WO2006073167A1 - ピロリジン誘導体 - Google Patents

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WO2006073167A1
WO2006073167A1 PCT/JP2006/300061 JP2006300061W WO2006073167A1 WO 2006073167 A1 WO2006073167 A1 WO 2006073167A1 JP 2006300061 W JP2006300061 W JP 2006300061W WO 2006073167 A1 WO2006073167 A1 WO 2006073167A1
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piperazine
methyl
carbol
thiadiazole
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PCT/JP2006/300061
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Hisao Nakai
Takashi Kondo
Motohiro Ota
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D513/04Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pyrrolidine derivative useful as a pharmaceutical product.
  • a pyrrolidine derivative useful as a pharmaceutical product.
  • Diveptidyl beptidase IV also called DPP4, DPP-IV, DP4, DPPIV.
  • DPP4 Dipeptide &&-from peptide chain with proline or alanine second from the N-terminus? It is a serine protease that produces 1: 0, &&-8. DPP4 is widely distributed in mammalian tissues and is known to be present particularly in kidney, liver, intestinal epithelium, placenta and plasma, and is involved in the metabolism of various bioactive peptides. In particular, the role of DPP4 as an enzyme that inactivates the in vivo substance glucagon-like peptide (GLP-1), which has a strong ability to promote insulin secretion and is responsible for postprandial blood glucose level regulation, has attracted attention.
  • GLP-1 glucagon-like peptide
  • GLP-1 As physiological actions of GLP-1, not only the action of promoting insulin secretion from the spleen but also the action of extending the gastric emptying time and the action of suppressing feeding are known. In fact, treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (type 2 diabetes) has been attempted by continuous administration of GLP-1 subcutaneously. However, GLP-1 is metabolized in a few minutes in vivo. Among them, especially D Metabolism by PP4 is important, and DPP4 rapidly cleaves GLP-1 to produce inactive GLP-1. Since this inactive GLP-1 opposes the GLP-1 receptor, the physiological action of GLP-1 may be further attenuated.
  • the method of suppressing the degradation of GLP-1 by inhibiting DPP4 is considered to be the best approach for enhancing GLP-1 action.
  • the action of GLP-1 can be enhanced, insulin secretion can be enhanced and glucose metabolism can be improved, which is useful for the treatment of type 2 diabetes and impaired glucose tolerance.
  • it can be expected as an anti-obesity drug from its antifeedant action.
  • DPP4 is a neuropeptide-Europeptide ⁇ , metabolism of various cytokinins and chemokines, activation of ⁇ cells that are immunocompetent cells, adhesion of cancer cells to endothelial cells, etc. Is known to be involved in Through these actions, inhibition of DPP4 is thought to be useful for the treatment of autoimmune diseases, cancer, HIV infection, infertility, anemia, thrombocytopenia and wounds.
  • hyperlipidemia syndrome X (metabolic syndrome), diabetic complications, hyperglycerinemia, arteriosclerosis, polycystic ovary syndrome, growth disorder, arthritis, rejection at the time of transplantation, enteritis It is considered useful for treatment and Z or prevention.
  • diabetic diseases such as postprandial hyperglycemia are chronic diseases, and there is a demand for a drug with a small number of doses per day, that is, a drug having a long-lasting action and high blood stability.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02Z14271
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 04Z16587
  • the present invention provides:
  • V, W and Y each independently represent a bond or main chain spacer having 18 atoms, and ring ⁇ and ring ⁇ each independently have a substituent.
  • Z represents a hydrogen atom or a substituent
  • X represents a carbon atom or a sulfur atom
  • R A and R B each independently represent a substituent
  • a and b are Each independently represents 0 or an integer from 1 to 4
  • m and n each independently represent 0 or 1
  • [0023] represents a single bond or a double bond (where a and 13, or j8 and ⁇ do not represent a double bond at the same time, and when X is a sulfur atom, a and j8 are both Represents a single bond)
  • a compound represented by 0 ) A compound represented by 0 ), a salt thereof, an N-talide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • T represents CH or a nitrogen atom, and other symbols have the same meanings as described in [1] above],
  • R A and R B forces each independently, a compound according to [8] above, which is a Cl to 4 alkyl group or a halogen atom,
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound represented by the general formula (I) described in the above item [1], a salt thereof, an N-xide form thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof ,
  • DPP4-mediated disease is diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, autoimmune disease, cancer metastasis, HIV infection, skin disease, prostatic hypertrophy, hyperlipidemia, metabolic syndrome, diabetic complications, high glycerin
  • examples of the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring A or ring B include carbocycle and heterocycle.
  • examples of the carbocycle include C3-15 monocyclic or polycyclic carbocycles, spiro-bonded polycyclic carbocycles or bridged polycyclic carbocycles.
  • heterocyclic ring examples include a 3 to 15-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and a spiro-bonded polycyclic ring.
  • heterocyclic heterocycle or a bridged polycyclic heterocycle.
  • monocyclic or polycyclic heterocyclic ring examples include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, and chelate.
  • Examples of the spiro-bonded polycyclic heterocycle include azaspiro [4.4] nonane, azaspiro [4.5] decane and azaspiro [5.5] undecane ring.
  • Examples of the bridged polycyclic heterocycle include azabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [3.1.1] heptane, azabicyclo [3.2.1] octane and azabicyclo [2.2.2]. ] An octane ring etc. are mentioned.
  • the "substituent" represented by “substituent” or below R P of the "further Yo ⁇ cyclic group which may have a substituent" represented by ring A or ring B is, for example, (A) an optionally substituted alkyl group, (b) an optionally substituted alkenyl group, (c) an optionally substituted alkynyl group, and (d) a substituted group.
  • a good carbocyclic group (e) an optionally substituted heterocyclic group, (f) an optionally substituted hydroxyl group, (g) an optionally substituted mercapto group, (h) a substituted group An optionally substituted amino group, (i) an optionally substituted strong rubamoyl group (for example, an unsubstituted strong rubamoyl group, N-mono-Cl-6 alkyl strength rubamoyl (for example, N-methylcarbamoyl, N ethylcarbamoyl, N-propyl-powered rubermoyl, N-isopropyl-powered rubermoyl N-butylcarbamoyl, N-isobutylcarbamoyl, N- (tert-butyl) -powered rubermoyl, N-pentylcarbamoyl or N-hexylcarbamoyl), N-phenolcarbamoyl, etc.
  • N monono C6-10 aryl carbamoyl, N, N DiCl to 6 alkyl strength rubamoyl eg, N, N dimethylcarbamoyl, N, N jetylcarbamoyl, N, N dipropyl strength rubamoyl, N, N dibutylcarbamoyl, N, N dipentylcarbamoyl, N, N di Hexylcarbamoyl or N-methyl-N-ethylcarbamoyl
  • N, N diphenylcarbamoyl etc.
  • N di C6-10 allyl carbamoyl, N— C6-10 allyl N—C 1-6 alkyl strength rubamoyl eg, N Phenol-N-methylcarbamoyl, N-Fe-Lu N ethylcarbamoyl, N-Fe-Lu N-propyl-powered rubermoyl, N-phenyl N-butyl carbamoyl, N-phenyl N pentyl carbamoyl or N-phenyl N-hexyl carbamoyl)
  • rubamoyl eg, N Phenol-N-methylcarbamoyl, N-Fe-Lu N ethylcarbamoyl, N-Fe-Lu N-propyl-powered rubermoyl, N-phenyl N-butyl carbamoyl, N-phenyl N pentyl carbamoyl or N-phenyl N-he
  • an unsubstituted sulfamoyl group N monoCl-6 alkylsulfamoyl (eg, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, Nbutyl) Sulfamoyl, N-isobutylsulfamoyl, N- (tert-butyl) sulfamoyl, N pentylsulfamoyl or N-hexylsulfamoyl), N-monosulfuramoyl, etc.
  • N monoCl-6 alkylsulfamoyl eg, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, Nbutyl
  • N mono C6-10 arylsulfamoyl N, N — DiCl-6 alkylsulfamoyl eg, N, N dimethylsulfamoyl, N, N jetylsulfur Namo, N, N dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, N, N dipentylsulfamoyl, N, N dihexylsulfamoyl or N-methyl-N-ethylsulfamoyl
  • alkyl group in the "(b) substituted !, alkenyl group” as a substituent examples include, for example, ethenyl, probe, butenyl, butagel, Linear, such as pentale, pentagenore, hexeninor, hexagenole, hepteninore, heptageninole, octenyl, octagel, nonel, nonagel, decel or decadiol group Examples thereof include a branched C2-10 alkenyl group.
  • alkyl group in the "(c) substituted! May be an alkyl group" as a substituent include, for example, ethynyl, propiel, butyur, butadiyl, pentyl. Linear or branched C2 such as, ⁇ 10 alkyl groups and the like.
  • the carbon ring has the same meaning as the carbon ring, and examples of the substituent of the carbocycle include a linear or branched Cl to 10 alkyl group (the above-mentioned “(a) substituted! ”Represents the same meaning as“ alkyl group ”in the above formula.), Linear or branched C2-10 alkenyl group (the“ (b) may be substituted!
  • alkenyl group in the above formula.
  • a linear or branched C2-10 alkynyl group (the “(c) optionally substituted alkyl group” above)
  • alkyl group hydroxyl group, C1 ⁇ 10 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyloxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, noroxy or decyloxy, etc.), mercapto group, Cl ⁇ 10 Alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio
  • any one of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • (5) Heterocyclic ring which may have a substituent The heterocyclic ring has the same meaning as the heterocyclic ring in the “cyclic group” in the above-mentioned “cyclic group which may have a substituent”.
  • the substituent on the heterocyclic ring the same meaning as the substituent on the carbocyclic ring in the above (4)
  • (6) a halogen atom (expressing the same meaning as above), (7) an oxo group , (8) a carboxy group, and (9) an alkoxycarbo group (having the same meaning as described above).
  • the “substituent” in the “(1) optionally substituted hydroxyl group”, “(2) optionally substituted mercapto group”, “(3) optionally substituted amino group” As, for example, (i) a linear or branched Cl to 10 alkyl group (which is the same as the “alkyl group” in the above “(a) substituted! Alkyl group”) (Ii) a linear or branched C 2-10 alkenyl group (the “alkenyl group” in the above “(b) substituted! Represent the same meaning), (iii) linear or branched C2-10 alkyl group (the above-mentioned “(c) substituted!
  • the carbocyclic ring in "(d) having a substituent! / May be a carbocyclic group" as a substituent is the above-mentioned "cyclic group optionally having a substituent". It has the same meaning as the carbocyclic ring in the “cyclic group”.
  • substituent of the carbocycle include, for example, a linear or branched Cl to 10 alkyl group (the same meaning as the “alkyl group” in the above “(a) substituted! Alkyl group”).
  • Alkenyl group Represents a straight-chain or branched C2-10 alkyl group ("(c) substituted !, may! /, Alkynyl group” in the above “alkyl") Group "), hydroxyl group, Cl-6alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isopropyloxy, tert-butoxy, pentyloxy or hexyloxy), mercapto group, Cl ⁇ 6 alkylthio groups (eg methylthio, ethylthio, propiyl) Thio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), amino group, mono- or di-Cl-6 alkylamino group (for example, methylamidoethylamino, propylamidoisopropyla
  • the heterocyclic ring in "(e) having a substituent! / May be a heterocyclic group" as a substituent is the above-mentioned "cyclic group optionally having a substituent”. It has the same meaning as the heterocyclic ring in the “cyclic group”.
  • the substituent of the heterocyclic ring the same meaning as the substituent in the above-mentioned “(d) It has a substituent!
  • ((f) substituted ! may be a hydroxyl group, "(g) substituted !, may be a mercapto group" and "(h) substituted!
  • substituent in the “amino group”, for example, (i) an optionally substituted alkyl group (having the same meaning as in the above (a)), (ii) An optionally substituted alkenyl group (having the same meaning as in the above (b)), (m) an optionally substituted alkynyl group (having the same meaning as in the above (C)), (iv) a substituent A carbocyclic group (which has the same meaning as in the above (d)), (V) a bicyclic group which may have a substituent (which has the same meaning as in the above (e)).
  • the “spacer having 18 atoms of main chain” represented by V, W, or Y means an interval in which up to eight nuclear atoms are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • an optionally substituted Cl to 8 alkylene group in the group, Cl to 87 alkylene includes, for example, methylene, ethylene, propylene , Butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene and the like.
  • Cl to 87 alkylene includes, for example, methylene, ethylene, propylene , Butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene and the like.
  • C2 to 87 alkylene group in the group, as C2 to 87 alkylene, for example, And etylene, propenylene, butenylene, butagenylene, pentenylene, pentagenylene, hexylene, hexagenylene, heptenylene, heptagylene, octenylene, and ottaglenene).
  • C2-8 alkylene group which may have (in the group, as C2-8 alkylene, for example, ethylene, propynylene, butylene, butazinylene, Ji two Ren, Pentajii two lens, to Kishiniren, to Kisajiiniren to, Petit - Ren, Heputajii two Ren, Okuchi - Ren and Okutajii -. That Ren and the like) and the like.
  • the carbon atom of Cl-8 alkylene group, C2-87 alkylene group and C2-8 alkylene group is oxygen atom, sulfur atom (S, S 0, SO) which may be oxidized or substituted
  • Optionally substituted nitrogen atom [as the substituent, (i) substituted
  • C1-8 alkylene group optionally having substituent (s) “C2-87 alkylene group optionally having substituent (s)” and “substituted Examples of the “substituent” in the “C2-8 alkylene group which may have a group” include, for example, an optionally substituted alkyl group (having the same meaning as the above (a)), a halogen atom ( The same meaning as (w) above), an optionally substituted hydroxyl group (the same meaning as (f) above), and an optionally substituted amino group (the same meaning as (h) above).
  • An oxo group and an optionally substituted imino group for example, a Cl-6 alkylimino group (for example, methinoremino, ethenoremino, propyliminobutynoleino, pentylimino, hexylinomino, etc.), hydroxyimino group, Cl-6 alkoxyimino group (e.g., methoxy-imido-containing ethoxy imino-propoxymino-imiituated butoxy-imido-pentyloximino or hexyloximino) or cyanoi And any one of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • a Cl-6 alkylimino group for example, methinoremino, ethenoremino, propyliminobutynoleino, pentylimino, hexylinomino, etc.
  • hydroxyimino group for example, a Cl-6 al
  • the substituent represented by R A or R B is (a) an optionally substituted alkyl group, (b) an optionally substituted alkenyl group, (c) An optionally substituted alkyl group, (d) a carbocyclic group that may have a substituent, (e) a heterocyclic group that may have a substituent, (f) a substituted group.
  • An optionally substituted hydroxyl group (g) an optionally substituted mercapto group, (h) an optionally substituted amino group, (i) an optionally substituted rubamoyl group, (j) an optionally substituted group Good sulfamoyl group, (k) carboxy group, (1) alkoxy carbo group, (m) sulfo group, (n) sulfino group, (o) phosphono group, ( ⁇ ) -tro group, (q) oxo group, (R) thixo group, (s) cyano group, (t) amidino group, (u) imino group, (V) dihydroborono group, (w) halogen atom (same meaning as above) And (X) alkylsulfiel groups, (y) arylsulfur groups, (z) alkylsulfol groups, (aa) arylsulfol groups, and (bb) acyl groups.
  • a carbocyclic ring or a heterocyclic ring may be formed together with a carbon atom to which two R A are bonded, and a carbocyclic ring is combined with a carbon atom to which two R B are bonded. Or you can form a heterocyclic ring.
  • the carbocyclic ring formed together with the carbon atom to which R A or R B is bonded represents a C3-15 monocyclic or polycyclic carbocyclic ring, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclo Hexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclono Nan, Cyclodecane, Cyclopentene, Cyclohexene, Cycloheptene, Cyclootaten, Cyclononene, Cyclodecene, Cyclopentagen, Cyclohexagen, Cycloheptene, Cyclooctagen, Cyclononadiene, Cyclodecadiene, Benzene, Naphthalene, Dihydro And naphthalene, tetrahydronaphthalene, indene, indane and fluorene rings.
  • the complex ring formed together with the carbon atom to which R A or R B is bonded contains 1 to 5 heteroatoms selected from 3 to 10-membered oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • substituteduent represented by Z represents the same meaning as the “substituent” in the above-mentioned “cyclic group, which may have a substituent”.
  • ring A is preferably both a carbocyclic ring and a bicyclic ring which may further have a substituent, and more preferably further having a substituent.
  • Heterocycles containing 1 to 3 nitrogen atoms e.g. piperazine, piperidine, pyrrolidine, azepan (perhydroazepine) or diazepan (perhydrodiazepine) ring, more preferably Piperidine or piperazine.
  • ring B any of a carbocyclic ring and a heterocyclic ring which may have a substituent is preferable, but more preferably 3 to 8 cycloalkane, aromatic carbocyclic ring or Aromatic heterocycle.
  • 3 to 8 cycloalkanes are cyclopropane or cyclobutane, and the aromatic carbocyclic ring is preferably benzene or naphthalene.
  • the aromatic heterocyclic ring is preferably pyrazine, pyridine, thiadiazole, thiazole, pyrimidine, oxaziazole, oxazole, thiophene, benzothiazole, tetrahydrobenzothiazole or thiazoline.
  • Ring B is more preferably a pyrazine, pyridine, thiadiazole, thiazole, pyrimidine or oxadiazole ring.
  • —Etc., Better Preferably c ( o) —.
  • Rena represents the same meaning as the “substituent” in the above-mentioned “substituted or nitrogen atom”.
  • Z is preferably a hydrogen atom, Cl8 alkyl, sialylated trihalomethyl, carbocycle, heterocycle, hydroxyl group, halogen atom, Cl4alkoxy, Cl4alkylthio, Cl4acyl or Cl 4 alkylsulfol, more preferably a hydrogen atom, Cl 6 alkyl, trifluoromethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenol, pyradiru, hydroxyl group, fluorine, chlorine, methoxy, pentyloxy, methylthio , Acetyl, methylsulfonyl or thiatriazole.
  • R A is preferably Cl 4 alkyl (for example, methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl group, etc.), halogen. Atom or trifluoromethyl is preferable, and methyl or ethyl is more preferable.
  • the C3-6 carbocyclic ring formed together with the carbon atom to which two R A are bonded is more preferably cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane.
  • a is preferably an integer of 0 or 12 and more preferably 0.
  • R B is preferably Cl 4 alkyl, trifluoromethyl or a halogen atom, more preferably a halogen atom, and further preferably a fluorine atom. It is.
  • b is preferably 0 or an integer of 1 to 2, and more preferably 0.
  • m is preferably both 0 and 1.
  • n is preferably both 0 and 1, but more preferably 1.
  • X is preferably both a carbon atom and a sulfur atom.
  • alkyl, alkoxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl and alkylene, alkylidene, alkenylidene and alkylidene include straight-chain and branched-chain.
  • isomers (E, Z, cis, trans isomers) in double bonds, rings and condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S isomers, ⁇ ,
  • [0072] represents one of the coupling to the front ( ⁇ plane) or the coupling to the other side (plane a), but the absolute configuration is undecided.
  • [0075] represents a mixture in an arbitrary ratio of E-form and Z-form among the double bond geometric isomers.
  • preferred compounds include those represented by general formula (IA)
  • the compound represented by the general formula (IA) is preferably the general formula (IA-1).
  • the general formula (IB— 1) is preferable.
  • the compound represented by the general formula (IA—1) is preferably the general formula (IA—la).
  • T in the general formula (IA-la) is nitrogen.
  • the compound represented by the general formula (IB—1) is preferably the general formula (IB—la).
  • the compound represented by the general formula (IA—la) is preferably a compound represented by the general formula (IA—la—1).
  • the compound represented by the general formula (IB-la) is preferably a compound represented by the general formula (IB-la-1).
  • T in each formula is a nitrogen atom
  • R A and R B are each independently a methyl group or a halogen atom (where a and b are each independently 0)
  • Most preferred are compounds in which T in each formula is a nitrogen atom and a and b are SO.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (IA—la) include 1- (cyclopropylcarbol) -4- ⁇ [(3S, 5S) -5- (pyrrolidine-1-ylcarbol) pyrrolidine. — 3—yl] carbol ⁇ piperazine, 1— (3 felt 1, 2, 4 thiadiazole —5—yl) 4— ⁇ [(3S, 5S) — 5 (pyrrolidine— 1—ylcarbol ) Pyrrolidine-3-yl] carbol ⁇ piperazine, 3-methoxy-1-N- (1— ⁇ [(3S, 5S) — 5 (Pyrrolidine-1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl] carbol ⁇ pipette Lysine (4 yl) benzamide, 1— (3-methyl 1, 2, 4 thiadiazole-5 yl) —4— ⁇ [(3S, 5S) 5 (pyrrolidine-1-ylcarbol) pyrrolidine-3 yl] carbo
  • specific compounds represented by the general formula (IB-la) include 1 ⁇ [(3S, 5S) -5- (1, 3 thiazolidine-3-ylcarbol) pyrrolidine-3-yl ] Carbo-l ⁇ — 4— (1, 3 thiazole-2-yl) piperazine, 1— (4-methyl 1, 3 thiazole-2-yl) —4— ⁇ [(3S, 5S) — 5— (1,3 thiazolidine—3-ylcarbol) pyrrolidine—3-yl] carbol ⁇ piperazine, 1— (3-methyl-1,2,4 thiazol-zyl 5-yl) —4— ⁇ [(3S, 5S) — 5— (1,3 thiazolidine—3-ylcarbol) pyrrolidine—3—yl] carbol ⁇ piperazine, 1— [3— (2-methoxyethyl) -1, 2 , 4-chi Asia zonole 5-inole]
  • specific compounds of the general formula (I—A) include 1— ⁇ [(3S, 5S) —5— (2, 5 dihydro 1H pyrrole 1-ylcarbol) —3 pyrrolidyl-carbol ⁇ -4- (3-methyl-1, 2, 4-thiadiazole-5 yl) piperazine, their salts, their N-oxides and their solvates and These prodrugs are mentioned.
  • the salts of the compound represented by the general formula (I) include all pharmacologically acceptable salts.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably water-soluble with little toxicity.
  • Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (eg, potassium, sodium, or lithium), alkali earth metals (eg, calcium or magnesium), ammonium salts (eg, tetra Methyl ammonium salt or tetraptyl ammonium salt), organic amines (eg, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanol) Salt, acid adduct salt (e.g., inorganic acid salt (e.g., hydrochloride, hydrobromide, iodinated)), tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, or N-methyl-D-glucamine Hydrogen
  • the N-talide form of the compound represented by the general formula (I) represents an oxidized nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I).
  • the N-talide oxide of the compound of the present invention is further converted into the above-mentioned alkali (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and acid adduct salts. It may be.
  • solvates of the compound represented by the general formula (I) include solvates such as water and alcohol solvents (for example, ethanol and the like). Solvates have low toxicity and are preferably water-soluble.
  • the solvates of the compounds of the present invention include solvates such as the above-mentioned metal (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts, acid adduct salts, N-xide isomers, and the like. included.
  • the compound of the present invention can be converted into the above-mentioned salt, N-oxide or solvate by a known method.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, one compound The amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbonylation, and tetrahydrofuranylation.
  • a compound in which the carboxyl group is esterified and amidated (for example, the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is converted to ethyl ester, phenyl ester, carboxymethyl ester, dimethylamino, Methyl esterification, Bivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarboxetyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3 dioxolene 4-yl) methyl esterification, cyclohexyl Xycarbonyl esterification or methylamidated compounds, etc.).
  • a combination of these can be produced by a method known per se.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
  • Examples of pharmacological tests other than those described in the examples include the following methods.
  • the repeated oral glucose tolerance test in rats can be performed based on the single oral glucose tolerance test method shown in Experimental Example 4 below.
  • the total oral glucose load is 3 times (the first oral glucose load is performed 30 minutes after the oral administration of the compound of the present invention, the second oral glucose load 6 hours later, and the third oral dose 12 hours later) Perform oral glucose loading.) Perform blood sampling and immediately before oral administration of the compound of the present invention, after the first oral glucose loading, and immediately before the remaining two oral sugar loadings and after oral sugar loading.
  • the hypoglycemic effect of the compound of the present invention can be measured.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by a known method, for example, competitive organic transformations: A u uide to Functional Group Preparations ⁇ 2fe (Richard and LarocK ⁇ , John Wiley & Sons Inc, 1999), etc., as appropriate, for example, can be produced by combining the methods shown below or the methods shown in the examples.
  • the starting material compound may be used as a salt, which is described as a pharmaceutically acceptable salt of the above general formula (I). Can be used.
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group, and other symbols have the same meaning as described above
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group, and other symbols have the same meaning as described above
  • It can be produced by subjecting it to a deprotection reaction of a protective group of a hydroxyl group, a mercapto group, an amino group or a carboxyl group, if necessary.
  • a method using an acid halide is, for example, using a carboxylic acid as an organic solvent (e.g. In dichloromethane, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent
  • Reaction with an acid halide agent eg, oxalyl chloride or thioyl chloride
  • an acid halide agent eg, oxalyl chloride or thioyl chloride
  • a base eg, pyridine, triethylamine, dimethylamine, In the presence of dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, or tetrahydrofuran
  • the obtained acid or ride is mixed with an amine in an organic solvent (eg, dioxane or tetrahydrofuran) using an alkaline aqueous solution (eg, aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution) at 0 to 40 ° C. It can also be performed by reacting with.
  • an organic solvent eg, dioxane or tetrahydrofuran
  • an alkaline aqueous solution eg, aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (for example, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, or tetrahydrofuran) or in an insoluble solvent and a base (for example, pyridine, triethylamine).
  • an organic solvent for example, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, or tetrahydrofuran
  • a base for example, pyridine, triethylamine
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, or tetrahydrofuran
  • a condensing agent for example, a carboxylic acid and an amine derivative are mixed with a base (for example, pyridine) in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran) or without solvent.
  • a base for example, pyridine
  • organic solvent such as chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran
  • Triethylamine, dimethylaminoline, dimethylaminopyridine, etc. in the presence or absence of a condensing agent (for example, 1,3 dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3— (Dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1, 1, -carbodiimidazole (CDI), 2—black mouth— 1 methylpyridyl-mu-iodine, or 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (1-propaneph osphonic acid cyclic) by using 1-hydroxybenztriazole (HOBt) or using it at 0 to 40 ° C. Is Nawa.
  • a condensing agent for example, 1,3 dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3— (Dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1, 1, -car
  • V are all inert gases (eg, argon or It is desirable to carry out under anhydrous conditions under an atmosphere such as nitrogen.
  • the deprotection reaction of the Boc group can be carried out, for example, by using an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfone, etc.) in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, or azole). Acid, or p-tosylic acid, etc.), inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide, Z acetic acid, etc.) at a temperature of 0-100 ° C.
  • organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfone, etc.
  • organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, or azole.
  • Acid, or p-tosylic acid, etc. inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbol (Cbz), t-butoxycarbole, allyloxycarbole (Alloc), 1-methyl-1- (4 biphenyl). ) Etoxycarbonyl (Bpoc), trifluoroacetyl, 9 fluorenylmethoxycarbonyl, benzyl (Bn), p-methoxybenzyl, benzyloxymethyl (BOM), and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) ) And the like.
  • carboxyl-protecting groups include methyl, ethyl, allyl, t-butyl, trichloroethyl, benzyl (Bn), phenacyl, p-methoxybenzyl, trityl, and 2-chlorotrityl, and their structures.
  • Examples include solid phase carriers.
  • Examples of the hydroxyl protecting group include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydrovinyl (THP), and trimethylsilyl (TMS).
  • Triethylsilyl (TES), t-butyldimethylsilyl (TB DMS), t-butyldiphenylsilyl (TBDPS), acetyl (Ac), pivalol, benzoyl, benzyl (Bn), p-methoxybenzyl, allyloxy Examples thereof include carbol (Alloc), 2,2,2-trichloro-orthoethoxycarbole (Troc), and the like.
  • Examples of the protecting group for the mercapto group include benzyl, methoxybenzyl and methoxymethyl.
  • MCM 2-tetrahydrovinyl
  • THP 2-tetrahydrovinyl
  • Ac acetyl
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, and Z or mercapto group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than the above.
  • those described in T. W. ureene, Protective uroups in Organic Synthesis, Wiley, New Yor, 1999 are used.
  • the deprotection reaction by alkaline hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane or the like) in the presence of an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Or lithium hydroxide, alkaline earth metal hydroxide (eg, barium hydroxide or calcium hydroxide), carbonate (eg, sodium carbonate or potassium carbonate), an aqueous solution thereof, or a mixture thereof.
  • an organic solvent for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane or the like
  • an alkali metal hydroxide for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Or lithium hydroxide, alkaline earth metal hydroxide (eg, barium hydroxide or calcium hydroxide), carbonate (eg, sodium carbonate or potassium carbonate), an aqueous solution thereof, or a mixture thereof.
  • the deprotection reaction under acidic conditions can be carried out, for example, using an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid) in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, or azole). , Methanesulfonic acid, or p-tosylic acid), or inorganic acid (for example, hydrochloric acid or sulfuric acid) or a mixture thereof (hydrogen bromide, Z acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to LOO ° C .
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid
  • organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, or azole
  • Methanesulfonic acid, or p-tosylic acid Methanesulfonic acid, or p-tosylic acid
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is carried out, for example, using a solvent (eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or jetyl ether)), alcohol type (eg, methanol or ethanol).
  • a solvent eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or jetyl ether)
  • alcohol type eg, methanol or ethanol
  • Benzene eg, benzene or toluene
  • ketone eg, acetone or methyl ethyl ketone
  • nitrile eg, acetonitrile
  • amide eg, dimethylformamide
  • Water ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof
  • a catalyst for example, palladium carbon, noradium black, palladium hydroxide, platinum oxide, or Raney nickel
  • the deprotection reaction of the silyl group is, for example, an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydride Mouth furan or acetonitrile, etc.) using tetraptylammonium fluoride
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran). At present, it is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C while applying ultrasonic waves if necessary.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex is carried out, for example, in an organic solvent (for example, dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, or ethanol), water, or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent for example, dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, or ethanol
  • Trapping reagents such as tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, jetylamine, or pyrrolidine
  • organic acids such as acetic acid, formic acid, or 2-ethylhexanoic acid
  • Z or organic acid salts such as Metal complexes (for example, tetrakis) in the presence or absence of phosphine reagents (for example, triphenylphosphine) in the presence of sodium 2-ethylhexylate or potassium 2-ethylhexylate.
  • the deprotection reaction can be performed by the method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • the objective compound of the present invention can be easily produced by using and separating these deprotection reactions.
  • the amidation reaction, the deprotection reaction of the Boc group, and the deprotection reaction of the protective group of a hydroxyl group, a mercapto group, an amino group or a strong lpoxyl group can be carried out by the same method as described above.
  • amidation reaction the deprotection reaction of the Boc group, and the deprotection reaction of the protective group of the hydroxyl group, mercapto group, amino group or strong lpoxyl group can be carried out by the same method as described above.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) can be produced according to the method shown in the following reaction process formula 1.
  • U 1 represents a protecting group for carboxyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Boc O represents di-tert-butyl dicarbonate
  • TMSC1 represents trimethylsilyl group.
  • the compound represented by the general formula (XXI) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction process formula 2 or reaction process formula 2-1.
  • U 1 represents a protecting group for a carboxyl group (eg, a benzyl group).
  • U 2 represents a protecting group for a carboxyl group (for example, methyl group)
  • LiHMDS represents Lithium Represents hexhexamethyldisilazane
  • TFAA represents trifluoromethylacetic anhydride
  • J represents a halogen atom (for example, chlorine, bromine, etc.), —OC (0) R A group, etc. It represents the same meaning as above.
  • U 3 represents a protecting group for a carboxyl group (for example, a methyl group)
  • U 4 represents a protecting group for a carboxyl group (for example, a tert-butyl group)
  • TFA is It represents trifluoroacetic acid, and the other symbols have the same meaning as in the above reaction process formula 2.
  • the compound represented by (all symbols have the same meaning as described above) is subjected to a deprotection reaction of the Boc group and, if necessary, a protective group for a hydroxyl group, mercapto group, amino group or carboxyl group It can manufacture by attaching
  • the amidation reaction, the deprotection reaction of the Boc group, and the deprotection reaction of the protective group of a hydroxyl group, a mercapto group, an amino group or a strong lpoxyl group can be carried out by the same method as described above.
  • Me represents a methyl group
  • Ph represents a furyl group
  • TEA represents triethylamine
  • THF represents tetrahydrofuran
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • the acid-acid reaction of alcohols is known, for example, using Diones reagents Methods and the like.
  • the starting materials and reagents described in the above reaction scheme can be produced according to a known method using a known force or a known compound.
  • the compound can also be produced by the reaction process formulas described above, the methods described in the examples, or the similar methods.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, Alternatively, it can be purified by column chromatography or a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, Alternatively, it can be purified by column chromatography or a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the toxicity of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-xide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) is very low. It is considered safe enough to be used as a medicine.
  • the compound of the present invention is a DPP4-mediated disease such as diabetes (eg, type 2 diabetes, type 1 diabetes, ketosis resistant diabetes, young adult-onset diabetes, diabetes prone to ketosis, insulin deficiency diabetes, latent Diabetes (potential diabetes), asymptomatic diabetes, splenic or prediabetes (borderline diabetes) and postprandial hyperglycemia etc., especially type 2 diabetes and postprandial hyperglycemia etc.), impaired glucose tolerance, obesity, autoimmune disease, cancer Transition, HIV infection, infertility, anemia, thrombocytopenia, wound, skin disease, prostate enlargement, hyperlipidemia, syndrome X (metabolic syndrome), hyperglycerinemia, arteriosclerosis, polycyst It is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for ovarian syndrome, growth disorder, arthritis, transplant rejection, enteritis, etc.
  • diabetes eg, type 2 diabetes, type 1 diabetes, ketosis resistant diabetes, young adult-onset diabetes, diabetes prone to ketosis, insulin
  • diabetic complications such as diabetic acidosis, diabetic neuropathy, diabetic polyneuropathy, diabetic myelopathy, diabetic lipoid necrosis, diabetic gastric paresis, Diabetic xanthoma, diabetic gangrene, diabetic arthritis, diabetic balanitis, diabetic thoracic radiculopathy, diabetic muscular atrophy, diabetic coma, diabetic glomerulosclerosis, diabetic lipemia , Diabetic gingivitis, diabetic eczema, diabetic neuropathic virulent fluid, diabetic spinal fistula, diabetic hyperpnea, diabetic iris lebeosis, diabetic cataract, diabetic dermatitis, diabetic kidney It is useful as a preventive agent for one or more complications selected from diabetic and diabetic retinopathy.
  • the compound of the present invention contains
  • the compound of the present invention may be administered in combination with other drugs as a concomitant drug.
  • the combination drug of the compound of the present invention and other drugs may be administered in the form of a combination drug in which both components are mixed in one preparation, or may be in the form of separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration by time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug is administered first and the compound of the present invention is administered later.
  • Each administration method is the same or different.
  • the disease that exerts the preventive and Z or therapeutic effect by the above concomitant agent is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and Z or therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • drugs for complementation and Z or enhancement of the action of the compounds of the present invention include, for example, sulfo-urea, biguanide, ⁇ -darcosidase inhibitor, insulin Secretagogue, fast-acting insulin secretagogue, insulin sensitizer, insulin preparation, PPARagonist (PPAR aagonist, PPAR yagonist, PPAR a + y agonist, PP AR ⁇ agonist, PPAR a + ⁇ + ⁇ agost, etc.), ⁇ adrenergic receptor agonists,
  • Glucagon antagonist fructose 'bisphosphatase inhibitor, GSK-3 j8 inhibitor, high / low affinity sodium / glucose cotransporter inhibitor, Glut4 translocation promoter, 11 hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor, immunosuppressant, diabetic It may be used in combination with complications and aldose reductase inhibitors.
