은 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고 농축시켜 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘 540mg을 무색 오일로서 85.2% 수율로 수득하였다.
실시예 20-2: N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00055
단일구 플라스크 100ml에 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-카르복실 피롤리딘 (0.66g, 2.11mmol), TEA (0.4ml, 2.74mmol) 및 메틸렌 클로라이드 5ml를 첨가하고, 이어서 에틸 클로로포르메이트 (252mg, 2.32mmol)를 적가하고, 추가로 1시간 동안 25℃에서 교반한 후에, 물로 세척하고, 유기 상을 농축시킨 다음, 잔류물을 THF 및 물 중에 용해시키고, NaBH4 (230mg, 6mmol)를 첨가하고, 추가로 3시간 동안 25℃에서 교반한 후에, 묽은 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고, 농축시키고, 에탄올로 재결정화하여 N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘 566mg을 무색 오일로서 89.2%,,ee 97.6%로 수득하였다.
실시예 21: (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸-2,3-디히드로-1H-피롤의 제조
Figure pct00056
THF 20ml 중에 용해시킨 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2--tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐 2,3-디히드로-1H-피롤 (3g, 9.2mmol)의 혼합물에 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (5.6g 46mmol)를 첨가하고, 밤새 25℃에서 교반한 후에, 묽은 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시키고, 이어서 에탄올에 의해 재결정화하여 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸-2,3-디히드로-1H-피롤 2.52g을 91.7% 수율로 수득하였다.
실시예 22: (2R,4R)-N-트리메틸실릴-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸-2,3-디히드로-1H-피롤의 제조
Figure pct00057
THF 20ml 중 (2R,4R)-N-트리메틸실릴-2,4-디(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디히드로-1H-피롤 (1.9g, 5.9mmol)의 혼합물에 적색 알루미늄 (5.7g, 28mmol)을 첨가하고, 밤새 25℃에서 교반한 후에, 묽은 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,4R)-N-트리메틸실릴-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸-2,3-디히드로-1H-피롤 1.08g을 오일로서 67.5% 수율로 수득하였다.
실시예 23: (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-카르복실-4-히드록시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00058
(2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘 (3g, 10mmol)을 히드로클로라이드 에탄올 용액 20ml 중에 용해시켰다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시킨 다음, 15% NaOH 및 (Boc)2O (3.27g, 1.5당량)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 PH=2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 다시 농축시켜 백색 고체 2.2g을 89.7% 수율로 수득하였다.
실시예 24: (2R,4R)-2-카르복실-4-히드록시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00059
(2R,4R)-N-트리메틸실릴아미노-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘 (2.7g, 10mmol)을 히드로클로라이드 에탄올 용액 20ml 중에 용해시켰다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 (2R,4R)-2-카르복실-4-히드록시에틸 피롤리딘 1.2g을 82.7% 수율로 수득하였다.
실시예 25: (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-카르복실-4-메톡시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00060
(2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-카르복실-4-히드록시에틸 피롤리딘 (2.45g, 10mmol)을 50%의 NaOH 중에 용해시킨 다음, 메틸 아이오다이드 (4.26g, 30mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 2℃에서 교반한 후에, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, PH=2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체 2.5g을 96.5% 수율로 수득하였다.
실시예 26: (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00061
(2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘 (3.0g, 10mmol)을 NaOH 50% 중에 용해시킨 다음, 메틸 아이오다이드 (4.26g, 30mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, PH=2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체 2.5g을 96.5% 수율로 수득하였다.
실시예 26-2: (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00062
에틸 아세테이트 중 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘 (3.0g, 10mmol)의 혼합물에 Bu4NBr (0.65g, 2mmol) 및 메틸 술페이트 (2.5g, 20mmol)를 첨가하고, 완전히 용해시킨 후에, NaOH 용액 (40%) 2g을 적가하면서 내부 온도를 -5℃ 내지 5℃에서 유지하였다. 첨가한 후, 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 유지하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기 상을 각각 묽은 HCl 수용액 및 묽은 NaOH 수용액으로 세척하였다. 유기 용매를 농축시킨 다음, 헥산에 의해 재결정화하여 백색 고체 2.47g을 95.2% 수율로 수득하였다.
