CN104276991B - 一种2‑羧酸吡咯烷衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药合成领域，具体为一种2‑羧酸吡咯烷衍生物的制备方法，本发明采用的技术方案如下：提供了一种具有如下式(E)结构的化合物，R为R1或R2，R1为C1～C6烷基，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，R2为氢；R3为羧基的保护基；P1为氮上的保护基。

Description

一种2-羧酸吡咯烷衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种2-羧酸吡咯烷衍生物的制备方法。
背景技术
具有下列式Z结构的化合物为医药合成领域的常见中间体：
其中Y为氢，C1～C6烷基；
M为氢或氮的保护基；
X为氢或羧基的保护基。
但是目前该类化合物的通常制备方法比较少，并且多数反应收率不高，反应原料不易制得。
例如当Y为氢，M为叔丁氧羰基(Boc)，X为甲基时，Z为具有下列结构Z-1结构的化合物：
申请号为WO2009118759的PCT专利申请公布了其制备方法，相应的制备方法可以总结如下：
其中9-BBN为9-硼二环[3.3.1]壬烷，该方法第一步收率仅为46％，第二步反应收率仅为56％。
当Y为氢，M为叔丁氧羰基(Boc)，X为叔丁基时，该化合物结构式如下：
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771-3773,2011和专利申请号为WO2004039367的PCT专利申请均公布了该化合物的制备方法，制备方法相同，该制备方法可总结如下：
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771-3773,2011公布的该制备方法，收率仅为41％，而WO2004039367中公布的方法收率仅为27％。
当Y为甲基，M为叔丁氧羰基，X为甲基时，该化合物结构如式Z-3；当Y为甲基，M为叔丁氧羰基(Boc)，X为氢时，该化合物结构如式Z-4：
专利申请号为WO 2012068234的PCT专利申请(876页)公布了上述两个化合物的制备方法，如下：
并且以上合成路线均难以工业化，比如要使用9-BBN,或硼烷或氰化钠等剧毒品，并且操作困难，因此需要提供新的方法来制备具有结构Z的化合物。
发明内容
本发明提供了如下技术方案：
一种具有如下式E结构的化合物，
其中*代表该位置为手性中心，例如，E化合物标有*的碳可以为单一的R构型，也可以为单一的S构型，同时E化合物也可以是R构型与S构型的混合物形式；
优选地，式E化合物具有下列构型：
R为R1或R2，R1为C1～C6烷基，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基；R2为氢；
R3为羧基的保护基；
P1为氮上的保护基。
具体的：
R1为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基；
R3为正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，苄基，三苯基甲基，对甲氧基苄基，对硝基苄基；
P1为乙酰基，三氟乙酰基，烯丙氧羰基，叔丁氧羰基(Boc)，三甲基硅烷基(TMS)，叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)，苯甲酰基，三苯甲基，对甲氧基苄基，苄氧羰基(Cbz)，对甲氧基苄氧羰基(Moz)，对硝基苄基，间硝基苄基，对氯苄基，间氯苄基，对溴苄基，间溴苄基，苄基。
优选地，R1为C1～C6烷基；R3为叔丁基，苄基，对甲氧基苄基或对硝基苄基；P1为叔丁氧羰基，对甲氧基苄基或卞氧羰基。
更优选地，R1为甲基；R3为叔丁基或苄基；P1为叔丁氧羰基。
另一方面，当R为R1时，式E化合物用结构e1表示，
R1，R3和P1的定义与前文定义相同。
该式e1化合物由具有下列式g结构的化合物与甲酸混酸酐或甲酸酯进行关环反应制备得到，
其中R3，R1和P1的定义与上述定义相同。
该关环反应是在可脱去a-H的强碱存在进行的；
进一步的，该关环反应还包括加入酸的步骤，加入酸后能够提高反应收率；
所述的甲酸混酸酐可以为甲酸甲酸酐，甲酸乙酸酐，甲酸特戊酸酐或甲酸苯甲酸酐；
所述甲酸酯可以为甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸丙酯，甲酸异丙酯；
所述强碱可以为六甲基二硅基胺基锂，二异丙基胺基锂，正丁基锂，钠氢，醇钠或醇钾，其中醇钠优选自为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠，醇钾优选自甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾；
所述酸可以为三氟乙酸或醋酸。
所述的式g化合物由下列的式h化合物与(R3CO)2或R3X在碱作用下进行反应制备得到，
其中R1,R3和P1的定义与上述定义相同，X为卤素，优选为Br，Cl。