  • sulfonylurea drugs examples include acetohexamide, daribenclamide, daliclazide, glycloviramide, chlorpropamide, tolazamide, tolptamide, glimepiride and the like.
  • biguanides examples include buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like.
  • Examples of the a-darcosidase inhibitor include carbolose, voglibose, miglitol and the like.
  • insulin secretagogues examples include exesenide, riladartide, and AVE-0010.
  • Examples of fast-acting insulin secretagogues include nateglinide, repaglinide, mitidalinide and the like.
  • insulin sensitizer examples include YM-440, JTT 501, NN-2344 and the like.
  • Examples of the PPAR agonist include pioglitazone, troglitazone, and rosiglitazone.
  • ⁇ -adrenergic receptor agonists include, for example, AJ9677, L750355, CP33164
  • Examples of the glucagon antagonist include NN-2501.
  • Fructose 'bisphosphatase inhibitors include, for example, MB-05032 and C
  • High and low affinity sodium Z-glucose cotransporter inhibitors include, for example, T 1095,
  • Examples include KGT-1251 and AVE-2268.
  • Examples of the Glut4 migration promoter include YM-1919.
  • 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors include, for example, BVT-349
  • immunosuppressive drugs include tiplimotide, AVE-0277, NBI-6024, and rh.
  • aldose reductase inhibitor examples include epalrestat, fidarestat, xenarestat and the like.
  • the compound of the present invention is preferably used in combination with an HMG-CoA inhibitor.
  • HMG-CoA inhibitors examples include pravastatin, sympastatin, oral pastatin, flupastatin, atorvastatin, rospastatin, pitapastatin, and the like.
  • compositions containing the compound of the present invention or a combination drug of the compound of the present invention and another drug as an active ingredient for the above purpose it is usually systemically or locally, orally or parenterally. It is administered in the form of
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time, etc., but is usually 1 to several times a day in the range of lng to lOOmg per adult.
  • the power to be administered by mouth, or the power to be administered parenterally once to several times a day in the range of 0.1 mg to 10 mg per adult, or intravenously in the range of 1 to 24 hours per day Is administered continuously.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a combination of the compound of the present invention and another drug as an active ingredient is usually used systemically or locally, orally or parenterally. The most effective route for treatment should be selected. Is desirable.
  • Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances can be used as it is.
  • disintegrant eg, calcium calcium glycolate
  • lubricant eg, magnesium stearate
  • stabilizer dissolution aid
  • an agent for example, glutamic acid or aspartic acid, etc.
  • it may be coated with a coating agent (for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers.
  • capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent include distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof.
  • this injection includes stabilizers, solubilizers (eg, glutamic acid, aspartic acid, or polysorbate 80 (registered trademark)), suspending agents, emulsifying agents, soothing agents, buffering agents, preservatives. Including, etc. These are produced and prepared by sterilization or aseptic operation in the final step.
  • aseptic solid preparations such as freeze-dried products can be manufactured and used by dissolving them in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • dosage forms for external use for parenteral administration include ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, eye drops and Includes nasal drops. These contain one or more active substances and are produced and prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured and prepared by grinding or melting one or more active substances into a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, or oleic acid ester) ), Waxes (eg, beeswax, whale wax, or ceresin), surfactants (eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphates), higher alcohols (eg, cetanol, stearyl alcohol, or cetostearyl alcohol) , Silicone oil (eg dimethylpolysiloxane)
  • Hydrocarbons eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, or liquid paraffin
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, or macrogol
  • vegetable oils eg, Castor oil, olive oil, sesame oil, turpentine oil, etc.
  • animal oil eg, mink oil, egg yolk oil, squalane, squalene, etc.
  • water absorption enhancer, and anti-rash agent, alone or in combination
  • absorption enhancer eg, mink oil, egg yolk oil, squalane, squalene, etc.
  • anti-rash agent alone or in combination
  • It may contain sardines, moisturizers, preservatives, stabilizers, antioxidants, and flavoring agents.
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured and prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base may be selected from known or commonly used forces. For example, lower alcohol (eg, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agent (eg, carboxymethylcellulose) ), Hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, or ethinoresenorose, etc.), neutralizing agents (eg, triethanolamine or diisopropanolamine), surfactants (eg, monoethanolamine) Polyethylene glycol stearate, etc.), gums, water, absorption enhancers, and anti-rash agents, used alone or in combination. Sarako, preservatives, antioxidants, and flavoring agents may be included.
  • Creams are produced by known or commonly used formulations. For example, it is produced and prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the term base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol or 1,3-butylene glycol), higher alcohols (eg, 2-hexyldephenol, cetanol, etc.), milk It is used alone or in admixture of two or more selected from water-resistant agents (for example, polyoxyethylene alkyl ethers or fatty acid esters), water, absorption accelerators, and anti-rash agents. Further, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent, and the like may be included.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones.
  • thickeners for example, polyacrylic acid, polybutylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, or methylcellulose
  • wetting agents for example, urea, glycerin, or propylene glycol
  • fillers for example, Kaolin, zinc oxide, talc, calcium, magnesium, etc.
  • solubilizer, tackifier, and anti-rash agent are used alone or in admixture of two or more.
  • a preservative, an antioxidant, a flavoring agent, and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, one selected from a high molecular weight base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and rash prevention agents may be used alone or in combination of two or more.
  • preservatives, antioxidants, and flavoring agents Etc. may be included.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more actives may be selected from water, alcohol (eg, ethanol, polyethylene dallicol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc.
  • Alcohol eg, ethanol, polyethylene dallicol, etc.
  • higher fatty acids e.g., glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc.
  • a nasal drop When a nasal drop is administered, it is usually a solution and a powder containing the drug, and is sprayed quantitatively into the nasal cavity using a dedicated nasal drop or sprayer.
  • Ophthalmic solutions for parenteral administration include ophthalmic solutions, suspension-type ophthalmic solutions, emulsion-type ophthalmic solutions, in-use dissolving ophthalmic solutions and eye ointments.
  • These eye drops are produced and prepared according to known methods.
  • one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying them in a solvent.
  • a solvent for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents, non-aqueous injections (for example, vegetable oil), and the like, and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (eg, sodium chloride or concentrated glycerin), buffering agents (eg, sodium phosphate or sodium acetate), surfactants (eg, polysorbate 80 (trade name), Polyoxyl stearate 40 or polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizers (eg sodium citrate or sodium edetate), preservatives (eg salt benzalco-um or paraben) It may be appropriately selected and included as necessary. These are sterilized in the final process or manufactured and prepared by aseptic operation. In addition, an aseptic solid preparation, for example, a freeze-dried product can be produced and used by dissolving in aseptic or aseptically purified water or other solvent before use.
  • isotonic agents eg, sodium chloride or concentrated glycerin
  • buffering agents eg, sodium phosphate or sodium acetate
  • surfactants eg, polysorbate 80 (trade name), Polyoxyl stearate 40 or polyoxyethylene hydrogenated cast
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and liquids for inhalation.
  • the inhalation solution may be in a form to be used by dissolving or suspending in water or other suitable medium at the time of use.
  • a preservative eg, salt benzalkonium or paraben
  • a colorant e.g., a buffering agent (eg, sodium phosphate or sodium acetate), an isotonic agent (For example, sodium chloride or concentrated glycerin), a thickener (for example, carboxivinyl polymer, etc.), an absorption enhancer and the like are appropriately selected as necessary.
  • a buffering agent eg, sodium phosphate or sodium acetate
  • an isotonic agent for example, sodium chloride or concentrated glycerin
  • a thickener for example, carboxivinyl polymer, etc.
  • an absorption enhancer and the like are appropriately selected as necessary.
  • lubricants for example, stearic acid and its salts
  • binders for example, starch or dextrin
  • excipients for example, lactose or cellulose
  • coloring An agent, an antiseptic (for example, salt benzalkonium or paraben), an absorption enhancer and the like are appropriately selected as necessary.
  • a nebulizer (one atomizer, one nebulizer) is usually used when administering an inhalation solution, and an inhalation administration device for powder medicine is usually used when administering an inhalation powder.
  • compositions for parenteral administration include one or more active substances, suppositories for rectal administration prescribed in a conventional manner, and pessaries for intravaginal administration, etc. Is included. The invention's effect
  • the compound of the present invention has DPP4 inhibitory activity, it is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for DPP4-mediated diseases.
  • the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
  • the solvent in Katsuko indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • NMR is a measurement of 1 H NMR, and the solvent in the box is shown in the NMR section.
  • the compound names used in this specification are generally ACD / Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development I), a computer program for naming in accordance with the rules of IUPAC. nc.) or ACD / Name batch (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or named according to the IUPAC nomenclature.
  • Example 2 The compound prepared in Example 1 (6.21 g) was dissolved in methanol (50 mL), 10% palladium on carbon (1 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was filtered through Celite (trade name), and the filtrate was concentrated. To the residue was added 1M aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was washed with tert-butyl methyl ether. The aqueous layer was filled with 2N hydrochloric acid to pH 2, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (3.40 g) having the following physical data.
  • the compound (23.4 g) prepared in Example 2 was dissolved in dichloromethane (160 mL), pyrrolidine (7.1 mL), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (13.7 g), N-methylmorpholine and 1 -Ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (18.7 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed successively with a 10% aqueous citrate solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the title compound (27.0 g) having the following physical data.
  • Example 3 The compound (27.0 g) produced in Example 3 was dissolved in methanol (160 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (79 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Methanol was distilled off under reduced pressure and washed with tert butyl methyl ether. The aqueous layer was adjusted to pH 3 with 10% aqueous citrate solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Ethyl acetate (125 mL) and hexane (250 mL) were added to the residue, and the resulting crystals were filtered and dried to give the title compound (20.9 g) having the following physical data.
  • Example 6 1— (3 Methyl-1.2.4 4-thiadiazole-5 yl) 4 i “(3S. 5S) 5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ Carboxyl ⁇ piperazine hydrochloride [0290] [Chemical 75]
  • Example 5 The compound produced in Example 5 (230 mg) was dissolved in ethanol (6 mL), 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added, and the powder was filtered and dried to give the title compound (173 mg) having the following physical data.
  • Example 7 1 (Cyclopropylcarbonyl) 4 i “(3S. 5S) 5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperazine hydrochloride
  • Example 7 (2): 1 — “(4 Chlorophenoxy) acetyl ⁇ — 4— i” (3S.5S) — 5— (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperazine hydrochloride TLC: Rf 0.53 (Chlorohonolem: methanole 4: 1);
  • Example 7 (4 (pentyloxy) N (1 ⁇ “(3S. 5S) —5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl 1-piperidine 4yl) benzamide hydrochloride
  • Example 7 4-Propinole N (1 ⁇ “(3S. 5S) -5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl —carbonyl 1-piperidine 4-yl) benzamide hydrochloride
  • Example 7 4— (Hexinoreoxy) -N- (1— ⁇ “(3S. 5S) —5— (Pyrrolidine—1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperidine 4 yl) Benzamide hydrochloride
  • Example 7 (22): 1— (Cyclopropylcarbol) 4—i ”(2S. 3S. 5S) —2 Methyl 5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl 1piperazine hydrochloride
  • Example 7 (24): 1 i “(3S.5S) —5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ 1 4 1 (1.3 thiazol-2-yl) piperazine hydrochloride
  • Example 7 (26): 4— (3 phenyl 1.2.4 oxadiazole 5 yl) 1 ⁇ “(3S. 5S) —5 (pyrrolidine 1 ylcarbonyl) pyrrolidine 3 yl carbonyl 1 pi Peridine hydrochloride
  • Example 7 (28): 1 — “(3 furone 1.2.4 oxadiazol 5 yl) carbonyl] 4 — ⁇ “ (3S. 5S) — 5— (pyrrolidine-1-ylcarbonyl) pyrrolidine — 3yl ⁇ carbonyl 1piperazine hydrochloride
  • Example 7 N— (3 Methyl- 1. 2. 4-thiadiazole-5-yl) -1 i “(3S .5S) -5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ Carbonyl ⁇ -4 Piperidineamine hydrochloride
  • Example 7 (2— “5— (4 ⁇ ” (3S. 5S) —5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine-3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperazine-1-yl) -1.2.4 Asia 3—Vilazine hydrochloride
  • Example 7 (1 (pyridine 2 yl) 4 ⁇ “(3S. 5S) — 5 (pyrrolidine 1 ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperazine hydrochloride
  • Example 7 (4— (5 phenyl 1.3.4 oxadiazo one-ru 2—yl) 1 ⁇ “(3S. 5S) — 5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl 1 Piperidine hydrochloride
  • Example 7 (4— (2 methyl-1.3 thiazole-4-yl) 1 i “(3S. 5S) 5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperidine ⁇ salt
  • Example 7 1- (3-Cyclopropyl 1.2.4-thiadiazole-5-yl) 4 —i “(3S. 5S) — 5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl, carbo Nil 1 piperazine salt
  • Example 7 (41): 1 i “(3S. 5S) -5- (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ 4“ 3 (trifluoromethyl) 1.
  • 4-thiadiazole 5 yl piperazine hydrochloride
  • Example 7 (1— [3 (pyridine 3 -—— 1. 2. 4-thiadiazonole 5 ⁇ -4- ( ⁇ (3S.5S) — 5 (pyrrolidine-1-ylcarbonyl) pyrrolidine-3 yl Repulsive Luponyl 1 Piperazine 2 Hydrochloride
  • Example 7 (43): 1— (4-Methyl-1.3 thiazole-2-yl) 4 i “(3S.5S) 5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbol ⁇ piperazine hydrochloride
  • Example 7 (1— (4 phenyl 1.3 thiazole-2-yl) 4 i “(3S.5S) -5- (pyrrolidine-1-ylcarbonyl) pyrrolidine-3-yl ⁇ carbonyl 1-piperazine hydrochloride
  • Example 7 (1— “3 (pyridine 4 yl) 1.2.4-thiadiazol 5—yl 4— iIX3S. ⁇ — 5— (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl Luponyl 1 piperazine dihydrochloride
  • Example 7 (47): N.N-dimethyl-5- (4—i "(3S. 5S) -5- (pyrrolidine-1-ylcarbonyl) pyrrolidine-3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperazine-1-yl )-1. 2. 4-Asia Zonole 3-Amin hydrochloride
  • Example 7 1- (cyclopropylmethyl) 4-i "(3S. 5S) 5 (pyrrolidine-1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl 1 2.6-piperazinedione hydrochloride
  • Example 7 (50): 1— (5 methyl 1.3.4 oxazodiazole 2 yl) 4 ⁇ “(3 S. 5S) 5 (pyrrolidine 1 ylcarbonyl) pyrrolidine 3 yl carbonyl ⁇ pi Perazine dihydrochloride
  • Example 7 (1— (3 Isopropyl 1.2.4-thiadiazole-5 yl) 4 ⁇ “(3S. 5S) -5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ Carbonyl 1 pi Perazine hydrochloride
  • Example 7 (1— (3 propyl 1.2.4-thiadiazole-5 yl) 4 ⁇ “(3 S. 5S)-5-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl) pyrrolidine-3-yl ⁇ carbonyl ⁇ Piperazine hydrochloride
  • Example 7 (1— (3 Isobutyl- 1. 2. 4-thiadiazole-5 yl) 4 ⁇ “(3S. 5S) -5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl 1 piperazine Salted salt
  • Example 7 (1— (5 phenyl 1.3.4 oxadiazo 1—2) -4 ⁇ “(3S. 5S) —5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl 1 Piperazine dihydrochloride
  • Example 7 56): 1— (3 Cyclohexyl: 1.2.4-thiadiazole-5 yl) -4 ⁇ “(3S.5S) — 5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ Carbonyl 1 pin Perazine hydrochloride
  • Example 7 (58): 1 ⁇ 3 “(Methylsulfanyl) methyl ⁇ 1.2.4 Thiadiazole 5-yl ⁇ -4- ( ⁇ (3S.5S) — 5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl 1 Piperazine hydrochloride
  • Example 7 (59): 1— (3 ethyl 1.2.4-thiadiazole-5 yl) 4 ⁇ “(3 S.5S) 5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperazine hydrochloride salt
  • Example 7 (60): 1— “4 (Pyridine-2-yl) —1.3 Thiazol-2-yl 4—4 (f (3S. 5S) — 5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ Carbonyl 1 piperazine hydrochloride
  • Example 7 1— “4- (Pyridin-3-yl) —1.3 Thiazol 2-yl ⁇ 4 ⁇ ” (3S. 5S) —5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ Carbonyl 1 Piperazine Salt
  • Example 7 (1— (3 cyclopentyl- 1.2.4-thiadiazole-5 yl) 4 —i ”(3S. 5S) —5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl, carbonyl 1 Piperazine salt
  • Example 7 4 Methyl-N— (1 ⁇ “(3R. 5S) — 5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ Carbonyl ⁇ piperidine 4-yl) benzamide hydrochloride
  • Example 7 (1 i “(3S.5S) —5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ 4 (1.2.4-thiadiazole-5-yl) piperazine Hydrochloric acid salt
  • Example 7 (65): 1— (5 methyl 1.2.4 4 oxadiazol 3 yl) 4 ⁇ “(3 S. 5S) 5 (pyrrolidine 1 ylcarbonyl) pyrrolidine 3 yl carbonyl ⁇ pi Perazine hydrochloride
  • Example 7 (66): 1— (5-phenyl) — 1. 2. 4-oxadiazol—3-yl) —4— ⁇ “(3S. 5S) — 5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ Carbonyl 1 piperazine salt
  • Example 7 (67): 1— (5 methyl-1.3 thiazole-2-yl) 4 i “(3S. 5S) 5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperazine hydrochloride
  • Example 7 (68): 1 i “(3S. 5S) — 5— (1.3 thiazolidine-3-ylcarbonyl) piric lysine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ 4 (1 ⁇ . 3 thiazole 2 yl) pipe Razine 3 ⁇ 4 Acid salt
  • Example 7 (69): 1— (4.5 Dimethyl-1.3 thiazole-2-yl) -4 i “(3S. 5S) 5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbol ⁇ piperazine hydrochloride
  • Example 7 1— (4-ethyl-1-1.3thiazole-2-yl) 4 i ”(3S.5S) 5- (pyrrolidine-1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl 1-piperazine 2 ⁇ salt
  • Example 7 (2— (4-if (3S.5S) -5- (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 1-yl ⁇ carbonyl 1-piperazine 1-yl) 4.5.6.7-tetrahydro 1.3
  • Example 7 (1 i “(3S.5S) —5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ 4-“ 4 (trifluoromethyl) 1.3 thiazole-2-yl ⁇ pi Perazine hydrochloride
  • Example 7 (1— (4-methyl-1.3 thiazole-2-yl) 4 i “(3S. 5S) 5-— (1.3 thiazolidine 3-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ Perazine hydrochloride
  • Example 7 (1— (4 propyl 1.3 thiazol-2-yl) 4 i “(3S. 5S) 1-5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperazine hydrochloride
  • Example 7 1- (3 Methyl- 1.2.4-thiadiazole-5 yl) 4 i "(3S .5S) -5- (1.3 Thiazolidine-3-ylcarbonyl) pyrrolidine-3-yl ⁇ Carbonyl 1 piperazine hydrochloride
  • Example 7 4- (4-methyl-1.3 thiazole-2-yl) 1 i "(3S. 5S) 5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperidine
  • Example 7 “5— (4 ⁇ ” (3S. 5S) 5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidin-3-yl ⁇ carbonyl 1-piperazine-1-yl) -1.2.4 4-thiadiazole 3 Oil ⁇ methanol hydrochloride
  • Example 7 81): 1— (1.2.4-Chi Asiazone 5—Inole) 4 i “(3S. 5S) — 5— (1.3-Thiazo 1 ! Gin—3-Ilcarbol 1 Pyro !; Gin— 3—Yel ⁇ Carbon ⁇ Pipette Gin hydrochloride
  • Example 7 84): 1 i “(3S. 5S) — 5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ 4-“ 4 (trifluoromethyl) 1.3 Thiazol-2-yl ⁇ Piperidine hydrochloride
  • Example 7 92): 1— “2— (4 ⁇ ” (3S. 5S) — 5 (pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine-3-yl ⁇ carbonyl 1-piperazine-1-yl) —1.3 thiazole-4 yl ⁇ Ethanon ⁇ Salt
  • Example 7 (93): 1— (3 Methylisothiazole-5 yl) 4 ⁇ “(3S. 5S) 5— (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperazine hydrochloride
  • Example 7 94): 1— (4-methyl-1.3 thiazol-2-yl) 4 i “(3R. 5S) 5 (Pyrrolidine 1-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperazine hydrochloride
  • Example 7 (95): 5 — “((25.43) —4 ⁇ “ 4— (3 Metinolay 1.2.4—Chi Asia Zonole 5 il) Piperazine 1 il ⁇ Carbonyl ⁇ pyrrolidine 2 il) Carbonyl ⁇ 5 azaspiro “2.41 Heptane hydrochloride
  • Example 7 (99): 4 Methyl-2, 1 (4-1 i “(3S. 5S) -5 (Pyrrolidine-1-ylcarbonyl) pyrrolidine-3-yl ⁇ carbonyl ⁇ piperazine-1-yl) -2.4, —Bee 1.3 Thiazole hydrochloride
  • Example 7 (105): li “(3S.5S) -5- (1.3 thiazolidine-3-ylcarbonyl) pyrrolidine 3-yl ⁇ carbonyl ⁇ 4 1“ 3 (trifluoromethyl) 1.2.4 thiadiazo 1 Lou 5— ⁇ ⁇ Piperazine hydrochloride
  • Example 7 (113): 1— (3 methoxy— 1. 2. 4 thiadiazole-5-yl) —4— ⁇ “(3S. 5S)-5- (1 pyrrolidinylcarbonyl) 3 pyrrolidinyl carbonate Lu ⁇ piperazine hydrochloride
  • Example 7 (116): 1 — “((3S. 5S) — 5 ⁇ ” (3S) — 3 Fluoro 1 pyrrolidinyl ⁇ ⁇ carbonyl ⁇ 3-pyrrolidinyl) carbonyl 1 4— (3 Methyl 1.2.4 Zol-5-yl) piperazine hydrochloride
  • Example 7 (117): 1 ⁇ 3 “(Finylsulfanyl) methyl ⁇ 1. 2. 4 Thiadiazol 5—yl” (3S. 5S)-5- (1 pyrrolidinylcarbonyl) -3 pyrrolidinyl ⁇ Carbonyl 1 piperazine salt

Description

明 細 書
ピロリジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品として有用なピロリジン誘導体に関する。さらに詳しくは、
(1)一般式 (I)
[0002] [化 1]
[0003] (式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、その塩、そ の N—ォキシド体もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
(2)それらの製造方法、および
(3)それらを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
[0004] ジべプチジルべプチダーゼ IV(DPP4、 DPP— IV、 DP4、 DPPIVとも呼ばれる。
以下、 DPP4と略記する。)は N末端から 2番目にプロリン又はァラニンを有するべプ チド鎖からジぺプチド &&ー?1:0、 &&ー八1&を産生するセリンプロテァーゼでぁる。 DPP4は哺乳動物組織中に広く分布し、特に腎臓、肝臓、腸管上皮、胎盤およびに 血漿中に存在することが知られており、様々な生理活性ペプチドの代謝に関与して いる。中でも、強力なインスリン分泌促進能を有し、食後の血糖値調節を担う生体内 物質グルカゴン様ペプチド (GLP— 1)を不活性ィ匕する酵素としての DPP4の役割が 注目されている。
[0005] GLP— 1の生理作用として、脾臓からのインスリン分泌促進作用のみならず、胃排 出時間延長作用、摂食抑制作用が知られている。実際、 GLP—1を皮下に持続投与 することによる、インスリン非依存型糖尿病(2型糖尿病)の治療が試みられている。し 力しながら、 GLP—1は生体内においては数分で代謝される。その中でも、特に、 D PP4による代謝は重要であり、 DPP4は GLP— 1を速やかに切断して不活性型 GLP - 1を産生する。この不活性型 GLP— 1が GLP— 1受容体に対して括抗することから 、 GLP— 1の生理的作用がさらに減弱化する可能性がある。従って、 DPP4阻害によ り GLP— 1の分解を抑制する方法は、 GLP— 1作用増強のアプローチとして最良と 考えられる。すなわち、 DPP4を阻害することにより、 GLP— 1の作用を高め、インスリ ン分泌を亢進し糖代謝を改善することができ、 2型糖尿病や耐糖能異常の治療に有 用である。また、摂食抑制作用から抗肥満薬としても期待できる。
[0006] また、 DPP4は神経ペプチドである-ユーロペプチド Ύ、種々のサイト力イン類ゃケ モカイン類の代謝や、免疫担当細胞である Τ細胞の活性化、癌細胞の内皮細胞への 接着等に関与していることが知られている。これらの作用を介して、 DPP4の阻害は、 自己免疫疾患、癌、 HIV感染、不妊、貧血、血小板減少症および創傷等の治療に 有用であると考えられる。
[0007] さらに、乾癖、慢性関節リウマチおよび偏平苔癖患者の皮膚線維芽細胞において 高 、DPP4の発現が見出されて 、ること、前立腺肥大の患者で高 、DPP4活性が見 出されていることから、 DPP4の阻害は、皮膚病および前立腺肥大にも有効であるこ とが期待される。
[0008] これら以外にも高脂血症、シンドローム X (メタボリックシンドローム)、糖尿病合併症 、高グリセリン血症、動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、関節炎、移植時 の拒絶反応、腸炎等の治療および Zまたは予防に有用であると考えられる。
[0009] また、食後過血糖等の糖尿病疾患は慢性疾患であり、 1日あたり服用する回数が少 ない薬物、すなわち長時間持続作用を有する、血中安定性が高い薬物が望まれて いる。
[0010] 一方、 DPP4阻害活性を有する化合物として、一般式 (W)
[0011] [化 2]
[0012] (式中、すべての記号の定義は当該明細書中に記載されている。)で示される化合物 が知られて ヽる (特許文献 1参照)。
[0013] また、一般式 (Y)
[0014] [化 3]
[0015] (式中、すべての記号の定義は当該明細書中に記載されている。)で示される化合物 も DPP4阻害活性を有する化合物として知られて ヽる (特許文献 2参照)。
[0016] 特許文献 1:国際公開第 02Z14271号パンフレット
特許文献 2:国際公開第 04Z16587号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0017] 食後過血糖等の糖尿病疾患の予防および Zまたは治療剤として有効性に優れ、 かつ長時間持続作用を有する、血中安定性が高い薬剤が非常に切望されている。 課題を解決するための手段
[0018] 本発明者らは、長時間持続作用を有する、血中安定性が高い DPP4阻害化合物を 見出すべく鋭意研究を行なった結果、驚くべきことに一般式 (I)で示されるピロリジン 誘導体が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
[0019] すなわち本発明は、
[1] 一般式 (I)
[0020] [化 4]
[0021] (式中、 V、 Wおよび Yはそれぞれ独立して結合手または主鎖の原子数 1 8のスぺ 一サーを表わし、環 Αおよび環 Βはそれぞれ独立してさらに置換基を有していてもよ い環状基を表わし、 Zは水素原子または置換基を表わし、 Xは炭素原子または硫黄 原子を表わし、 RAおよび RBはそれぞれ独立して置換基を表わし、 aおよび bはそれぞ れ独立して 0または 1〜4の整数を表わし、 mおよび nはそれぞれ独立して 0または 1 を表わし、
[0022] [化 5]
[0023] で示される記号は一重結合または二重結合を表わす (ただし、 aおよび 13、または j8 および γは同時に二重結合を表わさず、 Xが硫黄原子であるとき、 aおよび j8はとも に一重結合を表わす。 ) 0 )で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