실시예 27: (2S,4S)-2,4-디카르복실 피롤리딘의 제조
Figure pct00063
키랄 촉매 M (7.0mg, 0.007mmol), EtONa (38mg, 0.71mmol) 및 (S)-N-p-메톡시벤질-2-tert-부톡시카르보닐-4-벤질옥시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 (3g, 7.1mmol)을 N2 분위기의 보호 하에 반응 내부 튜브 내로 칭량한 다음, 에탄올 15ml 및 DMF 3ml를 첨가하였다. 반응 튜브를 오토클레이브에 넣었다. 최초의 분위기를 수소 분위기로 대체하였다. 오토클레이브 내부의 수소압은 궁극적으로 1.4-1.5 MPa에서 유지하고, 이어서 오일 조 내에서 50℃로 가열하면서 3시간 동안 반응시켰다. 출발 물질을 내부 압력이 계속 감소하지 않을 때까지 완전히 소비한 다음, 반응을 중지시키고, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 물 30ml 및 에틸 아세테이트 30ml를 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x20ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (2S,4S)-2,4-디카르복실 피롤리딘 1.0g을 88.6% 수율로 수득하였다. 생성물을 키랄 HPLC에 의해 분석하였고, 키랄 순도는 97.5% ee였다.
실시예 28: (S)-1-벤질-5-메틸-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄디오에이트의 제조
Figure pct00064
100ml 단일구 병에 (S)-5-메틸-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄디오에이트 (7.8g, 24.6mmol), 벤질 클로라이드 (3.4g, 27mmol), K2CO3 (3.1g, 29.5mmol) 및 DMF 30ml를 첨가하고, 혼합물을 40 내지 60℃에서 6시간 동안 유지하고, 반응을 완결한 후에, 용매를 증발시키고, 물을 첨가한 후에 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 이어서 유기 상을 증발 건조시켜 (S)-1-벤질-5-메틸-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄디오에이트 8.45g을 담황색 오일로서 97.9% 수율로 수득하였다.
실시예 29: (S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-벤질옥시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤의 제조
Figure pct00065
250ml 3구 병에 질소의 보호 하에 LHMDS 60ml (7.6g, 45.4mmol)를 첨가한 다음, -70℃ 내지 -78℃로 냉각시키고, THF 40ml 중 (S)1-tert-부틸-5-메틸-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노 펜탄디오에이트 (8.0g, 25.2mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 유지한 다음, 에틸 포르메이트 (4.4g, 60mmol)를 천천히 적가하고, 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 첨가한 후, 혼합물을 이 온도에서 8시간 동안 유지하였다. 반응이 완결된 후, 반응 용액을 약 -40℃로 가온하고, 아세트산 3.5ml를 첨가한 다음, 물 30ml로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이어서, 상기 언급된 오일을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰다. TFA (3.16g, 27.7mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켜 (S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 8.8 g을 96.7% 수율로 수득하였다.
실시예 30: (2S,4S)-2-카르복실-4-메톡시카르보닐 피롤리딘의 제조
Figure pct00066
100ml 단일구 병에 (S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-벤질옥시카르보닐-4-메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 (3.0g, 8.3mmol) (실시예 5의 방법에 의해 제조됨), 10% 습윤 Pd/C (0.7g, 30%), 한 방울의 아세트산 및 메탄올 5ml를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 여과 및 증발 후에, (2S,4S)-2-카르복실-4-메톡시카르보닐 피롤리딘 2.27g을 무색 오일로서 100% 수율, ee 98.8%로 수득하였다.
실시예 31: (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00067
실시예 15의 절차를 반복하여 (2S,4R)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘을 함유하는 (2S,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘을 수득하였다 (ee 61.1%).
실시예 32: (2R,4R)-N-트리메틸실릴-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘의 제조
Figure pct00068
실시예 15의 절차를 반복하여 (2R,4S)-N-트리메틸실릴-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘을 함유하는 (2R,4R)-N-트리메틸실릴-2-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시에틸 피롤리딘을 수득하였다 (ee 55.4%).
비교 실시예 1: (2S)-2,4-디메톡시카르보닐 피롤리딘의 제조
Figure pct00069
100ml 단일구 병에 (S)-2,4-디메톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-피롤 (1.85g, 10mmol), 10% 습윤 Pd/C (0.7g, 30%), 한 방울의 아세트산 및 메탄올 5ml를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 여과 및 증발 후에, (2S)-2,4-디메톡시카르보닐 피롤리딘 1.80g을 무색 오일로서 96.2% 수율로 수득하였다.
따라서, 생성물 (2S)-2,4-디메톡시카르보닐 피롤리딘이 4 위치에서 라세미임을 비교 실시예로부터 볼 수 있다.
하기 제시된 실험 결과는 R1, R3, P1이 상이한 치환기인 경우에 실시에 6에 따라 획득한다.
Figure pct00070
하기 제시된 실험 결과는 상이한 반응 시약의 존재 하에 실시예 6에 따라 획득한다.
Figure pct00071
Figure pct00072
하기 제시된 실험 결과는 R5, R6, P2가 상이한 치환기인 경우에 실시에 10에 따라 획득한다.
Figure pct00073