所述的碱可以为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，三乙胺，吡啶，四甲基胍，1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)，碳酸钠，碳酸钾或碳酸锂。
该反应优选溶剂为R3OH，DMF，THF或乙腈。
R为R1时，该式E化合物用下列结构e1表示：
其中R1，R3和P1的定义与上述定义相同。
当R为R2(氢)时，该式E化合物用下列结构e2表示，
此时，e1经水解反应得到e2，所述水解反应可选试剂为碱金属碱，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等。
另一方面，所述的式E化合物经催化加氢反应还原得到下列式D结构的化合物，
其中：
R5为氢，C1～C6烷基，具体的C1～C6烷基为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基；
R6为氢，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基；
P2为氢，乙酰基，三氟乙酰基，烯丙氧羰基，叔丁氧羰基(Boc)，三甲基硅烷基(TMS)，叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)，苯甲酰基。
该催化加氢反应催化剂可以为钯碳，氧化铂，兰尼镍；或者也可以选用手性催化剂；
所述的手性催化剂可以为下列(M1)或(M2)结构化合物，
其中DTB为：
X为C1～C4烷基。
进一步地，所述的式D化合物经羰基还原反应得到下列式c1化合物，
其中R6和P2的定义与上述定义相同。
该羰基还原反应所选还原试剂可以为三丁基氢化锡，三苯基氢化锡，三乙基硅烷，三氯甲硅烷；硼氢化钠，三甲氧基硼氢化钠，三仲丁基硼氢化锂，三仲丁基硼氢化钾，三乙基硼氢化锂，二异丁基氢化铝(DIBAH)，二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(红铝)，并且当式D化合物的R5为氢时，可在反应中先加入氯甲酸烷基酯，生成混酐，活化羧酸，使之较温和的条件下就可还原为醇，减少反应杂质，例如加入ClCOOEt或ClCOOMe等。
利用上述两步还原反应将式E化合物还原为式c1化合物，当式E化合物为单一构型的手性化合物时，生成的式c1化合物不会产生消旋现象，并且得到的式c1化合物为顺式构型。
进一步地，所述的式c1化合物经脱羧酸保护基反应对应的可以得到具有下列式b1结构的化合物，
其中P1和P2的定义与上述定义相同。
该脱羧基保护基反应可选的反应试剂为甲酸，三氟乙酸，盐酸，醋酸，对甲苯磺酸等。
所述的式b1经烷基化反应对应的得到具有下列式A1结构的化合物，
其中R4为C1～C6的烷基；
该烷基化反应所使用的试剂可以选自碘甲烷，溴乙烷，硫酸二甲酯，硫酸二乙酯，甲磺酸甲酯，对甲苯磺酸甲酯，三氟甲磺酸甲酯，草酸二甲酯或羧酸甲酯等。
为提高醇的亲核性(b1或b2化合物中的烷羟基)，可用强碱(金属钠，氢钠或正丁基锂等)处理醇得到相应的醇钠或醇锂盐，在季胺盐，聚乙二醇等相转移催化剂的作用下，与烷基化试剂反应。
当所述的式c1为单一构型的手性化合物时，经脱羧基保护基、烷基化步骤得到的相应的式A1不会产生消旋现象。
或者，进一步地，所述的式c1化合物直接经烷基化得到相应的式A1结构的化合物。
当所述的式c1化合物2-位为手性时，直接经烷基化得到的式A1化合物在2-位羧基位会产生消旋现象。
本发明中给出的2-羧酸吡咯烷衍生物的制备方法，具有的有益效果为：本领域的技术人员知晓如果将烯烃双键用催化氢化的方法进行还原得到的产物为消旋混合物，与本发明结构相似的下列式N化合物为已知化合物，当对该化合物进行催化氢化时得到的产物为4-位消旋的产物(见对比实施例1)：
而本发明所提供的具有下列式E结构的化合物，当E化合物为单一构型手性化合物时，对其烯烃双键进行催化氢化，得到的式D化合物为顺式构型，这在公知常识中没有明确的记载，因此本发明所提供的式E化合物取得了预想不到的技术效果，
并且本发明所使用原料价格便宜，所述反应操作均很简单方便，反应条件温和，大幅度的降低了此类化合物的生产成本。
具体实施方式
实施例1：1-叔丁基-5-甲基-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸的制备
于一100ml单口瓶中加入5-甲基-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸的制备(7.8g,24.6mmol)，二碳酸二叔丁酯(5.9g,27mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.9g，7.38mmol)和30ml叔丁醇，25℃下搅拌过夜，蒸干溶剂，过柱分离，得到白色固体1-叔丁基-5-甲基-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸7.17g，收率为91.9％。
实施例2：1-苄基-5-甲基-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸的制备