[2] mが 1であり、環 Aがさらに置換基を有していてもよいピぺラジン、ピぺリジン、ピ 口リジン、ァゼパンまたはジァゼパン環である前項 [ 1]記載の化合物、
[3] nが 1であり、環 Bがさらに置換基を有していてもよいビラジン、ピリジン、チアジ ァゾール、チアゾール、ピリミジンまたはォキサジァゾール環であり、 Wが結合手また はカルボニル基である前項 [ 1 ]記載の化合物、
[4] Vがカルボニル基である前項 [ 1 ]記載の化合物、
[5] 一般式 (I -A)
[0024] [化 6]
[0025] (式中、環 AAはさらに置換基を有していてもよいピぺラジン、ピぺリジン、ピロリジン、 ァゼパンまたはジァゼパン環を表わし、環 BAはさらに置換基を有して 、てもよ ヽピラ ジン、ピリジン、チアジアゾール、チアゾール、ピリミジンまたはォキサジァゾ一ル環を 表わし、 WAは結合手またはカルボ二ル基を表わし、その他の記号は請求項 1記載と 同じ意味を表わす。)で示される前項 [1]記載の化合物、
[6] 一般式 (IA— la)
[0026] [化 7]
[0027] (式中、 Tは CHまたは窒素原子を表わし、その他の記号は前記 [1]記載と同じ意味 を表わす。)で示される前記 [1]記載の化合物、
[7]—般式 (IB— la)
[0028] [化 8]
[0029] (式中、すべての記号は前記 [6]記載と同じ意味を表わす。)で示される前記 [1]記 載の化合物、
[8] Tが窒素原子である前記 [6]または [7]記載の化合物、
[9] RAおよび RB力 それぞれ独立して、 Cl〜4アルキル基またはハロゲン原子で ある前記 [8]記載の化合物、
[10] aおよび bのいずれ力が 0である前記 [8]記載の化合物、
[11] Wが結合手であり、環 Bがさらに置換基を有していてもよいビラジン、ピリジン、 チアジアゾール、チアゾール、ピリミジンまたはォキサジァゾール環であり、かつ nが 1 である前記 [8]記載の化合物、
[12] 一般式 (IA—lb)
[0030] [化 9]
(IA-1b)
[0031] (基中、すべての記号は前記 [1]および [5]記載と同じ意味を表わす。)で示される [
6]記載の化合物、
[13]—般式 (IB— lb)
[0032] [化 10]
(旧- 1b)
[0033] (基中、すべての記号は前記 [1]および [5]記載と同じ意味を表わす。)で示される前 記 [7]記載の化合物、
[14] (1) 1— (シクロプロピルカルボ-ル)— 4— { [ (3S, 5S)— 5— (ピロリジン— 1 ィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル]カルボ-ル }ピぺラジン、
(2) 1— (3—フエ-ルー 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル)—4— { [ (3S, 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ピペラジン、
(3) 3ーメトキシー N— (1— { [ (3S, 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボ-ル)ピロ リジン 3—ィル]カルボ-ル }ピぺリジン 4 ィル)ベンズアミド、
(4) 1— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル)—4— { [ (3S, 5S)— 5 - (ピロリジン 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3 ィル]カルボ-ル}ピペラジン、
(5) 1— { [ (3S, 5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]力 ルポ-ル} 4 (1, 3 チアゾールー 2 ィル)ピぺラジン、
(6) 2— [5— (4- { [ (3S, 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボ-ル)ピロリジン 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン— 1—ィル) 1, 2, 4 チアジアゾール—3—ィル] ピラジン、 (7) 6- (ジメチルァミノ) -N- (1-{[(3S, 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボ -ル)ピロリジン 3—ィル]カルボ-ル }ピぺリジン 4 ィル)ニコチンアミド、
(8) 1— { [ (3S, 5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]力 ルポ-ル}— 4— [3— (トリフルォロメチル)—1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル]ピ ペラジン、
(9) 1— (4—メチル—1, 3 チアゾール—2—ィル)—4— {[(3S, 5S)— 5— (ピロリ ジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン、
(10) 1— [3—(メトキシメチル) 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル ]—4—{[(3S , 5S) 5 (ピロリジンー1ーィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ピ ペラジン、
(11) 1— {3— [(メチルスルファ -ル)メチル ] 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル }— 4— { [ (3S, 5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]力 ルポ-ル}ピペラジン、
(12) 1-{[(3S, 5S)— 5 (ピロリジンー1ーィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル] カルボ-ル}ー4ー(1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジン、
(13) 1— {[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジンー3—ィルカルボ-ル)ピロリジン 3 ィル]カルボ-ル} 4 (1, 3 チアゾールー 2 ィル)ピぺラジン、
(14) 1ー(4ーメチルー1, 3 チアゾールー 2—ィル)—4—{[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン
(15) 1— {[(2S, 3S, 5S)— 2—メチル—5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロ リジン— 3—ィル]カルボ-ル}— 4— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィ ル)ピぺラジン、
(16) 1— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル)—4— {[(3S, 5S)— 5 (1, 3 チアゾリジンー3—ィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ピぺ ラジン、
(17) [5— (4-{[(3S, 5S) -5- (ピロリジン 1ーィルカルボ-ル)ピロリジン 3 ィル]カルボ-ル}ピペラジンー1ーィル)ー1, 2, 4ーチアジアゾールー 3 ィル]メ タノ一ノレ、
(18) 1— [3— (2—メトキシェチル)— 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル]—4— { [ (3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]力 ルポ-ル}ピペラジン、
(19) 1— (1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル)—4—{ [ (3S, 5S)— 5—(1, 3 チ ァゾリジン 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン、
(20) 1— [3—(メトキシメチル) 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル ]—4—{ [ (3S , 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ -ル }ピペラジン、
(21) 1— {3 [ (メチルスルホ -ル)メチル ] 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル } — 4— { [ (3S, 5S)— 5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]力 ルポ-ル}ピペラジン、
(22) 1— ({ (3S, 5S)— 5— [ (3, 3 ジフルォロピロリジン— 1—ィル)カルボ-ル] ピロリジン— 3—ィル }カルボ-ル)— 4— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5 ィル)ピぺラジン、
(23) 1— ({ (3S, 5S)— 5— [ (3, 3 ジフルォロピロリジン— 1—ィル)カルボ-ル] ピロリジン— 3—ィル }カルボ-ル)—4— (4—メチル 1, 3 チアゾール—2—ィル) ピぺラジン、
(24) 1— { [ (2S, 3S, 5S)— 2—メチル—5— (ピロジジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロ リジンー3 ィル]カルボ-ル}ー4ー(1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジ ン、
(25) 1—(3 メチルイソチアゾールー 5 ィル)—4—{ [ (3S, 5S)— 5 (ピロリジン 1 ィルカルボニル)ピロリジン 3 ィル]カルボ-ル }ピぺラジン、
(26) 1— [3—(メトキシメチル) 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル ]—4—{ [ (2S , 3S, 5S)— 2—メチルー 5 (ピロリジンー1ーィルカルボ-ル)ピロリジンー3—ィル ]カルボ-ル}ピペラジン、
(27) 1— {3— [ (メチルスルファ -ル)メチル ] 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル }— 4— { [ (3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3 ィル]カルボ-ル}ピペラジン、
(28) 1— {3 [(メチルスルホ -ル)メチル ] 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル } — 4— {[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3 ィル]カルボ-ル}ピペラジン、
(29) 1— {[(2S, 3S, 5S)— 2—メチル—5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロ リジンー3 ィル]カルボ-ル}ー4 [3 (トリフルォロメチル)ー1, 2, 4ーチアジア ゾールー 5—ィル]ピぺラジン、
(30) 1— {[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジンー3—ィルカルボ-ル)ピロリジン 3 ィル]カルボ-ル}ー4 [3 (トリフルォロメチル)ー1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル]ピぺラジン、
(31) 1— {[(2S, 3S, 5S)— 2—メチル 5— (1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ -ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ー4 [3 (トリフルォロメチル)ー1, 2, 4 チアジアゾールー 5—ィル]ピぺラジン、
(32) 1— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル)—4— {[(2S, 3S, 5S )—2—メチル—5— (1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル ]カルボ-ル}ピペラジン、
(33) 1— {[(3S, 5S)— 5— (1—ピロリジ-ルカルボ-ル)—3 ピロリジ -ル]カル ボ-ル }— 4— (1, 2, 3, 4 チアトリァゾール一 5—ィル)ピぺラジン、
(34) 1—(3—メトキシー1, 2, 4ーチアジアゾーノレー5—ィノレ)—4—{[(3S, 5S)— 5—( 1 ピロリジ-ルカルボ-ル) 3 ピロリジ -ル]カルボ-ル}ピペラジン、
(35) 1-{[(3S, 5S)— 5—(2, 5 ジヒドロー 1H—ピロ一ルー 1ーィルカルボ-ル) 3 ピロリジ -ル]カルボ-ル}ー4ー(3—メチルー 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジン、
(36) 5— (4-{[(3S, 5S)— 5—(1 ピロリジ-ルカルボ-ル) 3 ピロリジ -ル] カルボ-ル}— 1—ピペラジ-ル)— 1, 2, 4 チアジアゾール—3 ァミン、
(37) 1— {3— [(フエ-ルスルホ -ル)メチル ] 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル }—4—{[(3S, 5S) 5—(1 ピロリジ-ルカルボ-ル)ー3 ピロリジ -ル]カルボ -ル }ピペラジン、 (38) 1— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル)—4— { [ (3S, 5S)— 5 一(1 ピロリジ-ルカルボ-ル)ー3 ピロリジ -ル]メチル }ピペラジン、
(39) 1— { [ (3S, 5S)— 5— (1—ピロリジ-ルカルボ-ル)—3 ピロリジ -ル]カル ボ-ル }ー4ー(1, 3 チアゾールー 5 ィル)ピぺラジン、および
(40) 1— { [ (2S, 3S, 5S)— 2—メチル 5— (1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ -ル)ー3 ピロリジ -ル]カルボ-ル}ー4ー(1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル) ピぺラジンから選択される前項 [ 1 ]記載の化合物、
[15] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬 組成物、
[16] DPP4阻害剤である前記 [ 15]記載の医薬組成物、
[17] GLP 1分解抑制剤である前記 [15]記載の医薬組成物、
[18] DPP4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である前項 [15]記載の医薬 組成物、
[19] DPP4介在性疾患が糖尿病、耐糖能異常、肥満、自己免疫疾患、癌転移、 H IV感染症、皮膚病、前立腺肥大、高脂血症、メタボリックシンドローム、糖尿病性合 併症、高グリセリン血症、動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、関節炎、移 植時の拒絶反応および腸炎からなる群から選択される 1種以上である前項 [ 18]記載 の医薬組成物、
[20] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグとスルホ-ル尿素系薬、ビグアナ イド系薬、 a ダルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌 促進薬、インスリン増感薬、インスリン製剤、 PPARァゴ-スト、 β 3アドレナリン受容 体作動薬、グルカゴン拮抗薬、フルクトース 'ビスフォスファターゼ阻害薬、 GSK—3 β阻害薬、高低親和性ナトリウム Ζグルコース共輸送体阻害薬、 Glut4移行促進剤 、 11 —ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、免疫抑制薬、糖尿病性合併 症治療薬およびアルドース還元酵素阻害薬力 なる群力 選択される 1種以上を組 み合わせてなる医薬、 [21] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とする DPP4阻害方法、
[22] DPP4阻害剤を製造するための前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物 、その塩、その N—ォキシド体もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ の使用、
[23] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与する ことを特徴とする、 DPP4介在性疾患の治療および Zまたは予防方法、ならびに [24] DPP4介在性疾患の治療および Zまたは予防剤を製造するための前項 [1] 記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはそれらの溶 媒和物またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
[0034] 本発明明細書中の一般式で示される化合物に示される基の具体的態様としては、 以下の通りである。
[0035] 本発明明細書中、環 Aまたは環 Bによって表わされる「さらに置換基を有していても よい環状基」における「環状基」としては、例えば、炭素環または複素環が挙げられる 。該炭素環としては、例えば、 C3〜15の単環または多環式炭素環、スピロ結合した 多環式炭素環または架橋した多環式炭素環等が挙げられる。例えば、シクロプロパ ン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シ クロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロ テトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、 シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロ ォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズ レン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒ ドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン 、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナ レン、フエナントレン、アントラセン、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [ 5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタ ンおよびノルァダマンタン環等が挙げられる。該複素環としては、例えば、酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の 単環または多環式複素環、スピロ結合した多環式複素環または架橋した多環式複素 環等が挙げられる。該単環または多環式複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾ ール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ ン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェ ピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキ サジァゾーノレ、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チア ジァゾ一ノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドーノレ、イソ インドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベン ゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリ ン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾ ォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチ アジアゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエ ナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサ ジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、 アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン 、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン 、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テト ラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パー ヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォ キシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピ ラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チ ェタン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチ ォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサ ゾール、テトラヒドロォキサゾール(ォキサゾリジン)、ジヒドロイソォキサゾール、テトラ ヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾ ール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリ ジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロ ォキサジァゾール(ォキサジァゾリジン)、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒド ロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキ サジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチア ジァゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチア ジァジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチア ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジ ヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソ ベンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタ ラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒド 口ナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テ トラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサ ジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パー ヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、 ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジ ヒドロカノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、パーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアク リジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジ ベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒ ドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチォ ラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオランお よびベンゾジチアン環等が挙げられる。該スピロ結合した多環式複素環としては、例 えば、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカンおよびァザスピロ [5. 5]ゥン デカン環等が挙げられる。該架橋した多環式複素環としては、例えば、ァザビシクロ [ 2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン およびァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン環等が挙げられる。
本発明明細書中、環 Aまたは環 Bによって表わされる「さらに置換基を有していても ょ ヽ環状基」における「置換基」、または後記 RPによって表わされる「置換基」としては 、例えば、(a)置換されていてもよいアルキル基、(b)置換されていてもよいァルケ- ル基、(c)置換されていてもよいアルキニル基、(d)置換基を有していてもよい炭素環 基、(e)置換基を有していてもよい複素環基、(f)置換されていてもよい水酸基、(g) 置換されていてもよいメルカプト基、(h)置換されていてもよいアミノ基、(i)置換され ていてもよい力ルバモイル基(例えば、無置換の力ルバモイル基、 N—モノー Cl〜6 アルキル力ルバモイル(例えば、 N—メチルカルバモイル、 N ェチルカルバモイル、 N プロピル力ルバモイル、 N イソプロピル力ルバモイル、 N ブチルカルバモイル 、 N—イソブチルカルバモイル、 N— (tert ブチル)力ルバモイル、 N—ペンチルカ ルバモイルまたは N へキシルカルバモイル等)、 N—フエ-ルカルバモイル等の N モノー C6〜10ァリールカルバモイル、 N, N ジ Cl〜6アルキル力ルバモイル( 例えば、 N, N ジメチルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイル、 N, N ジ プロピル力ルバモイル、 N, N ジブチルカルバモイル、 N, N ジペンチルカルバモ ィル、 N, N ジへキシルカルバモイルまたは N—メチルー N ェチルカルバモイル 等)、 N, N ジフエ-ルカルバモイル等の N ジー C6〜10ァリールカルバモイル、 N— C6〜 10ァリール N— C 1〜6アルキル力ルバモイル(例えば、 N フエ-ル - N—メチルカルバモイル、 N—フエ-ルー N ェチルカルバモイル、 N—フエ-ルー N—プロピル力ルバモイル、 N—フエ二ルー N ブチルカルバモイル、 N—フエニル N ペンチルカルバモイルまたは N フエ-ル N へキシルカルバモイル等)等 )、 (j)置換されて!、てもよ ヽスルファモイル基(例えば、無置換のスルファモイル基、 N モノ Cl〜6アルキルスルファモイル(例えば、 N—メチルスルファモイル、 N— ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N—イソプロピルスルファモイル 、 N ブチルスルファモイル、 N—イソブチルスルファモイル、 N— (tert ブチル)ス ルファモイル、 N ペンチルスルファモイルまたは N へキシルスルファモイル等)、 N フエ-ルスルファモイル等の N モノ C6〜 10ァリールスルファモイル、 N, N —ジ Cl〜6アルキルスルファモイル(例えば、 N, N ジメチルスルファモイル、 N, N ジェチルスルファモイル、 N, N ジプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルス ルファモイル、 N, N ジペンチルスルファモイル、 N, N ジへキシルスルファモイル または N—メチル—N ェチルスルファモイル等)、 N, N ジフエ-ルスルファモイ ル等の N ジ— C6〜: L0ァリールスルファモイル、 N— C6〜: L0ァリール— N— Cl〜 6アルキルスルファモイル(例えば、 N—フエ-ルー N—メチルスルファモイル、 N フ ェ-ル—N ェチルスルファモイル、 N—フエ-ルー N プロピルスルファモイル、 N —フエニル N ブチルスルファモイル、 N—フエニル N ペンチルスルファモイ ルまたは N フエ-ルー N へキシルスルファモイル等)等)、(k)カルボキシ基、 (1) アルコキシカルボ-ル基(例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ルまたは ter t ブトキシカルボ-ル等の Cl〜6アルコキシカルボ-ル基等)、(m)スルホ基、(n) スルフィノ基、(o)ホスホノ基、(p) -トロ基、(q)ォキソ基、(r)チォキソ基、(s)シァノ 基、(t)アミジノ基、(u)イミノ基、(V)ジヒドロボロノ基、(w)ハロゲン原子 (例えば、フッ 素、塩素、臭素またはヨウ素等)、(X)アルキルスルフィエル基 (例えば、メチルスルフ ィ-ルまたはェチルスルフィエル等の Cl〜6アルキルスルフィエル基等)、(y)ァリー ルスルフィ -ル基(例えば、フエ-ルスルフィエル等の C6〜 10ァリールスルフィエル 基等)、(z)アルキルスルホ -ル基(例えば、メチルスルホ -ルまたはェチルスルホ- ル等の Cl〜6アルキルスルホ -ル基等)、(aa)ァリールスルホ -ル基(例えば、フエ ニルスルホ-ル等の C6〜 10ァリールスルホ -ル基等)、(bb)ァシル基(例えば、ホ ルミル、ァセチル、プロパノィルまたはビバロイル等の Cl〜6アルカノィル基、ベンゾ ィル等の C6〜 10ァリールカルボ-ル基等)等が挙げられ、これらの任意の置換基は 置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0037] 置換基としての「(a)置換されて!、てもよ 、アルキル基」における「アルキル基」とし ては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec— ブチル、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、へプチ ル、ォクチル、ノ-ルもしくはデシル等の直鎖状または分枝鎖状の Cl〜10アルキル 基等が挙げられる。
[0038] 置換基としての「(b)置換されて!、てもよ 、ァルケ-ル基」における「ァルケ-ル基」 としては、例えば、ェテニル、プロべ-ル、ブテニル、ブタジェ -ル、ペンテ-ル、ぺ ンタジェニノレ、へキセニノレ、へキサジェニノレ、ヘプテニノレ、ヘプタジェ二ノレ、ォクテ二 ル、ォクタジェ -ル、ノネ-ル、ノナジェ -ル、デセ-ルもしくはデカジエ-ル基等の 直鎖状または分枝鎖状の C2〜 10アルケニル基等が挙げられる。
[0039] 置換基としての「(c)置換されて!、てもよ 、アルキ-ル基」における「アルキ-ル基」 としては、例えば、ェチニル、プロピエル、ブチュル、ブタジィ -ル、ペンチ-ル、ペン タジィニル、へキシニル、へキサジィニル、へプチニル、ヘプタジィニル、ォクチニル 、ォクタジィ -ル、ノ二-ル、ノナジィ -ル、デシ-ルもしくはデカジィ-ル基等の直鎖 状または分枝鎖状の C2〜 10アルキ-ル基等が挙げられる。
[0040] ここで、 「(a)置換されていてもよいアルキル基」、「(b)置換されていてもよいアルケ -ル基」および「(c)置換されて!、てもよ 、アルキ-ル基」における「置換基」としては 、例えば、(1)置換されていてもよい水酸基、(2)置換されていてもよいメルカプト基、 (3)置換されて!、てもよ 、ァミノ基、(4)置換基を有して!/、てもよ 、炭素環 (炭素環とし ては、前記した「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭 素環と同じ意味を表わす。炭素環の置換基としては、例えば、直鎖状または分枝鎖 状の Cl〜10アルキル基(前記「(a)置換されて!、てもよ 、アルキル基」における「ァ ルキル基」と同じ意味を表わす。)、直鎖状または分枝鎖状 C2〜10アルケニル基 (前 記「(b)置換されて!ヽてもよ 、ァルケ-ル基」における「ァルケ-ル基」と同じ意味を表 わす。)、直鎖状または分枝鎖状の C2〜10アルキニル基 (前記「(c)置換されていて もよいアルキ-ル基」における「アルキ-ル基」と同じ意味を表わす。)、水酸基、 C1 〜10アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ 、イソブチルォキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォ キシ、ォクチルォキシ、ノ-ルォキシまたはデシルォキシ等)、メルカプト基、 Cl〜10 アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ 、ブチルチオ、イソブチルチオ、 tert—ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ、 へプチルチオ、ォクチルチオ、ノニルチオまたはデシルチオ等)、アミノ基、モノーま たはジ— Cl〜6アルキルアミノ基(例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ 、イソプロピルアミ入ブチルァミノ、イソブチルアミ入 tert—ブチルアミ入ペンチルァ ミ入へキシルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ、ジプロピルアミノまたは N—メチ ルー N—ェチルァミノ等)、ハロゲン原子 (前記と同じ意味を表わす。)、シァノ基、 -ト 口基、トリフルォロメチル基およびトリフルォロメトキシ基等が挙げられ、これらの任意 の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。)、(5)置換基を有して いてもよい複素環 (複素環としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」に おける「環状基」中の複素環と同じ意味を表わす。複素環の置換基としては、前記 (4 )の炭素環の置換基と同じ意味を表わす。)、(6)ハロゲン原子 (前記と同じ意味を表 わす。)、(7)ォキソ基、(8)カルボキシ基および(9)アルコキシカルボ-ル基 (前記と 同じ意味を表わす。)等が挙げられる。
ここで、前記「(1)置換されていてもよい水酸基」、「(2)置換されていてもよいメルカ ブト基」、「(3)置換されていてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば、(i )直鎖状または分枝鎖状の Cl〜 10アルキル基 (前記「(a)置換されて!、てもよ 、アル キル基」における「アルキル基」と同じ意味を表わす。)、(ii)直鎖状または分枝鎖状 C 2〜10アルケ-ル基(前記「(b)置換されて!、てもよ 、ァルケ-ル基」における「アル ケニル基」と同じ意味を表わす。)、(iii)直鎖状または分枝鎖状の C2〜 10アルキ- ル基(前記「(c)置換されて!、てもよ 、アルキ-ル基」における「アルキ-ル基」と同じ 意味を表わす。)、(iv)置換されていてもよい炭素環基 (前記 (d)と同じ意味を表わす 。)、(V)置換されていてもよい複素環基 (前記 (e)と同じ意味を表わす。)、(vi)ァシル 基 (前記 (bb)と同じ意味を表わす。 )、 (vii)置換されて!ヽてもよ ヽカルバモイル基 (前 記 (i)と同じ意味を表わす。 )、 (viii)アルキルスルホニル基 (前記 (z)と同じ意味を表 わす。)および (ix)ァリールスルホ -ル基 (前記 (aa)と同じ意味を表わす。)等が挙げ られる。
[0042] 置換基としての「(d)置換基を有して!/、てもよ 、炭素環基」における炭素環としては 、前記「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同 じ意味を表わす。炭素環の置換基としては、例えば、直鎖状または分枝鎖状の Cl〜 10アルキル基(前記「(a)置換されて!、てもよ 、アルキル基」における「アルキル基」と 同じ意味を表わす。)、直鎖状または分枝鎖状の C2〜10アルケニル基 (前記「(b)置 換されて!/、てもよ!/、ァルケ-ル基」における「ァルケ-ル基」と同じ意味を表わす。)、 直鎖状または分枝鎖状の C2〜 10アルキ-ル基 (前記「(c)置換されて!、てもよ!/、ァ ルキニル基」における「アルキ-ル基」と同じ意味を表わす。)、水酸基、 Cl〜6アル コキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソプチ ルォキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシまたはへキシルォキシ等)、メルカプト基、 Cl〜6アルキルチオ基(例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピ ルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 tert—ブチルチオ、ペンチルチオまたはへキ シルチオ等)、アミノ基、モノ—またはジ— Cl〜6アルキルアミノ基(例えば、メチルァ ミ入ェチルァミノ、プロピルアミ入イソプロピルアミ入ブチルァミノ、イソブチルァミノ 、 tert—ブチルアミ入ペンチルアミ入へキシルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ 、ジプロピルアミノまたは N—メチルー N—ェチルァミノ等)、ハロゲン原子(前記と同 じ意味を表わす。 )、シァノ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基およびトリフルォロメトキ シ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換してい てもよい。
[0043] 置換基としての「(e)置換基を有して!/、てもよ 、複素環基」における複素環としては 、前記「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同 じ意味を表わす。複素環の置換基としては前記「 (d)置換基を有して!/ヽてもよ 、炭素 環基」における置換基と同じ意味を表わす。
[0044] 置換基としての「 (f )置換されて!、てもよ 、水酸基」、「 (g)置換されて!、てもよ 、メル カプト基」および「 (h)置換されて!ヽてもよ ヽァミノ基」における「置換基」としては、例 えば、(i)置換されていてもよいアルキル基 (前記 (a)と同じ意味を表わす。)、(ii)置 換されていてもよいアルケニル基 (前記 (b)と同じ意味を表わす。)、(m)置換されて いてもよいアルキニル基 (前記 (C)と同じ意味を表わす。)、(iv)置換基を有していて もよい炭素環基 (前記 (d)と同じ意味を表わす。)、(V)置換基を有していてもよい複 素環基 (前記 (e)と同じ意味を表わす。)、(vi)ァシル基 (前記 (bb)と同じ意味を表わ す。)、(vii)置換されていてもよい力ルバモイル基 (前記 (i)と同じ意味を表わす。)、 ( viii)アルキルスルホ -ル基(前記(X)と同じ意味を表わす。)および (ix)ァリールスル ホニル基 (前記 (aa)と同じ意味を表わす。 )等が挙げられる。
本発明明細書中、 V、 Wまたは Yによって表わされる「主鎖の原子数 1 8のスぺー サー」は、原子力^〜 8個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数 1 8のスぺーサー 」としては、例えば、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキレン基(基中、 Cl〜87 ルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へ キシレン、ヘプチレンおよびオタチレン等が挙げられる。)、置換基を有していてもよ い C2〜87ルケ-レン基(基中、 C2〜87ルケ-レンとしては、例えば、エテュレン、 プロぺニレン、ブテニレン、ブタジェニレン、ペンテ二レン、ペンタジェ二レン、へキセ 二レン、へキサジェニレン、ヘプテニレン、ヘプタジェ二レン、ォクテ二レンおよびオタ タジェ-レン等が挙げられる。)、置換基を有していてもよい C2〜8アルキ-レン基( 基中、 C2〜8アルキ-レンとしては、例えば、ェチ-レン、プロピニレン、プチ-レン、 ブタジィニレン、ペンチ二レン、ペンタジィ二レン、へキシニレン、へキサジィニレン、 へプチ-レン、ヘプタジィ二レン、ォクチ-レンおよびォクタジィ-レン等が挙げられ る。)等が挙げられる。ここで、 Cl〜8アルキレン基、 C2〜87ルケ-レン基および C2 〜8アルキ-レン基の炭素原子は、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子 (S、 S 0、 SO )または置換されていてもよい窒素原子 [置換基としては、(i)置換されていて
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もよいアルキル基 (前記 (a)と同じ意味を表わす。)、(ii)置換基を有していてもよい炭 素環基 (前記 (d)と同じ意味を表わす。)、(iii)置換基を有していてもよい複素環基( 前記 (e)と同じ意味を表わす。)、(iv)ァシル基 (前記 (bb)と同じ意味を表わす。)等 が挙げられる。]に置き換わっていてもよい。ここで、「置換基を有していてもよい C1 〜8アルキレン基」、「置換基を有して 、てもよ 、C2〜87ルケ-レン基」および「置換 基を有していてもよい C2〜8アルキ-レン基」における「置換基」としては、例えば、 置換されていてもよいアルキル基 (前記 (a)と同じ意味を表わす。)、ハロゲン原子 (前 記 (w)と同じ意味を表わす。)、置換されていてもよい水酸基 (前記 (f)と同じ意味を 表わす。)、置換されていてもよいアミノ基 (前記 (h)と同じ意味を表わす。)、ォキソ基 および置換されていてもよいイミノ基 (例えば、 Cl〜6アルキルイミノ基 (例えば、メチ ノレイミノ、ェチノレイミノ、プロピルイミ入ブチノレイミノ、ペンチルイミノまたはへキシルイ ミノ等)、ヒドロキシィミノ基、 Cl〜6アルコキシィミノ基 (例えば、メトキシイミ入エトキシ イミ入プロポキシィミノイミ入ブトキシイミ入ペンチルォキシィミノまたはへキシルォ キシィミノ等)またはシァノィミノ基等)等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可 能な位置に 1〜3個置換していてもよい。
[0046] 本発明明細書中、 RAまたは RBによって表わされる置換基は、(a)置換されていても よいアルキル基、 (b)置換されていてもよいァルケ-ル基、 (c)置換されていてもよい アルキ-ル基、(d)置換基を有していてもよい炭素環基、(e)置換基を有していてもよ い複素環基、(f)置換されていてもよい水酸基、(g)置換されていてもよいメルカプト 基、 (h)置換されていてもよいアミノ基、 (i)置換されていてもよい力ルバモイル基、 (j) 置換されていてもよいスルファモイル基、 (k)カルボキシ基、 (1)アルコキシカルボ-ル 基、(m)スルホ基、(n)スルフィノ基、(o)ホスホノ基、(ρ) -トロ基、(q)ォキソ基、(r) チォキソ基、 (s)シァノ基、 (t)アミジノ基、 (u)イミノ基、 (V)ジヒドロボロノ基、 (w)ハロ ゲン原子 (前記と同じ意味を表わす。)、(X)アルキルスルフィエル基、(y)ァリールス ルフィ-ル基、(z)アルキルスルホ-ル基、(aa)ァリールスルホ-ル基および(bb)ァ シル基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して V、てもよ 、(これらの基の定義は前記の「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における 「置換基」中の定義と同じ意味を表わす。 ) o
[0047] また、 2個の RAが結合する炭素原子と一緒になつて炭素環または複素環を形成し ていてもよぐ 2個の RBが結合する炭素原子と一緒になつて炭素環または複素環を形 成して 、てもよ 、。 RAまたは RBが結合する炭素原子と一緒になつて形成する炭素環 は、 C3〜15の単環式または多環式の炭素環を表わし、例えば、シクロプロパン、シ クロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノ ナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン 、シクロノネン、シクロデセン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへプタ ジェン、シクロォクタジェン、シクロノナジェン、シクロデカジエン、ベンゼン、ナフタレ ン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インデン、インダンおよびフルオレン環 等が挙げられる。一方、 RAまたは RBが結合する炭素原子と一緒になつて形成する複 素環は、 3〜10員の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜5個の ヘテロ原子を含む単環または多環式複素環を表わし、例えば、ォキセタン、ァゼチジ ン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピぺリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テ トラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチォフ ン、ジヒドロチオフ ン、ジヒドロチアイン、テトラヒドロチアイン、テトラヒドロキノリン、パ ーヒドロキノリン、ジヒドロインドールおよびパーヒドロインドール環等が挙げられる。
[0048] 本発明明細書中、 Zによって表わされる「置換基」は、前記の「置換基を有していて もよ 、環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。
[0049] 本発明明細書中、環 Aとしては、さらに置換基を有していてもよい炭素環および複 素環のいずれも好ましいが、より好ましくは、さらに置換基を有していてもよい 1〜3個 の窒素原子を含有する複素環 (例えば、ピぺラジン、ピぺリジン、ピロリジン、ァゼパン (パーヒドロアゼピン)またはジァゼパン (パーヒドロジァゼピン)環であり、さらに好まし くはピペリジンまたはピぺラジンである。
[0050] 本発明明細書中、環 Bとしては、置換基を有していてもよい炭素環および複素環の いずれも好ましいが、より好ましくは、じ3〜8シクロアルカン、芳香族炭素環または芳 香族複素環である。じ3〜8シクロアルカンとして好ましくは、シクロプロパンまたはシク ロブタンであり、芳香族炭素環として好ましくは、ベンゼンまたはナフタレンである。芳 香族複素環として好ましくは、ピラジン、ピリジン、チアジアゾール、チアゾール、ピリミ ジン、ォキサジァゾール、ォキサゾール、チォフェン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロ ベンゾチアゾールまたはチアゾリンである。環 Bとしてさらに好ましくは、ピラジン、ピリ ジン、チアジアゾール、チアゾール、ピリミジンまたはォキサジァゾール環である。
[0051] 本発明明細書中、 Vとして好ましくは、結合手、 Cl〜3アルキレン、 C2〜37ルケ- レン、 C ( = 0) C ( = 0)— CH C ( = 0) - (CH ) —等であり、より好 ましくは c(=o)—である。
[0052] 本発明明細書中、 Wとして好ましくは、結合手、 C( = 0) Cl 4アルキレン( メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等)、 NR -SO NR CH = CH
2
— C( = 0)NR C( = 0)NR—または一 C( = 0)CH O— (結合の向きは限ら
2
れな 、。 )であり(Rは、前記「置換されて 、てもよ 、窒素原子」における「置換基」と同 じ意味を表わす。 Rとして好ましくは、水素原子、 Cl 4アルキルである。)、より好ま しくは、結合手またはカルボニル( C ( = O) )である。
[0053] 本発明明細書中、 Yとして好ましくは、結合手、直鎖または分枝鎖状の Cl 8アル キレン、酸素原子、硫黄原子、 -C( = 0)― -NR- (Rは前記と同じ意味を表わす 。)、一 O または SO—であり、より好ましくは、結合手、酸素原子、硫黄原子、
2
C( = 0) NH— -N(CH ) メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン
3
である。
[0054] 本発明明細書中、 Zとして好ましくは、水素原子、 Cl 8アルキル、シァ入トリハロ メチル、炭素環、複素環、水酸基、ハロゲン原子、 Cl 4アルコキシ、 Cl 4アルキ ルチオ、 Cl 4ァシルまたは Cl 4アルキルスルホ-ルであり、より好ましくは、水素 原子、 Cl 6アルキル、シァ入トリフルォロメチル、シクロペンチル、シクロへキシル 、フエ-ル、ピラジュル、水酸基、フッ素、塩素、メトキシ、ペンチルォキシ、メチルチオ 、ァセチル、メチルスルホニルまたはチアトリァゾールである。
[0055] 本発明明細書中、 RAとして好ましくは、 Cl 4アルキル(例えば、メチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル基 等が挙げられる。)、ハロゲン原子またはトリフルォロメチルであり、より好ましくは、メ チルまたはェチルである。また、 2個の RAが結合する炭素原子と一緒になつて形成 する C3— 6炭素環も好ましぐより好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロべ ンタンまたはシクロへキサンである。
[0056] 本発明明細書中、 aとして好ましくは、 0または 1 2の整数であり、より好ましくは 0で ある。
[0057] 本発明明細書中、 RBとして好ましくは、 Cl 4アルキル、トリフルォロメチルまたは ハロゲン原子であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子 である。
[0058] 本発明明細書中、 bとして好ましくは、 0または 1〜2の整数であり、より好ましくは 0 である。
[0059] 本発明明細書中、 mは 0および 1の両方が好ましい。
[0060] 本発明明細書中、 nは 0および 1の両方が好ましいが、より好ましくは 1である。
[0061] 本発明明細書中、 Xは炭素原子、硫黄原子の両方が好ましい。
[0062] 本発明にお 、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルおよびアルキレン、ァ ルキリデン、ァルケ-リデン、アルキ-リデンには直鎖のものおよび分岐鎖のものが含 まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体)、不斉 炭素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 |8体、ェナンチォマー、ジァステレオマー )、旋光性を有する光学異性体 (D、 L、 d、 1体、 +、一体)、クロマトグラフィー分離に よる極性体 (高極性体、低極性体)、平衡ィ匕合物、これらの任意の割合の化合物、ラ セミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[0063] 本発明において、記号
[0064] [化 11]
[0065] は当業者にとって明らかなように、特に断わらない限り紙面の手前( |8面)に結合して いることを表わし、記号
[0066] [化 12]
"'、
[0067] は、特に断わらない限り紙面の向こう側( a面)に結合していることを表わす。
[0068] 記号
[0069] [化 13]
は紙面の手前または向こう側に結合している化合物の任意の割合の混合物であるこ とを表わし、 [0071] [化 14] \
[0072] は紙面の手前( β面)への結合または向こう側( a面)への結合の一方であるが、その 絶対配置は未決定であることを表わす。
[0073] 二重結合を表わす
[0074] [化 15]
[0075] は、二重結合の幾何異性体のうち、 E体と Z体の任意の割合の混合物であることを表 わす。
[0076] 本発明において、好ましい化合物としては、一般式 (IA)
[0077] [化 16]
(IA)
[0078] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB) [0079] [化 17]
[0080] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IC) [0081] [化 18]
[0082] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (ID)
[0083] [化 19]
[0084] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物および一般式
(I-A)
[0085] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、それらの塩、 その N—ォキシド体ならびにそれらの溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグである。 一般式 (IA)で示される化合物として好ましくは、一般式 (IA— 1)
[0086] [化 20]
[0087] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物である。
一般式 (IB)で示される化合物として好ましくは、一般式 (IB— 1)
[0088] [化 21] (旧- 1)
[0089] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物である。
一般式 (IA— 1)で示される化合物として好ましくは、一般式 (IA— la)
[0090] [化 22]
[0091] (式中、 Tは CHまたは窒素原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす 。)で示される化合物であり、より好ましくは、一般式 (IA— la)における Tが窒素原子 である化合物であり、さらに好ましいくは、一般式 (IA— lb)
[0092] [化 23]