Claims (16)

  1. 하기 화학식 E의 화합물.
    <화학식 E>
    Figure pct00074

    상기 식에서, R은 R1 또는 R2이고, R1은 C1~C6 알킬, 벤질, p-메톡시벤질 또는 p-니트로벤질이고, R2는 수소 원자이고;
    R3은 카르복실을 위한 보호기이고;
    P1은 질소의 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1~C6 알킬이고, R3이 tert-부틸, 벤질, p-메톡시벤질 또는 p-니트로벤질이고; P1이 t-부틸옥시카르보닐, p-메톡시벤질 또는 벤질옥시카르보닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 메틸이고, R3이 tert-부틸 또는 벤질이고, P1이 t-부틸옥시카르보닐인 화합물.
  4. 하기 화학식 g의 화합물을 고리화 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 e1의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 e1>
    Figure pct00075

    <화학식 g>
    Figure pct00076

    상기 식에서, R1, R3 및 P1은 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 고리화 반응의 과정에 사용되는 시약이 염기/포름산 혼합 무수물 또는 알킬 포르메이트/산이고, 염기가 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸리튬, 소듐 알콜레이트 및 포타슘 알콜레이트로부터 선택되고; 포름산 혼합 무수물이 아세트산 포름산 무수물, 포름산 피발산 무수물 및 포름산 벤조산 무수물로부터 선택되고; 산이 트리플루오로아세트산 및 아세트산으로부터 선택되고; 알킬 포르메이트가 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 프로필 포르메이트로부터 선택된 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 염기가 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 포름산 혼합 무수물이 아세트산 포름산 무수물이고; 알킬 포르메이트가 에틸 포르메이트인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 하기 화학식 h의 화합물을 염기의 존재 하에 (R3CO)2 또는 R3X와 반응시켜 화학식 g의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 h>
    Figure pct00077

    상기 식에서, R1, R3 및 P1은 제1항에 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자이다.
  9. 하기 화학식 e1의 화합물을 가수분해 반응시켜 하기 화학식 e2의 화합물을 생성하는 것을 포함하며, 가수분해를 위해 사용되는 시약이 알칼리 염기인 화학식 e2의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 e2>
    Figure pct00078

    <화학식 e1>
    Figure pct00079

    상기 식에서, R1, R3 및 P1은 제1항에 정의된 바와 같다.
  10. 화학식 E의 화합물을 촉매 수소화시켜 하기 화학식 D의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 제1항에 따른 화합물 E의 용도.
    <화학식 D>
    Figure pct00080

    상기 식에서, R5는 수소 원자 또는 C1~C6 알킬이고, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이고;
    R6은 수소 원자, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이고;
    P2는 수소 원자, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 알릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 벤조일이다.
  11. 제10항에 있어서, 촉매 수소화를 위한 촉매가 탄소 상 팔라듐, 산화백금 또는 라니(Raney) Ni로부터 선택될 수 있는 것인 용도.
  12. 제10항에 있어서, 화학식 D의 화합물을 하기 화학식 c1의 화합물로 환원시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 용도.
    <화학식 c1>
    Figure pct00081

    상기 식에서, R6 및 P2는 제10항에 정의된 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서, 사용되는 환원 시약이 트리부틸주석 히드라이드, 트리페닐주석 히드라이드, 트리에틸 실리칸, 트리클로로실란, 소듐 보로히드라이드, 소듐 트리메톡시보로히드라이드, 리튬 트리-sec-부틸히드라이도보레이트, 포타슘 트리-sec-부틸보로히드라이드, 리튬 트리에틸보로히드라이드, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (DIBAH) 및 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄히드라이드로부터 선택된 것인 용도.
  14. 제10항에 있어서, R5가 수소 원자인 경우에, 화합물 D의 카르복실 기를 환원 반응시키는 단계 전에 알킬 클로로포르메이트의 첨가를 추가로 포함하는 것인 용도.
  15. 제12항에 있어서, 카르복실 기를 제거함으로써 화학식 c1의 화합물을 하기 화학식 b1의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 용도.
    <화학식 b1>
    Figure pct00082

    상기 식에서, P2는 제10항에 정의된 바와 같다.
  16. 제15항에 있어서, 알킬화 반응에 의해 화학식 b1의 화합물을 하기 화학식 A1의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 용도.
    <화학식 A1>
    Figure pct00083