于一100ml单口瓶中加入5-甲基-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸的制备(7.8g,24.6mmol)，二苄基碳酸酯(6.86g,27mmol)，三乙胺(0.75g，7.4mmol)和30ml甲醇，30℃下搅拌过夜，蒸干溶剂，过柱分离，得到白色固体1-苄基-5-甲基-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸7.1g，收率为82.3％。
实施例3：1-叔丁基-5-甲基-2-乙酰氨基戊二酸的制备
按照实施例1的方法同法操作取5-甲基-2-乙酰氨基戊二酸5g，得到1-叔丁基-5-甲基-2-乙酰氨基戊二酸5.5g，收率为86.6％。
实施例4：(S)-1-叔丁基-5-甲基-2-苄氧羰基氨基戊二酸的制备
按照实施例1的方法同法操作取5-甲基-2-苄氧羰基氨基戊二酸2.95g，得到(S)-1-叔丁基-5-甲基-2-苄氧羰基氨基戊二酸3.5g，收率为99％。
实施例5：N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯的制备
于一250ml三口瓶中，氮气保护下，加入60ml六甲基二硅基胺基锂(7.6g，45.4mmol)，冷却至-78℃，滴加1-叔丁基-5-甲基-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸(8.0g，25.2mmol)的20ml四氢呋喃溶液，滴毕，维持-78℃搅拌1小时，缓慢滴加甲酸乙酸混酐四氢呋喃溶液20ml(2M，40mmol)，维持内温不超过-70℃，滴毕，维持-78℃搅拌3小时，后升至5℃，加入4.0ml醋酸和30ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，脱溶，得到微黄色油状物。上述油状物溶于二氯甲烷,冷却至5℃，滴加三氟乙酸(3.16g，27.7mmol)，滴毕，升至25℃搅拌4小时，浓缩，柱层析纯化，得到白色固体N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯6.8g,收率为82.9％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ＝1.48-1.49(m，18H)，δ＝2.80-2.87(m，1H)，δ＝3.15-3.28(m，1H)，δ＝4.56-4.67(m，1H)，δ＝7.42-7.58(d，1H)。
实施例6：N-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯的制备
于一250ml三口瓶中，氮气保护下，加入60ml六甲基二硅基胺基锂(7.6g，45.4mmol)，冷却至-78℃，滴加1-叔丁基-5-甲基-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸(8.8g，27.8mmol)的20ml四氢呋喃溶液，滴毕，维持-78℃搅拌1小时，缓慢滴加甲酸乙酸混酐四氢呋喃溶液20ml(2M，40mmol)，维持内温不超过-70℃，滴毕，维持-78℃搅拌3小时，后升至5℃，加入4.0ml醋酸和30ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，脱溶，得到微黄色油状物。上述油状物溶于二氯甲烷,冷却至5℃，滴加三氟乙酸(3.16g，27.7mmol)，滴毕，升至25℃搅拌4小时，浓缩，加入水40ml，用二氯甲烷萃取(3×50ml)，得到白色固体N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯8.7g,收率为95.7％。
实施例7：(S)-N-乙酰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯的制备
于一250ml三口瓶中，氮气保护下，加入正丁基锂己烷溶液25ml(1.6M，40mmol)，冷却至-78℃，滴加(S)-1-叔丁基-5-甲基-2-乙酰氨基戊二酸(6.5g，25.1mmol)的20ml四氢呋喃溶液，滴毕，维持-78℃搅拌1小时，缓慢滴加甲酸特戊酸混酐四氢呋喃溶液20ml(2M，40mmol)，维持内温不超过-70℃，滴毕，维持-78℃搅拌3小时，后升至5℃，加入4.0ml醋酸和30ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，脱溶，得到微黄色油状物。上述油状物溶于二氯甲烷,冷却至5℃，滴加三氟乙酸(3.16g，27.7mmol)，滴毕，升至25℃搅拌4小时，浓缩，加入水40ml，用二氯甲烷萃取(3×50ml)，得到白色固体(S)-N-乙酰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯6.1g,收率为90.5％。
实施例8：(R)-N-三甲基硅烷基-2叔丁氧羰基-4-异丙氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯的制备
于一250ml三口瓶中，氮气保护下，加入二异丙基胺基锂(3.0g，28mmol)，冷却至-78℃，滴加(R)-1-叔丁基-5-异丙基-2-三甲基硅烷基氨基戊二酸(4.8g，15.1mmol)(按照实施例1的方法制备得到)的15ml四氢呋喃溶液，滴毕，维持-78℃搅拌1.5小时，缓慢滴加甲酸乙酸混酐四氢呋喃溶液12ml(2M，24mmol)，滴加过程中维持内温不超过-70℃，滴毕，维持-78℃搅拌4小时，后升至5℃，加入3.0ml醋酸和20ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，脱溶，得到微黄色油状物。上述油状物溶于二氯甲烷,冷却至5℃，滴加三氟乙酸(3.16g，27.7mmol)，滴毕，升至25℃搅拌4小时，浓缩，柱层析纯化，得到白色固体(R)-N-三甲基硅烷基-2叔丁氧羰基-4-异丙氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯3.74g,收率为75.6％。
实施例9：(S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羧基-2,3-二氢-1H-吡咯的制备
于一100ml单口瓶中加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯 (3.2g，10mmol)(按照实施例5的方法制备得到)，LiOH(0.63g，15mmol)，15ml水和15mlTHF,于25℃下搅拌过夜，乙酸乙酯萃取掉有机杂质，水相调PH＝3，乙酸乙酯萃(3×15ml)取，硫酸镁干燥，过滤，脱溶，得到泡沫状白色固体(S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羧基-2,3-二氢-1H-吡咯3.10g，收率为100％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ＝1.49-1.53(m，18H)，δ＝2.83-2.86(m，1H)，δ＝3.16-3.29(m，1H)，δ＝4.59-4.70(m，1H)，δ＝7.54-7.72(d，1H)。
实施例10：(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基吡咯烷的制备
于一100ml单口瓶中加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯(3.27g，10mmol)(按照实施例5的方法制备得到)，10％湿Pd/C(0.7g，30％)，1滴醋酸和5ml甲醇，25℃下搅拌过夜，过滤，蒸干溶剂，得到无色油状(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基吡咯烷3.3g，收率100％，ee99％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ＝1.42-1.45(m，18H)，δ＝2.26-2.34(m，1H)，δ＝2.46-2.51(m，1H)，δ＝3.00-3.07(m，1H)，δ＝3.69(s，3H)，δ＝3.69-3.86(m，1H)，δ＝4.12-4.20(m,1H)。
实施例11：(2S,4S)-N-乙酰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基吡咯烷的制备
于一100ml单口瓶中加入(S)-N-乙酰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯(2.7g，10mmol)，兰尼镍0.3g，醋酸一滴和5ml甲醇，25℃下搅拌过夜，过滤，蒸干溶剂，得到无色油状(2S,4S)-N叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基吡咯烷2.7g，收率100％，ee97.6％。
实施例12：(2R,4R)-N-三甲基硅烷基-2,4-二叔丁氧羰基吡咯烷的制备
于一100ml单口瓶中加入(R)-N-三甲基硅烷基-2，4-二叔丁氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯(3.4g，10mmol)，10％湿Pd/C(0.7g，30％)，5ml甲醇，25℃下搅拌过夜，过滤，蒸干溶剂，得到无色油状(2R,4R)-N-三甲基硅烷基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基吡咯烷3.4g，收率99％，ee98％。
实施例13：(2S,4S)-2-羧基-4-乙氧羰基吡咯烷的制备
于一100ml单口瓶中加入(S)-N-苄氧羰基-2-苄氧羰基-4-乙氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯(4g，10mmol)(按照实施例5的方法制备得到)，10％湿Pd/C(0.7g，30％)，滴加一滴醋酸和5ml甲醇，25℃下搅拌过夜，过滤，蒸干溶剂，得到无色油状(2S,4S)-2-羧基-4-乙氧羰基吡咯烷4g，收率100％，ee98.7％。
实施例14：(S)-N-叔丁氧羰基-2-苄氧羰基-4-乙氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯的制备
于一250ml三口瓶中，氮气保护下，加入叔丁醇钠(3.8g，40mmol)，冷却至-70℃，滴加(S)-1-苄基-5-乙基-2-叔丁氧氨基戊二酸(9.2g，25.1mmol)的20ml四氢呋喃溶液，滴毕，维持-70℃搅拌3小时，缓慢滴加甲酸丙酯四氢呋喃溶液20ml(2M，40mmol)，维持内温不超过-70℃，滴毕，维持-70℃搅拌5小时，后升至5℃，加入4.0ml醋酸和30ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，脱溶，得到微黄色油状物。上述油状物溶于二氯甲烷,冷却至5℃，滴加三氟乙酸(3.16g，27.7mmol)，滴毕，升至25℃搅拌4小时，浓缩，加入水40ml，用二氯甲烷萃取(3×50ml)，得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-苄氧羰基-4-乙氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯9g,收率为95.7％，ee98.3％。
实施例15：(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羧基吡咯烷的制备
于一100ml单口瓶中加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羧基-2,3-二氢-1H-吡咯(3.13g，10mmol)，10％湿Pd/C(0.7g，30％)，1滴醋酸和5ml甲醇，25℃下搅拌过夜，过滤，蒸干溶剂，得到无色油状(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羧基吡咯烷3.15g，收率100％，ee98.8％。
1HNMR(400Mz，CDCl3)：δ＝1.45-1.47(m，18H)，δ＝2.32-2.39(m，1H)，δ＝2.49-2.55(m，1H)，δ＝3.06-3.13(m，1H)，δ＝3.72-3.89(m，2H)，δ＝4.16-4.25(m,1H)。
实施例16：(2R,4R)-N-乙酰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基吡咯烷的制备
于一100ml单口瓶中加入(R)-N-乙酰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯(2.7g，10mmol)，兰尼镍0.3g，5ml甲醇，25℃下搅拌过夜，过滤，蒸干溶剂，得到无色油状(2R,4R)-N叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基吡咯烷2.7g，收率100％，ee97.5％。
实施例17：(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苄氧羰基-4-羟乙基吡咯烷的制备
(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苄氧羰基-4-丙氧羰基吡咯烷(3g，8.26mmol)溶于20甲醇，加入二异丁基氢化铝(3.55g，25mmol)，于25℃下搅拌过夜，稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，过柱得到油状物(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-对甲氧基苄氧羰基-4-羟乙基吡咯烷2.45g，收率为81.2％，ee96.8％。
实施例18：(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷的制备
(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基吡咯烷(2g，6.1mmol)溶于20ml异丙醇，加入硼氢化钠(0.74g，20mmol)，于25℃下搅拌过夜，稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后用乙醇进行重结晶，得到白色固体(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷1.7g，收率为93.2％，ee98.4％。
实施例19：(2R,4R)-N-三甲基硅烷基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷的制备
(2R,4R)-N-三甲基硅烷基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基吡咯烷(2.5g，7.3mmol)溶于20ml四氢呋喃，加入红铝(4.04g，20mmol)，于25℃下搅拌过夜，稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后得到油状物用乙醇进行重结晶，得到(2R,4R)-N-三甲基硅烷基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷1.82g，收率91.1％，ee97.9％。
实施例20：(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷的制备