[0093] (基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物である。
一般式 (IB— 1)で示される化合物として好ましくは、一般式 (IB— la)
[0094] [化 24]
[0095] (基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物であり、より好 ましくは、一般式 (IB— la)における Tが窒素原子である化合物であり、さらに好まし いくは、一般式 (IB— lb)
[0096] [化 25]
[0097] (基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物である。
一般式 (IA— la)で示される化合物として好ましくは、一般式 (IA— la— 1)
[0098] [化 26]
[0099] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IA la— 2)
[0100] [化 27]
[0101] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IA la— 3)
[0102] [化 28]
[0103] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IA la— 4)
[0104] [化 29]
[0105] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IA la— 5)
[0106] [化 30]
[0107] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IA la— 6)
[0108] [化 31]
[0109] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IA la— 7)
[0110] [化 32]
[0111] (式中、 RPは水素原子または置換基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。)で示される化合物、一般式 (IA— la— 8)
[0112] [化 33]
[0113] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IA la— 9)
[0114] [化 34]
[0115] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IA — la— 10)
[0116] [化 35]
[0117] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IA
— la— 11)
[0118] [化 36]
[0119] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IA
— la— 12)
[0120] [化 37]
[0121] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IA
— la— 13)
[0122] [化 38]
[0123] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IA - la- 14)
[0124] [化 39]
[0125] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物または一般式
(IA- Ia- 15)
[0126] [化 40]
[0127] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物である。
一方、一般式 (IB— la)で示される化合物として好ましくは、一般式 (IB— la— 1)
[0128] [化 41]
[0129] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB la— 2)
[0130] [化 42]
[0131] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB
la— 3)
[0132] [化 43]
[0133] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB
la— 4)
[0134] [化 44]
[0135] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB
la— 5)
[0136] [化 45]
[0137] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB la— 6)
[0138] [化 46]
[0139] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB la— 7)
[0140] [化 47]
[0141] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB la— 8)
[0142] [化 48]
[0143] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB la— 9)
[0144] [化 49]
[0145] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB
— la— 10)
[0146] [化 50]
[0147] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB
— la— 11)
[0148] [化 51]
[0149] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB
— la— 12)
[0150] [化 52]
[0151] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB — la— 13)
[0152] [化 53]
[0153] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式 (IB
- la- 14)
[0154] [化 54]
[0155] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物または一般式
(IB— la— 15)
[0156] [化 55]
[0157] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物である。
[0158] 一般式 (IA)、一般式 (IB)、一般式 (IC)、一般式 (ID)、一般式 (IA- 1)、一般式 ( IB— 1)、一般式 (IA— la)、一般式 (IB— la)、一般式 (IA— la— 1)乃至 (IA— la 15)および一般式 (IB la— 1)乃至 (IB la 15)で示される化合物として好ま しくは、各式中の Tが窒素原子である化合物であり、より好ましくは、各式中の Tが窒 素原子である化合物であり、かつ RAおよび RBがそれぞれ独立して Cl〜4アルキル 基またはハロゲン原子であり(ここで、 aおよび bがそれぞれ独立して 0である場合も含 む。)、さらに好ましくは、各式中の Tが窒素原子であり、かつ RAおよび RBがそれぞれ 独立してメチル基またはハロゲン原子であり(ここで、 aおよび bがそれぞれ独立して 0 である場合も含む。)、最も好ましくは、各式中の Tが窒素原子であり、かつ aおよび b 力 SOである化合物である。
一般式 (IA— la)で示される化合物の具体的な化合物としては、 1 - (シクロプロピ ルカルボ-ル) -4-{[(3S, 5S) -5- (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン — 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン、 1— (3 フエ-ルー 1, 2, 4 チアジアゾール —5—ィル) 4— {[(3S, 5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン、 3—メトキシ一 N— (1— {[(3S, 5S)— 5 (ピロリ ジン— 1 ィルカルボニル)ピロリジン 3 ィル]カルボ-ル }ピぺリジン 4 ィル) ベンズアミド、 1— (3—メチル 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル)—4— {[(3S, 5S) 5 (ピロリジンー1ーィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ピぺ ラジン、 1— {[(3S, 5S)— 5— (ピロリジン一 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン一 3—ィ ル]カルボ-ル}ー4ー(1, 3 チアゾールー 2 ィル)ピぺラジン、 2—[5—(4 {[( 3S, 5S)—5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ-ル} ピぺラジン 1ーィル) 1, 2, 4ーチアジアゾールー 3 ィル]ピラジン、 6—(ジメチ ルァミノ) N— (1— {[(3S, 5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン —3—ィル]カルボ-ル}ピペリジン— 4—ィル)ニコチンアミド、 1— {[(3S, 5S)— 5 (ピロリジンー1ーィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ー4 [3 (ト リフルォロメチル) 1, 2, 4 チアジアゾール 5—ィル]ピぺラジン、 1— (4—メチ ルー 1, 3 チアゾールー 2—ィル)—4—{[(3S, 53)—5—(ピロリジンー1ーィルカ ルポ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ピペラジン、 1 [3 (メトキシメチル) 1, 2, 4 チアジアゾーノレ一 5—ィノレ]— 4— {[(3S, 5S)— 5— (ピロリジン一 1—ィル カルボ-ル)ピロリジン 3 ィル]カルボ-ル}ピペラジン、 1 { 3 [ (メチルスルフ ァ -ル)メチル ] 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル }— 4— {[(3S, 5S)— 5— (ピ 口リジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン、 1— { [ ( 3S, 5S) -5- (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ-ル} — 4— (1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル)ピぺラジン、 1— {[(2S, 3S, 5S)— 2 —メチルー 5 - (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ二ル} 4ー(3—メチルー 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジン、 [5—(4 {[( 3S, 5S)—5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ-ル} ピぺラジン 1ーィル) 1, 2, 4ーチアジアゾールー 3 ィル]メタノール、 1 {3— [ (メチルスルホ -ル)メチル ] 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル }—4—{[(3S, 5 S) 5 (ピロリジンー1ーィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ピペラ ジン、 1— ({(3S, 5S)— 5— [(3, 3 ジフルォロピロリジン— 1—ィル)カルボ-ル] ピロリジン— 3—ィル }カルボ-ル)— 4— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5 —ィル)ピぺラジン、 1— ({(3S, 5S)— 5— [(3, 3 ジフルォロピロリジン一 1—ィル )カルボ-ル]ピロリジン— 3—ィル }カルボ-ル)—4— (4—メチル 1, 3 チアゾー ル— 2—ィル)ピぺラジン、 1— {[(2S, 3S, 5S)— 2—メチル—5— (ピロリジン— 1— ィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ー4ー(1, 2, 4ーチアジアゾール 5 ィル)ピぺラジン、 1ー(3 メチルイソチアゾールー 5—ィル)—4—{[(3S, 5S ) 5 (ピロリジンー1ーィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ピペラジ ン、 1 [3—(メトキシメチル) 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル ]—4—{[(2S, 3S, 5S) 2—メチルー 5 (ピロリジンー1ーィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル] カルボ-ル}ピペラジン、 1— {[(2S, 3S, 5S)— 2—メチルー 5 (ピロリジンー1ーィ ルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ー4 [3 (トリフルォロメチル)ー1 , 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル]ピぺラジン、 1— {[(3S, 5S)—5—(l ピロリジ 二ルカルボ-ル)ー3 ピロリジ -ル]カルボ-ル}ー4ー(1, 2, 3, 4 チアトリァゾー ルー 5—ィル)ピぺラジンおよび、 1— (3—メトキシ一 1, 2, 4 チアジアゾール 5— ィル)—4—{[(3S, 5S) 5—(1 ピロリジ-ルカルボ-ル)ー3 ピロリジ -ル]力 ルポ-ル}ピペラジン、 5— (4-{[(3S, 5S) -5- (1 ピロリジ-ルカルボ-ル)ー3 ピロリジ -ル]カルボ-ル} 1 ピペラジ-ル) 1, 2, 4ーチアジアゾールー 3— ァミン、 1— {3— [(フエ-ルスルホ -ル)メチル ] 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィ ル}ー4 {[(33, 5S) 5—(1 ピロリジ-ルカルボ-ル)ー3 ピロリジ -ル]カル ボ-ル }ピペラジン、 1— (3—メチル 1, 2, 4 チアジアゾール 5—ィル) 4— {[ (3S, 5S) -5- (1 ピロリジ-ルカルボ-ル)ー3 ピロリジ -ル]メチル }ピペラジン 、および 1— {[(3S, 5S)— 5—(1 ピロリジ -ルカルボ-ル) 3 ピロリジ -ル]力 ルポ-ル} 4 (1, 3 チアゾールー 5 ィル)ピぺラジン、それらの塩、それらの N ーォキシド体ならびにそれらの溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグが挙げられる。 一方、一般式 (IB— la)で示される化合物の具体的な化合物としては、 1 {[(3S , 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ -ル }— 4— (1, 3 チアゾール—2—ィル)ピぺラジン、 1— (4—メチル 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル)—4— {[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ -ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン、 1— (3—メチル 1, 2, 4 チア ジァゾ一ルー 5—ィル)—4— {[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカル ボ -ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン、 1— [3— (2—メトキシェチル) -1, 2, 4ーチアジアゾーノレー5—ィノレ ]—4—{[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジ ンー3—ィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ピペラジン、 1ー(1, 2, 4 ーチアジアゾーノレー5—ィノレ)—4—{[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジンー3—ィ ルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ピペラジン、 1 [3 (メトキシメチ ル)ー1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル ]—4—{[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾ リジンー3—ィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ピペラジン、 1 {3— [(メチルスルファ -ル)メチル ] 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル }—4—{[(3S , 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ -ル }ピペラジン、 1— { 3 [ (メチルスルホ -ル)メチル] 1 , 2, 4 チアジアゾール — 5—ィル }— 4— {[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピ 口リジン一 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン、 1— {[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリ ジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ-ル}—4— [3— (トリフルォ ロメチル) 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル]ピぺラジン、 1— {[(2S, 3S, 5S) —2—メチル—5— (1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル] カルボ-ル}ー4 [3 (トリフルォロメチル)ー1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル] ピぺラジン、および 1 (3—メチルー 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル)ー4一 {[( 2S, 3S, 5S)— 2—メチル 5— (1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジ ン— 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン、および 1— { [ (2S, 3S, 5S)— 2—メチルー 5 (1, 3 チアゾリジン 3—ィルカルボ-ル)ー3 ピロリジ -ル]カルボ-ル}ー4 (1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジン、それらの塩、それらの N—ォキ シド体ならびにそれらの溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグが挙げられる。
[0161] また、一般式 (I—A)で示される化合物の具体的な化合物としては、 1— { [ (3S, 5S )—5— (2, 5 ジヒドロ 1H ピロール— 1—ィルカルボ-ル)—3 ピロリジ -ル] カルボ-ル}ー4ー(3—メチルー 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジン、 それらの塩、それらの N—ォキシド体およびそれらの溶媒和物ならびにそれらのプロ ドラッグが挙げられる。
[塩、 N—ォキシド体および溶媒和物]
一般式 (I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれ る。薬理学的に許容される塩は毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩と して、例えばアルカリ金属(例えば、カリウム、ナトリウム、またはリチウム等)の塩、アル カリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム等)の塩、アンモ-ゥム塩 (例え ば、テトラメチルアンモ-ゥム塩またはテトラプチルアンモ-ゥム塩等)、有機アミン (例 えば、トリエチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジル ァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス (ヒドロキシメチル)メチルァミン、リジン、アルギニン、または N—メチルー D グルカミ ン等)の塩、酸付加物塩 (例えば、無機酸塩 (例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化 水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、または硝酸塩等)、有機酸塩 (例えば、酢酸塩、トリフ ルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香 酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはダルコン酸塩等) 等)が挙げられる。
[0162] 一般式 (I)で示される化合物の N—才キシド体とは、一般式 (I)で示される化合物の 窒素原子が、酸化されたものを表わす。また本発明化合物の N—才キシド体は、さら に上記のアルカリ(土類)金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となつ ていてもよい。
[0163] 一般式 (I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール 系溶媒 (例えば、エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は毒性が低く 、水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記のアル力 リ(土類)金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、 N—才キシド体等の 溶媒和物も含まれる。
[0164] 本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、 N—ォキシド体または溶媒和物に変換 することができる。
[プロド、ラッグ]
また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸 等による反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式( I)で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基を 有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一 般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノ カルボ-ル化、(5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシカ ルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、または tert プチルイ匕されたィ匕合物等)が挙げられ、一般式 (I) で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン 酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセ チル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、 ァラニル化、またはジメチルァミノメチルカルボ-ルイ匕されたィ匕合物等)が挙げられ、 一般式 (I)で示される化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基が エステル化、アミドィ匕されたィ匕合物(例えば、一般式 (I)で示される化合物のカルボキ シル基がェチルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメ チルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ- ルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、(5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ二ルェチ ルエステル化、またはメチルアミドィ匕されたィ匕合物等)等が挙げられる。これらの化合 物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式 (I)で示される化 合物のプロドラッグは水和物および非水和物の 、ずれであってもよ 、。
[薬理活性]
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。
[0165] ラットでの反街経口糖 荷試験
ラットでの反復経口糖負荷試験は後記実験例 4で示される単回経口糖負荷試験の 方法に基づいて行なうことができる。ただし、経口糖負荷は計 3度 (本発明化合物を 経口投与した 30分後に 1度目の経口糖負荷を実施し、 1度目の経口糖負荷 6時間後 に 2度目、および 12時間後に 3度目の経口糖負荷を行なう。)実施し、採血は本発明 化合物経口投与直前、 1度目の経口糖負荷後、および残り 2回の経口糖負荷直前、 経口糖負荷後にそれぞれ行なう。この試験によって本発明化合物の血糖降下作用 を測定することができる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えばコンプレヘンシブ 'ォ ~~ ニック'トフンスフォ ~~メ ~~ンヨンス (し omprehensive Organic Transformations: A u uide to Functional Group Preparations ^第 2fe (Richardし. LarocK奢、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された方法等を適宜改良した、例えば、以下に示す方法、ま たは実施例に示す方法を組み合わせることによって製造することができる。なお、以 下各製造方法において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、 前記した一般式 (I)の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いることがで きる。
[1]一般式 (I)で示される化合物のうち、 mが 1であり、 V中の環 Aと結合する部分が カルボニル基であり、かつ環 A中の Vと結合する原子が窒素原子である化合物、すな わち一般式 (I 1)
[0166] [化 56] 人 1
[0167] (式中、環 A1は環 Aのうち Vと結合する原子が窒素原子であるものを表わし、 V1は結 合手または原子数 1 7のスぺーサーを表わす。)で示される化合物は、一般式 (II) [0168] [化 57]
[0169] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と一般式 (III) [0170] [化 58]
[0171] (式中、 Bocは tert ブトキシカルボ-ル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。)で示される化合物をアミド化反応に付し、引き続き Boc基の脱保護反 応に付し、さらに必要に応じて水酸基、メルカプト基、アミノ基またはカルボキシル基 の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
[0172] アミドィ匕反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、および
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
[0173] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (例えば、クロ口ホル ム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、またはテトラヒドロフラン等)中または無溶媒で
、酸ハライド化剤(例えば、ォキザリルクロライドまたはチォユルク口ライド等)と— 20°C 〜還流温度で反応させ、得られた酸ノヽライドを塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルアミ ン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等)の存在 下、ァミン誘導体と有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテ ル、またはテトラヒドロフラン等)中、 0〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれ る。また、得られた酸ノ、ライドを有機溶媒 (例えば、ジォキサンまたはテトラヒドロフラン 等)中、アルカリ水溶液 (例えば、重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液等)を用いて、ァ ミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (例えば、クロ口 ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、またはテトラヒドロフラン等)中または無溶 媒で、塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリ ジン、またはジイソプロピルェチルァミン等)の存在下、酸ノヽライド(例えば、ビバロイ ルクロライド、トシルク口ライド、またはメシルク口ライド等)、または酸誘導体 (例えば、 クロロギ酸ェチルまたはクロロギ酸イソブチル等)と、 0〜40°Cで反応させ、得られた 混合酸無水物を有機溶媒 (例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル 、またはテトラヒドロフラン等)中、ァミン誘導体と 0〜40°Cで反応させることにより行な われる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミン誘導体を、有機溶媒 (クロ口 ホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等 )中、または無溶媒で、塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ま たはジメチルァミノピリジン等)の存在下または非存在下、縮合剤(例えば、 1, 3 ジ シクロへキシルカルボジイミド(DCC)、 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ)プロピ ル]カルボジイミド(EDC)、 1, 1,—カルボ-ルジイミダゾール(CDI)、 2—クロ口— 1 メチルピリジ-ゥムヨウ素、または 1 プロピルホスホン酸環状無水物(1-propaneph osphonic acid cyclic anhydrideゝ PPA)等)を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール( HOBt)を用いるか用いな!/、で、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
これら(1)、 (2)および(3)の反応は、 V、ずれも不活性ガス (例えば、アルゴンまたは 窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
[0175] Boc基の脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 ジォキサン、酢酸ェチル、またはァ-ソール等)中、有機酸 (例えば、酢酸、トリフルォ 口酢酸、メタンスルホン酸、または p トシル酸等)、または無機酸 (塩酸、硫酸等)もし くはこれらの混合物(臭化水素 Z酢酸等)中、 0〜100°Cの温度で行なわれる。
[0176] ァミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルォキシカルボ-ル(Cbz)、 t—ブトキシ カルボ-ル、ァリルォキシカルボ-ル(Alloc)、 1—メチルー 1 - (4 ビフエ-ル)エト キシカルボニル(Bpoc)、トリフルォロアセチル、 9 フルォレニルメトキシカルボニル 、ベンジル(Bn)、 p—メトキシベンジル、ベンジルォキシメチル(BOM)、および 2— ( トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)等が挙げられる。
[0177] カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、ェチル、ァリル、 tーブチル、トリ クロロェチル、ベンジル(Bn)、フエナシル、 p—メトキシベンジル、トリチル、および 2 クロロトリチルならびにそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
[0178] 水酸基の保護基としては、例えば、メチル、トリチル、メトキシメチル (MOM)、 1— エトキシェチル(EE)、メトキシエトキシメチル(MEM)、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP )、トリメチルシリル (TMS)、トリエチルシリル (TES)、 tーブチルジメチルシリル (TB DMS)、 tーブチルジフエ-ルシリル(TBDPS)、ァセチル(Ac)、ピバロィル、ベンゾ ィル、ベンジル(Bn)、 p—メトキシベンジル、ァリルォキシカルボ-ル(Alloc)、およ び 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル (Troc)等が挙げられる。
[0179] メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル、メトキシベンジル、メトキシメチル
(MOM)、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)、ジフエ-ルメチル、およびァセチル (Ac) 等が挙げられる。
[0180] カルボキシル基、水酸基、アミノ基および Zまたはメルカプト基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな 、。例 ば、 T. W. ureene, Protective uroups in Organic Synthesis, Wiley, New Yor , 199 9に記載されたものが用いられる。
[0181] 窒素原子の保護基、ならびにカルボキシル基、水酸基、アミノ基および Zまたはメ ルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、 (1)アルカリ加水分解による脱保護反応、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いる脱保護反応、および
(6)金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
[0182] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、メタノール 、テトラヒドロフラン、またはジォキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(例えば、水 酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、または水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸 化物(例えば、水酸化バリウムまたは水酸ィ匕カルシウム等)または炭酸塩 (例えば、炭 酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用 いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
[0183] (2)酸性条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン 、クロ口ホルム、ジォキサン、酢酸ェチル、またはァ-ソール等)中、有機酸 (例えば、 酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、または p—トシル酸等)、または無機酸 (例 えば、塩酸または硫酸等)もしくはこれらの混合物(臭化水素 Z酢酸等)中、 0〜: LOO °Cの温度で行なわれる。
[0184] (3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 (例えば、エーテル系(例えば、 テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、またはジェチルエーテル等)、アル コール系(例えば、メタノールまたはエタノール等)、ベンゼン系(例えば、ベンゼンま たはトルエン等)、ケトン系(例えば、アセトンまたはメチルェチルケトン等)、二トリル系 (例えば、ァセトニトリル等)、アミド系(例えば、ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸ェ チル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等)中、触媒 (例えば、パラジウム 炭 素、ノラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、またはラネーニッケル等)の存在下 、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモ-ゥム存在下、 0〜200°Cの 温度で行なわれる。
[0185] (4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (例えば、テトラヒド 口フランまたはァセトニトリル等)中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドを用いて、
0〜40°Cの温度で行なわれる。
[0186] (5)金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (酢酸、 pH4.2〜7.2の緩衝液 またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存 在下、必要であれば超音波をかけながら、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
[0187] (6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、ま たはエタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (例えば、水素化トリ ブチルスズ、トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、またはピロリジン 等)、有機酸 (例えば、酢酸、ギ酸、または 2—ェチルへキサン酸等)および Zまたは 有機酸塩 (例えば、 2—ェチルへキサン酸ナトリウムまたは 2—ェチルへキサン酸カリ ゥム等)の存在下、ホスフィン系試薬 (例えば、トリフエニルホスフィン等)の存在下また は非存在下、金属錯体 (例えば、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (0)、二 塩化ビス(トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Π)、酢酸パラジウム (Π)、または塩化トリ ス(トリフエ-ルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
[0188] また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthe sis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことがで きる。
[0189] 当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使 、分けるこ とにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
[2]—般式 (I)で示される化合物のうち、 mおよび nがともに 0であり、 Vのうち Yと結合 する部分がカルボ-ル(― C ( = 0)―)であり、—Y—Zが置換されていてもよいアミノ 基である化合物、すなわち一般式 (I 2)
[0190] [化 59]
[0191] (基中、 R1および R2はそれぞれ独立して、前記「(h)置換されていてもよいアミノ基」 における「置換基」と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、一般式 (ΠΙ)で示される化合物と一般式 (IV)
[0192] [化 60]
"NH (IV)
[0193] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミドィ匕反 応に付し、引き続き Boc基の脱保護反応に付し、さらに必要に応じて水酸基、メルカ ブト基、アミノ基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製 造することができる。
[0194] アミド化反応、 Boc基の脱保護反応、および水酸基、メルカプト基、アミノ基または力 ルポキシル基の保護基の脱保護反応は前記と同じ方法によって行なうことができる。
[3]—般式 (I)
[0195] [化 61]
[0196] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式 (I
- 5)
[0197] [化 62] (1-5)
[0198] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と、一般式 (VI )
[0199] [化 63]
(Vり
H
[0200] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミドィ匕反 応に付し、引き続き Boc基の脱保護反応に付し、さらに必要に応じて水酸基、メルカ ブト基、アミノ基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製 造することができる。
[4]一般式 (I)で示される化合物のうち、 Vが結合手であり、 mが 1である化合物、す なわち一般式 (I 3)
[0201] [化 64]
[0202] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式 (V )
[0203] [化 65]
[0204] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と一般式 (VI) で示される化合物を、前記 [3]に記載した方法と同様の方法に付すことにより、製造 することができる。
[0205] アミド化反応、 Boc基の脱保護反応、および水酸基、メルカプト基、アミノ基または力 ルポキシル基の保護基の脱保護反応は前記と同じ方法によって行なうことができる。
[0206] 一般式 (ΠΙ)で示される化合物は以下の反応工程式 1に示される方法に従って製造 することができる。
[0207] [化 66]
反応工程式 1
EtO
EtO
[0208] 反応工程式 1中、 U1はカルボキシル基の保護基を表わし、 Etはェチル基を表わし 、 Boc Oはジ— tert—ブチルジカルボナートを表わし、 TMSC1はトリメチルシリルク
2
口リドを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 [0209] また、上記以外にも、一般式 (I)で示される化合物のうち、一般式 (1—4)
[0210] [化 67]
[0211] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、以下の一 般式 (XXI)
[0212] [化 68]
[0213] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を Boc基の脱 保護反応に付し、さらに必要に応じて、水酸基、メルカプト基、アミノ基またはカルボ キシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
[0214] Boc基の脱保護反応、および水酸基、メルカプト基、アミノ基またはカルボキシル基 の保護基の脱保護反応は前記と同じ方法によって行なうことができる。
[0215] 一般式 (XXI)で示される化合物は、例えば、以下の反応工程式 2または反応工程 式 2— 1に示される方法によって製造することができる。
[0216] [化 69]
反応ェ稈式 2
反応工程式 2中、 U1はカルボキシル基の保護基 (例えば、ベンジル基等)を表わし
、 U2はカルボキシル基の保護基 (例えば、メチル基等)を表わし、 LiHMDSはリチウ ムへキサメチルジシラザンを表わし、 TFAAは無水トリフルォロメチル酢酸を表わし、 J はハロゲン原子 (例えば、塩素、臭素等)、— OC (0)RA基等を表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。
[化 70]
反応ェ稈式 2-1
- jf B W¥ A1 NH (II) ァミド化
反応工程式 2—1中、 U3はカルボキシル基の保護基 (例えば、メチル基等)を表わ し、 U4はカルボキシル基の保護基 (例えば、 tert—ブチル基など)を表わし、 TFAは トリフルォロ酢酸を表わし、その他の記号は前記反応工程式 2と同じ意味を表わす。
[0220] また、一般式 (1—1)で示される化合物のうち、例えば、一般式 (1—1— A)
[0221] [化 71]
[0222] (基中、 kは 1または 2の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、一般式 (XXII)
[0223] [化 72]
[0224] (すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物を Boc基の脱保護反 応に付し、さらに必要に応じて水酸基、メルカプト基、アミノ基またはカルボキシル基 の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
[0225] アミド化反応、 Boc基の脱保護反応、および水酸基、メルカプト基、アミノ基または力 ルポキシル基の保護基の脱保護反応は前記と同じ方法によって行なうことができる。
[0226] 一般式 (ΧΧΠ)で示される化合物のうち kが 1である化合物は反応工程式 3に従って 製造することができる。
[0227] [化 73] 反応工程式 3
[0228] 一般式 (ΧΧΠ)で示される化合物のうち kが 2である化合物は反応工程式 3— 1に従 つて製造することができる。
[0229] [化 74] 反応ェ S式 3— 1
反応工程式 3および反応工程式 3— 1中、 Meはメチル基、 Phはフ 二ル基、 TEA はトリエチルァミン、 THFはテトラヒドロフランを表わし、その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。アルコールの酸ィ匕反応は公知であり、例えば、ジヨーンズ試薬を用いる 方法等が挙げられる。
[0231] 一般式(1— 5)、(11)、(IV)、 (V)ゝ (VI)、(VII)、 (XI)、 (XIV— 3)、 (XXIII— 1)お よび (ΧΧΠΙ— 2)で示される化合物は公知である力、公知の方法に従って製造するこ とがでさる。
[0232] 上記反応工程式中に記載された出発物質および試薬は、公知である力、または公 知化合物を用いて公知の方法に従って製造することができる。
[0233] その他、上記の反応工程式、実施例に記載された方法またはそれと同様の方法に よっても製造することができる。
[0234] 各反応工程式中の反応はすべて公知の方法に従って行なうことができる。また、本 発明中における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知である力または公知 の方法に従って製造することができる。
[0235] 本明細書中の各反応において、反応生成物は、通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗 浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよ いし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
[毒性]
一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはそれらの溶媒和 物またはそれらのプロドラッグ (以下、本発明化合物と略記することがある。)の毒性は 非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
[医薬品への適用]
本発明化合物は、 DPP4介在性疾患、例えば、糖尿病(例えば、 2型糖尿病、 1型 糖尿病、ケトーシス抵抗性糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病、ケトーシスに傾き やすい糖尿病、インスリン不足性糖尿病、潜在性糖尿病(ポテンシャル糖尿病)、無 症状糖尿病、脾性糖尿病もしくは糖尿病前症 (境界型糖尿病)および食後過血糖等 、特に、 2型糖尿病および食後過血糖等)、耐糖能異常、肥満、自己免疫疾患、癌転 移、 HIV感染、不妊、貧血、血小板減少症、創傷、皮膚病、前立腺肥大、高脂血症 、シンドローム X(メタボリックシンドローム)、高グリセリン血症、動脈硬化症、多嚢胞 性卵巣症候群、成長障害、関節炎、移植時の拒絶反応、腸炎等の予防および Zま たは治療剤として有用である。
[0236] さらに、糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖 尿病性多発性神経障害、糖尿病性ミエ口パシー、糖尿病性リポイド類壊死病、糖尿 病性胃不全麻痺、糖尿病性黄色腫、糖尿病性壊疽、糖尿病性関節炎、糖尿病性亀 頭炎、糖尿病性胸髄神経根障害、糖尿病性筋萎縮症、糖尿病性昏睡、糖尿性糸球 体硬化症、糖尿病性脂肪血症、糖尿病性歯肉炎、糖尿病性湿疹、糖尿病性神経症 性悪質液、糖尿病性脊髄ろう、糖尿病性大呼吸、糖尿病性虹彩ルべォ一シス、糖尿 病性白内障、糖尿病性皮膚炎、糖尿病性腎症および糖尿病性網膜症から選択され る 1種以上の合併症の予防剤として有用である。
[0237] また、その他 DPP4介在性疾患、例えば、グルカゴノーマもしくはグルカゴノーマ症 候群および高グルカゴン血症等の予防および Zまたは治療剤として有用である。
[0238] 本発明化合物は、
1)本発明化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、
2)本発明化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは
3)本発明化合物の副作用を軽減するために他の薬剤と組み合わせて、併用剤とし て投与してもよい。
[0239] 本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々 の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。ま た、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよ いし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与しても力まわず、それぞれ の投与方法は同じでも異なって 、てもよ 、。
[0240] 上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず 、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾 患であればよい。
[0241] 本発明化合物の作用の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例え ば、スルホ-ル尿素系薬、ビグアナイド系薬、 α—ダルコシダーゼ阻害薬、インスリン 分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン増感薬、インスリン製剤、 PPA Rァゴニスト(PPAR aァゴニスト、 PPAR yァゴニスト、 PPAR a + yァゴニスト、 PP AR δァゴ-スト、 PPAR a + γ + δァゴ-スト等)、 β アドレナリン受容体作動薬、
3
グルカゴン拮抗薬、フルクトース 'ビスフォスファターゼ阻害薬、 GSK— 3 j8阻害薬、 高低親和性ナトリウム/グルコース共輸送体阻害薬、 Glut4移行促進剤、 11 ヒ ドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、免疫抑制薬、糖尿病性合併症治療薬お よびアルドース還元酵素阻害薬等と併用することが考えられる。
[0242] スルホニル尿素系薬としては、例えば、ァセトへキサミド、ダリベンクラミド、ダリクラジ ド、グリクロビラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルプタミド、グリメピリド等が挙げられ る。
[0243] ビグアナイド系薬としては、例えば、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられ る。
[0244] a—ダルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、ァカルボース、ボグリボース、ミグリト ール等が挙げられる。
[0245] インスリン分泌促進薬としては、例えば、ェクセナチド、リラダルチドおよび AVE— 0 010等が挙げられる。
[0246] 速効型インスリン分泌促進薬としては、例えば、ナテグリニド、レパグリニド、ミチダリ ニド等が挙げられる。
[0247] インスリン増感薬としては、例えば、 YM— 440、 JTT 501、 NN— 2344等が挙げ られる。
[0248] PPARァゴニストとしては、例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等 が挙げられる。
[0249] β アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、 AJ9677、L750355、CP33164
3
8等が挙げられる。