    상기 식에서, R4는 C1~C6 알킬이고, P2는 제10항에 정의된 바와 같다.
KR1020157036229A 2013-06-26 2014-06-23 피롤리딘-2-카르복실산 유도체를 위한 제조 방법 KR20160024875A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310261857.4 2013-06-26
CN201310261857 2013-06-26
CN201310580894 2013-11-19
CN201310580894.1 2013-11-19
CN201410255311.2A CN104276991B (zh) 2013-06-26 2014-06-10 一种2‑羧酸吡咯烷衍生物的制备方法
CN201410255311.2 2014-06-10
PCT/CN2014/080520 WO2014206257A1 (zh) 2013-06-26 2014-06-23 一种2-羧酸吡咯烷衍生物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160024875A true KR20160024875A (ko) 2016-03-07

Family

ID=54850556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157036229A KR20160024875A (ko) 2013-06-26 2014-06-23 피롤리딘-2-카르복실산 유도체를 위한 제조 방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9902693B2 (ko)
EP (1) EP3015456A4 (ko)
JP (1) JP2016523266A (ko)
KR (1) KR20160024875A (ko)
AU (1) AU2014301821A1 (ko)
BR (1) BR112015032180A2 (ko)
CA (1) CA2915517A1 (ko)
EA (1) EA201592167A1 (ko)
IL (1) IL243038A0 (ko)
MX (1) MX2015017864A (ko)
SG (1) SG11201510256WA (ko)
WO (1) WO2014206257A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104695023B (zh) * 2015-02-14 2017-02-01 河北科技大学 一水合四氢吡咯‑2‑羧酸单晶及其制备方法
CN105399654B (zh) * 2015-12-21 2018-04-06 北京工业大学 2,3‑二氢吡咯类化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0225379D0 (en) 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
WO2006073167A1 (ja) 2005-01-07 2006-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
EP2268641B1 (en) 2008-03-26 2014-09-03 Advinus Therapeutics Pvt. Ltd. Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist
EP3699176A3 (en) 2010-11-17 2020-11-18 Gilead Pharmasset LLC Antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201510256WA (en) 2016-01-28
WO2014206257A1 (zh) 2014-12-31
EP3015456A1 (en) 2016-05-04
CA2915517A1 (en) 2014-12-31
AU2014301821A1 (en) 2015-12-24
US20160145208A1 (en) 2016-05-26
US9902693B2 (en) 2018-02-27
EP3015456A4 (en) 2016-11-16
JP2016523266A (ja) 2016-08-08
EA201592167A1 (ru) 2016-05-31
BR112015032180A2 (pt) 2017-07-25
IL243038A0 (en) 2016-02-01
MX2015017864A (es) 2016-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103282361B (zh) (s，s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的不对称合成方法、相关原料及制备方法
CN108602810B (zh) 苏沃雷生中间体化合物及其制备方法
WO2014026657A2 (en) A process for the preparation of a derivative of 2-methyl-2&#39;-phenylpropionic acid using new intermediates
CA2521487A1 (en) Process and intermediates for the preparation of pyrrolidine carboxylic acids
KR20100075413A (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성 방법
KR20160127025A (ko) 빌다글립틴의 신규하고 경제적인 제조
JP7200261B2 (ja) エラゴリクスを作製するプロセス
EP2368874A1 (en) Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine
CA2810393A1 (en) Method of preparing 3-amino-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-butyric acid derivative for synthesizing medicament
KR20160024875A (ko) 피롤리딘-2-카르복실산 유도체를 위한 제조 방법
CN102718691A (zh) 一种吡拉西坦合成新方法
CN104276991B (zh) 一种2‑羧酸吡咯烷衍生物的制备方法
JP5073497B2 (ja) テトラ置換−５−アザスピロ［２．４］へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体
CN110862325B (zh) 一种(1r,3s)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的制备方法
CN105646321A (zh) (s)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的制备方法
KR100850558B1 (ko) 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
CN1733728A (zh) 多奈哌齐合成新工艺
KR100896087B1 (ko) 광학적으로 순수한 2-메틸피롤리딘 및 그 염의 제조방법
KR100574343B1 (ko) 입체선택적 4-하이드록시-2-피페리디논의 제조방법
KR101059275B1 (ko) 개선된 4-[2-(디-엔-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2에이치-인돌-2-온의 제조 방법
KR100532042B1 (ko) 질소가 이중치환된 7-아미노-3,5-디하이드록시 헵탄산유도체의 제조방법
CN111808007A (zh) 一种手性3-取代吡咯烷衍生物的制备方法
CN111349007A (zh) 一种（r）-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid