CN104031034A - 一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法。所述中间体为(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯。该方法包括以下步骤：以E-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯醛为起始原料，缩合得到E-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸酯，粗品直接用于下一步；再选择性还原得到(±)E-3,5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸酯，粗品直接用于下一步；经用碱水解、酸化、内酯化，精制后得目标化合物。本发明方法克服了现有技术的不足，立体选择性高，分离纯化容易，步骤少，操作简便，适合工业化生产，有较大的应用价值。反应式如下：

Description

一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及药物中间体的制备，尤其涉及一种匹伐他汀钙原料药的重要中间体的制备方法。
背景技术
匹伐他汀钙的化学名称为：(+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐，其化学结构式为：
匹伐他汀钙是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，临床用于降血脂药物，由日本日产化学工业株式会社研发，并由日产化学工业株式会社、兴和株式会社和三共株式会社共同申请，于2003年7月在日本获准上市，商品名为LIVALO，制剂为规格1mg和2mg的薄膜包衣片。
匹伐他汀钙临床有效剂量为1～2mg/d，在相同剂量下，据WHO数据显示，他汀类降血脂药物调脂强度依次为：阿伐他汀(atorvastatin)<辛伐他汀(simvastatin)<洛伐他汀(lovastatin)<普伐他汀(pravastatin)<氟伐他汀(fluvastatin)<罗苏伐他汀(rosuvastatin)<匹伐他汀(pitavastatin)。匹伐他汀钙是目前调脂效果最好的他汀类药物，而且，匹伐他汀钙通过肝脏细胞色素P450 2C9代谢，只有18％的药物通过该途径代谢，与其他药物的相互作用少，药物间相互作用的危险性低，联用安全性好，有着极优良的得益/风险比率。因此，匹伐他汀钙不仅具有他汀类药物的普遍优势，而且其起效时间更短，用药剂量更低，副作用更小，耐受性更好。在匹伐他汀钙的制备方法中，(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯是合成匹伐他汀钙原料药的重要中间体，专利EP0304063,EP 0535548,US 5856336,US 5011930,US 5102888,US5872130,US 6162798皆有对其制备的相关报道，亦为目前合成该化合物的主要方法，其合成路线如下：
上述专利方法的缺陷是：(1)缩合产物的纯化采用柱层析或重结晶，没有稳定的制备工艺；(2)还原反应选择性差，生成了四个异构体(3R,5S)，(3R,5R)，(3S,5R)，(3S,5S)，且产物是通过柱层析来纯化的；还原产物不能直接反应得到相应的内酯，需水解成钠盐或再酸化成羧酸后再内酯化，导致合成路线步骤较多；(3)内酯化反应须通过柱层析将(3R,5S)和(3S,5R)对映体与另一对映体(3R,5R)和(3S,5S)分离开来的。因此，上述方法工艺操作复杂，异构体分离困难，立体选择性低，总收率不高等，阻碍了工业化生产，亟待改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计步骤少、操作简单、选择性好、收率高，易于工业化生产的匹伐他汀钙中间体(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯的制备方法。
本发明提供一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法，所述中间体为(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯化合物Ⅴ；所述制备方法包括下列步骤：
(1)E-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯醛Ⅰ和乙酰乙酸酯Ⅱ在无水溶剂中，于碱存在条件下，经缩合反应生成E-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸酯Ⅲ，所得粗品Ⅲ直接用于下一步骤：
反应式Ⅱ所述的R为C1～C8的烷基或苄基，优选乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸异丙酯；所述无水溶剂为无水醚类溶剂，选自无水乙醚或无水四氢呋喃；反应的温度为-40℃～-5℃，优选-25℃～-15℃；化合物Ⅱ与化合物Ⅰ的摩尔比为1.3～3:1，优选1.5～2.5:1；所述的碱为钠氢和正丁基锂，钠氢和正丁基锂与化合物Ⅰ的摩尔比均各为2.0～3.5:1。
后处理方法：反应物用饱和氯化铵的水溶液淬灭反应；用有机溶剂萃取，萃取出的有机相浓缩至干。所用有机溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或甲苯。
该步收率≥90％，HPLC检测化合物Ⅲ的化学纯度≥85％。
(2)在路易斯酸或硼化物存在下，化合物Ⅲ用还原剂选择性还原生成(±)E-3,5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸酯Ⅳ，所得粗品Ⅳ直接用于下一步骤：
所述反应的温度为-100℃～-50℃，优选-60℃～-50℃；溶剂为无水醚类和无水醇类的混合溶剂，醚类和无水醇类溶剂的体积比为10:1～2:1，醚类溶剂优选无水乙醚或无水四氢呋喃；醇类溶剂优选C1～C4的醇溶液，为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
所述路易斯酸选自ZnCl2、ZnSO4、AlCl3、Al2(SO4)3、NiCl2、硫酸、甲酸或三氟乙酸；硼化物选自三氟化硼、二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼烷、三甲基硼烷、三甲氧基硼烷或三乙氧基硼烷；所述路易斯酸或硼化物与化合物Ⅲ的摩尔比均为1.5～2.5:1。
所述还原剂为硼氢化物，选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、硼氢化镁、硼氢化锂、硼氢化钙或硼氢化铝中的一种或几种的混合物；还原剂与化合物Ⅲ的摩尔比为2.5～3.5:1。
后处理方法：反应物用乙酸淬灭反应；用有机溶剂萃取，所用有机溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或甲苯；萃取出的有机相浓缩至干后的残留物用甲醇溶解再浓缩至干，重复操作10-15次。
这步收率≥90％，HPLC检测化合物Ⅳ的化学纯度≥90％。
(3)将化合物Ⅳ溶于溶剂，先用碱液水解，再经过酸化、内酯化和精制程序，得(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯Ⅴ。
所述反应温度范围为5℃～40℃，优选15℃～25℃；所述溶剂为C1～C4的低级醇溶液或1,4-二氧六环，所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇；水解所用碱液为碱金属氢氧化物，选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂水溶液；碱液浓度为1～6摩尔/升；碱水解反应需4～6h，反应完全后蒸除有机溶剂，残留水相用水稀释，再用有机溶剂洗涤除杂，所述有机溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚；酸化所用酸选自盐酸、硫酸、乙酸、磷酸、对甲苯磺酸或甲磺酸，优选盐酸或硫酸；酸液浓度为1～6摩尔/升，酸化后pH为2～3；酸化内酯化反应需12～16h。
重结晶的溶剂体系选自二氯甲烷/正己烷、二氯甲烷/正庚烷、二氯甲烷/环己烷，各体系中组分的体积比为1:2～1:5，重结晶温度为40℃～0℃，需1-3次精制。
该步收率≥40％，HPLC检测化合物Ⅴ的化学纯度≥98％。
本发明方法的总收率≥30％，总反应步骤为三步，目标产物化合物Ⅴ为(3R,5S)和(3S,5R)的消旋体。
本发明方法的有益效果：
本发明和现有技术各参数的对比如下表：
在纯化除杂方面，本发明方法第三步的碱水解完全后，蒸除有机溶剂，残留水相为(±)E-3,5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸盐的溶液，用水稀释后再用醚类有机溶剂洗涤，以除去有机杂质，主要是第一步和第二步连投工艺带入的有机杂质。通过上述有机溶剂洗涤除杂，对庚烯酸盐做了初步纯化，有利于其后的酸化和内酯化反应的进行，也减少了终产品纯化时对重结晶的依赖，提高了精制的收率。
总之，本发明方法克服了现有技术的不足，立体选择性高，分离纯化容易，步骤少，操作简便，适合工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
下面列举实施例以对本发明做详细描述，实施例以举例的方式给出，并不构成对本发明的限制。
实施例1
1：E-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸乙酯Ⅲ的制备
反应式：
操作过程：
将60％NaH80.35g(2.01mol,2.55eq)和2.5L无水THF(四氢呋喃)加入10L三口烧瓶中，搅拌，氮气保护下，-25℃条件下，先滴加化合物Ⅱ174.28g(1.34mol,1.7eq)，搅拌2h，再滴加2.5M的正丁基锂的正己烷溶液662mL(1.65mol,2.1eq)，搅拌2h，最后滴加化合物Ⅰ250g(787.75mmol,1eq)溶于2.5L无水THF的溶液，搅拌3h，TLC检测基本反应完全。加入2L饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，乙醚萃取1L×3次，合并有机相，纯化水洗1L×2次，Na2SO4干燥，过滤，于30℃～40℃水浴旋转浓缩至干，得化合物Ⅲ的粗品325g。收率92.2％，HPLC检测化学纯度87.2％；Ms:448(M+1)。
2.(±)E-3,5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸乙酯Ⅳ的制备
反应式：
操作过程：
将化合物Ⅲ的粗品320g(715.08mmol,1eq)和2.2L无水THF及1.1L无水MeOH的混合溶剂加入5L三口烧瓶中，搅拌溶清，氮气保护下，-55℃条件下，先滴加4M的二乙基甲氧基硼烷的四氢呋喃溶液304mL(1.22mol,1.7eq)，搅拌3h，再分批加入96％NaBH473.27g(1.86mol,2.6eq)，搅拌5h，TLC检测基本反应完全。加入320mL冰乙酸终止反应，加入1L H2O后，甲基叔丁基醚萃取1L×3次，合并有机相，1L饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，1L纯化水再洗一次，有机相于30℃～40℃水浴旋转浓缩至干。残留物加入500mL MeOH溶解，再于30℃～40℃水浴旋转浓缩至干，重复操作12次，得化合物Ⅳ的粗品300.5g。收率93.5％，HPLC检测化学纯度92％；Ms:450(M+1)。