于一100ml单口瓶中加入(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羧基吡咯烷(0.66g，2.11mmol)，三乙胺(0.4ml，2.74mmol)和5ml二氯甲烷，滴加氯甲酸乙酯(252mg，2.32mmol)，25℃下搅拌1小时，水洗涤，有机相脱溶，溶于THF和水，加入硼氢化钠(230mg，6mmol)，25℃下搅拌3小时，稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，脱溶得到无色油状物，用乙醇进行重结晶得到(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷566mg，收率为89.2％，ee97.6％。
实施例21：(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基-2,3-二氢-1H-吡咯的制备
(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯(3g，9.2mmol)溶于20ml四氢呋喃，加入二异丁基氢化铝(5.6g，46mmol)，于25℃下搅拌过夜，稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后得到油状物，用乙醇进行重结晶得到(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基-2,3-二氢-1H-吡咯2.52g，收率为91.7％。
实施例22：(2R,4R)-N-三甲基硅烷基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基-2,3-二氢-1H-吡咯的制备
(2R,4R)-N-三甲基硅烷基-2，4-二叔丁氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯(1.9g，5.9mmol)溶于20ml四氢呋喃，加入红铝(5.7g，28mmol)，于25℃下搅拌过夜，稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，过柱得到油状(2R,4R)-N-三甲基硅烷基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基-2,3-二氢-1H-吡咯1.08g，收率为67.5％。
实施例23：(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2羧基-4-羟乙基吡咯烷的制备
(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷(3.0g，10mmol)溶于20ml盐酸乙醇中，于25℃下搅拌三小时，蒸干溶剂，加入15％的氢氧化钠，加入(Boc)2O(3.27g，1.5eq)，搅拌三小时，EA萃取，调PH＝2，EA萃取产品，脱溶得到2.2g白色固体，收率为89.7％。
实施例24：(2R,4R)-2-羧基-4-羟乙基吡咯烷的制备
(2R,4R)-N-三甲基硅基胺基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷(2.7g，10mmol)溶于20ml盐酸乙醇中，于25℃下搅拌三小时，蒸干溶剂，得到(2R,4R)-2-羧基-4-羟乙基吡咯烷1.2g，收率为82.7％
实施例25：(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-甲氧乙基吡咯烷的制备
(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4-羟乙基吡咯烷(2.45g，10mmol)溶于50％的氢氧化钠中，加入碘甲烷(4.26g，30mmol)，于25℃下搅拌三小时，乙酸乙酯萃取水相，后水相调PH＝2，EA萃取，再用水洗涤有机相，硫酸镁干燥，脱溶，得到2.5g白色固体，收率为96.5％
实施例26：(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧乙基吡咯烷的制备
(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷(3.0g，10mmol)溶20mL乙酸乙酯中，加入四丁基溴化铵(0.65g，2mmol)，硫酸二甲酯(2.5g，20mmol)，溶清后，控制温度在-5℃至5℃温度范围内，滴加40％氢氧化钠溶液2g，滴毕保持在该温度下继续反应3小时，反应完毕后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用稀盐酸水溶液和碳酸氢钠水溶液萃取，有机相浓缩后用正己烷进行重结晶，得到2.47g白色固体，收率为95.2％
实施例27：(2S,4S)-2,4-二羧基吡咯烷的制备