[0250] グルカゴン拮抗薬としては、例えば、 NN— 2501等が挙げられる。
[0251] フルクトース 'ビスフォスファターゼ阻害薬としては、例えば、 MB— 05032および C
S— 017等が挙げられる。
[0252] GSK— 3 j8阻害薬としては、 f列えば、、 CT— 98023、 CT— 98014、 GI— 179186 X、 CP— 70949、 GW—784752Xおよび GW— 784775等力挙げられる。
[0253] 高低親和性ナトリウム Zグルコース共輸送体阻害薬としては、例えば、 T 1095、
KGT- 1251および AVE - 2268等が挙げられる。
[0254] Glut4移行促進剤としては、例えば、 YM— 1919等が挙げられる。
[0255] 11 βーヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬としては、例えば、 BVT- 349
8等が挙げられる。
[0256] 免疫抑制薬としては、例えば、 tiplimotide、 AVE— 0277、 NBI— 6024および rh
GAD65等が挙げられる。
[0257] アルドース還元酵素阻害薬としては、例えば、ェパルレスタツト、フィダレスタツト、ゼ ナレスタツト等が挙げられる。
[0258] その他高脂血症に代表される生活習慣病の治療および Zまたは予防には、本発 明化合物を HMG— CoA阻害薬と併用することが好ましい。
[0259] HMG— CoA阻害薬としては、例えば、プラバスタチン、シンパスタチン、口パスタ チン、フルパスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチンおよびピタパスタチン等が挙 げられる。
[0260] 本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を有効成分として含有す る医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口また は非経口の形で投与される。
[0261] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人当たり、一回につき、 lngから lOOmgの範囲で一日一回から数回経 口投与される力、または成人一人当たり、一回につき、 0. lngから 10mgの範囲で一 日一回から数回非経口投与される力、または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈 内に持続投与される。
[0262] もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
[0263] 本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の配合剤を有効成分として含有す る医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口また は非経口の形で投与されるが、治療に際して最も効果的な投与経路を選択すること が望ましい。
[0264] 本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口 投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外 用剤、坐剤等として用いられる。
[0265] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等 が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
[0266] このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま 力 または賦形剤(例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース 、またはデンプン等)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロ リドン、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(例えば、繊維素グリコー ル酸カルシウム等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補 助剤 (例えば、グルタミン酸またはァスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製 剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロ キシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で 被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような 吸収されうる物質のカプセルも包含される。
[0267] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤'乳剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノールまたはそれら の混液等)に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、 乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
[0268] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さら にこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、また はポリソルベート 80 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤 等を含んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅菌するか無菌操作法によって 製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に 無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる
[0269] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤および点鼻剤等 が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または 通常使用されている処方により製造、調製される。
[0270] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏 基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸ま たは高級脂肪酸エステル (例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ ン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル 、ステアリン酸エステル、またはォレイン酸エステル等)、ロウ類 (例えば、ミツロウ、鯨 ロウ、またはセレシン等)、界面活性剤(例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテ ルリン酸エステル等)、高級アルコール(例えば、セタノール、ステアリルアルコール、 またはセトステアリルアルコール等)、シリコン油(例えば、ジメチルポリシロキサン等)
、炭化水素類 (例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、または流動バラフ イン等)、グリコール類(例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレ ングリコール、ポリエチレングリコール、またはマクロゴール等)、植物油(例えば、ヒマ シ油、ォリーブ油、ごま油、またはテレビン油等)、動物油(例えば、ミンク油、卵黄油 、スクヮラン、またはスクワレン等)、水、吸収促進剤、およびかぶれ防止剤から選ば れるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さら〖こ、保湿剤、保存剤、安定ィ匕 剤、抗酸化剤、および着香剤等を含んでいてもよい。
[0271] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あ るいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (例えば、エタ ノール、イソプロピルアルコール等)、ゲル化剤(例えば、カルボキシメチルセルロース 、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、またはェチノレセノレロー ス等)、中和剤(例えば、トリエタノールァミンまたはジイソプロパノールァミン等)、界 面活性剤(例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等)、ガム類、水、吸収促 進剤、およびかぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いら れる。さら〖こ、保存剤、抗酸化剤、および着香剤等を含んでいてもよい。
[0272] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。タリー ム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸 エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール(例えば、プロピレングリコ ールまたは 1, 3—ブチレングリコール等)、高級アルコール(例えば、 2—へキシルデ 力ノール、セタノール等)、乳ィ匕剤(例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類 または脂肪酸エステル類等)、水、吸収促進剤、およびかぶれ防止剤から選ばれるも の単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、および着 香剤等を含んでいてもよい。
[0273] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して 製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものカゝら選ばれる。例えば 、増粘剤(例えば、ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラ チン、またはメチルセルロース等)、湿潤剤(例えば、尿素、グリセリン、またはプロピレ ングリコール等)、充填剤(例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、またはマ グネシゥム等)、水、溶解補助剤、粘着付与剤、およびかぶれ防止剤から選ばれるも の単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、および着 香剤等を含んでいてもよい。
[0274] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分 子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、およびかぶれ防止剤から選ばれるもの単 独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、および着香剤 等を含んでいてもよい。
[0275] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひと つまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (例えば、エタノール、ポリエチレンダリ コール等)、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等力 選ばれるも の単独または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保 存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0276] 噴霧剤、吸入剤、スプレー剤および点鼻剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩ィ匕ナ トリウム、クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。ス プレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号 に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
[0277] 点鼻剤を投与する際には通常一般に薬剤を含有した溶液および粉末で、専用の 点鼻器あるいは噴霧器を用い鼻腔内に定量的にスプレー(噴霧)投与される。
[0278] 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時 溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
[0279] これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造、調製される。例えば、ひとつまたはそ れ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤 としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水 性用剤(例えば、植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、 等張化剤 (例えば、塩ィ匕ナトリウムまたは濃グリセリン等)、緩衝化剤 (例えば、リン酸 ナトリウムまたは酢酸ナトリウム等)、界面活性化剤(例えば、ポリソルベート 80 (商品 名)、ステアリン酸ポリオキシル 40、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)、安定 ィ匕剤 (例えば、クェン酸ナトリウムまたはェデト酸ナトリウム等)、防腐剤 (例えば、塩ィ匕 ベンザルコ -ゥムまたはパラベン等)等を必要に応じて適宜選択して含んで 、てもよ い。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造、調製される。 また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌 の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0280] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液 剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させ て使用する形態であってもよ 、。
[0281] これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
[0282] 例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤(例えば、塩ィ匕ベンザルコニゥムまたはパ ラベン等)、着色剤、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム等)、等 張化剤 (例えば、塩ィ匕ナトリウムまたは濃グリセリン等)、増粘剤 (例えば、カリボキシビ 二ルポリマー等)、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
[0283] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤(例えば、ステアリン酸およびその塩等)、結合 剤(例えば、デンプンまたはデキストリン等)、賦形剤(例えば、乳糖またはセルロース 等)、着色剤、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ -ゥムまたはパラベン等)、吸収促進 剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
[0284] 吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 (アトマイザ一、ネブライザ一)が使用さ れ、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
[0285] 非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および睦内投与のためのぺッ サリー等が含まれる。 発明の効果
[0286] 本発明化合物は、 DPP4阻害活性を有することから、 DPP4介在性疾患の予防お よび Zまたは治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0287] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは な 、。クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されて 、るカツコ内の溶媒 は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
[0288] NMRは1 H NMRの測定値であり、 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は
、測定に使用した溶媒を示し、特に断わらない場合は、重 DMSO (DMSO-d
6 )を用 いた。
[0289] 本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なう コンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development I nc.社製)または ACD/Nameバッチ(登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc .社製)を用いる力、または、 IUPAC命名法に準じて命名したものである。
実施例 1 : 2 ベンジル 1— tert—ブチノレ 4 ェチノレ (2S. 4S)— 1. 2. 4 ピロ リジントリ力ノレボキシラート
エタノール(100 mL)を 0°Cに冷却し、クロロトリメチルシラン(70 mL)を滴下後、 2— ベンジル 1— tert—ブチル (2S, 4S)— 4 シァノ 1, 2 ピロリジンジカルボキ シラート (9.9 g)のジクロロメタン (60 mL)溶液を滴下し、室温で 20時間撹拌した。反 応混合物を 0°Cに冷却後、水(100 mL)を滴下した。反応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 pH8とし、ジクロロメタン(700 mL)で抽出した。抽出液にジ一 ter t ブチル ジカーボナート(6.6 g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n—へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1→7 : 1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物 (8.87 g)を得た。
TLC: Rf 0.76 (クロロホノレム:メタノーノレ = 19 : 1)。
実施例 2 : (4S)— 1一(tert ブトキシカルボニル) 4 (エトキシカルボニル) L プロリン
実施例 1で製造した化合物(6.21 g)をメタノール (50 mL)に溶解後、 10%パラジウム 炭素(1 g)を加え、水素雰囲気下、 2時間撹拌した。反応混合物をセライト (商品名) でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に 1M炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 tert— ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層に 2N塩酸をカ卩え、 pH2とし、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標 題ィ匕合物 (3.40 g)を得た。
TLC: Rf 0.50 (酢酸ェチル)。
実施例 3 : 1—tert ブチル 3 ェチル (3S. 5S)—5 (ピロリジンー1ーィルカル ボニル) 1, 3 ピロリジンジカルボキシラート
実施例 2で製造したィ匕合物(23.4 g)をジクロロメタン(160 mL)に溶解し、ピロリジン( 7.1 mL)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物(13.7 g)、 N メチルモルホリンお よび 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(18.7 g)を 加え、室温で 19時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題ィ匕合物 (27.0 g) を得た。
TLC: Rf 0.38 (へキサン:酢酸ェチル = 1 :4)。
実施例 4: (3S. 5S)— 1一(tert ブトキシカルボニル) 5 (ピロリジン 1ーィル カルボニル)—3—ピロリジンカルボン酸
実施例 3で製造したィ匕合物(27.0 g)をメタノール(160 mL)に溶解し、 2N水酸化ナト リウム水溶液 (79 mL)をカ卩え、室温で 30分間撹拌した。メタノールを減圧下留去し、 t ert ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層を 10%クェン酸水溶液で pH3とし、ジク ロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に 酢酸ェチル(125 mL)およびへキサン(250 mL)を加え、生成した結晶をろ過後、乾 燥し、下記物性値を有する標題ィ匕合物 (20.9 g)を得た。
TLC: Rf 0.24 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1)。
実施例 5 :tert ブチル (2S. 4S)— 4 ί「4一(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾ ール一 5—ィル)ピぺラジン一 1—ィル Ίカルボニル 1 - 2- (ピロリジン一 1—ィルカル ボニル) 1 ピロリジンカルボキシラート
実施例 4で製造したィ匕合物(200 mg)、 1— (3—メチル 1, 2, 4 チアジアゾール —5—ィル)ピぺラジン 塩酸塩(213 mg)、 N—メチルモルホリン(0.37 mL)および 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物(127 mg)をジクロロメタン(3 mL)に懸濁し、 1 —ェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(160 mg)を加え、 室温で 17時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃 縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール = 95 : 5→ 88 : 12)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(235 mg)を得た。
TLC: Rf 0.47 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1)。
実施例 6 : 1—(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 i「(3S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジ ン 塩酸塩 [0290] [化 75]
[0291] 実施例 5で製造した化合物(230 mg)をエタノール (6 mL)に溶解し、 4N塩化水素― 酢酸ェチル溶液 (6 mL)を加え、室温で 7時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸 ェチルを加え、粉末をろ過後、乾燥し、下記物性値を有する標題ィ匕合物(173 mg)を 得た。
TLC: Rf 0.52 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 =75 : 20 : 5) ;
JH NMR: δ 1.84 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 3.48 (m, 15H), 4.44 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。
m (i) ^ m (i79)
2 ベンジル 1— tert—ブチル (2S, 4S)— 4 シァノ 1, 2 ピロリジンジカル ボキシラートまたはその代わりに 2 べンジノレ l—tert—ブチノレ (2S, 4R)— 4 シァノー 1, 2—ピロリジンジカルボキシラートを用い、ピロリジンまたはその代わりに 1 , 3 チアゾリジン、 3, 3 ジフルォロピロリジンまたは 5 ァザスピロ [2. 4]ヘプタン を用い、 1ー(3—メチルー 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジン 塩酸塩 またはその代わりに相当するァミン誘導体を用いて、実施例 1→実施例 2→実施例 3 →実施例 4→実施例 5→実施例 6と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得 た。なお、実施例 7 (103)、 7 (108)および 7 (157)ないし 7 (159)の化合物について は、実施例 6の工程の代わりに p -トシル酸を用いて Boc基(tert—ブトキシカルボ- ル基)の脱保護反応を行なった。
実施例 7 (1) : 1 (シクロプロピルカルボニル) 4 i「(3S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジン 塩酸塩
[0292] [化 76]
TLC: Rf 0.43(クロ口ホルム:メタノール =4:1);
JH NMR: δ 0.64-0.81 (m, 4H), 1.66—2.09 (m, 6H), 2.65—2.84 (m, IH), 3.22—3.93 ( m, 15H), 4.44 (s, IH), 8.66 (s, IH), 10.23 (s, 1H)。
実施例 7(2):1—「(4 クロロフエノキシ)ァセチル Ί— 4— i「(3S.5S)— 5— (ピロリ ジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジン 塩酸塩 TLC: Rf 0.53(クロロホノレム:メタノーノレ =4:1);
1H NMR: δ 1.66-2.00 (m, 5H), 2.60—2.85 (m, IH), 3.21—3.85 (m, 15H), 4.27-4.58 (m, IH), 4.88 (s, 2H), 6.82-7.03 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 2H), 9.16-9.64 (m, 2H)。 実施例 7(3) :2—(4 ί「(3S.5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジ ン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジン 1 ィル)ピラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.40 (クロロホノレム:メタノーノレ =5:1);
JH NMR: δ 1.72-1.99 (m, 5H), 2.66—2.83 (m, IH), 3.24—3.61 (m, 15H), 4.36—4.54 (m, IH), 7.87 (d, IH), 8.12 (dd, IH), 8.36 (d, IH), 8.67 (s, IH), 10.07 (s, 1H)。 実施例 7(4) :1—(3 フ 二ルー 1.2.4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 ί「(3 S.5S) -5- (ピロリジンー1ーィルカルボニル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボ二ル}ピ ペラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.30 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
JH NMR: δ 1.71-1.98 (m, 5H), 2.65-2.87 (m, IH), 3.22—3.82 (m, 15H), 4.35—4.55 (m, IH), 7.40-7.52 (m, 3H), 8.03—8.17 (m, 2H), 8.69 (s, IH), 9.97 (s, 1H)。
実施例 7 (5) :3 メトキシー N— (l ί「(3S.5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボ ニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺリジン 4 ィル)ベンズアミド 塩酸塩 TLC: Rf 0.35 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
1H NMR: δ 1.26-1.59 (m, 2H), 1.70—2.00 (m, 7H), 2.62—2.86 (m, 2H), 3.10—3.26 ( Ζ 'ω) ZVl-Wl '{HZ SS^-SS^ '(Ηΐ 'ω) 0 - S0' '(Ηΐ 'ω) Z^ -Z^Z '(Η8
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69
T9000C/900Zdf/X3d .9ΐε.0/900Ζ OAV H), 7.87-8.10 (m, 4H), 8.37-8.57 (m, 2H), 8.61-8.77 (m, IH), 9.82—10.23 (m, 1H)。 実施例 7 (10) :4 tert—ブチルー N (1 ί「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィ ルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペリジン 4 ィル)ベンズアミド 請塩
TLC: Rf 0.33(クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.28 (s, 9H), 1.31—1.58 (m, 2H), 1.64—2.01 (m, 7H), 2.62—2.90 (m, 2H ), 3.10-3.28 (m, IH), 3.26—3.69 (m, 7H), 3.85—4.12 (m, 2H), 4.24-4.38 (m, IH), 4.3
6- 4.51 (m, IH), 7.45 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.11-8.31 (m, IH), 8.57-8.76 (m, IH), 9.96-10.20 (m, 1H)。
実施例 7 (11) :4 (ペンチルォキシ) N (1 ί「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1 ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺリジン 4 ィル)ベンズァ ミド 塩酸塩
TLC: Rf 0.38 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 0.88 (t, 3H), 1.22—1.58 (m, 6H), 1.61—2.00 (m, 9H), 2.62—2.85 (m, 2H ), 3.09-3.26 (m, IH), 3.27—3.68 (m, 7H), 3.85—4.11 (m, 4H), 4.24-4.37 (m, IH), 4.3
7- 4.53 (m, IH), 6.96 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.06-8.21 (m, IH), 8.67 (s, IH), 9.99 (s , 1H)。
実施例 7 (12) :4-プロピノレ N ( 1 ί「(3S . 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカ ルポニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺリジン 4 ィル)ベンズアミド 塩 酸塩
TLC: Rf 0.32 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 0.87 (t, 3H), 1.28-1.51 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 2H), 1.68-1.98 (m, 7H ), 2.58 (t, 2H), 2.65-2.82 (m, 2H), 3.10-3.26 (m, IH), 3.27—3.69 (m, 7H), 3.86-4.1 1 (m, 2H), 4.23-4.38 (m, IH), 4.37-4.54 (m, IH), 7.25 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.13- 8.30 (m, IH), 8.67 (s, IH), 10.00 (s, 1H)。
実施例 7 (13) :4 ェチルー N— (1 i「(3S. 5S)—5 (ピロリジン 1ーィルカル ボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペリジン 4 ィル)ベンズアミド 塩酸 塩 TLC: Rf 0.21(クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.16 (t, 3H), 1.32—1.56 (m, 2H), 1.66—2.01 (m, 6H), 2.63 (q, 2H), 2.69 -2.86 (m, 2H), 3.04-3.27 (m, IH), 3.26—3.61 (m, 8H), 3.83—4.12 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, IH), 4.38-4.51 (m, IH), 7.27 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.14-8.34 (m, IH), 8.57-8. 78 (m, IH), 9.95-10.28 (m, 1H)。
実施例 7 (14) :4 エトキシー N— (1 ί「(3S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカル ボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペリジン 4 ィル)ベンズアミド 塩酸 塩
TLC: Rf 0.24(クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.32 (t, 3H), 1.35—1.53 (m, 2H), 1.67—1.99 (m, 6H), 2.63—2.84 (m, 2H ), 3.17 (t, IH), 3.26-3.64 (m, 8H), 3.94—4.00 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.24-4.36 (m, 1 H), 4.39-4.51 (m, IH), 6.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.06-8.27 (m, IH), 8.54-8.77 (m , IH), 9.92-10.32 (m, 1H)。
実施例 7 (15) :4 ブチルー N (1 ί「(3S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカル ボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺリジン 4 ィル)ベンズアミド 塩酸 塩
TLC: Rf 0.33 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 0.88 (t, 3H), 1.20—1.62 (m, 7H), 1.69—1.96 (m, 7H), 2.54—2.66 (m, 2H ), 2.65-2.84 (m, 2H), 3.10—3.25 (m, IH), 3.26—3.46 (m, 4H), 3.47—3.66 (m, 2H), 3.8 2-4.10 (m, 2H), 4.21-4.37 (m, IH), 4.37-4.55 (m, IH), 7.25 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.16-8.29 (m, IH), 8.55—8.83 (m, IH), 9.91—10.27 (m, 1H)。
実施例 7 (16) :4— (へキシノレオキシ) -N- (1— ί「(3S. 5S)—5— (ピロリジン— 1 ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペリジン 4 ィル)ベンズァ ミド 塩酸塩
TLC: Rf 0.31 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 0.79-0.93 (m, 3H), 1.18—1.54 (m, 9H), 1.60—2.04 (m, 9H), 2.64—2.85 ( m, 2H), 3.06-3.25 (m, IH), 3.26-3.47 (m, 4H), 3.47—3.69 (m, 2H), 3.84—4.11 (m, 4 H), 4.20-4.55 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.05—8.25 (m, IH), 8.53—8.84 (m , IH), 9.82-10.19 (m, 1H)。
実施例 7 (17): N— (1— ί「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィルカルボニル)ピロリ ジン 3—ィル Ίカルボニル }ピペリジン 4 ィル)ベンズアミド 塩酸塩
TLC: Rf 0.22 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.31-1.55 (m, 2H), 1.70-1.97 (m, 6H), 2.64-2.87 (m, 2H), 3.18 (m, 1 H), 3.38-3.67 (m, 8H), 3.94 (brd, IH), 4.08 (m, IH), 4.31 (m, IH), 4.45 (m, IH), 7. 38-7.58 (m, 3H), 7.83 (d, 2H), 8.31 (m, IH), 8.68 (brs, IH), 9.89 (brs, 1H)。
実施例 7 (18): (2E)— 3— (2 クロロフヱ二ル)— N— (1— i「(3S. 5S)— 5— (ピロ リジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペリジン 4ーィル
)アクリルアミ
TLC: Rf 0.25 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.21-1.46 (m, 2H), 1.71—1.95 (m, 6H), 2.71 (m, IH), 2.87 (m, IH), 3.2 1 (m, IH), 3.34-3.46 (m, 6H), 3.46—3.63 (m, 2H), 3.80—3.97 (m, 2H), 4.19 (m, IH), 4.43 (m, IH), 6.69 (dd, IH), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.52 (m, IH), 7.64-7.78 (m, 2H), 8 .32 (m, IH), 8.61 (brs, IH), 9.88 (brs, 1H)。
実施例 7 (19) :N- (l- i r(3S. 5S) - 5- (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリ ジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺリジン 4 ィル)ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩 TLC: Rf 0.14 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.10-1.37 (m, 2H), 1.48—1.95 (m, 7H), 2.56—2.85 (m, 2H), 3.00—3.14 ( m, IH), 3.16-3.60 (m, 8H), 3.64—3.81 (m, IH), 3.89—4.14 (m, IH), 4.31—4.45 (m, 1 H), 7.51-7.69 (m, 3H), 7.77-7.94 (m, 3H), 8.52—8.73 (m, IH), 9.91—10.17 (m, 1H)。 実施例 7 (20) :4 メチルー N (1 ί「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカル ボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペリジンー4 ィル)ベンゼンスルホンァ ミド 塩酸塩
TLC: Rf 0.17 (クロロホノレム:メタノーノレ = 9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.11-1.38 (m, 2H), 1.48—1.95 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.55—2.86 (m, 2H ), 2.97-3.57 (m, 9H), 3.65—3.80 (m, IH), 3.93—4.11 (m, IH), 4.28-4.47 (m, IH), 7.3 9 (d, 2H), 7.63-7.81 (m, 3H), 8.45—8.80 (m, IH), 9.89—10.17 (m, 1H)。 実施例 7 (21) : 3 メトキシー N—(l i「(3S. 5S)— 5 (ピロリジンー1ーィルカル ボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペリジンー4 ィル)ベンゼンスルホンァ ミド、 請塩
TLC: Rf 0.19 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.11-1.42 (m, 2H), 1.46—1.96 (m, 7H), 2.58—2.89 (m, 2H), 2.99—3.15 ( m, IH), 3.17-3.58 (m, 8H), 3.68—3.79 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.86—4.14 (m, IH), 4.3 1-4.49 (m, IH), 7.19 (dd, IH), 7.31-7.44 (m, 2H), 7.50 (t, IH), 7.81-7.92 (m, IH), 8.45-8.81 (m, IH), 10.07—10.40 (m, 1H)。
実施例 7 (22) : 1— (シクロプロピルカルボ-ル) 4— i「(2S. 3S. 5S)—2 メチル 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピペラジ ン 塩酸塩
TLC: Rf 0.75(クロ口ホルム:メタノール = 4: 1) ;
JH NMR: δ 0.67-0.80 (m, 4H), 1.15 (d, 3H), 1.68—2.07 (m, 5H), 2.10-2.30 (m, IH ), 2.53-2.66 (m, 2H), 3.15—3.75 (m, 12H), 3.84—4.01 (m, IH), 4.33—4.56 (m, IH), 7. 65-8.28 (m, IH), 9.99-10.72 (m, 1H)。
実施例 7 (23) : 1—(シクロプロピルメチル) -4- i f (3S. 5S) - 5- (ピロリジン 1 ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1 2 ピペラジノン 塩酸塩 TLC: Rf 0.37 (ジクロロメタン:メタノーノレ = 5 : 1) ;
JH NMR: δ 0.17-0.26 (m, 2H), 0.39—0.50 (m, 2H), 0.89—1.03 (m, IH), 1.65—1.96 ( m, 5H), 2.66-2.81 (m, IH), 3.11-3.84 (m, 13H), 3.99 (s, IH), 4.18 (s, IH), 4.35-4. 50 (m, IH), 8.56-8.73 (m, IH), 10.24—10.53 (m, 1H)。
実施例 7 (24) : 1 i「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}一 4一(1. 3 チアゾールー 2 ィル)ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.45(クロ口ホルム:メタノール =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.70-1.98 (m, 5H), 2.64—2.86 (m, IH), 3.23—3.81 (m, 15H), 4.38—4.51 (m, IH), 7.02 (d, IH), 7.33 (d, IH), 8.41-8.95 (m, IH), 10.26-10.49 (m, 1H)。
実施例 7 (25) : 2—(4 i「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリ ジン— 3 ィル Ίカルボ二ル}ピぺ ジン 1— - 1, 3-ベンゾチアゾール ¾ 酸塩
TLC: Rf 0.50(クロロホノレム:メタノーノレ = 9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.63-2.01 (m, 5H), 2.65—2.85 (m, IH), 3.21—3.88 (m, 15H), 4.37-4.53 (m, IH), 7.08-7.20 (m, IH), 7.25-7.39 (m, IH), 7.52 (d, IH), 7.82 (d, IH), 8.60—8. 78 (m, IH), 10.18-10.47 (m, 1H)。
実施例 7 (26) :4—(3 フエ二ルー 1. 2. 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル) 1 ί「 (3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺリジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.36(クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.56-1.94 (m, 7H), 2.03-2.27 (m, 2H), 2.62-2.79 (m, IH), 2.84—3.01 ( m, IH), 3.20-3.67 (m, 9H), 3.94—4.08 (m, IH), 4.22-4.39 (m, IH), 4.38—4.55 (m, 1 H), 7.49-7.71 (m, 3H), 7.93—8.09 (m, 2H), 8.47-8.79 (m, IH), 9.96-10.21 (m, 1H)。 実施例 7 (27) : 1—「(3 メチルー 1. 2. 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル)カルボ二 ル l—4—i「(3S. 5S)— 5 (ピロリジンー1ーィルカルボニル)ピロリジンー3—ィル Ί カルボニル 1ピぺラジン 酴塩
TLC: Rf 0.50 (クロロホノレム:メタノーノレ = 5 : 1) ;
JH NMR: δ 1.71-1.97 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.67-2.81 (m, IH), 3.20—3.91 (m, 15 H), 4.33-4.53 (m, IH), 8.66 (s, IH), 10.11 (s, 1H)。
実施例 7 (28) : 1—「(3 フ 二ルー 1. 2. 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル)カルボ ニル] 4— {「(3S. 5S)— 5— (ピロリジン— 1—ィルカルボニル)ピロリジン— 3 ィ ル Ίカルボニル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.58 (クロロホノレム:メタノーノレ = 5 : 1) ;
1H NMR: δ 1.74-1.96 (m, 5H), 2.67-2.84 (m, IH), 3.22—3.99 (m, 15H), 4.32—4.55 (m, IH), 7.52-7.72 (m, 3H), 7.94-8.14 (m, 2H), 8.68 (s, IH), 9.95 (s, 1H)。
実施例 7 (29) :N— (3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル)ー1 i「(3S . 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ー4 ーピペリジンアミン 塩酸塩
TLC: Rf 0.40 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 = 17 : 2 : 1) ; H NMR: δ 1.37 (m, 2H), 1.87 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.71 (m, IH), 2.93 (m, IH), 3.43 (m, 8H), 3.87 (m, 2H), 4.12 (m, IH), 4.44 (m, IH), 8.63 (s, IH), 9.00 (s, IH), 10.32 (m, 1H)。
実施例 7 (30) : 2—「5—(4 ί「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル) ピロリジンー3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジンー1ーィル)ー1. 2. 4ーチアジアゾー ルー 3—ィル Ίビラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.30 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.84 (m, 5H), 2.76 (m, IH), 3.55 (m, 15H), 4.46 (m, IH), 8.68 (m, IH) , 8.75 (m, 2H), 9.31 (d, IH), 10.27 (s, 1H)。
実施例 7 (31) : 1 (ピリジン 2 ィル) 4 ί「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1 ィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル }ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.28 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.68-1.96 (m, 5H), 2.63—2.84 (m, IH), 3.21—3.99 (m, 15H), 4.37-4.55 (m, IH), 6.95 (t, IH), 7.33 (d, IH), 7.80-8.20 (m, 2H), 8.48—8.97 (m, IH), 10.29—1 0.54 (m, 1H)。
実施例 7 (32): N—(1 ί「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリ ジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺリジン 4 ィル) 2 ピリミジンアミン 塩酸塩 TLC: Rf 0.20 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.22-1.60 (m, 2H), 1.63—2.08 (m, 6H), 2.59-2.97 (m, 2H), 3.08—3.72 ( m, 8H), 3.78-4.97 (m, 5H), 6.83 (t, IH), 8.50 (d, 2H), 8.56—8.81 (m, IH), 10.19-10 .56 (m, 1H)。
実施例 7 (33) :4— (5 フエ二ルー 1. 3. 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル) 1 ί「 (3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺリジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノーノレ = 10 : 1) ;
1H NMR: δ 1.58-1.96 (m, 6H), 2.02-2.22 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, IH), 2.88—3.02 ( m, IH), 3.23-3.67 (m, 10H), 3.92—4.02 (m, IH), 4.22-4.34 (m, IH), 4.38—4.51 (m, 1 H), 7.54-7.68 (m, 3H), 7.94—8.03 (m, 2H), 8.58—8.73 (m, IH), 10.05—10.20 (m, IH) 実施例 7 (34) : 6- (ジメチルァミノ) -N- (1— ί「(3S. 5S)— 5— (ピロリジン— 1— ィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペリジンー4 ィル)ニコチンァ ミド、 請塩
TLC: Rf 0.46 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 =7 : 2 : 1) ;
1H NMR: δ 1.28-1.61 (m, 2H), 1.66—1.97 (m, 7H), 2.62—2.85 (m, 2H), 3.05-4.14 ( m, 10H), 3.22 (s, 6H), 4.22-4.54 (m, 2H), 7.06 (d, IH), 8.22 (d, IH), 8.44-8.78 (m, 3H), 10.15 (s, 1H)。