3.(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯Ⅴ的制备
反应式：
操作过程：
将化合物Ⅳ的粗品300g(667.4mmol 1eq)和EtOH3L加入5L单口烧瓶中，搅拌加入2N NaOH667mL(1.34mol 2eq)，室温搅拌反应5h，TLC检测基本水解完全。减压旋蒸除去乙醇，加入4L的水稀释，用1L的异丙醚洗涤除去有机杂质，水相加入3N HCl447mL(1.07mol 2eq)酸化至pH≈2，继续搅拌反应16h，TLC检测基本反应完全。二氯甲烷萃取2L×3次，Mg2SO4干燥，于30℃～40℃水浴旋转浓缩至干，得化合物Ⅴ的粗品。二氯甲烷/正庚烷(1:4体积比)4℃重结晶2次，得化合Ⅴ的精制品115g。收率42.7％，HPLC检测化学纯度99.1％。
Ms:404.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.28～7.89(m,8H),6.66～6.70(m,1H),5.62～5.68(m,1H),5.236(d,J＝3.2Hz,1H),5.09～5.10(m,1H),4.02～4.03(m,1H),2.34～2.64(m,3H),1.48～1.63(m,2H),1.04～1.28(m,4H)。
实施例2
1.(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯的制备
反应式：
操作过程：
将化合物Ⅳ的粗品100g(222.46mmol 1eq)和EtOH1L加入3L单口烧瓶中，搅拌加入1N NaOH667.4mL(667.4mmol 3eq)，室温搅拌反应4h，TLC检测基本水解完全。减压旋蒸除去乙醇，加入2L的水稀释，用800mL的甲基叔丁基醚洗涤除去有机杂质，水相加入1N HCl667.4mL(667.4mmol 3eq)酸化至pH≈3，搅拌反应14h，TLC检测基本反应完全。乙醚萃取1L×3次，Na2SO4干燥，于30℃～40℃水浴旋转浓缩至干，得化合物Ⅴ的粗品。二氯甲烷/正己烷(1:2体积比)4℃重结晶1次，得化合物Ⅴ的精制品42g。收率46.8％，HPLC检测化学纯度98.2％。
实施例3
1.(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯的制备
反应式：
操作过程：
将化合物Ⅳ的粗品100g(222.46mmol 1eq)和EtOH1L加入3L单口烧瓶中，搅拌加入6N NaOH222.5mL(667.4mmol 3eq)，室温搅拌反应3h，TLC检测基本水解完全。减压旋蒸除去乙醇，加入2L的水稀释，用700mL的乙醚洗涤除去有机杂质，水相加入6N HCl222.5mL(667.4mmol3 eq)酸化至pH≈3，搅拌反应12h，TLC检测基本反应完全。甲基叔丁基醚萃取1L×3次，Mg2SO4干燥，于30℃～40℃水浴旋转浓缩至干，得化合物Ⅴ的粗品。二氯甲烷/环己烷(1:5体积比)4℃重结晶3次，得化合物Ⅴ的精制品36.8g。收率41％，HPLC检测化学纯度98.7％。
实施例4
1：E-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸甲酯的制备
反应式：
操作过程：
将60％NaH80.35g(2.01mol,2.55eq)和2.5L无水THF加入10L三口烧瓶中，搅拌，氮气保护下，-25℃条件下，先滴加化合物Ⅱ137.05g(1.18mol,1.5eq)，搅拌2h，再滴加2.5M的正丁基锂的正己烷溶液662mL(1.65mol,2.1eq)，搅拌2h，最后滴加化合物Ⅰ250g(787.75mmol,1eq)溶于2.5L无水THF的溶液，搅拌3h，TLC检测基本反应完全。加入2L饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，异丙醚萃取1L×3次，合并有机相，纯化水洗1L×2次，Mg2SO4干燥，过滤，于30℃～40℃水浴旋转浓缩至干，得化合物Ⅲ的粗品309.37g。收率90.6％，HPLC检测化学纯度89％；Ms:434(M+1)。
实施例5
1：E-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸异丙酯的制备
反应式：
操作过程：
将60％NaH80.35g(2.01mol,2.55eq)和2.5L无水乙醚加入10L三口烧瓶中，搅拌，氮气保护下，-25℃条件下，先滴加化合物Ⅱ283.96g(1.97mol，2.5eq)，搅拌2h，再滴加2.5M的正丁基锂的正己烷溶液662mL(1.65mol,2.1eq)，搅拌2h，最后滴加化合物Ⅰ250g(787.75mmol,1eq)溶于2.5L无水乙醚的溶液，搅拌3h，TLC检测基本反应完全。加入2L饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，分出水相，用乙醚萃取700mL×3次，合并有机相，纯化水洗1L×2次，Na2SO4干燥，过滤，于30℃～40℃水浴旋转浓缩至干，得化合物Ⅲ的粗品338.12g。收率93％，HPLC检测化学纯度86％；Ms:462(M+1)。

Claims (8)

1.一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法，所述中间体为(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯化合物Ⅴ；其特征在于，所述中间体的制备方法包括下列步骤：
反应式如下：
其中，R为C1～C8的烷基或苄基；
(1)E-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯醛Ⅰ和乙酰乙酸酯Ⅱ在无水溶剂中，于碱存在条件下，经缩合反应生成E-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸酯Ⅲ，所得粗品Ⅲ直接用于下一步骤；
(2)在路易斯酸或硼化物存在下，化合物Ⅲ用还原剂选择性还原生成(±)E-3,5-二羟基-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸酯Ⅳ，所得粗品Ⅳ直接用于下一步骤；
(3)将化合物Ⅳ溶于溶剂，先用碱液水解，再经过酸化、内酯化和精制程序，得(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯Ⅴ。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)反应式中所述的R为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸异丙酯；所述无水溶剂为无水醚类溶剂；反应的温度为-40℃～-5℃；化合物Ⅱ与化合物Ⅰ的摩尔比为1.3～3:1；所述的碱为钠氢和正丁基锂，钠氢和正丁基锂与化合物Ⅰ的摩尔比均各为2.0～3.5:1；后处理方法：反应物用饱和氯化铵的水溶液淬灭反应；用有机溶剂萃取，萃取出的有机相浓缩至干；所述有机溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或甲苯。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤(1)所述无水溶剂为无水乙醚或无水四氢呋喃；反应的温度为-25℃～-15℃；化合物Ⅱ与化合物Ⅰ的摩尔比为1.5～2.5:1。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为-100℃～-50℃；溶剂为无水醚类和无水醇类的混合溶剂，醚类和无水醇类溶剂的体积比为10:1～2:1；所述路易斯酸选自ZnCl2、ZnSO4、AlCl3、Al2(SO4)3、NiCl2、硫酸、甲酸或三氟乙酸；硼化物选自三氟化硼、二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼烷、三甲基硼烷、三甲氧基硼烷或三乙氧基硼烷；所述路易斯酸或硼化物与化合物Ⅲ的摩尔比均为1.5～2.5:1；所述还原剂为硼氢化物，选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、硼氢化镁、硼氢化锂、硼氢化钙或硼氢化铝中的一种或几种的混合物；还原剂与化合物Ⅲ的摩尔比为2.5～3.5:1；后处理方法：反应物用乙酸淬灭反应；用有机溶剂萃取，所用有机溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或甲苯；萃取出的有机相浓缩至干后的残留物用甲醇溶解再浓缩至干，重复操作10-15次。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为-60℃～-50℃；醚类溶剂为无水乙醚或无水四氢呋喃；醇类溶剂为C1～C4的醇溶液。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤(2)所述醇类溶剂为为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应温度范围为5℃～40℃，优选15℃～25℃；所述溶剂为C1～C4的低级醇溶液或1,4-二氧六环，所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇；水解所用碱液为碱金属氢氧化物，选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂水溶液；碱液浓度为1～6摩尔/升；碱水解反应需4～6h，反应完全后蒸除有机溶剂，残留水相用水稀释，再用有机溶剂洗涤除杂，所述有机溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚；酸化时所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸、磷酸、对甲苯磺酸或甲磺酸；酸液浓度为1～6摩尔/升，酸化后pH为2～3；酸化内酯化反应12～16h；重结晶的溶剂体系选自二氯甲烷/正己烷、二氯甲烷/正庚烷、二氯甲烷/环己烷，各体系中组分的体积比为1:2～1:5，重结晶温度为40℃～0℃，需1-3次精制。
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应温度为15℃～25℃；所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇；水解所用碱液为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂水溶液；酸化时所述酸选自盐酸或硫酸。
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