在氮气保护下，称取手性催化剂M(7.0mg，0.007mmol)、乙醇钠(38mg，0.71mmol)和(S)-N-对甲氧基苄基-2-叔丁氧羰基-4-苄氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯(3g，7.1mmol)至反应内管中，向反应内管中加入15mL乙醇和3mL DMF，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.4～1.5MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应3小时后，氢气压力不再下降，原料(S)-N-对甲氧基苄基-2-叔丁氧羰基-4-苄氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯转化完全。停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入30mL水和30mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(2S,4S)-2,4-二羧基吡咯烷1.0g，收率88.6％，产物经手性HPLC分析，其光学纯度为97.5％ee。
实施例28：(S)-1-苄基-5-甲基-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸的制备
于一100ml单口瓶中加入(S)-5-甲基-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸(7.8g,24.6mmol)，氯苄(3.4g,27mmol)，碳酸钾(3.1g，29.5mmol)和30ml DMF，温度保持在40至60℃范围内反应6小时，反应结束后，蒸干溶剂，加入水后用甲基叔丁基醚进行萃取，有机相浓缩后得到淡黄色油状物(S)-1-苄基-5-甲基-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸8.45g，收率为97.9％。
实施例29：(S)-N-叔丁氧羰基-2-苄氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯的制备
于一250ml三口瓶中，氮气保护下，加入60ml六甲基二硅基胺基锂(7.6g，45.4mmol)，冷却至-70℃至-78℃，滴加(S)-1-叔丁基-5-甲基-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸(8.0g，25.2mmol)的40ml四氢呋喃溶液，滴毕，维持在该温度下继续搅拌1小时，缓慢滴加甲酸乙酯(4.4g， 60mmol)，维持内温不超过-70℃，滴毕，维持维持在该温度下继续搅拌8小时，反应完毕后升温至大约-40℃，滴入3.5ml醋酸，滴毕，加入30ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，脱溶，得到微黄色油状物。上述油状物溶于二氯甲烷，滴加三氟乙酸(3.16g，27.7mmol)，滴毕，升至25℃搅拌4小时，浓缩得到(S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯8.8g,收率为96.7％。
实施例30：(2S,4S)-2-羧基-4-甲氧羰基吡咯烷的制备
于一100ml单口瓶中加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-苄氧羰基-4-甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯(3g，8.3mmol)(按照实施例5的方法制备得到)，10％湿Pd/C(0.7g，30％)，滴加一滴醋酸和5ml甲醇，25℃下搅拌过夜，过滤，蒸干溶剂，得到无色油状(2S,4S)-2-羧基-4-甲氧羰基吡咯烷2.27g，收率100％，ee98.8％。
实施例31：(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷的制备
按照实施例15的方法重复操作，制备得到(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷并含有(2S,4R)-N-叔丁氧羰基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷，ee61.1％。
实施例32：(2R,4R)-N-三甲基硅烷基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷
按照实施例15的方法重复操作，制备得到(2R,4R)-N-三甲基硅烷基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷并含有(2R,4S)-N-三甲基硅烷基-2-叔丁氧羰基-4-羟乙基吡咯烷，ee55.4％
对比实施例1：(2S)-2，4-二甲氧羰基吡咯烷的制备
于一100ml单口瓶中加入(S)-2，4-二甲氧羰基-2,3-二氢-1H-吡咯(1.85g，10mmol)，10％湿Pd/C(0.7g，30％)，1滴醋酸和5ml甲醇，25℃下搅拌过夜，过滤，蒸干溶剂，得到无色油状(2S)-2，4-二甲氧羰基吡咯烷1.80g，收率96.2％。
由该对比实施例可知，所得到的产物(2S)-2，4-二甲氧羰基吡咯烷4位消旋。
以下是按照实施例6的方法同法操作，R1，R3，P1为不同取代基，所得到的实验结果：