実施例 7 (35): N— (1— i「(3S. 5S)— 5— (ピロリジン— 1—ィルカルボニル)ピロリ ジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺリジン 4 ィル) 4 ピリミジンアミン 塩酸塩 TLC: Rf 0.22 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.30-1.64 (m, 2H), 1.69—2.02 (m, 6H), 2.64-2.82 (m, IH), 2.82—3.00 ( m, IH), 3.15-3.70 (m, 9H), 3.84-4.07 (m, IH), 4.15—4.35 (m, 2H), 4.35—4.55 (m, 1 H), 6.92 (d, IH), 8.14 (d, IH), 8.51—8.72 (m, IH), 8.80 (s, IH), 9.96 (d, IH), 10.18 -10.39 (m, 1H)。
実施例 7 (36) :4—(2 メチルー 1. 3 チアゾールー 4 ィル) 1 i「(3S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペリジン 膽塩
TLC: Rf 0.58 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.37-1.71 (m, 2H), 1.71-2.10 (m, 6H), 2.62—2.81 (m, 2H), 2.68 (s, 3H ), 2.89-3.08 (m, IH), 3.08—3.26 (m, IH), 3.25-3.47 (m, 6H), 3.48—3.70 (m, 2H), 4.0 0 (d, IH), 4.31-4.54 (m, 2H), 7.23 (s, IH), 8.45—8.83 (m, IH), 10.13-10.52 (m, IH) 実施例 7 (37) :4— (2 フエ二ルー 1. 3 チアゾールー 4ーィル)ー1 i「(3S. 5S )一 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピベリジ ン 塩酸塩
TLC: Rf 0.56 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.40-1.70 (m, 2H), 1.71—1.94 (m, 4H), 1.98—2.16 (m, 2H), 2.66—2.89 ( m, 2H), 2.97-3.67 (m, 10H), 3.89—4.14 (m, IH), 4.36—4.54 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1 H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.78-8.03 (m, 2H), 8.52—8.83 (m, IH), 9.95—10.33 (m, 1H)。 実施例 7 (38) :4—(5 メチルー 1. 3. 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル) 1 ί「(3 S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピ ペリジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノーノレ =5 : 1) ;
JH NMR: δ 1.45-2.11 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.63-2.79 (m, IH), 2.81-2.96 (m, IH ), 3.15-3.65 (m, 10H), 3.87—3.99 (m, IH), 4.16—4.34 (m, IH), 4.37-4.49 (m, IH), 8. 54-8.74 (m, IH), 10.02-10.23 (m, 1H)。
実施例 7 (39) : 1— (3—シクロプロピル 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル) 4 —i「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル,カルボ ニル 1ピぺラジン 酴塩
TLC: Rf 0.36 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 0.78-0.99 (m, 4H), 1.69—2.11 (m, 5H), 2.48 (m, IH), 2.76 (m, IH), 3.1
1-3.72 (m, 15H), 4.47 (m, IH), 8.67 (brs, IH), 10.27 (brs, 1H)。
実施例 7 (40) : 1—(3 tert—ブチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4
—i「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル,カルボ ニル 1ピぺラジン 酴塩
TLC: Rf 0.44 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.26 (s, 9H), 1.71—1.96 (m, 5H), 2.75 (m, IH), 3.25—3.62 (m, 15H), 4. 45 (m, IH), 8.68 (brs, IH), 10.12 (brs, 1H)。
実施例 7 (41) : 1 i「(3S. 5S) - 5- (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル} 4 「3 (トリフルォロメチル) 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル Ίピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.35 (ジクロロメタン:メタノーノレ = 10 : 1) ;
1H NMR: δ 1.70-2.03 (m, 5H), 2.64-2.84 (m, IH), 3.18—3.85 (m, 15H), 4.36—4.54 (m, IH), 8.41-8.96 (m, IH), 9.80-10.47 (m, 1H)。
実施例 7 (42) : 1— [3 (ピリジン 3— - 1. 2. 4-チアジアゾーノレ 5 ィノレ Ί-4-(Γ (3S.5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィルカルボニル)ピロリジン— 3 ィル Ί力 ルポニル 1ピぺラジン 2塩酸塩
TLC: Rf 0.41 (ジクロロメタン:メタノーノレ =10:1);
1H NMR: δ 1.70-1.97 (m, 5H), 2.67-2.85 (m, IH), 3.21—3.87 (m, 15H), 4.37-4.56 (m, IH), 4.87-5.61 (m, IH), 7.95 (dd, IH), 8.61—8.75 (m, IH), 8.81—8.95 (m, 2H), 9.32 (s, IH), 10.45-10.73 (m, 1H)。
実施例 7(43) :1—(4ーメチルー 1.3 チアゾールー 2 ィル) 4 i「(3S.5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジ ン 塩酸塩
TLC: Rf 0.49 (ジクロロメタン:メタノーノレ =10:1);
JH NMR: δ 1.70-1.98 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.63—2.83 (m, IH), 3.19—3.93 (m, 15 H), 4.34-4.54 (m, IH), 6.67 (s, IH), 8.54—8.78 (m, IH), 10.42—10.65 (m, 1H)。
実施例 7(44) :1—(4 フエ二ルー 1.3 チアゾールー 2 ィル) 4 i「(3S.5S ) -5- (ピロリジンー1ーィルカルボニル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボニル 1ピペラジ ン 塩酸塩
TLC: Rf 0.47 (ジクロロメタン:メタノーノレ =10:1);
JH NMR: δ 1.71-1.98 (m, 5H), 2.67—2.83 (m, IH), 3.19—3.82 (m, 15H), 4.36—4.54 (m, IH), 7.25-7.32 (m, IH), 7.32 (s, IH), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.80-7.89 (m, 2H), 8. 58-8.75 (m, IH), 10.32-10.56 (m, IH;)。
実施例 7(45) :1—「3 (ピリジン 2 ィル) 1.2.4ーチアジアゾールー 5—ィル Ί-4-(Γ (3S.5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィルカルボニル)ピロリジン— 3 ィル Ί力 ルポニル 1ピぺラジン 2塩酸塩
TLC: Rf 0.31 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
1H NMR: δ 1.67-2.01 (m, 5H), 2.65-2.92 (m, IH), 3.21—3.49 (m, 6H), 3.49—3.84 ( m, 9H), 4.34-4.57 (m, IH), 7.68-7.78 (m, IH), 8.17-8.28 (m, IH), 8.28-8.36 (m, 1 H), 8.59-8.74 (m, IH), 8.73—8.82 (m, IH), 10.30—10.64 (m, 1H)。
実施例 7(46) : 1—「3 (ピリジン 4 ィル) 1.2.4ーチアジアゾールー 5—ィル ュ一 4— iIX3S.^}— 5— (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ί力 ルポニル 1ピぺラジン 2塩酸塩
TLC: Rf 0.31 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.69-1.99 (m, 5H), 2.61—2.91 (m, IH), 3.22—3.49 (m, 6H), 3.49—3.86 ( m, 9H), 4.36-4.57 (m, IH), 8.39 (d, 2H), 8.56-8.74 (m, IH), 8.94 (d, 2H), 10.30-10 .65 (m, 1H)。
実施例 7 (47) :N. N—ジメチル— 5— (4— i「(3S. 5S)— 5— (ピロリジン— 1—ィル カルボニル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジンー1ーィル)ー1. 2. 4ーチ アジアゾーノレ 3—ァミン 塩酸塩
TLC: Rf 0.53 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.68-1.95 (m, 5H), 2.66—2.84 (m, IH), 2.98 (s, 6H), 3.26—3.73 (m, 15
H), 4.37-4.51 (m, IH), 8.50—8.86 (m, IH), 10.14—10.40 (m, 1H)。
実施列 7 (48): 1—「3 (メトキシメチノレ) 1. 2. 4ーチアジア:/一ノレ 5—ィノレ Ί 4
—i「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル,カルボ ニル 1ピぺラジン 酴塩
TLC: Rf 0.57 (クロロホノレム:メタノーノレ = 4: 1) ;
JH NMR: δ 1.68-2.01 (m, 5H), 2.64—2.86 (m, IH), 3.30 (s, 3H), 3.33—3.73 (m, 15 H), 4.32 (s, 2H), 4.37-4.52 (m, IH), 8.67 (s, IH), 10.25 (s, 1H)。
実施例 7 (49) : 1—(シクロプロピルメチル) 4—i「(3S. 5S) 5 (ピロリジンー1 ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1 2. 6—ピペラジンジオン 塩 酸塩
TLC: Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸 = 17 : 2 : 1) ;
1H NMR: δ 0.18-0.30 (m, 2H), 0.33—0.46 (m, 2H), 0.91—1.09 (m, IH), 1.64—2.04 ( m, 5H), 2.61-2.82 (m, IH), 3.16—3.79 (m, 9H), 4.23-4.77 (m, 5H), 8.50—8.85 (m, 1 H), 10.12-10.50 (m, 1H)。
実施例 7 (50) : 1—(5 メチルー 1. 3. 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル) 4 ί「(3 S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピ ペラジン 2塩酸塩
TLC: Rf 0.45 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 =5 : 1 : 0.2) ; H NMR: δ 1.70-1.99 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.66—2.80 (m, IH), 3.25-3.72 (m, 15 H), 4.31 (s, IH), 4.37-4.50 (m, IH), 8.67 (s, IH), 10.21 (s, 1H)。
実施例 7 (51) : 1—(3 イソプロピル 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 ί 「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二 ル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.58 (クロロホノレム:メタノーノレ = 5 : 1) ;
JH NMR: δ 1.20 (d, 6H), 1.84 (m, 5H), 2.74 (m, IH), 2.92 (m, IH), 3.49 (m, 15H), 4.43 (m, IH), 8.66 (s, IH), 10.31 (s, 1H)。
実施例 7 (52) : 1—(3 プロピル 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 ί「(3 S. 5S) - 5 - (ピロリジンー1ーィルカルボニル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボ二ル}ピ ペラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.58 (クロロホノレム:メタノーノレ = 5 : 1) ;
JH NMR: δ 0.89 (t, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.84 (m, 5H), 2.58 (t, 2H), 2.74 (m, IH), 3 .50 (m, 15H), 4.46 (m, IH), 8.67 (s, IH), 10.32 (s, 1H)。
実施例 7 (53) : 1—(3 イソブチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 ί「 (3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺラジン 酴塩
TLC: Rf 0.19 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 0.88 (d, 6H), 1.68—1.96 (m, 5H), 1.99—2.18 (m, IH), 2.37-2.56 (m, 2H ), 2.61-2.84 (m, IH), 3.15—3.85 (m, 15H), 4.31—4.60 (m, IH), 8.52—8.81 (m, IH), 1 0.17-10.58 (m, 1H)。
実施例 7 (54) : 1— (5 フエ二ルー 1. 3. 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル)ー4 ί「 (3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺラジン 2塩酸塩
TLC: Rf 0.25 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 = 10 : 1 : 0.2) ;
1H NMR: δ 1.71-2.00 (m, 5H), 2.67—2.83 (m, IH), 3.24-3.77 (m, 15H), 4.39—4.46 (m, IH), 4.50 (s, IH), 7.48-7.59 (m, 3H), 7.83-7.95 (m, 2H), 8.67 (s, IH), 10.25 (s , 1H)。 実施例 7(55) :1— (3 フエニル— 1.2.4—ォキサジァゾール— 5—ィル)—4— ί「 (3S.5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル }ピペラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.28 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 =10: 1:0.2);
1H NMR: δ 1.71-1.99 (m, 5H), 2.65—2.86 (m, IH), 3.24-3.77 (m, 15H), 4.36—4.55 (m, IH), 7.44-7.60 (m, 3H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.68 (s, IH), 10.21 (s, 1H)。
実施例 7(56) :1— (3 シクロへキシルー 1.2.4ーチアジアゾールー 5 ィル)ー4 ί「(3S.5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ ニル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.46 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
JH NMR: δ 1.06-1.56 (m, 6H), 1.56—2.00 (m, 9H), 2.54-2.82 (m, 2H), 3.23—3.78 ( m, 15H), 4.33-4.56 (m, IH), 8.48-8.89 (m, IH), 10.12-10.44 (m, 1H)。
実施例 7(57) :1—「3— (2 メトキシェチル)—1.2.4ーチアジアゾールー 5—ィル
Ί-4-ίΓ (3S.5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィルカルボニル)ピロリジン— 3 ィル Ί力 ルポニル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.30 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
JH NMR: δ 1.73-1.96 (m, 5H), 2.67-2.80 (m, IH), 2.84 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.26 -3.74 (m, 17H), 4.32—4.58 (m, IH), 8.44—8.93 (m, IH), 9.98—10.45 (m, 1H)。
実施例 7 (58) : 1 ί 3 「(メチルスルファニル)メチル Ί 1.2.4 チアジアゾール 5—ィル } -4-(Γ (3S.5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.30 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
1H NMR: δ 1.72-1.99 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 2.75 (m, IH), 3.26—3.82 (m, 17H), 4. 46 (m, IH), 8.68 (m, IH), 10.12 (m, 1H)。
実施例 7(59) :1—(3 ェチルー 1.2.4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 ί「(3 S.5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピ ペラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.31 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1); H NMR: δ 1.19 (t, 3H), 1.71—2.00 (m, 5H), 2.62 (q, 2H), 2.75 (m, IH), 3.25—3.62 (m, 15H), 4.44 (m, IH), 8.67 (m, IH), 10.17 (m, 1H)。
実施例 7 (60) : 1—「4 (ピリジンー2—ィル)—1. 3 チアゾールー 2—ィル Ί—4 ( f (3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二 ル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.36 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 =8 : 1 : 1) ;
JH NMR: δ 1.68-2.01 (m, 5H), 2.63—2.86 (m, IH), 3.17—3.91 (m, 15H), 4.31—4.59 (m, IH), 7.69-7.85 (m, IH), 8.21 (s, IH), 8.32—8.49 (m, 2H), 8.56—8.83 (m, 2H), 1 0.32-10.60 (m, 1H)。
実施例 7 (61) : 1—「4ー(ピリジンー3—ィル)—1. 3 チアゾール 2—ィル Ί 4 ί「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二 ル 1ピぺラジン 酴塩
TLC: Rf 0.56 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 =8 : 1 : 1) ;
JH NMR: δ 1.69-2.01 (m, 5H), 2.64-2.87 (m, IH), 3.17—3.84 (m, 15H), 4.31—4.60 (m, IH), 7.85 (s, IH), 7.95-8.07 (m, IH), 8.58—8.81 (m, 2H), 8.82—8.91 (m, IH), 9. 19-9.32 (m, IH), 10.19-10.40 (m, 1H)。
実施例 7 (62) : 1—(3 シクロペンチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 —i「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル,カルボ ニル 1ピぺラジン 酴塩
TLC: Rf 0.33 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.75 (m, 13H), 2.74 (m, IH), 3.08 (m, IH), 3.51 (m, 15H), 4.45 (m, 1 H), 8.66 (s, IH), 10.38 (s, 1H)。
実施例 7 (63) :4 メチルー N— (1 ί「(3R. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカル ボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペリジン 4 ィル)ベンズアミド 塩酸 塩
TLC: Rf 0.45 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 =8 : 1 : 1) ;
JH NMR: δ 1.42-1.66 (m, 2H), 1.70-2.04 (m, 6H), 2.10—2.29 (m, IH), 2.35 (s, 3H ), 2.40-2.58 (m, IH), 2.79-3.22 (m, 4H), 3.25—3.70 (m, 5H), 3.85—4.30 (m, 3H), 4.3 9-4.54 (m, IH), 7.23 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.86-8.03 (m, IH), 9.14-9.83 (m, 2H)。 実施例 7 (64) : 1 i「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル} 4一(1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジン 塩酸 塩
TLC: Rf 0.17 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.74-1.96 (m, 5H), 2.66—2.82 (m, IH), 3.25-3.77 (m, 15H), 4.32—4.53 (m, IH), 8.06 (s, IH), 8.53-8.80 (m, IH), 10.25-10.48 (m, 1H)。
実施例 7 (65) : 1—(5 メチルー 1. 2. 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル) 4 ί「(3 S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピ ペラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.40 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 =5 : 1 : 0.1) ;
JH NMR: δ 1.72-1.96 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.62—2.83 (m, IH), 3.19—3.72 (m, 15 H), 4.31-4.55 (m, IH), 8.66 (s, IH), 10.14 (s, 1H)。
実施例 7 (66) : 1— (5—フエニル— 1. 2. 4—ォキサジァゾール— 3—ィル)—4— ί「 (3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺラジン 酴塩
TLC: Rf 0.47 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 =5 : 1 : 0.1) ;
JH NMR: δ 1.70-2.01 (m, 5H), 2.65—2.84 (m, IH), 3.26—3.76 (m, 15H), 4.34—4.58 (m, IH), 7.52-7.77 (m, 3H), 7.97-8.09 (m, 2H), 8.67 (s, IH), 10.19 (s, 1H)。
実施例 7 (67) : 1—(5 メチルー 1. 3 チアゾールー 2 ィル) 4 i「(3S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジ ン 塩酸塩
TLC: Rf 0.44 (ジクロロメタン:メタノーノレ =5 : 1) ;
1H NMR: δ 1.70-1.97 (m, 5H), 2.21-2.34 (m, 3H), 2.65—2.84 (m, IH), 3.21—3.82 ( m, 15H), 4.33-4.54 (m, IH), 7.10-7.20 (m, IH), 8.56-8.78 (m, IH), 10.27-10.49 (m , 1H)。
実施例 7 (68) : 1 i「(3S. 5S)— 5—(1. 3 チアゾリジンー3—ィルカルボニル)ピ 口リジン 3—ィル Ίカルボニル } 4 (1^. 3 チアゾール 2 ィル)ピぺラジン ¾ 酸塩
TLC: Rf 0.32 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
1H NMR: δ 1.89 (m, IH), 2.77 (m, IH), 3.09 (m, 2H), 3.63 (m, 13H), 4.57 (m, 3H) , 7.01 (d, IH), 7.33 (d, IH), 8.73 (m, IH), 10.46 (m, 1H)。
実施例 7(69) :1— (4.5 ジメチルー 1.3 チアゾールー 2—ィル)ー4 i「(3S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピぺ ラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.32 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
JH NMR: δ 1.73-1.96 (m, 5H), 2.11-2.20 (m, 6H), 2.65—2.83 (m, IH), 3.25-3.77 ( m, 15H), 4.28-4.58 (m, IH), 8.58—8.75 (m, IH), 10.05—10.36 (m, 1H)。
実施例 7(70) :1—(4ーェチルー 1.3 チアゾールー 2 ィル) 4 i「(3S.5S) 5—(ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピペラジ ン 2 酴塩
TLC: Rf 0.49 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
JH NMR: δ 1.17 (t, 3H), 1.72-1.97 (m, 5H), 2.58 (q, 2H), 2.66—2.85 (m, IH), 3.21 -3.80 (m, 15H), 4.34—4.56 (m, IH), 6.61 (s, IH), 8.52—8.81 (m, IH), 10.17-10.51 ( m, 1H)。
実施例 7 (71) :2— (4-if(3S.5S)-5- (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリ ジン一 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺラジン一 1—ィル) 4.5.6.7—テトラヒドロ一 1.3 一べンゾチアゾール 2塩酸塩
TLC: Rf 0.50 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
1H NMR: δ 1.65-1.97 (m, 9H), 2.48—2.58 (m, 4H), 2.65—2.85 (m, IH), 3.24-3.77 ( m, 15H), 4.34-4.53 (m, IH), 8.51-8.79 (m, IH), 10.18-10.52 (m, 1H)。
実施例 7(72) :1 i「(3S.5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル} 4ー「4 (トリフルォロメチル) 1.3 チアゾールー 2—ィ ル Ίピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.60 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
JH NMR: δ 1.68-2.02 (m, 5H), 2.75 (m, IH), 3.31-3.85 (m, 15H), 4.45 (dd, IH), 7 .60 (s, 1H)。
実施例 7 (73) : 1—(4ーメチルー 1. 3 チアゾールー 2 ィル) 4 i「(3S. 5S) 5— (1. 3 チアゾリジン 3—ィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル} ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.28 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.85 (m, IH), 2.23 (s, 3H), 2.76 (m, IH), 3.08 (m, 2H), 3.64 (m, 13H), 4.59 (m, 3H), 6.62 (m, IH), 8.74 (m, IH), 10.50 (m, 1H)。
実施例 7 (74) : 1—(4 プロピル 1. 3 チアゾールー 2 ィル) 4 i「(3S. 5S )一 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジ ン 塩酸塩
TLC: Rf 0.45 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 =5 : 1 : 0.1) ;
JH NMR: δ 0.89 (t, 3H), 1.51—1.69 (m, 2H), 1.70—2.01 (m, 5H), 2.50—2.55 (m, 2H ), 2.65-2.83 (m, IH), 3.23—3.80 (m, 15H), 4.34—4.53 (m, IH), 6.58 (s, IH), 8.66 (s, IH), 10.13 (s, 1H)。
(75) -.e- (ジメチルァミノ) N—メチルー N (ί ί「(3s. ss) -5- (ピ 口リジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺリジンー4ーィ ル)ニコチンアミド、 酴塩
TLC: Rf 0.35 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 =5 : 1 : 0.1) ;
JH NMR: δ 1.49-2.00 (m, 9H), 2.61-2.75 (m, IH), 2.79-2.85 (m, 3H), 3.02—3.13 ( m, IH), 3.25 (s, 6H), 3.28-3.72 (m, 9H), 3.90—4.12 (m, IH), 4.34-4.54 (m, 2H), 7.1 6 (d, IH), 7.94 (d, IH), 8.06 (s, IH), 8.50-8.74 (m, IH), 10.38-10.66 (m, 1H)。 実施例 7 (76) : 1—(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 i「(3S . 5S)— 5—(1. 3 チアゾリジンー3—ィルカルボニル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボ ニル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.31(クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.76-1.99 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.66—2.86 (m, IH), 2.92-3.20 (m, 2H ), 3.30-3.97 (m, 13H), 4.34-4.77 (m, 3H), 8.59—8.95 (m, IH), 10.20-10.55 (m, IH) 実施例 7 (77): 1—「4 (メトキシメチル) 1. 3 チアゾールー 2—ィル Ί 4 ί「( 3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル} ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.32 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.73-2.00 (m, 5H), 2.75 (m, IH), 3.27 (s, 3H), 3.30—3.83 (m, 15H), 4. 26 (s, 2H), 4.48 (m, IH), 6.79 (s, IH), 8.66 (brs, IH), 10.19 (brs, 1H)。
実施例 7 (78) :4—(4ーメチルー 1. 3 チアゾールー 2 ィル) 1 i「(3S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペリジン 請塩
TLC: Rf 0.54 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 =8 : 1 : 1) ;
JH NMR: δ 1.39-2.22 (m, 10H), 2.35 (s, 3H), 2.60-2.87 (m, 2H), 3.10-3.77 (m, 8 H), 3.89-4.14 (m, IH), 4.27-4.57 (m, 2H), 7.26 (s, IH), 8.38—8.83 (m, IH), 10.34— 10.67 (m, 1H)。
実施例 7 (79):「5—(4 ί「(3S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリ ジンー3—ィル Ίカルボニル 1ピぺラジンー1ーィル)ー1. 2. 4ーチアジアゾールー 3 ーィル Ίメタノール 塩酸塩
TLC: Rf 0.23(クロロホノレム:メタノーノレ =4: 1) ;
JH NMR: δ 1.68-1.96 (m, 5H), 2.66—2.82 (m, IH), 3.19—3.83 (m, 15H), 4.36 (s, 2
H), 4.42-4.58 (m, 2H), 8.58—8.80 (m, IH), 10.17—10.41 (m, 1H)。
実施例 7 (80) : 1—「3—(2 メトキシェチル) 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル
1 -4- ( f (3S. 5S)— 5—(1. 3 チアゾリジンー3—ィルカルボニル)ピロリジンー3 ーィル Ίカルボュル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.29 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.78-1.95 (m, IH), 2.67-2.89 (m, 3H), 3.00—3.15 (m, 2H), 3.21—3.22 ( m, 3H), 3.34-3.96 (m, 15H), 4.37-4.80 (m, 3H), 8.59—8.90 (m, IH), 10.33—10.60 (m , 1H)。
実施例 7 (81) : 1—(1. 2. 4ーチアジアゾーノレ 5—ィノレ) 4 i「(3S. 5S)— 5— (1. 3 -チアゾ1!ジン— 3—ィルカルボ-ル 1ピロ!;ジン— 3—ィル Ίカルボ二ル}ピぺ ジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.26 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.79-1.94 (m, IH), 2.64—2.85 (m, IH), 2.97—3.19 (m, 2H), 3.32—3.96 ( m, 13H), 4.36-4.80 (m, 3H), 8.06 (s, IH), 8.45—8.88 (m, IH), 10.32—10.81 (m, IH) 実施例 7 (82) : 1—「3 (メトキシメチル)—1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル Ί 4 i「(3S. 5S)— 5—(1. 3 チアゾリジンー3—ィルカルボニル)ピロリジンー3—ィ ル Ίカルボニル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.31 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.78-1.97 (m, IH), 2.66—2.85 (m, IH), 2.99—3.16 (m, 2H), 3.30 (s, 3H ), 3.35-3.99 (m, 13H), 4.33 (s, 2H), 4.38-4.78 (m, 3H), 8.60—8.93 (m, IH), 10.32—1 0.49 (m, 1H)。
¾施例 7 (83) :4—「4 (メトキシメチル)一 i . 3 チアゾール 2—ィル Ί ί ί「( 3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル} ピぺリジン 酴塩
TLC: Rf 0.32 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸 =8 : 1 : 1) ;
JH NMR: δ 1.35-2.24 (m, 9H), 2.59—2.86 (m, 2H), 3.08-3.77 (m, 9H), 3.29 (s, 3H ), 3.89-4.62 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 7.44 (s, IH), 8.46—8.81 (m, IH), 10.19-10.54 (m , 1H)。
実施例 7 (84) : 1 i「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル} 4ー「4 (トリフルォロメチル) 1. 3 チアゾールー 2—ィ ル Ίピぺリジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.45 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 =8 : 1 : 1) ;
1H NMR: δ 1.37-2.31 (m, 9H), 2.63—2.89 (m, 2H), 3.05—3.79 (m, 9H), 3.84—4.12 ( m, IH), 4.26-4.57 (m, 2H), 8.40 (s, IH), 8.45-8.79 (m, IH), 10.19-10.52 (m, 1H)。 実施例 7 (85) : 1 i「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル} 4一(1. 3. 4ーチアジアゾールー 2 ィル)ピぺラジン 塩酸 塩 TLC: Rf 0.13 (ジクロロメタン:メタノーノレ = 5:1);
1H NMR: δ 1.72-1.96 (m, 5H), 2.66—2.82 (m, IH), 3.24-3.78 (m, 15H), 4.36—4.52 (m, IH), 8.58-8.74 (m, IH), 8.85 (s, IH), 10.12—10.33 (m, 1H)。
実施例 7 (86) :1-(3-Γ (メチルスルホニル)メチル Ί 1.2.4 チアジアゾールー 5—ィル } -4-(Γ (3S.5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジンー3 ーィル Ίカルボュル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.36 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
JH NMR: δ 1.73-2.03 (m, 5H), 2.75 (m, IH), 3.16 (s, 3H), 3.33—3.82 (m, 15H), 4. 45 (m, IH), 4.56 (s, 2H), 8.69 (brs, IH), 10.05 (brs, 1H)。
実施例 7 (87) : 2 フ 二ルー 5— ί「(3S.5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボ二 ル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボニル 1—4.5.6.7—テトラヒドロ「1.3Ίチアゾロ「5. 4 ピリジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.31 (ジクロロメタン:メタノーノレ =10:1);
JH NMR: δ 1.70-1.95 (m, 5H), 2.69—3.02 (m, 3H), 3.22—3.96 (m, 9H), 4.35—4.55 ( m, IH), 4.72-4.97 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.81-7.93 (m, 2H), 8.54-8.74 (m, 1 H), 10.30-10.47 (m, 1H)。
実施例 7(88) :l—(i(3S.5S)— 5—「(3.3 ジフルォロピロリジン 1 ィル)力 ルポ-ル Ίピロリジンー3—ィル 1カルボ-ル)ー4ー(3—メチルー 1.2.4ーチアジア ゾールー 5—ィル)ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.29 (ジクロロメタン:メタノーノレ =10:1);
1H NMR: δ 1.76-1.95 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.34-2.64 (m, 2H), 2.66—2.82 (m, IH ), 3.33-4.04 (m, 13H), 4.24-4.58 (m, 3H), 8.68—8.87 (m, IH), 10.26—10.44 (m, IH) 実施例 7(89) :l—(i(3S.5S)— 5—「(3.3 ジフルォロピロリジン 1 ィル)力 ルボニル Ίピロリジン 3—ィル }カルボニル)ー4一(4ーメチルー 1.3 チアゾール —2—ィル)ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.23 (ジクロロメタン:メタノーノレ =10:1);
JH NMR: δ 1.78-1.93 (m, IH), 2.23 (s, 3H), 2.33—2.62 (m, 2H), 2.67-2.84 (m, IH ), 3.35-4.20 (m, 14H), 4.38—4.62 (m, 2H), 6.63 (s, IH), 8.70—8.90 (m, IH), 10.38—1 0.61 (m, 1H)。
実施例 7 (90) : 2—(4 ί「(3S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリ ジン— 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジン— 1—ィル)—1. 3 チアゾール—4 (5H) - オン 塩酸塩
TLC: Rf 0.ll (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.70-1.99 (m, 5H), 2.62—2.83 (m, IH), 3.25—3.73 (m, 13H), 3.73—3.99 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.36—4.55 (m, IH), 8.41—8.90 (m, IH), 10.12—10.60 (m, IH) 実施例 7 (91) : 2—「5—(4 ί「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル) ピロリジンー3—ィル Ίカルボニル 1ピぺラジンー1ーィル)ー1. 2. 4ーチアジアゾー ル— 3—ィル Ί— 2 プロパノール 塩酸塩
TLC: Rf 0.37(クロ口ホルム:メタノール =4: 1) ;
JH NMR: δ 1.42 (s, 6H), 1.71-2.02 (m, 5H), 2.66—2.85 (m, IH), 3.19—3.87 (m, 15 H), 4.19-4.65 (m, 2H), 8.46—8.79 (m, IH), 10.00—10.39 (m, 1H)。
実施例 7 (92) : 1—「2—(4 ί「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル) ピロリジンー3—ィル Ίカルボニル 1ピぺラジンー1ーィル)—1. 3 チアゾールー 4 ィル Ίエタノン 酴塩
TLC: Rf 0.30 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.73-1.95 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.75 (m, IH), 3.24-3.76 (m, 15H), 4. 45 (m, IH), 7.79 (s, IH), 8.67 (brs, IH), 10.17 (brs, 1H)。
実施例 7 (93) : 1—(3 メチルイソチアゾールー 5 ィル) 4 ί「(3S. 5S) 5— ( ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジン 塩酸 塩
TLC: Rf 0.29 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.82 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.72 (m, IH), 3.45 (m, 15H), 4.44 (m, IH), 6.33 (s, IH), 8.65 (m, IH), 10.38 (m, 1H)。
実施例 7 (94) : 1—(4ーメチルー 1. 3 チアゾールー 2 ィル) 4 i「(3R. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジ ン 塩酸塩
TLC: Rf 0.18 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 =8: 1:1);
1H NMR: δ 1.69-1.98 (m, 4H), 2.08-2.23 (m, IH), 2.24 (s, 3H), 2.38-2.57 (m, IH ), 3.20-3.90 (m, 15H), 4.32—4.51 (m, IH), 6.64 (s, IH), 8.54-8.92 (m, IH), 10.18-1 0.74 (m, 1H)。
実施例7(95):5—「((25.43)—4 {「4ー(3 メチノレー1.2.4ーチアジアゾーノレ 5 ィル)ピぺラジン 1ーィル Ίカルボ二ル}ピロリジン 2 ィル)カルボニル Ί 5 ァザスピロ「2.41ヘプタン 塩酸塩
TLC: Rf 0.26 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
JH NMR: δ 0.59 (m, 4H), 1.80 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.73 (m, IH), 3.48 (m, 15H), 4.44 (m, IH), 8.68 (m, IH), 10.40 (m, 1H)。
実施例 7(96) :4— (3 メチルー 1.2.4ーチァジァゾールー5—ィル)ー1 {「(33 .5S) -5- (ピロリジンー1ーィルカルボニル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボ二ル}ピ ペリジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.50 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 =5 :1:0.1);
JH NMR: δ 1.43-1.96 (m, 7H), 1.99—2.19 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.64—2.89 (m, 3H ), 3.16-3.60 (m, 8H), 3.92—4.06 (m, IH), 4.28—4.53 (m, 2H), 8.65 (s, IH), 9.91 (s, 1 H)。
実施例 7(97) :1—「5— (4-(f(3S.5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル) ピロリジンー3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジンー1ーィル)ー1.2.4ーチアジアゾー ルー 3—ィル Ίエタノン 塩酸塩
TLC: Rf 0.49(クロ口ホルム:メタノール =4:1);
1H NMR: δ 1.73-1.95 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.67-2.83 (m, IH), 3.13—3.80 (m, 15 H), 4.33-4.53 (m, IH), 8.53-8.79 (m, IH), 10.03-10.30 (m, 1H)。
実施例 7 (98) :2—「2—(1 ί「(3S.5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル) ピロリジンー3—ィル Ίカルボ二ル}ピペリジンー4ーィル)—1.3—チアゾールー 4 ィル Ίピリジン 塩酸塩 TLC: Rf 0.14 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 =8 : 1 : 1) ;
1H NMR: δ 1.49-2.01 (m, 7H), 2.04—2.30 (m, 2H), 2.63—2.96 (m, 2H), 3.16—3.76 ( m, 9H), 3.94-4.15 (m, IH), 4.32-4.55 (m, 2H), 7.54-7.75 (m, IH), 8.16-8.42 (m, 2 H), 8.49-8.85 (m, 3H), 10.12-10.63 (m, 1H)。
実施例 7 (99) :4 メチルー 2,一(4一 i「(3S. 5S)— 5 (ピロリジン一 1ーィルカル ボニル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジンー1ーィル)ー2. 4,—ビー 1. 3 チアゾール 塩酸塩
TLC: Rf 0.42 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.73-1.97 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.75 (m, IH), 3.26-3.80 (m, 15H), 4.4
6 (m, IH), 7.26 (s, IH), 7.47 (s, IH), 8.67 (m, IH), 10.38 (m, 1H)。
実施例 7 (100) : 1 ί 3 「(メチルスルファニル)メチル Ί 1. 2. 4 チアジアゾール
— 5—ィル 1— 4— i「(3S. 5S)— 5—(1. 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピ 口リジン— 3—ィル Ίカルボュル 1ピぺラジン 酴塩
TLC: Rf 0.27 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.79-1.93 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 2.64—2.83 (m, IH), 2.97-3.21 (m, 2H ), 3.35-3.92 (m, 15H), 4.35-4.77 (m, 3H), 8.60—8.86 (m, IH), 10.15-10.38 (m, IH) 実施例 7 (101) : 1— (4. 5 ジヒドロー 1. 3 チアゾールー 2—ィル)一4—i「(3S. 5S) - 5- (ピロリジンー1ーィルカルボニル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボニル 1ピぺ ラジン 2塩酸塩
TLC: Rf 0.21 (クロ口ホルム:メタノール:トリェチルァミン =60 :40 : 0.5) ;
1H NMR: δ 1.70-1.99 (m, 5H), 2.64—2.81 (m, IH), 3.23-3.77 (m, 17H), 3.96 (t, 2H)
, 4.35-4.51 (m, IH), 8.59-8.75 (m, IH), 10.25-10.48 (m, IH), 10.66-11.01 (m, IH) 実施例 7 (102) : 1—「3—(4ーメチルー 1. 3 チアゾールー 2 ィル) 1. 2. 4 チアジアゾールー 5—ィル Ί 4 i「(3S. 5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボ二 ル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.52 (クロロホノレム:メタノーノレ = 5 : 1) ; H NMR: δ 1.76-1.94 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.68—2.83 (m, IH), 3.32-3.74 (m, 15H) , 4.34-4.55 (m, IH), 7.46 (s, IH), 8.60—8.79 (m, IH), 9.74-9.94 (m, 1H)。
実施例 7(103) :5—(4 ί「(3S.5S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリ ジンー3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジンー1ーィル)ー1.2.4ーチアジアゾールー 3 カルボ二トリル 4 メチルベンゼンスルホン酸塩
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム:メタノール = 5:1);
JH NMR: δ 1.74-1.96 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.65—2.84 (m, IH), 3.28-3.77 (m, 15H
), 4.45 (t, IH), 7.03-7.16 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 9.00 (s, 2H)。
実施例 7 (104) :1-(3-Γ (メチルスルホニル)メチル Ί 1.2.4 チアジアゾール
— 5—ィル 1— 4— i「(3S.5S)— 5—(1.3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピ 口リジン— 3—ィル Ίカルボュル 1ピぺラジン 酴塩
TLC: Rf 0.25 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
JH NMR: δ 1.77-1.97 (m, IH), 2.65—2.88 (m, IH), 2.98—3.22 (m, 5H), 3.35—3.93 ( m, 12H), 4.35-4.77 (m, 5H), 8.68—8.89 (m, IH), 10.10—10.38 (m, 1H)。
実施例 7(105) :l i「(3S.5S)— 5—(1.3 チアゾリジンー3—ィルカルボニル) ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル} 4一「3 (トリフルォロメチル) 1.2.4 チア ジァゾ一ルー 5—ィル Ίピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.44 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1);
JH NMR: δ 1.9 (m, IH) 2.8 (m, IH) 3.1 (m, 2H) 3.7 (m, 13H) 4.6 (m, 3H) 9.5 (m,
2H)。
実施例 7(106) :1—(3 メチルー 1.2.4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 ί「(3 S.5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル} 1.4 ジァゼパン 塩酸塩
TLC: Rf 0.25 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 =8: 1:1);
1H NMR: δ 1.70-2.03 (m, 7H), 2.28 (s, 3H), 2.58-2.75 (m, IH), 3.20—3.94 (m, 15 H), 4.36-4.56 (m, IH), 7.85—9.00 (m, IH), 10.17—11.25 (m, 1H)。
実施例 7(107) :1—(4ーメチルー 1.3 チアゾールー 2 ィル) 4 i「(3S.5S) — 5 しピロリ_ジン— 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル} -1L4- 0]
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TLC: Rf 0.67 (クロ口ホルム:メタノール =4 : 1) ;
JH NMR: δ 1.72-1.96 (m, 5Η), 2.41 (s, 3H), 2.52—3.04 (m, 4H), 3.20—3.97 (m, 8H), 4.34-4.57 (m, IH), 4.75-4.97 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, IH), 8.56—8.79 (m, IH), 9.91 -10.14 (m, 1H)。
実施例 7 ( 112) : 1 ί「(3S. 5S)— 5—( 1 ピロリジニルカルボニル) 3 ピロリジ ニル Ίカルボ二ル}— 4— (1. 2. 3. 4 チアトリァゾール— 5—ィル)ピぺラジン 塩酸 塩
TLC:Rf 0.16 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 = 17 : 2 : 1);
JH NMR: δ 1.70-2.02 (m, 5H), 2.64—2.88 (m, IH), 3.18—3.87 (m, 15H), 4.31—4.58 (m, IH), 8.56-8.81 (m, IH), 9.85-10.26 (m, 1H)。
実施例 7 (113) : 1— (3 メトキシ— 1. 2. 4 チアジアゾール—5—ィル)—4— ί「( 3S. 5S) - 5- (1 ピロリジニルカルボニル) 3 ピロリジニル Ίカルボ二ル}ピペラ ジン 塩酸塩
TLC:Rf 0.41 (クロ口ホルム:メタノール = 5 : 1);
1H NMR: δ 1.73-1.95 (m, 5H), 2.68-2.79 (m, IH), 3.29—3.66 (m, 15H), 3.85 (s, 3
H), 4.38-4.49 (m, IH), 8.60—8.72 (m, IH), 10.12—10.28 (m, 1H)。
実施例 7 (114) : 1—「3 (メチルスルファニル)—1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィ ル 1 4 i「(3S. 5S) 5—(1 ピロリジニルカルボニル) 3 ピロリジニル Ίカル ボニル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC:Rf 0.49 (クロ口ホルム:メタノール = 5 : 1);
JH NMR: δ 1.72-1.98 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.67-2.80 (m, IH), 3.29-3.68 (m, 15 H), 4.38-4.50 (m, IH), 8.63-8.74 (m, IH), 9.99—10.13 (m, 1H)。
実施例 7 (115) : l i「(3S. 5S)— 5—(2. 5 ジヒドロー IH—ピロ一ノレー1ーィノレ カルボ-ル)ー3 ピロリジ -ル Ίカルボ-ル 1 4ー(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジア ゾールー 5—ィル)ピぺラジン 塩酸塩 TLC:Rf 0.53 (クロ口ホルム:メタノール =4 : 1);
1H NMR: δ 1.75-1.95 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.65—2.88 (m, IH), 3.30—3.78 (m, 11 H), 3.91-4.52 (m, 5H), 5.94 (s, 2H), 8.63—8.88 (m, IH), 10.16-10.37 (m, 1H)。
実施例 7 (116) : 1—「( (3S. 5S)— 5 ί「(3S)— 3 フルォロ 1 ピロリジニル Ί カルボ二ル} 3—ピロリジニル)カルボニル 1 4ー(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジア ゾールー 5—ィル)ピぺラジン 塩酸塩
TLC:Rf 0.49 (クロ口ホルム:メタノール =4 : 1);
JH NMR: δ 1.72-1.93 (m, IH), 2.01-2.25 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.38—2.46 (m, IH), 2.63-2.90 (m, IH), 3.28—3.90 (m, 15H), 4.26—4.58 (m, IH), 5.13—5.63 (m, IH), 8.6 3-8.87 (m, IH), 9.97-10.41 (m, 1H)。
実施例 7 ( 117) : 1 ί 3 「(フ ニルスルファニル)メチル Ί 1. 2. 4 チアジアゾー ルー 5—ィル 「(3S. 5S) - 5- (1 ピロリジニルカルボニル)ー3 ピロリジ ニル Ίカルボニル 1ピぺラジン 酴塩
TLC:Rf 0.32 (塩化メチレン:メタノール:酢酸 =8 : 1 : 1);
JH NMR: δ 1.65-2.07 (m, 5H), 2.61—2.86 (m, IH), 3.12—3.85 (m, 15H), 4.17 (s, 2 H), 4.34-4.55 (m, IH), 7.07-7.53 (m, 5H), 8.47-8.87 (m, IH), 9.95—10.28 (m, 1H)。 実施例 7 (118) : 7—i「(2S. 3S. 5S)— 2 メチルー 5—(1. 3 チアゾリジンー3— ィルカルボ-ル) 3—ピロリジニル Ίカルボ二ル}— 3— (トリフルォロメチル) - 5. 6. 7. 8 テトラヒドロ「ί. 2. 4Ίトリァゾロ「4. 3_a,ビラジン 酴塩
TLC:Rf 0.41 (クロ口ホルム:メタノール =4 : 1);
1H NMR: δ 1.10-1.25 (m, 3H), 2.09—2.38 (m, IH), 2.56-2.78 (m, 3H), 2.88—3.18 ( m, 2H), 3.54-3.71 (m, IH), 3.69—3.84 (m, IH), 3.85—4.16 (m, 4H), 4.19—4.33 (m, 1 H), 4.37 - 4.82 (m, 3H), 4.96—5.17 (m, IH), 8.02—8.33 (m, IH), 10.20-10.72 (m, 1
H)。
実施例 7 (119) : (3S. 5S)—N—ί2—「(3 メチルーl. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ァミノ Ίェチル } 5—(1 ピロリジニルカルボニル) 3 ピロリジンカルボキ シアミド 塩酸塩
TLC:Rf 0.14(クロ口ホルム:メタノール:酢酸 = 17 : 2 : 1) ; °(Η ΐ
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T9000C/900Zdf/X3d L9UL0/900Z OAV ピロリジニルカルボニル) 3—ピロリジニル Ίカルボ二ル}ピペラジン 二塩酸塩
TLC:Rf 0.25 (クロ口ホルム:メタノール =8 : 2 : 0. 1) ;
1H NMR: δ 13.07 (s, 2 H), 10.29 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 4.20-4.67 ( m, 1 H), 3.14-3.90 (m, 15 H), 2.56—2.91 (m, 1 H), 1.55-2.09 (m, 5 H)。
実施例 7 ( 174) : 1—「 3 メチル 1一( 2 ピリジニル) 1 H ピラゾール 5—ィ ル 1 4 i「(3S. 5S) 5—(1 ピロリジニルカルボニル) 3 ピロリジニル Ίカル ボニル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC:Rf 0.33 (塩化メチレン:メタノール:トリェチルァミン =8 : 2 : 0. 1) ;
JH NMR: δ 10.13-10.48 (m, 1 H), 8.56-8.77 (m, 1 H), 8.49 (dd, 1 H), 7.87-8.00 ( m, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.27-7.42 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.32-4.50 (m, 1 H), 3.24- 3.78 (m, 11 H), 2.83—3.10 (m, 4 H), 2.64—2.80 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.69—1.99 (m , 5 H)。
実施例 7 (175) : l i「(2S. 3S. 5S)— 2 メチノレー 5—(1. 3 チアゾリジンー3— ィルカルボニル) 3 ピロリジニル Ίカルボニル 1 4一(1. 2. 4ーチアジアゾール 5—ィル)ピぺラジン
TLC:Rf 0.23 (塩化メチレン:メタノール = 20 : 1);
JH NMR: δ 7.97 (s, 1H), 4.38-4.72 (m, 3H), 3.33—4.08 (m, 12H), 2.94—3.16 (m, 2 H), 2.20-2.44 (m, 2H), 1.16 (d, 3H)。
実飾 17 (176): (3S. 5S)— N— (4 二トロフエ-ル)—5— (1—ピロリジ -ルカル ボニル) 3—ピロリジン力ノレボキシアミド 塩酸塩
TLC:Rf 0.27 (クロ口ホルム:メタノール =4 : 1);
1H NMR: δ 8.18-8.25 (m, 2 H), 7.80-7.87 (m, 2 H), 4.82—4.89 (m, 3 H), 4.55-4.70 (m, 1 H), 3.40-3.82 (m, 7 H), 2.84-3.07 (m, 1 H), 2.14—2.33 (m, 1 H), 1.84—2.11 ( m, 4 H)。
実施例 7 (177): (3S. 5S) N— (2 ブロモフエニル)ー5—(1 ピロリジニルカル ボニル) 3—ピロリジン力ノレボキシアミド 塩酸塩
TLC:Rf 0.38 (クロ口ホルム:メタノール =4 : 1);
JH NMR: δ 7.03-8.14 (m, 4 H), 4.83-4.89 (m, 3 H), 4.54-4.74 (m, 1 H), 3.34-3.92 'ω) 9£τ-ζνζ (Η ΐ 'ω) wz- ^z (Η ζι εο·— 6S'S (Η ε 'ω) W -LV (Η ΐ εε"3 (Η Ζ 'Ρ) ΟΓΖ (Η Ζ 'Ρ) 9^" (Η ΐ 'ω) S'8— ·8 (Η ΐ 'ω) S8'6— SS'6 9 : Η Ν Ητ
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実施例 8 : (4S)— 1一(tert ブトキシカルボニル) 4 (メトキシカルボニル) 5. 5 -ジメチル L プロリン
(4S) -4- (メトキシカルボ-ル)—5, 5 ジメチルー L—プロリン(200 mg)をテトラ ヒドロフラン(1.4 mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.4 mL)を加え、ジ— tert ブチル ジカーボナート(244 mg)のテトラヒドロフラン(0.4 mL)溶液を滴下し、 室温で 18時間撹拌後、 4ージメチルァミノピリジン (20 mg)を加え、室温で 5時間撹拌 した。反応混合物に混合溶媒 (へキサン:酢酸ェチル = 1: 1)を加えて飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液で抽出した。水層を 1N塩酸で pH2とし、酢酸ェチルで抽出した。併 せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化 合物(159 mg)を得た。
TLC: Rf 0.60 (酢酸ェチル:メタノール =9 : 1)。
実施例 9 : l i「(3S. 5S)— 2. 2 ジメチルー 5 (ピロリジンー1ーィルカルボニル )ピロリジン— 3—ィル Ίカルボニル 1—4— (3 メチル—1. 2. 4 チアジアゾール— 5—ィル)ピぺラジン 酴塩
[0296] [化 78]
[0297] 実施例 2で製造したィ匕合物の代わりに実施例 8で製造したィ匕合物を用いて、実施 例 3→実施例 4→実施例 5→実施例 6と同様の操作に付すことにより、下記物性値を 有する化合物を得た。
TLC: Rf 0.44(クロ口ホルム:メタノール =4: 1) ;
1H NMR: δ 1.28 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.70-2.03 (m, 4H), 2.09—2.25 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.64-2.83 (m, 1H), 3.18-3.81 (m, 13H), 4.57 (t, 1H), 7.74-8.33 (m, 1H), 9. 64-10.34 (m, 1H)。
実施例 10 : 2— tert -ブチル 4—メチル (2S. 4S. 5S)— 5—メチル 2._4—ピロ リジンジカノレボキシラート
1—ベンジル 2— tert—ブチル 4—メチル (2S)—5—メチル 2, 3 ジヒドロ — 1H ピロール— 1, 2, 4—トリカルボキシラート(9.5 g)の酢酸(80 mL)溶液に、 10 %パラジウム炭素(1.2 g)を加え、水素雰囲気下、室温で 9時間撹拌した。反応混合物 をセライト (商品名)でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題ィ匕合物(1.9 g)を得た。
TLC: Rf 0.07 (へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)。
実施例 11: (4S. 5S) 4 (メトキシカルボニル) 5 メチルー L プロリン トリフ ルォロ酢酸塩
実施例 10で製造した化合物(1.9 g)を 90%トリフルォロ酢酸水溶液 (20 mL)に溶解 し、室温で 3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物( 2.35 g)を得た。
Tし C: Rf 0.38 (酢酸ェチノレ:酢酸:水 = 3: 1: 1)。
実施例 12 : (4S. 5S)— 1一(tert ブトキシカルボニル) 4 (メトキシカルボニル) 5—メチルー L—プロリン
実施例 11で製造したィ匕合物 (2.35 g)をテトラヒドロフラン—飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 (40 mL、 1 ; 1)に溶解し、ジ— tert—ブチル ジカーボナート(2.56 g)を加え、 室温で 15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、へキサンおよび酢酸ェチルの混 合溶媒で洗浄した。水層をクェン酸水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。併せ た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物 性値を有する標題化合物 (2.24 g)を得た。
TLC: Rf 0.31 (酢酸ェチル)。
実窗列 13 (1)〜実窗列 13 (11)
実施例 2で製造したィ匕合物の代わりに実施例 12で製造したィ匕合物を用い、ピロリジ ンまたはその代わりに 1, 3 チアゾリジンを用い、 1ー(3—メチルー 1, 2, 4ーチアジ ァゾールー 5—ィル)ピぺラジン 塩酸塩またはその代わりに相当するアミン誘導体を 用いて、実施例 3→実施例 4→実施例 5→実施例 6と同様の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。なお、実施例 13 (2)の化合物については、実施例 6の工程の 代わりに p トシル酸を用いて Boc基 (tert ブトキシカルボニル基)の脱保護反応を 行なった。
実施例 13 (1) : 1 i「(2S. 3S. 5S)— 2 メチルー 5 (ピロリジン 1ーィルカルボ ニル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボ二ル} 4ー(3 メチルー1. 2. 4ーチアジアゾー ル— 5—ィル)ピぺラジン 塩酸塩
[0298] [化 79]
[0299] TLC: Rf 0.32 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.15 (d, 3H), 1.68—2.00 (m, 4H), 2.12-2.27 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.52 -2.67 (m, IH), 3.18—3.75 (m, 13H), 3.80—4.02 (m, IH), 4.34—4.55 (m, IH), 7.89—8.3 4 (m, IH), 10.26-10.72 (m, 1H)。
実施例 13 (2) : (2S. 3S. 5S) -N. N. 2 トリメチル—5— (1. 3 チアゾリジン— 3 ーィルカルボニル) 3—ピロリジンカルボキサミド 4 メチルベンゼンスルホン酸塩 TLC: Rf 0.37 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.15 (d, 3H), 2.06-2.22 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 2.54-2.70 (m, IH), 2.83 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.01-3.15 (m, 2H), 3.50—3.94 (m, 4H), 4.43 (d, IH), 4.48-4.7 6 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 8.08 (s, IH), 9.48-9.80 (m, 1H)。
実施例 13 (3) : l i「(2S. 3S. 5S)— 2 メチル—5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ ニル)ピロリジン— 3—ィル Ίカルボ二ル}— 4— (1. 2. 4 チアジアゾール—5—ィル )ピペラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.39 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.16 (d, 3H), 1.69—2.05 (m, 4H), 2.08-2.30 (m, IH), 2.52-2.70 (m, IH) , 3.24-3.43 (m, 3H), 3.42-3.77 (m, 10H), 3.81—4.05 (m, IH), 4.11—4.69 (m, IH), 7. 86-8.20 (m, 2H), 10.41-10.69 (m, 1H)。
実施例 13 (4) : 1—「3 (メトキシメチル) 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル Ί 4 i「(2S. 3S. 5S)— 2 メチルー 5 (ピロリジンー1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.29 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 =8 : 1 : 1) ;
1H NMR: δ 1.15 (d, 3H), 1.70-2.01 (m, 4H), 2.11-2.30 (m, IH), 2.51-2.67 (m, IH) , 3.24-3.78 (m, 13H), 3.30 (s, 3H), 3.82—4.00 (m, IH), 4.32 (s, 2H), 4.37-4.76 (m, IH), 7.93-8.20 (m, IH), 10.42-10.70 (m, 1H)。
実施例 13 (5) : l i「(2S. 3S. 5S)— 2 メチル—5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ ニル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボ二ル}ー4ー「3—(トリフルォロメチル)—1. 2. 4 チアジアゾールー 5—ィル Ίピぺラジン 酴塩
TLC: Rf 0.35 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.16 (d, 3H), 1.71-2.01 (m, 4H), 2.11-2.31 (m, IH), 2.51-2.67 (m, IH ), 3.24-3.41 (m, 3H), 3.42—3.82 (m, 10H), 3.82—4.05 (m, IH), 4.37-4.54 (m, IH), 7. 91-8.25 (m, IH), 10.27-10.67 (m, 1H)。
実施例 13 (6) : l i「(2S. 3S. 5S)— 2 メチノレー 5—(1. 3 チアゾリジンー3— ィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル } 4一「3—(トリフルォロメチル) 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル Ίピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.66 (ジクロロメタン:メタノーノレ =5 : 1) ;
1H NMR: δ 1.17 (d, 3H), 2.12-2.34 (m, IH), 2.54-2.73 (m, IH), 2.96—3.19 (m, 2H ), 3.24-3.99 (m, 12H), 4.36—4.81 (m, 3H), 7.92-8.34 (m, IH), 10.12—10.57 (m, IH) 実施例 13 (7) : 1— (3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル)ー4 i「(2S . 3S. 5S)— 2 メチルー 5—(1. 3 チアゾリジン一 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.55 (ジクロロメタン:メタノーノレ = 5 : 1) ;
JH NMR: δ 1.11-1.24 (m, 3H), 2.15-2.30 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.54-2.70 (m, IH ), 2.99-3.17 (m, 2H), 3.38—3.80 (m, 11H), 3.82—4.00 (m, IH), 4.38-4.77 (m, 3H), 8. 03-8.23 (m, IH), 10.37-10.60 (m, 1H)。
実施例 13 (8) : l i「(2S. 3S. 5S)— 2 メチル—5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ ニル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボ二ル} 4 (4ーメチルー 1. 3 チアゾールー 2 ィル)ピぺラジン 塩酸塩
TLC:Rf 0.39 (塩化メチレン:メタノール:酢酸 = 8 : 1 : 1) ;
1H NMR: δ 1.15 (d, 3H), 1.70-2.01 (m, 4H), 2.09-2.33 (m, IH), 2.21 (s, 3H), 2.50 - 2.69 (m, IH), 3.21-4.10 (m, 14H), 4.35—4.56 (m, IH), 6.61 (s, IH), 7.94—8.19 (m, IH), 10.39-10.66 (m, 1H)。
実施例 13 (9) : 1—「3—(メトキシメチル) 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル Ί— 4 — i「(2S. 3S. 5S)— 2 メチル 5— (1. 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル) ピロリジン 3—ィル Ίカルボニル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC:Rf 0.48 (塩化メチレン:メタノール = 5 : 1);
JH NMR: δ 1.17 (d, 3H), 2.14—2.33 (m, IH), 2.56—2.69 (m, IH), 2.99—3.17 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H), 3.38-3.81 (m, 11H), 3.82—4.00 (m, IH), 4.32 (s, 2H), 4.37-4.79 (m, 3H), 8.01-8.24 (m, IH), 10.41—10.61 (m, 1H)。
実施例 13 (10) :「2—(4 i「(2S. 3S. 5S)— 2 メチルー 5 (ピロリジン 1ーィ ルカルボニル)ピロリジンー3—ィル Ίカルボニル 1ピぺラジンー1ーィル)—1. 3—チ ァゾールー 4ーィル Ίメタノール 塩酸塩
TLC:Rf 0.11 (塩化メチレン:メタノール:酢酸 =6 : 1 : 1);
1H NMR: δ 1.15 (d, 3H), 1.68—2.02 (m, 4H), 2.11-2.34 (m, IH), 2.43—2.69 (m, IH ), 3.22-3.83 (m, 13H), 3.83—4.03 (m, IH), 4.37 (s, 2H), 4.31—4.56 (m, IH), 6.74 (s, IH), 7.92-8.19 (m, IH), 10.44-10.74 (m, 1H)。
実施例 13 (11) : 1—「4 (メトキシメチル)—1. 3 チアゾールー 2—ィル Ί -4- ( Γ (2S. 3S. 5S)— 2 メチル—5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3— ィル Ίカルボュル 1ピぺラジン 塩酸塩
TLC:Rf 0.30 (塩化メチレン:メタノール:酢酸 =6 : 1 : 1);
JH NMR: δ 1.16 (d, 3H), 1.71—1.99 (m, 4H), 2.10—2.31 (m, IH), 2.45—2.69 (m, IH ), 3.21-3.80 (m, 16H), 3.84—4.03 (m, IH), 4.27 (s, 2H), 4.35—4.55 (m, IH), 6.81 (s, 1H), 7.96-8.16 (m, 1H), 10.43-10.70 (m, 1H)。
実施例 14 :4一べンジル 1 tert ブチル 2 メチル (2S)— 5 (トリフルォロメ チル) 2. 3 ジヒドロ一 1H ピロール一 1. 2. 4 トリカルボキシラート
アルゴン雰囲気下、 -78°Cでリチウムへキサメチルジシラジド(1Mテトラヒドロフラン溶 液、 30 mL)に、 5 ベンジル 1—メチル N— (tert—ブトキシカルボ-ル) L グ ルタメート (5.0 g)のテトラヒドロフラン(14 mL)溶液を滴下し、 - 78°Cで 30分間撹拌した 。反応混合物に- 78°Cで無水トリフルォロ酢酸 (2.4 mL)を滴下し、 -78°Cで 1時間、水 浴で 20分間撹拌した。反応混合物に 2N塩酸を加えて pH3とし、へキサンおよび酢酸 ェチルの混合溶媒 (1: 1)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン( 28 mL)に溶解し、ピリジン(4.0 mL)および無水トリフルォロ酢酸(3.0 mL)を加え、 10 時間還流した。反応混合物を室温まで放冷後、水を加え、へキサンおよび酢酸ェチ ルの混合溶媒(1: 1)で抽出した。有機層を 1N塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製し、下記物性値を有する 標題ィ匕合物 (2.69 g)を得た。
TLC: Rf 0.44 (へキサン:酢酸ェチル =2 : 1)。
実施例 15 : (2R. 3S. 5S)— 1一(tert ブトキシカルボニル) 5 (メトキシカルボ ニル)ー2 (トリフルォロメチル)ー3 ピロリジンカルボン酸
アルゴン雰囲気下、実施例 14で製造したィ匕合物(100 mg)をメタノール (2.3 mL)に 溶解し、 10%パラジウム炭素 (20 mg)を加え、水素置換後、室温で 3時間撹拌した。反 応混合物をセライト (商品名)でろ過後、ろ液を濃縮し、下記物性値を有する標題ィ匕 合物(94 mg)を得た。
TLC: Rf 0.21 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1)。
実施例 16 : 1—tert ブチル 2 メチル (2S. 4S. 5R)— 4 ί「4一(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジン 1ーィル Ίカルボ二ル} 5 (トリ フルォロメチル) 1, 2—ピロリジンジカルボキシラート
実施例 15で製造した化合物 (449 mg)をジクロロメタン (6.6 mL)に溶解し、 1— (3— メチル 1, 2, 4 チアジアゾール 5—ィル)ピぺラジン 塩酸塩(507 mg)、 N—メ チルモルホリン(0.87 mL)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール(242 mg)および 1ーェチ ルー 3—(3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(303 mg)を加え、室温で 14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を 1N塩 酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(へキサン:酢酸ェチル = 1: 1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物 (359 mg)を得た。
TLC: Rf 0.51 (へキサン:酢酸ェチル = 1 :4)。
実施例 17 : (4S. 5R)—1 (tert ブトキシカルボニル)ー4 ί「4一(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジンー1ーィル Ίカルボニル 1—5 (トリ フノレオロメチノレ) L—プロリン
実施例 16で製造したィ匕合物(280 mg)をメタノール (5.5 mL)に溶解し , IN水酸化ナ トリウム水溶液(1.1 mL)を加え、室温で 5.5時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピ ルエーテルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液水で抽出した。水層を 1N塩酸で p H2とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物(266 mg)を得た。
TLC: Rf 0.31 (酢酸ェチル:メタノール =9 : 1)。
¾施例 ί8 (ί)〜 施例 ί8 (2)
実施例 2で製造したィ匕合物の代わりに実施例 17で製造したィ匕合物を用い、ピロリジ ンまたはその代わりに 1, 3 チアゾリジンを用いて実施例 3→実施例 6と同様の操作 に付すことにより、以下の化合物を得た。
実施例 18 (1) : 1—(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 i「(2R . 3S. 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル) 2 (トリフルォロメチル)ピロリ ジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジン 塩酸塩
[化 80]
[0301] TLC: Rf 0.33(酢酸ェチル:メタノール =9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.70-1.94 (m, 4Η), 2.03—2.16 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.45-2.47 (m, IH) , 3.23-3.76 (m, 13H), 4.28 (t, IH), 4.41—4.55 (m, IH), 4.94—5.51 (m, 2H)。
実施例 18 (2) : 1—(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 i「(2R . 3S. 5S) - 5- (l. 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)— 2— (トリフルォロメチ ル)ピロリジン 3—ィル Ίカルボ二ル}ピペラジン 塩酸塩
TLC: Rf 0.64(酢酸ェチル:メタノール =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.87-2.04 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.50—2.59 (m, IH), 2.91—3.13 (m, 2H) , 3.35-3.94 (m, 11H), 4.11—5.06 (m, 6H)。
実施例 19 : 3— i「(2S. 4S)— 4—フエ-ルビ口リジン 2—ィル Ίカルボ-ル 1— 1. 3 チアゾリジン 4 メチルベンゼンスルホン酸塩
[0302] [化 81]
[0303] 実施例 2で製造したィ匕合物の代わりに (4S)— 1一(tert ブトキシカルボ-ル)ー4 フエニノレー L プロリンを用い、ピロリジンの代わりに 1, 3 チアゾリジンを用いて、 実施例 3と同様の操作に付すことにより、 tert ブチル (2S, 4S)— 4 フエ-ルー 2- (1, 3 チアゾリジンー3—ィルカルボニル)ー1 ピロリジンカルボキシラートを 得、さらに ρ—トシル酸を用いて、 Boc基(tert ブトキシカルボ-ル基)の脱保護反 応を行なうことにより、下記物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC: Rf 0.55 (クロロホノレム:メタノーノレ = 9 : 1) ; H NMR: δ 2.28 (s, 3H), 2.38—2.48 (m, 2H), 2.98—3.24 (m, 3H), 3.37—3.50 (m, IH) , 3.58-3.93 (m, 3H), 4.47 (t, IH), 4.58-4.74 (m, IH), 4.74-4.99 (m, IH), 7.10 (d, 2 H), 7.23-7.33 (m, IH), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.47 (d, 2H), 8.63—9.01 (m, IH), 9.45—9. 83 (m, 1H)。
実施例 20 : 2 べンジル 1 tert ブチル (2S)— 4一(2 メトキシー 2 ォキソ ェチリデン) 1. 2—ピロリジンジカルボキシラート
水素化ナトリウム (0.76 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)懸濁液を 0°Cに冷却後、メチ ル ジメチルホスホノアセタート(3.8 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を滴下し、 0°C で 10分間撹拌した。 2 べンジル l—tert ブチル (2S)—4 ォキソ 1, 2 ピ 口リジンジカルボキシラート(5.3 g)のテトラヒドロフラン (20 mL)溶液を 0°Cに冷却後、 先で調整した溶液を滴下し、 0°Cで 10分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物 (3.7 g)を得た。
TLC: Rf 0.70 (酢酸ェチル:メタノール =20 : 1)。
実施例 21: (4R)—1— (tert—ブトキシカルボニル) 4— (2 メトキシ一 2—ォキソ ェチル) L プロリン
実施例 20で製造したィ匕合物(18.7 g)をメタノール (200 mL)に溶解し、 10%パラジゥ ム炭素 (3.8 g)を加え、水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。反応混合物をセライト (商品名)でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を混合溶媒 (へキサン:酢酸ェチル =8 : 1) で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物(11.8 g)を得た。
TLC: Rf 0.34 (酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)。
実施例 22 : 1—(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 i「(3R. 5 S) 5 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 3—ィル Ίァセチル}ピペラジ ン 塩酸塩
[化 82]
実施例 3で製造したィ匕合物の代わりに実施例 21で製造したィ匕合物を用いて、実施 例 16→実施例 17→実施例 3→実施例 6と同様の目的の操作に付すことにより、下記 物性値を有する標題化合物を得た。
TLC: Rf 0.28 (クロロホノレム:メタノーノレ =9 : 1) ;
JH NMR: δ 1.31-1.55 (m, 1H), 1.67—2.00 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.54-2.73 (m, 3H) , 2.77-2.92 (m, 1H), 3.20—3.76 (m, 14H), 4.30—4.51 (m, 1H), 8.25—8.80 (m, 1H), 9. 78-10.23 (m, 1H)。
実施例 23 : l—tert ブチル 2 メチノレ (2S)—4 (3 ヒドロキシプロパー 1ーィ ン一 1—ィル) 2. 5 ジヒドロ一 1H ピロール一 1. 2 ジカルボキシラート
メチル (2S)— 1一(t—ブトキシカルボ-ル)ー4一トリフルォロメチルスルホ -ルォ キシ一 2, 5 ジヒドロ一 1H, 一ピロールカルボキシラート(5. 96g)の THF (32mL) 溶液に、トリェチルァミン(10. 5mL)、ヨウ化銅 (I) (908mg)、二塩ィ匕ビス(トリフエ- ルホスフィン)パラジウム(II) (1.12 g)、プロパルギルアルコール (1.85 mL)を加え、室温 で 2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニア水溶液を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (n—へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1→1: 1)で精製し、以下の物性値を有する標題 化合物 (4.67 g)を得た。
TLC : Rf 0.44 (n—へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)。
実施例 24 : l—tert ブチル 2 メチル (2S. 4S)—4 (3 ヒドロキシプロピル) ピロリジン 1 , 2—ジカノレボキシラート
実施例 23で製造した化合物 (4. 65g)のメタノール(33mL)溶液に 10%パラジゥ ム—炭素(500mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で 20時間攪拌した。反応 混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物 (4. 38g)を得 た。
TLC:Rf 0.19 (n キサン:酢酸ェチル = 1 : 1)。
実施例 25 : 3—「(3S. 5S)— 1一(tert ブトキシカルボニル) 5 (メトキシカルボ ニル)ピロリジン 3—ィル Ίプロパン酸
実施例 24で製造した化合物 (497 mg)のァセトニトリル (8. 7mL)溶液に、テンポ試 薬(2, 2, 6, 6—テトラメチル— 1—ピベリジ-ルォキシ,フリーラジカル)(3mg)およ び pH 6.86リン酸緩衝液(lmL)をカ卩え、混合物を 35°Cで撹拌した。反応混合物に 2 M亜塩素酸ナトリウム水溶液(1. 73mL)および 12%次亜塩素酸ナトリウム水溶液数 滴をそれぞれ数回に分けて同時に滴下し、混合物をさらに 2. 5時間撹拌した。反応 混合物を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および tert ブチルメチル エーテルを加え抽出した。水層を 1N塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、濃縮して以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (451 mg)を得た。
TLC:Rf 0.38 (n キサン:酢酸ェチル = 1 : 3)。
実施例 26 : 1—(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 ί3—「(3S . 5S) 5 (ピロリジンー1ーィルカルボニル)ピロリジンー3—ィル Ίプロパノィル}ピ ペラジン 塩酸塩
[化 83]
実施例 15で製造したィ匕合物の代わりに実施例 25で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 16→実施例 17→実施例 3→実施例 6と同様の目的の操作に付すことにより、以 下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC:Rf 0.25 (クロ口ホルム:メタノール:酢酸 = 17 : 2 : 1);
1H NMR: δ 1.25-1.47 (m, 1H), 1.50—1.71 (m, 2H), 1.71—1.96 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 2.53-2.71 (m, 1H), 2.70-2.95 (m, 1H), 3.27-3.77 (m, 14H), 4.23-4.47 (m, 1H), 8.34-8.63 (m, 1H), 9.91—10.29 (m, 1H)。
実施例 27 : tert ブチル (2S. 4R)—4— ί「(4 メチルフエニル)スルホニル Ίォキ シ} 2—(ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 1 カルボキシラート
tert—ブチル (2S, 4R)— 4 ヒドロキシ— 2— (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル) ピロリジン 1 カルボキシラート(852mg)をジクロロメタン(6mL)に溶解させ、ピリ ジン(0. 27mL)とジメチルァミノピリジン(18mg)を加えて氷冷した。この溶液にトル エンスルホユルクロリド(572mg)を加えた後、室温下で 17時間撹拌した。ジメチルァ ミノピリジン(54mg)およびトルエンスルホユルクロリド(1. 72g)を追カロして、室温下 でさらに 54時間撹拌した。その反応液を酢酸ェチルで希釈して、 10%クェン酸溶液 および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。得られた残 渣をカラムクロマト(酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1)で精製することに より以下の物性値を有する標題ィ匕合物(1. 15g)を得た。
TLC:Rf 0.59 (ジクロロメタン:メタノール = 9: 1);
JH NMR: δ 1.35—1.45 (m, 9 H), 1.76—2.05 (m, 4 H), 2.13—2.56 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 3.25-3.92 (m, 6 H), 4.45-4.70 (m, 1 H), 4.97-5.24 (m, 1 H), 7.31-7.45 (m, 2 H) , 7.69-7.90 (m, 2 H)。
実施例 28 : tert ブチル (2S. 4S) 4 (ピリジン 4 ィルォキシ) 2 (ピロリ ジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 1 カルボキシラート
水素化ナトリウム(80mg)をジメチルホルムアミド(2mL)に懸濁させ氷冷した。この 懸濁液にピリジン 4 オール( 190mg)をカ卩えて 30分撹拌した後、室温下でさらに 1時間撹拌した。発泡が生成しなくなつたのを確認した後、実施例 27で得られた化合 物 (438mg)をカ卩えて、 50°Cで 4時間撹拌した。その反応液をジクロロメタンで希釈し て、水を加えて抽出した。水層に再度ジクロロメタンを加えて抽出して、有機層を合わ せ無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。得られた残渣をカラムクロマト (酢酸ェ チル→酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1→10: 1)で精製することによって以下の物性 値を有する標題化合物(216mg)を得た。
TLC:Rf 0.60 (ジクロロメタン:メタノール = 9: 1);
1H NMR: δ 1.35-1.52 (m, 9 H), 1.75—2.08 (m, 4 H), 2.08-2.27 (m, 1 H), 2.63—2.80 (m, 1 H), 3.27-3.77 (m, 5 H), 3.97-4.22 (m, 1 H), 4.45-4.67 (m, 1 H), 4.88—5.05 ( m, 1 H), 6.79 (d, 2 H), 8.42 (d, 2 H)。
実施例 29 :4 ί「(3S. 5S)— 5—(1 ピロリジニルカルボニル) 3 ピロリジニル Ί ォキシ 1ピリジン 二塩酸塩
[0308] [化 84]
[0309] 実施例 28で製造した化合物(36mg)をジォキサン (0. 2mL)に溶解して、 4M— 塩ィ匕水素ジォキサン溶液 (0. 2mL)を加えた。室温下で 1時間半撹拌した後、反応 液を濃縮して、メタノールで 2回共沸することによって以下の物性値を有する本発明 化合物(34mg)を非晶質として得た。
TLC:Rf 0.29 (塩化メチレン:メタノール:トリェチルァミン =8 : 2 : 0. 1) ;
JH NMR: δ 1.71-2.01 (m, 4 H), 2.12-2.27 (m, 1 H), 2.93—3.08 (m, 1 H), 3.25—3.7 5 (m, 6 H), 4.54-4.67 (m, 1 H), 5.52—5.64 (m, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 8.78 (d, 2 H), 8. 82-9.04 (m, 1 H), 10.81—11.16 (m, 1 H)。
実施例 30
実施例 28で製造したィ匕合物(150mg)をメタノール(2mL)および酢酸 (0. 2mL) の混合液に溶解させ、酸ィ匕白金(60mg)を加えた。 4気圧の水素雰囲気下で 26時 間撹拌した後、その反応液をセライトでろ過して、セライトをメタノールで洗浄した。そ のろ液を濃縮した後、得られた残渣をエタノール(lmL)に溶解して、 5—クロ口一 3— メチル 1, 2, 4 チアジアゾール(7mg)とトリエチルァミン(0. 12mL)を加えて、室 温下で 19時間撹拌した。その反応液を濃縮して、得られた残渣をカラムクロマト (酢 酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール = 9: 1→ジクロロメタン:酢酸ェチル:酢酸 = 10 : 2 : 1)で精製することによって以下の物性値を有する化合物 A(12mg)と化合物 B (37 mg)を得た。
化合物 A:tert ブチル (45)—4 {「1ー(3 メチルー1. 2. 4ーチアジアゾール 5 ィル)ピぺリジンー4ーィル Ίォキシ } 2 (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピ 口リジン 1 カルボキシラート
TLC:Rf 0.64 (ジクロロメタン:メタノール = 9: 1);
JH NMR: δ 1.36-1.52 (m, 9 H), 1.63-2.10 (m, 9 H), 2.40 (s, 3 H), 2.43-2.53 (m, 1 H), 3.27-3.75 (m, 10 H), 3.76-3.96 (m, 1 H), 4.09-4.22 (m, 1 H), 4.28-4.49 (m, 1
H)。
化合物 B :tert ブチル (2S. 4S)— 4一「(1ーメチルビペリジン 4 ィル)ォキシ Ί - 2- (ピロリジン一 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン一 1 カルボキシラート
TLC:Rf 0.51 (ジクロロメタン:酢酸ェチル:酢酸 = 10 : 2 : 1);
JH NMR: δ 1.36—1.48 (m, 9 H), 1.51—1.69 (m, 2 H), 1.76—2.04 (m, 7 H), 2.04—2.19 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.39—2.53 (m, 1 H), 2.60—2.73 (m, 2 H), 3.24—3.75 (m, 6 H ), 3.76-3.94 (m, 1 H), 4.03—4.18 (m, 1 H), 4.27-4.47 (m, 1 H)。
実施例 31 : 1—(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 4 i「(3S. 5 S) 5—( 1 ピロリジニルカルボニル) 3 ピロリジニル Ίォキシ 1ピぺリジン 塩酸 M.
実施例 30で製造したィ匕合物 A (12mg)をジォキサン (0. lmL)に溶解して、 4M— 塩ィ匕水素ジォキサン溶液 (0. lmL)を加えた。室温下で 14時間撹拌した後、反応液 を濃縮して、メタノールで 3回共沸することによって以下の物性値を有する本発明化 合物(9. 5mg)を非晶質として得た。
TLC:Rf 0.57 (ジクロロメタン:酢酸ェチル:酢酸 = 10 : 2 : 1);
1H NMR: δ 1.62-2.12 (m, 8 H) 2.13—2.26 (m, 1 H) 2.35-2.40 (m, 3 H) 2.62-2.79 ( m, 1 H) 3.35-3.63 (m, 9 H) 3.63—3.87 (m, 2 H) 4.46—4.59 (m, 2 H)。