以下是按照实施例6的方法同法操作，取不同的反应试剂所得到的实验结果：
以下是按照实施例10的方法同法操作，R5，R6，P2为不同取代基，所得到的实验结果：

Claims (18)

1.一种具有下列式E结构的化合物，
其中R为R1或R2，R1为C1～C6烷基，苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，R2为氢；
R3为羧基的保护基；
P1为氮上的保护基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C1～C6烷基；R3为叔丁基，苄基，对甲氧基苄基或对硝基苄基；P1为叔丁氧羰基，对甲氧基苄基或苄氧羰基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基；R3为叔丁基或苄基；P1为叔丁氧羰基。
4.一种式e1化合物的制备方法，由具有下列式g结构的化合物进行关环反应制备得到；
其中R1，R3和P1的定义与权利要求1的定义相同。
5.根据权利要求4所述的制备方法，所述关环反应所使用的关环试剂为碱/甲酸混酸酐或甲酸酯/酸，所述碱选自六甲基二硅基胺基锂，二异丙基胺基锂，正丁基锂，醇钠，醇钾；所述的甲酸混酸酐选自甲酸乙酸酐，甲酸特戊酸酐，甲酸苯甲酸酐；所述酸选自三氟乙酸，醋酸；所述甲酸酯选自甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸丙酯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，所述的碱为六甲基二硅基胺基锂。
7.根据权利要求5所述的制备方法，所述甲酸混酸酐为甲酸乙酸酐；所述甲酸酯为甲酸乙酯。
8.根据权利要求4所述的制备方法，进一步包括，将式h化合物与(R3CO)2或R3X在碱作用下进行反应制备得到所述的式g化合物，
其中R1，R3和P1的定义与权利要求1的定义相同，X为卤素。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中所述碱选自4-二甲氨基吡啶，三乙胺，吡啶，四甲基胍，1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7，碳酸钠，碳酸钾或碳酸锂。
10.一种式e2结构的化合物的制备方法，由具有下列式e1结构的化合物经水解反应得到式e2结构的化合物，所述水解反应可选试剂为碱金属碱，
其中R1，R3和P1的定义与权利要求1的定义相同。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中所述碱金属碱选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾。
12.式E化合物的应用，所述的式E化合物经催化加氢反应还原得到下列式D结构的化合物，
其中：
R与R5均为氢，C1～C6烷基，R3，R6均为正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基；
P1，P2均为乙酰基，三氟乙酰基，烯丙氧羰基，叔丁氧羰基，三甲基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基，苯甲酰基。
13.根据权利要求12所述的应用，其中所述催化加氢反应所用还原试剂为钯碳，氧化铂或兰尼镍。
14.式E化合物的应用，所述的式E化合物经催化加氢反应还原得到下列式D结构的化合物，式D化合物经羰基还原反应得到下列式c1结构的化合物，
其中，R，P1和R3，R5，R6和P2的定义与权利要求12的定义相同。
15.根据权利要求14所述的应用，其中所述羰基还原反应所应用的还原试剂选自三丁基氢化锡，三苯基氢化锡，三乙基硅烷，三氯甲硅烷；硼氢化钠，三甲氧基硼氢化钠，三仲丁基硼氢化锂，三仲丁基硼氢化钾，三乙基硼氢化锂，二异丁基氢化铝，二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠。
16.根据权利要求14所述的应用，其中R5为氢时，向所述的式D化合物中加入氯甲酸烷基酯后经羰基还原反应可得到下列式c1结构的化合物，
其中R6和P2的定义与权利要求12的定义相同。
17.式E化合物的应用，所述的式E化合物经催化加氢反应还原得到式D结构的化合物，式D化合物经羰基还原反应得到下列式c1结构的化合物，所述的式c1化合物经脱羧基保护基反应转化为具有下列式b1结构的化合物，
其中R，P1和R3，R5，R6和P2的定义与权利要求12的定义相同。
18.式E化合物的应用，所述的式E化合物经催化加氢反应还原得到下列式D结构的化合物，式D化合物经羰基还原反应得到下列式c1结构的化合物，所述的式c1化合物经脱羧基保护基反应转化为具有下列式b1化合物，所述的式b1化合物经烷基化反应转化为具有下列式A1结构的化合物，
其中R4为C1～C6的烷基，R，P1和R3，R5，R6和P2的定义与权利要求12的定义相同。
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Patentee before: Zhejiang Jiuzhou biomedical Co.,Ltd.