実施例 31 (1) : 1ーメチルー 4 ( f (3S. 5S)— 5—(1 ピロリジニルカルボニル) 3—ピロリジニル Ίォキシ }ピペリジン 二塩酸塩
実施例 30で製造したィ匕合物 Aの代わりに、化合物 B (37mg)を用いて実施例 31と 同様の方法により、以下の物性値を有する本発明化合物(28mg)を非晶質として得 た。
TLC:Rf 0.18 (塩化メチレン:メタノール:トリェチルァミン =8 : 2 : 0. 1) ;
1H NMR: δ 1.52-2.13 (m, 9 H), 2.55—2.81 (m, 4 H), 2.79—3.03 (m, 2 H), 3.05—3.7 5 (m, 9 H), 4.26-4.49 (m, 2 H), 8.41—8.66 (m, 1 H), 10.30—10.52 (m, 1 H), 10.68—1 1.02 (m, 1 H)。
実施例 32 :tert ブチル (2S. 4S) 4 (ヒドロキシメチル)ー2 (ピロリジンー1 ーィルカルボニル)ピロリジン 1 カルボキシラート
(3S, 5S)— 1— (tert—ブトキシカルボ-ル)—5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ- ル)ピロリジン— 3—カルボン酸(3. 12g)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ 、ヨウ化メチル (0. 75mL)と無水炭酸カリウム(1. 66g)をカ卩えて、室温下で 3時間撹 拌した。その反応液を酢酸ェチルで希釈して、その有機層を水で 3回、飽和食塩水 で順次洗浄した。続いて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、得られた残渣に テトラヒドロフラン(20mL)をカ卩えて氷冷した。水素化ホウ素リチウム(327mg)をカロえ て室温下に戻し、 14時間撹拌した後、ジクロロメタンと飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 を加えて 1時間撹拌した。その有機層を抽出して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後濃縮した。得られた残渣をカラムクロマト (酢酸ェチル→酢酸 ェチル:メタノール = 20 : 1→10: 1→ジクロロメタン:メタノール = 10 : 1)で精製するこ とによって以下の物性値を有する標題ィ匕合物(2. 87g)を得た。
TLC:Rf 0.60 (ジクロロメタン:メタノール = 9 : 1);
1H NMR: δ 1.33—1.51 (m, 9 H), 1.69—2.09 (m, 5 H), 2.31—2.60 (m, 2 H), 3.32—3.85 (m, 8 H), 4.34-4.56 (m, 1 H)。
実施例 33 : tert ブチル (2S. 4S)—4 「(ピリジンー3 ィルォキシ)メチル Ί 2- (ピロリジン 1ーィルカルボニル)ピロリジン 1 カルボキシラート
実施例 32で製造した化合物(30mg)とピリジンー3 オール(19mg)をテトラヒドロ フラン(lmL)に溶解して、 PS トリフエ-ルホスフィン榭脂(2. 21mmol/g, 90mg )とジェチルァゾジカルボキシラート(0. lmL)を加えて、室温下で 15時間振とうした 。続いて、 MP—カーボネート榭脂(3. 14mmol/g, 160mg)をカ卩えて、 2時間振と うした。その後、榭脂でろ過して、酢酸ェチルで洗浄した。そのろ液を濃縮した後、得 られた残渣をカラムクロマト(酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール = 95: 5→1: 1)で 精製することによって以下の物性値を有する標題ィ匕合物(13mg)を得た。
TLC:Rf 0.53 (ジクロロメタン:メタノール = 9: 1);
1H NMR: δ 1.35-1.54 (m, 9 H), 1.72-2.11 (m, 5 H), 2.39—2.56 (m, 1 H), 2.60—2.85 (m, 1 H), 3.30-3.92 (m, 6 H), 3.93—4.18 (m, 2 H), 4.36—4.63 (m, 1 H), 7.12-7.25 ( m, 2 H), 8.17-8.34 (m, 2 H)。
実施例 34 : 3 ί「(3S. 5S)— 5—(1 ピロリジニルカルボニル) 3 ピロリジニル Ί メトキシ}ピリジン ビス(トリフルォロアセタート)
[0310] [化 85]
[0311] 実施例 33で製造したィ匕合物(13mg)に 20%トリフルォロ酢酸一ジクロロメタン溶液
(0. 5mL)を加えて、室温下で 2時間半撹拌した後、反応液を濃縮した。続いて、メタ ノールで 2回共沸することによって以下の物性値を有する本発明化合物(18mg)を 油状物として得た。
TLC:Rf 0.09 (塩化メチレン:メタノール:酢酸 = 10 : 2 : 1);
JH NMR: δ 1.84-2.10 (m, 5 H), 2.71-2.89 (m, 1 H), 3.04—3.19 (m, 1 H), 3.30—3.7 9 (m, 6 H), 4.15-4.31 (m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 7.72-7.82 (m, 1 H), 7.86-7.93 (m, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H)。
¾施例 〜 施例 34 (9)
実施例 33におけるピリジン一 3—オールの代わりに、相当するフエノールを用いて 、実施例 33および実施例 34と同様の操作に付すことにより以下の化合物を得た。 実施例 34 (1) : 3 クロロー 5 i「(3S. 5S)— 5—(1 ピロリジニルカルボニル) 3 ピロリジニル Ίメトキシ 1ピリジン ビス(HIフル; ロアセター h) //:/ O Ϊ9000ε900ί1£ ζ-9ϊε/-0900ίAV
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実施例 34 (5) : (2S. 4S)— 4一「(2. 3 ジメトキシフ ノキシ)メチル Ί—2— (1—ピ ロリジニルカルボニル)ピロリジン
実施例 32で製造した化合物( 15mg)と 2, 3 -ジメチルォキシフエノール( 15mg)を テトラヒドロフラン(lmL)に溶解して、 PS トリフエ-ルホスフィン樹脂 (2. 21mmol ん 45mg)とジェチルァゾジカルボキシラート(0. 05mL)を加えて、室温下で 15 時間振とうした。続いて、 MP—カーボネート榭脂(3. 14mmol/g, 80mg)を加えて 、 2時間振とうした。その後、ろ液を濃縮して得られた残渣に塩化メチレン(lmL)と M P トルエンスルホン酸榭脂(1. 46mmol/g, 103mg)を加えて室温下で 19時間 振とうした。その反応液を濃縮して、イソプロピルアルコール (0. 5mL)をカ卩えて 50°C 下で 3時間振とうした。続いて、 MP—トルエンスルホン酸榭脂をろ取して、ジクロロメ タンで洗浄した。乾燥して得られた MP トルエンスルホン酸榭脂に 10%アンモニア —メタノール溶液(lmL)を加えて 1時間振とうした。その後、榭脂をろ過してメタノー ルで洗浄して、ろ液を濃縮することにより以下の物性値を有する本発明化合物(10m g)を油状物として得た。
TLC:Rf 0.65 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸 = 10 : 2 : 1);
JH NMR: δ 1.46-1.62 (m, 1 H), 1.77-2.06 (m, 4 H), 2.31—2.48 (m, 1 H), 2.69—2.82 (m, 1 H), 3.04-3.22 (m, 2 H), 3.33—3.62 (m, 4 H), 3.77-4.03 (m, 9 H), 6.52—6.65 ( m, 2 H), 6.89-7.02 (m, 2 H)。
実施例 34 (6): (2S. 4S) 4 「(2 クロロー 3. 5 ジフルオロフエノキシ)メチル Ί 2—( 1 ピロリジニルカルボニル)ピロリジン
TLC:Rf 0.65 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸 = 10 : 2 : 1);
1H NMR: δ 1.51-1.66 (m, 1 H), 1.80—2.12 (m, 4 H), 2.32-2.48 (m, 1 H), 2.62-2.91 (m, 1 H), 3.00-3.25 (m, 2 H), 3.33—3.64 (m, 4 H), 3.79—4.05 (m, 3 H), 6.36—6.70 ( m, 2 H)。
実施例 34 (7) :4- ( f (3S. 5S1 - 5-し 1—ピロ 2ジ-ルカルボ-ル_)—3 ピロ ジ- ル Ίメトキシ}ベンゾニトリル
1H NMR: δ 1.37-1.63 (m, 1 H), 1.79-2.08 (m, 4 H), 2.27-2.79 (m, 3 H), 3.00-3.20 (m, 2 H), 3.33-3.61 (m, 4 H), 3.79—4.03 (m, 3 H), 6.88—6.98 (m, 2 H), 7.53-7.61 ( m, 2 H)。
実施例 34 (8) : (2S. 4S)— 4一「(2. 5 ジクロロフエノキシ)メチル Ί 2—(1 ピロ リジニルカルボニル)ピロリジン
JH NMR: δ 1.47-1.64 (m, 1 H), 1.75-2.07 (m, 4 H), 2.26—2.85 (m, 3 H), 3.00—3.24 (m, 2 H), 3.29-3.65 (m, 4 H), 3.77-4.05 (m, 3 H), 6.82—6.95 (m, 2 H), 7.22-7.28 ( m, 1 H)。
M34 (9) : (2S. 4S) -4- T (3. 5—ジメトキシフエノキシ)メチル Ί 2— ( i ピ ロリジニルカルボニル)ピロリジン
JH NMR: δ 1.40-1.60 (m, 1 H), 1.76—2.08 (m, 4 H), 2.21-2.78 (m, 3 H), 2.88—3.22 (m, 2 H), 3.30-3.67 (m, 4 H), 3.67—3.96 (m, 8 H), 4.00—4.34 (m, 1 H), 6.00—6.18 ( m, 3 H)。
実施例 35 :tert ブチル (2S. 4S)—4 ホノレミノレ— 2— (ピロリジン— 1—イノレカノレ ボニル)ピロリジン 1 力ノレボキシラート
ォキサリルクロリド(0. 174mL)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、 78°Cに冷却 した。ジメチルスルホキシド (0. 284mL)をゆっくり滴下して、 5分間撹拌した後、実 施例 32で製造した化合物(300mg)をジクロロメタン (6mL)に溶解した溶液をゆつく り滴下した。続いて、 2時間撹拌した後、 N—メチルモルホリン (0. 88mL)をカ卩えて、 — 20°Cまで上昇させて 30分撹拌した。その反応液を酢酸ェチルで希釈して、 10% クェン酸溶液をカ卩えることにより反応を停止させた。その水層を酢酸ェチルでさらに 2 回抽出して有機層を合わせた。さらに、飽和食塩水で洗浄および無水硫酸ナトリウム で乾燥して濃縮することにより以下の物性値を有する標題ィ匕合物(291mg)を得た。 TLC:Rf 0.59 (ジクロロメタン:メタノール = 9: 1);
1H NMR: δ 1.37-1.56 (m, 9 H), 1.73—2.09 (m, 4 H), 2.25-2.42 (m, 2 H), 2.81—3.01 (m, 1 H), 3.30-3.96 (m, 5 H), 3.93—4.07 (m, 1 H), 4.36—4.61 (m, 1 H), 9.68 (s, 1 H
)。 実施例 36 :tert ブチル (2S. 4R)— 4 ί「4一(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジア ゾールー 5 ィル)ピぺラジン 1ーィル Ίメチル } 2 (ピロリジン 1ーィルカルボ ニル)ピロリジン 1 カルボキシラート
実施例 35で製造した化合物(290mg)をジクロロメタン (2mL)に溶解した溶解液 に、 1ー(3—メチルー 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジン塩酸塩(216 mg)をジクロロメタン 5mLに懸濁して、さらに、 N—メチルモルホリン(0. 18mL)を加 えた懸濁液を加えて 15分撹拌した。この反応液にナトリウムトリァセトキシボロヒドリド( 312mg)をカ卩えて室温下で 40分撹拌した。さらに、この反応液に水を加えて発泡が 生成しなくなつたのを確認した後、反応液をジクロロメタンで希釈して抽出した。水層 に再度ジクロロメタンを加えて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後濃縮した。得られた残渣をカラムクロマト(酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1→10 : 1)で精製することにより以下の物性値を有する標題ィ匕合物(317mg) を得た。
TLC : Rf 0.55 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸 = 20 : 2 : 1);
JH NMR: δ 1.35-1.53 (m, 9 H), 1.74-2.12 (m, 5 H), 2.26-2.61 (m, 11 H), 3.13-3.8 7 (m, 10 H), 4.20-4.61 (m, 1 H)。
実施例 37 : 1— (3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル)—4—i「(3S. 5 S) 5—( 1 ピロリジニルカルボニル) 3 ピロリジニル Ίメチル 1ピぺラジン 二塩 酸塩
[0312] [化 86]
[0313] 実施例 36で製造した化合物(309mg)をジォキサン(2mL)に懸濁して、 4M—塩 化水素ジォキサン溶液(2mL)を加えた。室温下で 17時間半撹拌した後、反応液を 濃縮して、ァセトニトリルで 1回共沸した。得られた残渣をァセトニトリルでデカンテ一 シヨンさせた後、乾燥することによって以下の物性値を有する本発明化合物(286mg )を非晶質として得た。
TLC:Rf 0.28 (塩化メチレン:メタノール:トリェチルァミン =8 : 2 : 0. 1) ;
1H NMR: δ 1.55-2.06 (m, 5 H), 2.30 (s, 3 H), 2.68—2.98 (m, 2 H), 3.00—4.02 (m, 1 6 H), 4.30-4.59 (m, 1 H), 8.55—8.84 (m, 1 H), 10.41—10.68 (m, 1 H), 11.70-12.11 ( m, 1 H)。
実施例 38 :tert ブチル (2S)— 4 「 2—「(3 メチルー 1. 2. 4 チアジアゾ ール— 5—ィル)ァミノ Ίェチル }ァミノ)メチル Ί 2— (ピロリジン— 1—ィルカルボニル) ピロリジン 1 カルボキシラート
実施例 35で製造した化合物(300mg)をジクロロメタン (2mL)に溶解した溶解液 に、 N— (3—メチル 1, 2, 4 チアジアゾール 5—ィル)ェタン一 1, 2 ジァミン 塩酸塩(222mg)をジクロロメタン(5mL)に懸濁して、さらに、 N—メチルモルホリン (0. 18mL)を添加した懸濁液をカ卩えて 15分撹拌した。この反応液にナトリウムトリア セトキシボロヒドリド(312mg)をカ卩えて室温下で 3時間撹拌した。その反応液に水を 加えて発泡が生成しなくなつたのを確認した後、反応液をジクロロメタンで希釈して、 炭酸水素ナトリウムを加え、水層を塩基性にして抽出した。その水層に再度ジクロロメ タンを加えて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマト(酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール = 20: 1→ 10: 1 →ジクロロメタン:メタノール = 10: 1→8: 2)で精製することによって以下の物性値を 有する標題化合物(85mg)を得た。
TLC: Rf 0.25 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 = 20 : 2 : 1);
1H NMR: δ 1.34-1.51 (m, 9 H), 1.56-2.15 (m, 6 H), 2.28-2.38 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.56-2.94 (m, 4 H), 3.12—3.83 (m, 9 H), 4.22-4.70 (m, 1 H), 6.95—7.21 (m, 1 H) 実施例 39
実施例 38で製造したィ匕合物(8 lmg)をジクロロメタン(lmL)に溶解して、トリェチ ルァミン(56 μ L)を加えて— 78°Cに冷却した。これにクロロアセチルクロリド(20 μ L )をカ卩えて 4時間撹拌した後、この反応液をジクロロメタンで希釈して、さらに、飽和重 曹水を加えて抽出した。水層に再度ジクロロメタンを加えて抽出し、有機層を合わせ て無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド (0 . 5mL)に溶解して、無水炭酸カリウム(62mg)を加えて室温下で 14時間撹拌した。 この反応液をジクロロメタンで希釈して、さらに水をカ卩えて抽出した。水層に再度ジク ロロメタンを加えて抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した
。得られた残渣を TLCプレート (ジクロロメタン:メタノール = 9 : 1)で精製することによ り以下の物性値を有する化合物 C (58mg)と化合物 D (14mg)を得た。
化合物 C :tert ブチル (2S. 4R)— 4— ί「4— (3 メチル 1. 2. 4 チアジアゾ 一ルー 5 ィル) 2—ォキソピペラジン一 1—ィル Ίメチル } 2— (ピロリジン一 1—ィ ルカルボニル)ピロリジン 1 カルボキシラート
TLC: Rf 0.70 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 = 20 : 2 : 1);
JH NMR: δ 1.32-1.53 (m, 9 H), 1.60-2.12 (m, 5 H), 2.27-2.39 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.56-2.79 (m, 1 H), 3.17-3.88 (m, 12 H), 4.08 (s, 2 H), 4.30-4.55 (m, 1 H)。 化合物 D :tert ブチル (2S. 4S)— 4一 ί「4一(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾ ール 5 ィル) 2 ォキソピペラジン 1ーィル Ίメチル 1 2 (ピロリジン 1ーィ ルカルボニル)ピロリジン 1 カルボキシラート
TLC: Rf 0.74 (ジクロロメタン:メタノーノレ:酢酸 = 20 : 2 : 1);
JH NMR: δ 1.36-1.50 (m, 9 H), 1.77-2.14 (m, 5 H), 2.44 (s, 3 H), 2.73-2.95 (m, 1 H), 3.09-3.92 (m, 13 H), 4.10 (s, 2 H), 4.43—4.66 (m, 1 H)。
実施例 40 :4— (3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル)—l i「(3S. 5 S) 5—( 1 ピロリジニルカルボニル) 3 ピロリジニル Ίメチル } 2 ピペラジノ ン 塩酸塩
実施例 39で製造したィ匕合物 C (58mg)に 4M—塩ィ匕水素ジォキサン溶液 (0. 5m L)を加えて室温下で 2時間半撹拌した。この反応液を濃縮してメタノールで 2回共沸 することにより以下の物性値を有する本発明化合物 (45mg)を非晶質として得た。 TLC:Rf 0.13 (酢酸ェチル:酢酸:水 = 3 : 1 : 1);
1H NMR: δ 1.43-1.58 (m, 1 H), 1.72—1.96 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.52-2.79 (m, 2 H), 2.86-3.06 (m, 1 H), 3.24—3.59 (m, 9 H), 3.67-3.78 (m, 2 H), 3.98—4.15 (m, 2 H) , 4.29-4.46 (m, 1 H), 8.49—8.67 (m, 1 H), 10.01-10.36 (m, 1 H)。 実施例 40 (1) :4—(3 メチルー 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5 ィル) 1 i「(3R . 5S)— 5—( 1 ピロリジニルカルボニル) 3 ピロリジニル Ίメチル } 2 ピペラジ ノン 塩酸塩
実施例 39で製造したィ匕合物 Dについて実施例 40と同様の操作に付すことにより以 下の物性値を有する本発明化合物(12mg)を非晶質として得た。
丁!^::!?!^, 酢酸ェチル:酢酸:水ニ ::!::!);
JH NMR: δ 1.71-2.21 (m, 5 H), 2.30 (s, 3 H), 2.54-2.72 (m, 1 H), 2.84—3.04 (m, 1 H), 3.25-3.82 (m, 12 H), 4.06 (s, 2 H), 4.34-4.45 (m, 1 H), 8.44—8.62 (m, 1 H), 9.9 6-10.16 (m, 1 H)。
実施例 41 :tert ブチル (2S. 3S. 5S)—5— ί「(4R)—4一力ルバモイルー 1. 3 チアゾリジン 3—ィル Ίカルボニル } 2 メチル 3 ί「4一( 3 メチル 1. 2. 4 チアジアゾール 5 yl)ピぺラジン 1 ィル Ίカルボニル }ピロリジン 1一力 ノレボキシラート
実施例 15で製造したィ匕合物の代わりに(3S, 5S)— 1— (tert—ブトキシカルボ- ル)ー5 (メトキシカルボ-ル)ー2 メチルピロリジンー3—力ルボン酸を用いて、実 施例 16→17と同様の操作に付して得られた化合物(300mg)をジクロロメタン(1. 4 mL)に溶解し、 N—メチルモルホリン(0. 18mL)および 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ ール(125mg)をカ卩えて、室温で 2. 5時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジクロ ロメタンで抽出した。有機層をクェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ び飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸ェチル:メタノール = 9: 1)で精製した。 得られた化合物をジメチルホルムアミド(0. 7mL)に溶解して、(4R)—1, 3 チアゾ リジン— 4 カルボキシアミド( 138mg)および N メチルモルホリン(0. 18mL)をカロ えて、 60°Cで 16時間撹拌した。その反応混合物に水をカ卩えてジクロロメタンで抽出 した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸ェチ ル:メタノール = 9 : 1)で精製することによより以下の物性値を有する標題明化合物(1 OOmg)を得た。 TLC: Rf 0.53 (クロ口ホルム:メタノール = 9 : 1) ;
1H NMR: δ 1.14-1.30 (m, 3 H), 1.34—1.52 (m, 9 H), 2.09—2.38 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.54-2.78 (m, 1 H), 3.11—3.42 (m, 1 H), 3.39—3.85 (m, 9 H), 4.01—5.49 (m, 6 H) , 5.52-8.04 (m, 2 H)。
実施列 42 : (4R)— 3—「((2S. 4S. 5S)—5 メチノレ一 4— ί「4— (3 メチノレ一 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル)ー1ーピペラジニル Ίカルボ二ル} 2—ピロリジニ ル)カルボニル Ί 1. 3 チアゾリジン 4 カルボ二トリル 4 -メチルベンゼンスル ホナート
[0314] [化 87]
[0315] 実施例 41で製造したィ匕合物をテトラヒドロフラン (0. 9mL)に溶解して、ピリジン (0 . 07mL)をカ卩えて 0°Cに冷却し、無水トリフルォロ酢酸(0. 03mL)をカ卩えて 0°Cで 1 時間攪拌した。その反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を塩酸 および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一(酢酸ェチル:メタノール = 9 : 1)で精製することによって得られたィ匕合物を、 p ト シル酸を用いた Boc基 (tert ブトキシカルボニル基)脱保護反応に付すことにより 以下の物性値を有する本発明化合物 (43mg)を得た。
TLC:Rf 0.17 (クロ口ホルム:メタノール = 9 : 1);
1H NMR: δ 9.55-9.85 (m, 1 H), 8.21—8.54 (m, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.10 (d, 2 H), 5. 33 (t, 1 H), 4.47-4.84 (m, 3 H), 3.29—4.03 (m, 12 H), 2.58—2.84 (m, 1 H), 2.12-2.3 6 (m, 7 H), 1.06-1.30 (m, 3 H)。
実施列 42 : (2S)— 1—「((2S. 4S. 5S)—5 メチノレ一 4— ί「4— (3 メチノレ一 1. 2. 4ーチアジアゾールー 5—ィル)ー1ーピペラジニル Ίカルボ二ル} 2—ピロリジニ ル) _カルボニル 1— 2 ピロリ_ジンカルボ- 4 -メチルベンゼンスルホナー h (4R)— 1, 3 チアゾリジンー4 カルボキシアミドの代わりに(2S) ピロリジンー2 —カルボ-トリルを用いて、実施例 41と同様の操作に付すことによって得られたィ匕合 物を、 P トシル酸を用 ヽた Boc基 (tert ブトキシカルボニル基)脱保護反応に付す ことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.35 (クロ口ホルム:メタノール = 9 : 1);
1H NMR: δ 9.53-9.83 (m, 1 H), 8.11-8.41 (m, 1 H), 7.47 (d, 2 H), 7.11 (d, 2 H), 4. 81 (dd, 1 H), 4.42-4.64 (m, 1 H), 3.30—4.04 (m, 12 H), 2.54—2.81 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.90-2.27 (m, 5 H), 1.18 (d, 3 H)。
生物学的実施例
験例 ί DPP4活件阳害 験
DPP4活性阻害実験は以下の方法に従って行った。 DPP4は、ヒト血漿から硫安分 画、弱陰イオン交換クロマトグラフィーおよびゲル濾過クロマトグラフィーにより粗精製 した。基質となる 60 mol/1 Gly- Pro- MC (グリシルプロリル一 7 アミドー 4—メチルク マリン)水溶液 (50 μ 1)、本発明化合物(10 1)および蒸留水 (20 μ 1)を混合し、次!ヽ で 0.5mol/lトリス塩酸緩衝液(pH7.4; 10 1)および酵素溶液(10 1)を加えて酵素反 応を開始した。蛍光プレートリーダー(Fmax;モレキュラーデバイス社製)を用いて 355 應で励起させたときの 460應の蛍光強度の変化を 15分間測定し、初速度を算出し、 DPP4活性とした。本発明化合物は lOmmol/lDMSOに溶解した後、蒸留水で lmmol /1に希釈し、さらに 10%DMSO溶液で希釈した(終濃度:ィ匕合物〜10 /ζ πιο1/1、 DMS ο 1%)。溶媒存在下の反応速度 Vおよび検体化合物存在下の反応速度 Vから、下 式により DPP4活性阻害率 (%)を求めた。
阻害率(%) = (1 -V/V ) X 100
V:本発明化合物存在下の反応速度(RFU/分)
V : l%DMSO溶液存在下の反応速度(RFU/分)
IC 値は、阻害率 50%を挟む 2点の本発明化合物濃度と阻害率から回帰直線の傾き
50
(a)と切片 (b)を求めた後、以下の式に従って算出した。
y=a X ln(x) +b
:本発明化合物濃度(/^01/1)、 阻害率 (%)) T [ (50-b) /a]
IC =e
50
その結果、本発明化合物は DPP4様活性を阻害した。例えば、実施例 6、実施例7 (43)および実施例 7 (76)の化合物の DPP4阻害活性はそれぞれ 20nM、 52nMおよ び 18nMであった。一方、その他のジべプチジルべプチダーゼに対しては弱く阻害す るにすぎず、本発明化合物は選択性に優れていた。
実,験例 2 血 中 DPP4様活件阳.害実,験
DPP4を含む血漿は、健常人ボランティアまたはラットの血液を遠心分離することに より調製した。酵素反応は基質となる 120 μ mol/1 Gly- Pro- MC溶液 (25 μ 1)、本発明 化合物(10 1)および蒸留水(15 1)を混合し、次いで血漿 (50 1)を加えて開始し た。蛍光プレートリーダー(Fmax;モレキュラーデバイス社製)を用いて 355nmで励起 させたときの 460應の蛍光強度の変化を 15分間測定し、初速度を算出し、血漿中 DP P4様活性とした。本発明化合物は lOmmol/lDMSO溶液とし、蒸留水で lmmol/1に 希釈し、さらに 10%DMSO溶液で希釈した(終濃度:ィ匕合物〜10 /ζ πιο1/1、 DMSO 1 %)。溶媒存在下の反応速度 Vおよび検体化合物存在下の反応速度 Vから、下式に より血漿中 DPP4様活性阻害率 (%)を求めた。
阻害率(%) =(1 -V/V ) X 100
V:検体化合物存在下の反応速度(RFU/分)
V:溶媒存在下の反応速度(RFU/分)
IC 値は、阻害率 50%を挟む 2点の検体ィ匕合物濃度と阻害率力 回帰直線の傾き (a
50
)と切片 (b)を求めた後、以下の式に従って算出した。
y = a X ln(x) +b
:検体化合物濃度 (; z mol/l)、 y:阻害率 )
T [ (50-b) /a]
IC =e
50
その結果、本発明化合物は血漿中 DPP4様活性を阻害した。例えば、実施例 6、実 施例 7 (43)および実施例 7 (76)の化合物の DPP4様活性の阻害率はヒト血漿にお いてそれぞれ 80nM、 150nMおよび 44nM、ラット血漿においてそれぞれ 58nM、 61nM および 76nMであった。
験例 3 ラットに経口投与した きの血 中 DPP4様活件に針する活件阳.害 験 試験実施前日より絶食させた SD系ラット (雄、 5週齢)を用い、検体化合物を 0.5%メ チルセルロース蒸留水溶液に溶解し、 3mg/kgの投与量で経口投与した。
へパリン処置済みシリンジを用いて、例えば、本発明化合物投与前および投与後 に鎖骨下静脈より採血し、遠心分離後の血漿を調製した。血漿 (50 1)および基質と なる 60 μ mol/1 Gly-Pro-MC (50 μ 1)を混合し、酵素反応を開始した。蛍光プレートリ ーダー(Fmax;モレキュラーデバイス社製)を用いて 355nmで励起させたときの 460nm の蛍光強度の変化を 15分間測定し、初速度を算出し、 DPP4様活性とした。また、本 発明化合物投与前の血漿の反応速度 V および本発明化合物投与後の血漿の反
pre
応速度 Vから、下式により DPP4様活性阻害率 (%)を求めた。
阻害率(%) = (1— v Zv ) X 100
t pre
V :本発明化合物投与前の血漿の反応速度(RFU/分)
pre
V:本発明化合物投与後の血漿の反応速度(RFU/分)
その結果、本発明化合物は長時間にわたり、血漿中 DPP4様活性を阻害すること が明ら力となった。例えば、投与 9時間後における実施例 6の化合物は 63%、実施例 7 (43)の化合物は 74%、実施例 7 (76)の化合物は 75%の DPP4様活性阻害を示した。 従って、本発明化合物は持続性を有する糖尿病治療薬として有用である。
験例 4 ラットでの終 Π糖 荷試,験
本試験は Diabetologia、 42、 1324— 1331、 1999に掲載された方法を適宜改良して行 なった。試験には 9〜11週齢の雄性 SD系ラットまたは 10週齢の雄性 Zucker fattyラット (日本チヤ一ルス'リバ一社)を、実験前日から絶食して用いた。本発明化合物は 0.5% メチルセルロース蒸留水溶液に溶解し、 5ml/kgの濃度で経口投与した。対照群には 0.5%メチルセルロース蒸留水溶液を同用量投与した。 lg/kg体重の糖を日本薬局方 注射用水で溶解し、本発明化合物または 0.5%メチルセルロース蒸留水溶液投与から 30分後に 5ml/kgの濃度で経口投与した。薬物経口投与直前、経口糖負荷後にそれ ぞれへノ^ン処理済キヤピラリーを用いて尾静脈より採血した。得られた血液は直ち に 4°C、 12,000rpmで 3分間遠心分離した。血漿を得、ドライアイスにより凍結した。血 糖値 (mgZdl)は、 96穴プレートに血漿 2.5 Lを取り、血糖値測定キット:ダイヤカラー GC™ (小野薬品工業 (株)製)で測定した。また、血漿中の抗体反応性インスリン (IRI) は、インスリン測定 ELISAキット (森永生化学研究所製)により測定した。
[0317] その結果、本発明化合物はラットでインスリン分泌を促進し、血糖値の上昇を抑制 する作用を示した。例えば、実施例 6の化合物は 3mg/kgの経口投与で糖負荷 8分後 のインスリン分泌を溶媒対照群と比較して 47%増強し、糖負荷 30分後の血糖値の上 昇を溶媒対照群と比較して 39%抑制した。従って、本発明化合物は血糖値の上昇 を抑制し、高いインスリン分泌促進能を示すことから、本発明化合物は 2型糖尿病の 治療薬として有用である。
実験例 5 中件緩衝溶液中での安定件評価実験
本発明化合物の中性緩衝溶液中での安定性を例えば以下の方法により評価した。
[0318] 本発明化合物(1 mg)を 50 mmol/Lトリス塩酸緩衝液 (pH7.4; 1 ml)に溶解し、この溶 液を溶解直後、および溶解 24時間後に高速液体クロマトグラフィーにて分析した。化 合物の検出は紫外線吸収検出器または蒸発光散乱検出器により行なった。溶解直 後の本発明化合物のピーク面積 (A )および 24時間後の本発明化合物のピーク面
0
積 (A )より、 24時間後の化合物の残存率を算出した。
24
[0319] 残存率(%) =八 /A X 100
24 0
例えば、実施例 7 (43)および実施例 7 (76)の化合物の残存率はともに 99%以上 であった。
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に lOmgの活性成分を含 有する錠剤 1万錠を得た。
•1— (3—メチル— 1, 2, 4—チアジアゾール—5—ィル)—4— { [ (3S, 5S)— 5—( 1 , 3—チアゾリジン— 3—ィルカルボニル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ-ル }ピペラ ジン ' ' ' lOOg
'カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) · · · 20. Og
'ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤) · · · 10. Og
'微結晶セルロース' · ' 870g
製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプ ルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有 するアンプル 1万本を得た。
•1— (3—メチル— 1, 2, 4—チアジアゾール—5—ィル)—4— { [ (3S, 5S)— 5—( 1 , 3—チアゾリジン— 3—ィルカルボニル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ-ル }ピペラ ジン•••SOOg
マンニトール · · · 2kg
'蒸留水,,,50
産業上の利用可能性
[0320] 本発明は、以下に示すような医薬品への適用が可能である。
[0321] 本発明化合物は、 DPP4阻害活性を有するため、 DPP4介在性疾患、例えば、糖 尿病 (特に 2型糖尿病、食後過血糖等)、耐糖能異常、肥満、自己免疫疾患、癌転移 、 HIV感染、不妊、貧血、血小板減少症、創傷、皮膚病、前立腺肥大、高脂血症、メ タボリックシンドローム、糖尿病性合併症、高グリセリン血症、動脈硬化症、多嚢胞性 卵巣症候群、成長障害、関節炎、移植時の拒絶反応、腸炎等の疾患の予防および Zまたは治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲 一般式 (I) [化 1] (式中、 V、 Wおよび Yは、それぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数 1—8のス ぺーサ一を表わし、環 Aおよび環 Bは、それぞれ独立して、さらに置換基を有してい てもよい環状基を表わし、 Zは水素原子または置換基を表わし、 Xは炭素原子または 硫黄原子を表わし、 RAおよび RBは、それぞれ独立して、置換基を表わし、 aおよび b は、それぞれ独立して、 0または 1〜4の整数を表わし、 mおよび nは、それぞれ独立 して、 0または 1を表わし、 [化 2] で示される記号は一重結合または二重結合を表わす (ただし、 aおよび 13、または 13 および γは同時に二重結合を表わさず、 Xが硫黄原子であるとき、 aおよび j8はとも に一重結合を表わす。 ) 0 )で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは それらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。 [2] mが 1であり、環 Aがさらに置換基を有していてもよいピぺラジン、ピぺリジン、ピロリジ ン、ァゼパンまたはジァゼパン環である請求項 1記載の化合物。 [3] nが 1であり、環 Bがさらに置換基を有していてもよいビラジン、ピリジン、チアジアゾー ル、チアゾール、ピリミジンまたはォキサジァゾール環であり、 Wが結合手またはカル ボニル基である請求項 1記載の化合物。 [4] Vがカルボ-ル基である請求項 1記載の化合物。 [5] 一般式 (I -A) [化 3] (式中、環 AAはさらに置換基を有していてもよいピぺラジン、ピぺリジン、ピロリジン、 ァゼパンまたはジァゼパン環を表わし、環 BAはさらに置換基を有して 、てもよ ヽピラ ジン、ピリジン、チアジアゾール、チアゾール、ピリミジンまたはォキサジァゾ一ル環を 表わし、 WAは結合手またはカルボ二ル基を表わし、その他の記号は請求項 1記載と 同じ意味を表わす。)で示される請求項 1記載の化合物。 一般式 (IA— la) [化 4] (式中、 Tは CHまたは窒素原子を表わし、その他の記号は請求項 1記載と同じ意味 を表わす)で示される請求項 1記載の化合物。 一般式 (IB— la) [化 5] (式中、すべての記号は請求項 6記載と同じ意味を表わす。)で示される請求項 1記 載の化合物。 Tが窒素原子である請求項 6または 7記載の化合物。 [9] RAおよび RB力 それぞれ独立して、 Cl〜4アルキル基またはハロゲン原子である請 求項 8記載の化合物。 [10] aおよび bの 、ずれかが 0である請求項 8記載の化合物。 [11] Wが結合手であり、環 Bがさらに置換基を有していてもよいビラジン、ピリジン、チアジ ァゾール、チアゾール、ピリミジンまたはォキサジァゾール環であり、かつ nが 1である 請求項 8記載の化合物。 [12] 一般式 (IA— lb) [化 6] (基中、すべての記号は請求項 1および請求項 5記載と同じ意味を表わす。)で示さ れる請求項 6記載の化合物。 一般式 (IB - lb) [化 7] (基中、すべての記号は請求項 1および請求項 5記載と同じ意味を表わす。)で示さ れる請求項 7記載の化合物。
(1) 1 - (シクロプロピルカルボ-ル) 4— { [ (3S, 5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィル カルボ-ル)ピロリジン 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン、
(2) 1— (3—フエ-ルー 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル)—4— { [ (3S, 5S)— 5— (ピロリジン— 1—ィルカルボニル)ピロリジン 3 ィル]カルボ-ル }ピぺラジン
(3) 3ーメトキシー N— (1— { [ (3S, 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボ-ル)ピロ リジン 3—ィル]カルボ-ル }ピぺリジン 4 ィル)ベンズアミド、
(4) 1— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル)—4— {[(3S, 5S)— 5 - (ピロリジン 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3 ィル]カルボ-ル}ピペラジン、
(5) 1— { [ (3S, 5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]力 ルポ-ル} 4 (1, 3 チアゾールー 2 ィル)ピぺラジン、
(6) 2— [5— (4-{[(3S, 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボ-ル)ピロリジン 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン— 1—ィル) 1, 2, 4 チアジアゾール—3—ィル] ピラジン、
(7) 6- (ジメチルァミノ) -N- (1-{[(3S, 5S)— 5 (ピロリジン 1ーィルカルボ -ル)ピロリジン 3—ィル]カルボ-ル }ピぺリジン 4 ィル)ニコチンアミド、
(8) 1— { [ (3S, 5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]力 ルポ-ル}— 4— [3— (トリフルォロメチル)—1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル]ピ ペラジン、
(9) 1— (4—メチル—1, 3 チアゾール—2—ィル)—4— {[(3S, 5S)— 5— (ピロリ ジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン、
(10) 1— [3—(メトキシメチル) 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル ]—4—{[(3S , 5S) 5 (ピロリジンー1ーィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ピ ペラジン、
(11) 1— {3— [(メチルスルファ -ル)メチル ] 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル }— 4— { [ (3S, 5S)— 5 (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]力 ルポ-ル}ピペラジン、
(12) 1-{[(3S, 5S)— 5 (ピロリジンー1ーィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル] カルボ-ル}ー4ー(1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジン、
(13) 1— {[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジンー3—ィルカルボ-ル)ピロリジン 3 ィル]カルボ-ル} 4 (1, 3 チアゾールー 2 ィル)ピぺラジン、
(14) 1ー(4ーメチルー1, 3 チアゾールー 2—ィル)—4—{[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン
(15) 1— { [ (2S, 3S, 5S)— 2—メチル—5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロ リジン— 3—ィル]カルボ-ル}— 4— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィ ル)ピぺラジン、
(16) 1— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル)—4— { [ (3S, 5S)— 5 (1, 3 チアゾリジンー3—ィルカルボ-ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ピぺ ラジン、
(17) [5— (4- { [ (3S, 5S) - 5- (ピロリジン 1ーィルカルボ-ル)ピロリジン 3 ィル]カルボ-ル}ピペラジンー1ーィル)ー1, 2, 4ーチアジアゾールー 3 ィル]メ タノ一ノレ、
(18) 1— [3— (2—メトキシェチル)— 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル]—4— { [ (3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]力 ルポ-ル}ピペラジン、
(19) 1— (1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル)—4—{ [ (3S, 5S)— 5—(1, 3 チ ァゾリジン 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン 3—ィル]カルボ-ル}ピペラジン、
(20) 1— [3—(メトキシメチル) 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル ]—4—{ [ (3S , 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]カルボ -ル }ピペラジン、
(21) 1— {3 [ (メチルスルホ -ル)メチル ] 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル } — 4— { [ (3S, 5S)— 5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル]力 ルポ-ル}ピペラジン、
(22) 1— ({ (3S, 5S)— 5— [ (3, 3 ジフルォロピロリジン— 1—ィル)カルボ-ル] ピロリジン— 3—ィル }カルボ-ル)— 4— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5 ィル)ピぺラジン、
(23) 1— ({ (3S, 5S)— 5— [ (3, 3 ジフルォロピロリジン— 1—ィル)カルボ-ル] ピロリジン— 3—ィル }カルボ-ル)—4— (4—メチル 1, 3 チアゾール—2—ィル) ピぺラジン、
(24) 1— { [ (2S, 3S, 5S)— 2—メチル—5— (ピロジジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロ リジンー3 ィル]カルボ-ル}ー4ー(1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジ ン、
(25) 1—(3 メチルイソチアゾールー 5 ィル)—4—{[(3S, 5S)— 5 (ピロリジン 1 ィルカルボニル)ピロリジン 3 ィル]カルボ-ル }ピぺラジン、
(26) 1— [3—(メトキシメチル) 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル ]—4—{[(2S , 3S, 5S)— 2—メチルー 5 (ピロリジンー1ーィルカルボ-ル)ピロリジンー3—ィル ]カルボ-ル}ピペラジン、
(27) 1— {3— [(メチルスルファ -ル)メチル ] 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル }— 4— {[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3 ィル]カルボ-ル}ピペラジン、
(28) 1— {3 [(メチルスルホ -ル)メチル ] 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル } — 4— {[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3 ィル]カルボ-ル}ピペラジン、
(29) 1— {[(2S, 3S, 5S)— 2—メチル—5— (ピロリジン— 1—ィルカルボ-ル)ピロ リジンー3 ィル]カルボ-ル}ー4 [3 (トリフルォロメチル)ー1, 2, 4ーチアジア ゾールー 5—ィル]ピぺラジン、
(30) 1— {[(3S, 5S)— 5—(1, 3 チアゾリジンー3—ィルカルボ-ル)ピロリジン 3 ィル]カルボ-ル}ー4 [3 (トリフルォロメチル)ー1, 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル]ピぺラジン、
(31) 1— {[(2S, 3S, 5S)— 2—メチル 5— (1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ -ル)ピロリジンー3 ィル]カルボ-ル}ー4 [3 (トリフルォロメチル)ー1, 2, 4 チアジアゾールー 5—ィル]ピぺラジン、
(32) 1— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル)—4— {[(2S, 3S, 5S )—2—メチル—5— (1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ-ル)ピロリジン— 3—ィル ]カルボ-ル}ピペラジン、
(33) 1— {[(3S, 5S)— 5— (1—ピロリジ-ルカルボ-ル)—3 ピロリジ -ル]カル ボ-ル }— 4— (1, 2, 3, 4 チアトリァゾール一 5—ィル)ピぺラジン、
(34) 1—(3—メトキシー1, 2, 4ーチアジアゾーノレー5—ィノレ)—4—{[(3S, 5S)— 5—( 1 ピロリジ-ルカルボ-ル) 3 ピロリジ -ル]カルボ-ル}ピペラジン、
(35) 1— { [ (3S, 5S)— 5—(2, 5 ジヒドロ 1H ピロール— 1—ィルカルボ-ル) 3 ピロリジ -ル]カルボ-ル}ー4ー(3—メチルー 1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル)ピぺラジン、
(36) 5— (4- { [ (3S, 5S)— 5—(1 ピロリジ-ルカルボ-ル) 3 ピロリジ -ル] カルボ-ル}— 1—ピペラジ-ル)— 1, 2, 4 チアジアゾール—3 ァミン、
(37) 1— {3— [ (フエ-ルスルホ -ル)メチル ] 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル } -4- { [ (3S, 5S) - 5- (1 ピロリジ-ルカルボ-ル)ー3 ピロリジ -ル]カルボ -ル }ピペラジン、
(38) 1— (3—メチル—1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル)—4— { [ (3S, 5S)— 5 一(1 ピロリジ-ルカルボ-ル)ー3 ピロリジ -ル]メチル }ピペラジン、
(39) 1— { [ (3S, 5S)— 5— (1—ピロリジ-ルカルボ-ル)—3 ピロリジ -ル]カル ボ-ル }ー4ー(1, 3 チアゾールー 5 ィル)ピぺラジン、および
(40) 1— { [ (2S, 3S, 5S)— 2—メチル 5— (1, 3 チアゾリジン— 3—ィルカルボ -ル)ー3 ピロリジ -ル]カルボ-ル}ー4ー(1, 2, 4ーチアジアゾールー 5 ィル) ピぺラジンから選択される請求項 1記載の化合物。
[15] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはそ れらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
[16] DPP4阻害剤である請求項 15記載の医薬組成物。
[17] GLP— 1分解抑制剤である請求項 15記載の医薬組成物。
[18] DPP4介在性疾患の治療および Zまたは予防剤である請求項 15記載の医薬組成 物。
[19] DPP4介在性疾患が糖尿病、耐糖能異常、肥満、自己免疫疾患、癌転移、 HIV感 染症、皮膚病、前立腺肥大、高脂血症、メタボリックシンドローム、糖尿病性合併症、 高グリセリン血症、動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、関節炎、移植時 の拒絶反応および腸炎からなる群から選択される 1種以上である請求項 18記載の医 薬組成物。
[20] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはそ れらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグとスルホニル尿素系薬、ビグアナイド系薬 、 a 一ダルコシダーゼ阻害薬、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、 インスリン増感薬、インスリン製剤、 PPARァゴ-スト、 β 3アドレナリン受容体作動薬 、グルカゴン拮抗薬、フルクトース 'ビスフォスファターゼ阻害薬、 GSK—3 j8阻害薬 、高低親和性ナトリウム Zグルコース共輸送体阻害薬、 Glut4移行促進剤、 11 —ヒ ドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、免疫抑制薬、糖尿病性合併症治療薬お よびアルドース還元酵素阻害薬力 なる群力 選択される 1種以上を組み合わせて なる医薬。
[21] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはそ れらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする DPP4阻害方法。
[22] DPP4阻害剤を製造するための請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その 塩、その N—ォキシド体もしくはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用
[23] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはそ れらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする、 DPP4介在性疾患の治療および Zまたは予防方法。
[24] DPP4介在性疾患の治療および Zまたは予防剤を製造するための請求項 1記載の 一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはそれらの溶媒和物 またはそれらのプロドラッグの使用。
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